DOXITAX TEC 80 MG/4 ML IV INFUZYONLUK COZELTI ( 1 FLAKON)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
DOXİTAX TEC 80 mg/4 ml I.V. infüzyonluk çözelti

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
1 ml çözelti 20 mg dosetaksel içerir. Her bir 4 ml’lik çözelti flakonu 80 mg dosetaksel içerir.

Yardımcı madde:
Susuz etanol 2,000 ml

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyon çözeltisi içeren flakon
Açık sarı renkli çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

DOXİTAX TEC antrasiklin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde veya ardışık olarak, opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvan tedavisinde endikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır. (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

DOXİTAX TEC trastuzumab ile kombinasyon halinde, opere edilmiş aksiler lenf

değerlendirilen

immünohistokimyasal yöntemlerle HER-2 (+) veya 3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2(+) bulunan hastaların tedavisinde kullanılır.

DOXİTAX TEC doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastalarının birinci basamak tedavisinde endikedir.

DOXİTAX TEC daha önce kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemişveya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir.

DOXİTAX TEC trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2: İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2) aşırı pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir.

DOXİTAX TEC ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Sisplatin ile kombinasyon halinde DOXİTAX TEC, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

DOXİTAX TEC, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemişveya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastaların tedavisinde endikedir.

Over kanseri

DOXİTAX TEC, epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.

DOXİTAX TEC platine sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir.

Baş-boyun kanseri

DOXİTAX TEC, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.

Prostat kanseri

DOXİTAX TEC, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir.

Mide adenokarsinomu

DOXİTAX TEC, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal kavşak adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamışhastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her DOXİTAX TEC uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3 gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor: Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör) kullanılabilir.

Prostat kanseri için prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozunda deksametazonun oral yoldan kullanılması önerilmektedir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

DOXİTAX TEC üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Meme kanseri
Opere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir

doksorubisin 50 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2’den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (ayrıca bkz. Tedavi sırasında doz ayarları).

Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir:
•AC-DH (A: Adriamicin [doksorubisin]; C: siklofosfamid; D: DOXİTAX TEC [dosetaksel]; H: Herceptin [TRASTUZUMAB]): AC (Siklus I – 4): doksorubisin (A) 60 mg/m2, takiben siklofosfamid (C) 600 mg/m2, üç hafta arayla (4 kür olarak ) uygulanır. DH (Siklus 5 – 8): doksetaksel (D) 100 mg/m2 üç hafta arayla, (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki progama göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır:
– Siklus 5 (AC’nin son küründen üç hafta sonra başlayarak):
l.Gün : trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)
2. Gün: dosetaksel 100 mg/m2
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
-Siklus 6-8:
1 Gün: dosetaksel 100 mg/m2 ve trastuzumab 2 mg/kg
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
8. siklusun l. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır.

•DCH (D: DOXİTAX TEC [dosetaksel]; C: karboplatin; H: Herceptin [TRASTUZUMAB]): DCH (Siklus I – 6): dosetaksel (D) 75 mg/m2, dozda ve karboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç hafta arayla uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır:

– Siklus 1 :
l. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)
2. Gün: dosetaksel 75 mg/m2 ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
-Siklus2-6:
l.Gün: dosetaksel 75 mg/m2 arkasından karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir.

Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır.

Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen DOXİTAX TEC dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2’dir. Doksorubisinle (50 mg/m2) kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2’dir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m2 olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Öncü bir çalışmada başlangıç dosetaksel infüzyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısa ürün bilgisine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m2 olup, kapesitabin 1250 mg/m2 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına göre kapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin kısa ürün bilgisine bakınız.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m2 ve hemen ardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m2 şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m2’dir.

Over kanseri
Tavsiye edilen DOXİTAX TEC dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2’dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2’dir.

Baş ve boyun kanseri
Baş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde 75 mg/m2’dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansının azaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir.

Prostat kanseri
Tavsiye edilen DOXİTAX TEC dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m2’dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon devamlı olarak uygulanır.

Mide adenokarsinomu
Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2, ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2 sisplatin(her ikisi yalnızca 1. günde)ve bunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyon olarak verilen günde 750 mg/m2 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).

Tedavi sırasında doz ayarı :

Genel
Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi DOXİTAX TEC tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. DOXİTAX TEC nötrofil sayısı en az 1500 hücre/mm3 oluncaya kadar verilmemelidir.

DOXİTAX TEC tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofil <500 hücre/mm3), ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veya ciddi periferik nöropati görülen hastalarda DOXİTAX TEC dozu 100 mg/m2’den 75 mg/m2’ye veya 75 mg/m2’den 60 mg/m2’ye düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m2 dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavi kesilmelidir.

Meme kanseri için adjuvan tedavi
Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (DAC: D: DOXİTAX TEC [dosetaksel]; A: Adriamisin [doksorubisin]; C: siklofosfamid) alan hastalarda primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıkları DOXİTAX TEC dozu 60 mg/m2′ ye düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m2’ye düşürülmelidir.

Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-DH veya DCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyon yaşanması durumunda, bu hastaların sonraki sikluslarda profilaktik olarak G-CSF alması gerekir. İkinci bir febril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastaların profilaktik G-CSF kullanmaya devam etmesi ve DOXİTAX TEC dozunun (AC-DH rejiminde) 100 mg /m2’den 75 mg/m2’ye: (DCH rejiminde) 75 mg /m2’den 60 mg/m2’ye düşürülmesi gerekir.

Ancak klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır.

Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-DH rejiminde) 100 mg /m2’den 75 mg/m2’ye; (DCH rejiminde) 75 mg/m2’den 60 mg/m2’ye düşürülmesi gerekir.

Sisplatin ile kombinasyonda
Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m2 doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında nadir trombosit sayısı <25000 hücre/mm3 (sisplatin ile) olan hastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olan hastalarda, sonraki sikluslarda dosetaksel dozajı 65 mg/m2’ye düşürülmelidir. Sisplatin dozaj ayarlamaları için, ürünün kısa ürün bilgisine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyonda
•Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için kapasitabinin kısa ürün bilgilerine bakınız.

•Bir sonraki DOXİTAX TEC/kapesitabin tedavisi sırasında devam eden bir Derece 2 toksisitesinin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1’e gerileyinceye değin geciktiriniz ve orijinal dozun %100’ü oranında devam ediniz.

•Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitesinin ikinci kez geliştiği ya da bir Derece 3 toksisitesinin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1’e gerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra DOXİTAX TEC 55 mg/m2 ile devam ediniz.

•Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için, DOXİTAX TEC dozunu kesiniz.

Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgisine bakınız.

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:
G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m2’den 60 mg/m2’ye azaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlarının görülmesi gelmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m2’den 45 mg/m2’ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m2’den 60 mg/m2’ye azaltılmalıdır. Nötrofiller > 1.500 hücre/mm3 düzeyine ve trombositler > 100.000 hücre/mm3 düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslarıyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).

Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde DOXİTAX TEC ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:

Toksisite

Doz ayarlaması

Diyare derece 3

İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın.

İkinci epizod: daha sonra DOXİTAX TEC dozunu %20 oranında azaltın.

Diyare derece 4

İlk epizod: DOXİTAX TEC ve 5-FU dozlarını %20 oranında azaltın. İkinci epizod: tedaviyi kesin.

İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın.

İkinci epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU’yu kesin.

Üçüncü epizod: DOXİTAX TEC dozunu %20 oranında azaltın.

İlk epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU’yu kesin. İkinci epizod: DOXİTAX TEC dozunu %20 oranında azaltın.

Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait kısa ürün bilgisine bakınız.

Uygulama şekli
DOXİTAX TEC yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmışkliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır. (bkz. 6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Karaciğer yetmezliği:
Tek ajan olarak, 100 mg/m2 dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üst sınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2’dir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkali fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz

kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için doz

kullanılmamalıdır.

Diğer endikasyonlarla ilişkili veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:
18 yaşın altındaki çocuklarda DOXİTAX TEC ‘in nazofaringeal karsinomadaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. DOXİTAX TEC ‘in meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve Tip II ve III az diferansiye nasofaringeal karsinoma dışındaki baş-boyun kanserinde pediyatrik popülasyonda kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:
Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanıma ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır.

Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabinin başlangıç dozunun %75’e düşürülmesi önerilmektedir. (Kapesitabin kullanma talimatına bakınız).

4.3. Kontrendikasyonlar
Dosetaksel veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda DOXİTAX TEC kontrendikedir.

Dosetaksel nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm³ olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır. (Bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmak amacıyla, deksametazon gibi kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn günde iki defa 8 mg) DOXİTAX TEC tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedavi yapılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Prostat kanseri için, premedikasyon, dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8 mg’dır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Hematolojik etkiler:
Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüşhastalarda bu süre daha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır. Nötrofiller ≥ 1500 hücre/mm³ düzeyine çıkıncaya kadar hastalar DOXİTAX TEC ile tedavi edilmemelidir(bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (<500 hücre/mm3, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (DCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için, DCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır. DCF alan hastalar yakından izlenmelidir (Bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler)

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (DAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. DAC ile adjuvan tedavi alan meme kanseri hastalannda nötropeni komplikasyonlan (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-GSF profilaksisi düşünülmelidir. DAC alan hastalar yakından izlenmelidir. (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 istenmeyen etkiler).

Hipersensitivite reaksiyonları:
Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. DOXİTAX TEC infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle

hazır

bulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genel kızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda DOXİTAX TEC infüzyonuna derhal son verilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonları görülmüş olan hastalar DOXİTAX TEC ile tekrar riske sokulmamalıdır.

Deri reaksiyonları:
Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansiyonu:
Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Solunumla ilgili durumlar:

interstisyel

pnömoni/pnömonitis, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer fibrozu ve solunum yetrnezliği bildirilmiştir. Eşzamanlı radyoterapi uygulanan hastalarda radyasyon pnömonisi olguları bildirilmiştir.

Yeni akciğer semptomlarının görülmesi veya mevcut akciğer semptomlarında kötüleşme olması halinde, hasta yakından takip edilmeli, hızla incelemeye alınmalı ve gerektiği şekilde tedavi edilmelidir. Tam konana kadar dosetaksel tedavisinin kesilmesi önerilir. Destekleyici tedavi yöntemlerinin erken uygulanması durumun düzelmesine yardımcı olacaktır. Dosetaksel tedavisine yeniden başlamanın sağlayacağı yarar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:
Dosetaksel 100 mg/m² dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırı’nın 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalen fosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınırı’nın 2.5 katından daha yüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm,

ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi yan etkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçları yüksek olan hastalarda önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m² olmalı ve KFT’leri başlangıçta ve her kür öncesi ölçülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkali fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu değerlendirilen bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5>xULN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5xULN daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1>ULN daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur.

Sinir sistemi:
Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir. (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kardiyak toksisite:
Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOXİTAX TEC almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetersizliği gözlenmiştir. Kalp yetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağlantılı bulunmuştur (bkz. 4.8 istenmeyen etkiler).

Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOXİTAX TEC tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastaları

belirlemek için kardiyak fonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (örn. üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab kısa ürün bilgilerine bakınız.

Göz hastalıkları:
Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda da sistoid maküler ödem bildirilmiştir. Görme bozukluğu gelişen hastalar derhal tam göz muayenesi yapılmalıdır.

Sistoid maküler ödem tanısı konması halinde, dosetaksel tedavisine hemen son verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Diğer:
Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılar

Komplike nötropeni
Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir. (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Gastrointestinal reaksiyonlar
Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği (KKY)
Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir. Nod pozitif meme kanseri için DAC rejimi ile tedavi edilen hastalarda, tedaviyi takip eden ilk yıl içinde KKY riskinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Lösemi
Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir.

4+ nodül bulunan hastalar
4+ nodül bulunan hastalarda gözlenen yarar, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığından, DAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki pozitif yarar/risk oranı nihai analizde tam olarak belirlenmemiştir (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Yaşlı hastalar
Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.

AC-DH ve DCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla %5.5 ve %6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstü yaştakiler için) bir sonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.

Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen 333 hastadan 209’u 65 yaş veya üzerinde ve 68’inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda daha genç hastalara kıyasla ≥%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksi ve periferik ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla ≥%10 daha yüksek oranda görülmüştür.

Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz II bölümünde 79 hasta), 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla ≥ %10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon. DCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir.

Bu tıbbi üründe hacmin %50’si kadar etanol (alkol) vardır; örneğin her 1 ml’lik flakonda 395 mg (0.5 ml), içerir. Bu miktar 10 ml bira veya 4 ml şaraptaki alkole eşdeğerdir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.

Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi ürünün içerdiği alkol miktarı, diğer tıbbi ürünlerin etkisinde değişikliğe neden olabilir ve hastaların araç ve makine kullanımını etkileyebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
İn vitro araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokom P450-3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür.

Dolayısıyla DOXİTAX TEC ve bu ilaçlar aynı anda uygulandıklarında dikkatli olunmalıdır.

Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivo etkileşimi araştırılmamış olmakla birlikte, yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propanolol, propafenon, fenitoin, salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçların dosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.

uygulandığında

farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatin monoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık % 50 daha yüksektir.

Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4’ü indüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Ritonavirle kombine olarak kullanıldığında, dosetaksel toksisitesinde bir artışla uyumlu klinik olgular bildirilmiştir. Bu etkileşim, dosetakselin metabolizmasında rol oynayan başlıca izoenzim olan CYP3A4’ün ritonavir ile inhibisyonuyla

ilişkilidir. 7 hastada ketokonazolle yapılan farmakokinetik bir çalışmanın verilerine dayanarak, azol grubu antifungaller, ritonavir ve bazı makrolidler (klaritromisin, telitromisin) gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombine uygulamanın gerektiği hastalarda, dosetaksel dozunun %50 oranında azaltılması düşünülmelidir.

4.6.Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi D’dir.

kontrolü

(Kontrasepsiyon)
DOXİTAX TEC gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları ve gebe kalmaları durumunda hekimlerini hemen bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi
Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi DOXİTAX TEC gebe kadınlara uygulandığında fetusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
Dosetaksel lipofilik bir maddedir ama DOXİTAX TEC’in anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. DOXİTAX TEC’in süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite
Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır.Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fetotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir.

Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 ayık süre içinde baba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm saklanması konusunda tavsiye almaları önerilmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine yapılmış araştırma yoktur.

Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler
Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:

Adjuvan meme kanseri
•Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 1276 hasta (TAX 316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta (klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır).

•Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, doksorubisin ve siklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine dosetaksel uygulanan (AC-DH) 1068 hasta •Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, trastuzamab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (DCH) alan 1056 hasta

Melastatik meme kanseri
•Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta
•Tek ajan olarak 100 mg/m2 dozda dosetaksel alan 1312 hasta
•Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta •Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
•Tek ajan olarak 75 mg/m2 dozda dosetaksel alan l2l hasta

•Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta.

Prostat kanseri
Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur)

Mide adenokarsinomu
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyle ilişkili, klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur).

Baş ve boyun kanseri
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur).

Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥1/100, <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000, <1/100); nadir (≥1/10.000, <1/1000); çok nadir (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubunda, yan etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler.

Tek başına dosetakselin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin(<500 hücre/mm3) 7 gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir. Dosetaksel diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde yan istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların ≥ %10’undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, dosetaksel monoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında (% 31’e karşı % 40) ve Derece 4 advers olay insidansında (%23’e karşı % 34) artış saptanmıştır.

Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (≥ % 5) tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır. (bkz. kapesitabin ürün özellikleri özeti)

Bildirilen istenmeyen etkiler:

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Hipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur. (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Sinir sistemi hastalıkları
Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi, veya ağrı (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonları içeren bir döküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta içinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onikoliz ile birlikte görülmüştür.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
İnfüzyon yeri reaksiyonları genelikle hafiftir ve hiperpigmantasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır.

Sıvı retansiyonu periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon, ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı retansiyonu insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

•Dosetaksel 100 mg/m2 tek ajan

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen Etkiler
≥ l/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥ l/100 ila < l/10

Yaygın olmayan
istenmeyen etkiler ≥ 1/1000 ila < l/100

Enfeksiyonlar ve
enfestasyonlar

Enfeksiyonlar (G3/4:
%5.7 , % 1.7 oranında
ölümle sonuçlanan sepsis ve pnömoni dahil);

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Nötropeni (G4: %76.4); Anemi (G3/4: %8.9); Febril nötropeni

Trombositopeni (G4: % 0.2)

İmmün sistem bozuklukları

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi

Sinir sistemi bozuklukları

Periferik duyusal nöropati
(G3: %4.1);
Periferik motor nöropati
(G3/4: %4);
Tat alma duyusunda bozukluk (ağır % 0.07)

Kardiyovasküler bozukluklar

Aritmi (ağır G3/4: %0.7)

Kardiyak yetmezlik

Vasküler bozukluklar

Hipotansiyon;
Hipertansiyon
Hemoraji

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Dispne (ağır % 2.7).

Gastrointestinal bozukluklar

Stomatit (G3/4:% 5.3); Diyare (G3/4: % 4);
Bulantı (G3/4: % 4); Kusma (G3/4: % 3).

Konstipasyon (ağır % 0.2); Abdominal ağrı (ağır % 1); Gastrointestinal kanama
(ağır %0.3).

Deri ve derialtı dokusu bozuklukları

Alopesi;
Deri reaksiyonları
(G3/4: % 5.9);
Tırnakta değişiklikler (ağır % 2.6).

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Miyalji (ağır % 1.4)

Artralji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Sıvı tutulması (ağır:% 6.5); Asteni (ağır % 11.2);
Ağrı.

İnfüzyon yeri reaksiyonları; Kardiyak olmayan göğüs ağrısı (ağır % 0.4)

Laboratuvar bulguları

G3/4 kan bilirubin artışı (<%5);
G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<%4);
G3/4 AST artışı (<%3); G3/4 ALT artışı (< %2).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Seyrek: G3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodları.

Sinir sistemi hastalıkları
Tek ajan olarak 100 mg/m² dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların %35.3’ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Çok seyrek: Araştırma sırasında geri dönüşlü olmayan bir alopesi olgusu. Kutanöz reaksiyonların % 73’i 21 gün içinde geri dönüşlü olmuştur.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/ m2, sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (0-42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir. (medyan kümülatif doz 8l8.9 mg/m2 ve 489.7 mg/ m2). Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir.

•Dosetaksel 75 mg/m2 tek ajan:

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen Etkiler
≥ l/10

Yaygın istenmeyen
etkiler
≥ l/100 ila < l/10

Enfeksiyonlar ve
enfestasyonlar

Enfeksiyonlar (G3/4: %5)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Nötropeni (G4: %54.2);
Anemi (G3/4: %10.8);
Trombositopeni (G4: %1.7)

Febril nötropeni

İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite (ağır değil)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi

Sinir sistemi bozuklukları

Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0.8);

Periferik motor nöropati (G3/4: %2.5)

Kardiyovasküler bozukluklar

Aritmi (ağır değil)

Vasküler bozukluklar

Hipotansiyon;

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı (G3/4: % 3.3); Stomatit (G3/4:% 1.7); Kusma (G3/4: % 0.8). Diyare (G3/4: % 1.7);

Konstipasyon

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi;
Deri reaksiyonları (G3/4: % 0.8);

Tırnakta değişiklikler (ağır % 0.8)

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Asteni (ağır % 12.4);
Sıvı tutulması (ağır:% 0.8); Ağrı.

Laboratuvar bulguları

G3/4 kan bilirubin artışı (<%2);

•Dosetaksel 75 mg/m2 doksorubisin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler
≥ l/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥ l/100 ila < l/10

Yaygın olmayan
istenmeyen etkiler ≥ 1/1000 ila < l/100

Enfeksiyonlar ve
enfestasyonlar

Enfeksiyonlar (G3/4: %7.8)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Nötropeni (G4: %91.7);
Anemi (G3/4: %9.4);
Febril nötropeni;
Trombositopeni (G4: %0.8)

İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite (G3/4:% 1.2)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi

Sinir sistemi bozuklukları

Periferik duyusal nöropati (G3: %0.4)

Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)

Kardiyovasküler bozukluklar

Kardiyak yetmezlik; Aritmi (ağır değil)

Vasküler bozukluklar

Hipotansiyon

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı (G3/4: % 5); Stomatit (G3/4:% 7.8); Diyare (G3/4: % 6.2); Kusma (G3/4: % 5);
Konstipasyon

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi;
Tırnakta değişiklikler (ağır % 0.4).

Deri reaksiyonları (ağır değil)

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Asteni (ağır % 8.1);
Sıvı tutulması (ağır:% 1.2); Ağrı.

Laboratuvar bulguları

G3/4 kan bilirubin artışı (<%2.5);
G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<%2.5);

G3/4 AST artışı (<%1);
G3/4 ALT artışı (< %1).

•Dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler
≥ l/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥ l/100 ila < l/10

Yaygın olmayan
istenmeyen etkiler ≥ 1/1000 ila < l/100

Enfeksiyonlar ve
enfestasyonlar

Enfeksiyonlar (G3/4: %5.7)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Nötropeni (G4: %51.5);
Anemi (G3/4: %6.9);
Trombositopeni (G4: %0.5)

Febril nötropeni

İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite (G3/4:% 2.5)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi

Sinir sistemi bozuklukları

Periferik duyusal nöropati (G3: %3.7);
Periferik motor nöropati (G3/4: %2)

Kardiyovasküler bozukluklar

Aritmi (G3/4: % 0.7)

Kalp yetmezliği

Vasküler bozukluklar

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı (G3/4: % 9.6); Kusma (G3/4: % 7.6) Diyare (G3/4: % 6.4) Stomatit (G3/4: % 2);

Konstipasyon

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi;
Tırnakta değişiklikler (ağır % 0.7)

Deri reaksiyonları (G3/4: % 0.2)

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Miyalji (ağır % 0.5)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Asteni (ağır % 9.9);
Sıvı tutulması (ağır:% 0.7); Ateş (G3/4: % 1.2)

İnfüzyon yeri reaksiyonu; Ağrı

Laboratuvar bulguları

G3/4 kan bilirubin artışı (%2.1);
G3/4 ALT artışı (%1.3).

G3/4 AST artışı
(%0.5);
G3/4 kan alkalin
fosfataz artışı (% 0.3)

•Dosetaksel 100 mg/m2 ve trastuzumab kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen
Etkiler
≥ l/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥ l/100 ila < l/10

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Nötropeni (G3/4: %32)
Febril nötropeni (ateş ve antibiyotik kullanımına bağlı nötropeni dahil) veya nötropenik sepsis.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi

Psikiyatrik bozukluklar

İnsomnia

Sinir sistemi bozuklukları

Parestezi; Baş ağrısı; Tat alma duyusunda bozukluk; Hipoestezi

Göz bozuklukları

Göz yaşı salgısında artış; Konjunktivit

Kardiyak bozukluklar

Kalp yetmezliği

Vasküler bozukluklar

Lenfödem

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Epistaksis; Faringolaringeal ağrı;
Nazofarenjit; Dispne; Öksürük; Rinore

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı; Diyare; Kusma; Konstipasyon; Stomatit; Dispepsi; Abdominal ağrı

Alopesi; Eritem; Döküntü; Tırnaklarda bozukluk

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Miyalji; Artralji; Ekstremitelerde ağrı; Sırt ağrısı; Kemik ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Asteni; Periferik ödem; Yüksek ateş; Bitkinlik; Mukoza enflamasyonu; Ağrı; İnfluenza benzeri hastalık; Göğüs ağrısı; Titremeler

Letarji (uyuşukluk)

Laboratuvar bulguları

Kilo artışı

Kardiyak hastalıklar
Dosetaksel + trastuzumab alan hastaların % 2.2’sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız Dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Dosetaksel + trastuzumab kolunda hastaların %64’ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların %55’i daha önce adjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın:
Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni (% 22’ye karşı % 32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m2’lik dozda tek başına Dosetaksel’in, nadir kan sayımlarına bağlı olarak, hastaların % 97’sinde, % 76 derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not ediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için (% 17’ye karşı % 23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.

•Dosetaksel 75 mg/m2 ve kapesitabin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen Etkiler
≥ l/10

Yaygın istenmeyen
etkiler
≥ l/100 ila < l/10

Enfeksiyonlar ve
enfestasyonlar

Oral kandidiyazis (G3/4: <%1)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Nötropeni (G3/4: %63); Anemi (G3/4: %10)

Trombositopeni (G3/4: %3)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi (G3/4: %1); İştah azalması

Dehidratasyon (G3/4: %2)

Sinir sistemi bozuklukları

Tat alma duyusunda bozukluk

Baş dönmesi;

(G3/4: < %1);
Parestezi (G3/4: < %1)

Baş ağrısı (G3/4: %1); Periferik nöropati

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısında artış

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Boğaz ağrısı (G3/4: %2)

Dispne (%7; G3/4: %1); Öksürük (G3/4: <%1); Epistaksis (G3/4:< %1).

Gastrointestinal bozukluklar

Stomatit (G3/4:% 18);
Diyare (G3/4: % 14);
Bulantı (G3/4: % 6);
Kusma (G3/4: % 4);
Konstipasyon (G3/4: % 1); Abdominal ağrı (G3/4: %2); Dispepsi

Üst abdominal ağrı;
Ağız kuruluğu

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

El-ayak sendromu (G3/4: %24); Alopesi (G3/4: %6);
Tırnak bozuklukları (G3/4: % 2).

Dermatit;
Eritematöz döküntü (G3/4: <%1); Tırnakta renk bozukluğu;
Onikoliz (G3/4: %1).

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Ekstremitede ağrı (G3/4: <%1); Sırt ağrısı (G3/4: %1).

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Asteni (G3/4: %3);
Pireksi (G3/4: %1);
Bitkinlik/Zayıflık (G3/4: %5); Periferik ödem (G3/4: %1)

Letarji;
Ağrı

Laboratuvar bulguları

Kilo kaybı
G3/4 kan bilirubin artışı (<%9)

•Dosetaksel 75 mg/m2 ve prednison veya prednisolon kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen Etkiler
≥ l/10

Yaygın istenmeyen
etkiler
≥ l/100 ila < l/10

Enfeksiyonlar ve
enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: % 3.3)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Nötropeni (G3/4: %3 2); Anemi (G3/4: % 4.9)

Trombositopeni (G3/4: %3)

İmmun sistem bozuklukları

Hipersensitivite (G3/4: % 0.6)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi (G3/4: % 0.6)

Sinir sistemi bozuklukları

Periferik duyusal nöropati
(G3/4: %1.2);
Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0)

Periferik motor nöropati (G3/4: %0)

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0.6)

Kardiyak bozukluklar

Kardiyak sol ventrikül fonksiyonunda azalma (G3/4: %0.3).

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Epistaksis (G3/4: %0) Dispne (G3/4: %0.6); Öksürük (G3/4: %0).

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı (G3/4: % 2.4);
Diyare (G3/4: % 1.2);
Stomatit/Farenjit (G3/4:% 0.9); Kusma (G3/4: % 1.2);

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi (G3/4: %6);
Tırnak bozukluğu (ağır değil)

Pul pul döküntü
(G3/4: <%0.3)

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Bitkinlik (G3/4: %3.9);
Sıvı tutulması (ağır % 0.6)

•Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri

hastalarında Dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid

kombinasyonunun adjuvan kullanımı (havuz analiz verileri)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler
≥ l/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥ l/100 ila < l/10

Yaygın olmayan
istenmeyen etkiler ≥ 1/1000 ila < l/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: %2.4);
Nötropenik enfeksiyon (G3/4: %2.6)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Anemi (G3/4: %3);
Nötropeni (G3/4: %59.2);
Trombositopeni (G3/4: %1.6); Febril nötropeni (G3/4: Geçerli değil)

İmmün sistem bozuklukları

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi (G3/4: % 1.5)

Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0.6);
Periferik duyusal nöropati
(G3/4: <%0.1)

Periferik motor nöropati (G3/4: %0);

Senkop (G3/4: %0) Nörotoksisite
(G3/4: %0)
Uyku hali (G3/4: %0)

Göz bozuklukları

Konjunktivit (G3/4: <% 0.1)

Göz yaşı salgısında artış(G3/4: <%0.1);

Kardiyovasküler bozukluklar

Aritmi (G3/4: % 0.2)

Vasküler bozukluklar

Sıcak basması (G3/4: %0.5)

Hipotansiyon (G3/4: % 0) Flebit (G3/4: %0)

Lenfödem (G3/4: %0)

Solunum, torasik ve
mediastinal bozukluklar

Öksürük (G3/4: %0)

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı (G3/4: % 5.0);
Stomatit (G3/4: % 6.0);
Kusma (G3/4: % 4.2);
Diyare (G3/4: % 3.4);
Konstipasyon (G3/4: %0.5)

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi (G3/4:< %0.1);
Deri bozuklukları (G3/4: % 0.6) Tırnak bozuklukları
(G3/4:% 0.4)

İskelet-kas sistemi, bağdokusu ve kemik
bozuklukları

Miyalji (G3/4:% 0.7) Artralji (G3/4:% 0.2)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Amenore (G3/4: Geçerli değil)

Genel bozukluklar ve

Asteni (G3/4:% 10);

uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Ateş (G3/4: Geçerli değil); Periferik ödem (G3/4:% 0.2)

Laboratuvar bulguları

Kilo artışı (G3/4: %0); Kilo kaybı (G3/4: %0.2)

Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri

siklofosfamid

kombinasyonunun adjuvan kullanımına bağlı bazı advers etkilerle ilgili açıklamalar:

Sinir sistemi hastalıkları
Nod pozitif meme kanseri çalışmasında (TAX316) kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 84 hastanın 10’unda periferik duyusal nöropatinin takip döneminde devam ettiği gözlenmiştir.

Kardiyak hastalıklar
TAX3I6 çalışmasında, DAC grubunda 26 hastada (%3.5) ve FAC grubunda 17 hastada (%2.3) koniestif kalp yetmezliği ortaya çıkmıştır. Her iki grupta da bir hasta hariç diğer tüm hastalarda, KKY tanısı tedavi döneminden 30 gün sonra konulmuştur. DAC grubunda 2 hasta ve FAC grubunda 4 hasta kalp yetmezliği nedeniyle ölmüştür.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
TAX 316 çalışmasında 687 DAC hastasında ve 645 FAC hastasında, kemoterapiyi izleyen takip döneminde devam eden alopesi bildirilmiştir.

Takip döneminin sonunda, alopesinin 29 DAC hastasında (%4.2) ve 16 FAC hastasında (% 2.4) devam ettiği gözlenmiştir.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları
TAX316 çalışmasında kemoterapinin sonunda amenoresi olan 202 hastanın l2l’inde amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
TAX 316 çalışmasında, DAC grubunda kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 119, hastadan l9’unda, FAC grubunda periferik ödemi olan 23 hastadan

4’ünde takip döneminde periferik ödemin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4’ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir.

Akut lösemi / Miyelodisplastik sendrom
TAX 3l6 çalışmasında l0 yıllık takip dönemi sonrasında, 744 DAC hastasının 4’ünde ve 736 FAC hastasının l’inde akut lösemi bildirilmiştir. Miyelodisplastik sendrom ise,744 DAC hastasının 2’sinde ve 736 FAC hastasının l’inde bildirilmiştir.

GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan 1’inde (%0,2) akut lösemi görülmüştür. Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastik sendrom tanısı konulmamıştır.

Nötropenik komplikasyonlar
Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması – DAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve netropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan DAC tedavisi hastalarındaki nötropenik komplikasyonlar (GEICAM 9805)

Primer G-CSF profilaksisi almavanlar
(n=l1l)
n (%)

Primer G-CSF profilaksisi alanlar
(n=421)
n (%)

Nötropeni (Derece 4)

Febril nötropeni

Nötropenik enfeksiyon

Nötropenik enfeksiyon (Derece 3-4)

•Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak

Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu ( non-kardiyak AO ların insidansı ≥ 5; kardiyak olayların insidansı ≥ 1)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen Etkiler
≥ l/10

Yaygın istenmeyen
etkiler
≥ l/100 ila < l/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Nötropenik enfeksiyon (G3/4:% 9.2); Rinit (G3/4: % 0.1);
Mutlak Nötrofil sayısı (ANC)
Bilinmeyen enfeksiyon (G3/4: % 5.5)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Anemi (G3/4: % 3.2);
Nötropeni (G3/4: %71.3);
Trombositopeni (G3/4: %1.2); Febril nötropeni (G3/4: %10.9)

Hipersensitivite (G3/4: % 1.4)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi (G3/4: % 1.9)

Psikiyatrik bozukluklar

İnsomnia (G3/4: %0.1)

Sinir sistemi bozuklukları

Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.9);
Tat alma bozukluğu,
Baş ağrısı (G3/4: %0.6)

Baş dönmesi (G3/4: %0.7); Periferik motor nöropati
(G3/4: %0.4)

Göz bozuklukları

Konjunktivit

Kardiyak bozukluklar

Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.5); Çarpıntı;
Sinüs taşikardisi

Vasküler bozukluklar

Ateş basması

Solunum, torasik ve
mediastinal bozukluklar

Dispne (G3/4: %1.5)

Epistaksis ; Öksürük (G3/4: %0.2)

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı (G3/4: % 5.3);
Stomatit (G3/4:% 3.0);
Kusma (G3/4: % 6.4);
Diyare (G3/4: % 5.1);
Konstipasyon (G3/4: %0.9);

Dispepsi (G3/4: %0.3);
Abdominal ağrı (G3/4: %0.4)

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi
Tırnak bozuklukları;
Pul pul döküntü (G3/4: %1.3)

Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (G3/4: %1.4);
Deri kuruluğu

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Kemik ağrısı (G3/4: %0.4)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %19.9)

Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Halsizlik (G3/4: %6.6); Sıvı retansiyonu (G3/4: %1.5); Ateş (G3/4: %0.4)

Ağrı (G3/4: %0.4);
Titreme;
Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4: %1.4)

Laboratuvar bulguları

Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %60.2);
ALT artışı (G3/4: %1.8);
AST artışı (G3/4: %0.8);
Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0.3);
Vücut ağırlığının artışı (G3/4: %0.3)

Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0.5); Vücut ağırlığının azalması;
Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0.4)

Kardiyak hastalıklar
AC-DH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %2.36 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.52 idi. Bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler) AC-DH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı %1.9 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.3 idi).

•Dosetaksel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak
Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı ≥ 5; kardiyak olayların insidansı ≥ 1)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen Etkiler
≥ l/10

Yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/100 ila < l/10

Enfeksiyonlar ve
enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: % 1.9)

Nötropenisiz enfeksiyon
(G3/4:%1.5);
Nötropenik enfeksiyon (G3/4:% 7.7); Rinit;
Mutlak Nötrofil sayısı (ANC)
Bilinmeyen enfeksiyon
(G3/4: % 3.6)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Anemi (G3/4: % 5.8);
Nötropeni (G3/4: %65.9);
Trombositopeni (G3/4: %5.4);

Febril nötropeni (G3/4: %9.8)

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Hipersensitivite (G3/4: % 2.5)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi (G3/4: % 0.5)

Psikiyatrik bozukluklar

İnsomnia

Sinir sistemi bozuklukları

Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0.6);
Tat alma bozukluğu,
Baş ağrısı (G3/4: %0.3)

Baş dönmesi (G3/4: %0.4); Periferik motor nöropati
(G3/4: %0.3)

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısında artış

Konjunktivit

Kardiyak bozukluklar

Çarpıntı;
Sinüs taşikardisi;
Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.1);

Vasküler bozukluklar

Ateş basması

Hipotansiyon (G3/4: %0.2)

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Dispne (G3/4: %1.7)

Epistaksis (G3/4: %0.4) Öksürük

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı (G3/4: % 4.6);
Diyare (G3/4: % 4.9);
Stomatit (G3/4:% 1.4);
Kusma (G3/4: % 3.0);
Konstipasyon (G3/4: %0.6); Dispepsi (G3/4: %0.4);
Abdominal ağrı (G3/4: %0.5)

Ağız kuruluğu

Deri ve deri altı dokusu

Alopesi

Deri kuruluğu;

bozuklukları

Tırnak bozuklukları;
Pul pul döküntü (G3/4: %0.4)

Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Kemik ağrısı (G3/4: %0.1)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %21.4)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Halsizlik (G3/4: %6.9);
Sıvı retansiyonu (G3/4: %1.4);

Ateş (G3/4: %0.3);
Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4: %0.2);
Ağrı;
Titreme

Laboratuvar bulguları

Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %48.0);
ALT artışı (G3/4: %2.4);
AST artışı (G3/4: %1.0);
Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0.3);
Vücut ağırlığının artışı (G3/4:
%0.2)

Kanda kreatinin yükselmesi
(G3/4: %0.6);
Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0.4); Vücut ağırlığının azalması
(G3/4: %0.1)

Kardiyak hastalıklar
DCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.16 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler) DCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı %0.4 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.3 idi).

•Mide adenokarsinomu için Dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin ve 5- florourasil kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen Etkiler
≥ l/10

Yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/100 ila < l/10

Enfeksiyonlar ve
enfestasyonlar

Nötropenik enfeksiyon
Enfeksiyon (G3/4: % 11.7)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Anemi (G3/4: % 20.9);
Nötropeni (G3/4: %83.2);
Trombositopeni (G3/4: %8.8); Febril nötropeni

İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite (G3/4: % 1.7)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi (G3/4: % 11.7)

Sinir sistemi bozuklukları

Periferik duyusal nöropati (G3/4: %8.7)

Baş dönmesi (G3/4: %2.3); Periferik motor nöropati
(G3/4: %1.3)

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0)

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Duyma bozuklukları (G3/4: %0)

Kardiyak bozukluklar

Aritmi (G3/4: % 1.0);

Gastrointestinal bozukluklar

Diyare (G3/4: % 19.7); Bulantı (G3/4: % 16); Stomatit (G3/4:% 23.7); Kusma (G3/4: % 14.3);

Konstipasyon (G3/4: %1.0);
Gastrointestinal ağrı (G3/4: %1.0) Özofajit/disfaji/odinofaji
(%8.0, G3/4: %0.7)

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi (G3/4: %4.0);

Pul pul kaşıntılı kızarıklık
(G3/4: %0.7);
Tırnak bozuklukları (G3/4: %0.7); Deri soyulması (G3/4: %0)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Letarji (G3/4: %19.0);
Ateş (G3/4: %2.3);
Sıvı tutulması (ağır/yaşamı tehdit edici %1)

Kan ve lenf sistemi bozuklukları
Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17.2 ve % 13.5’inde görülmüştür. G-CSF, hastaların %19.3’ünde (siklusların %10.7’si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranları profilaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve % 3.4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın % 15.6 ve 12.9’dur (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Baş ve boyun kanserinde Dosetaksel 75 mg/m2 ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

•İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler
≥ l/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥ l/100 ila < l/10

Yaygın olmayan
istenmeyen etkiler ≥ 1/1000 ila < l/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: %6.3) Nötropenik enfeksiyon

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Kanser ağrısı (G3/4: %0.6)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Nötropeni (G3/4: %76.3);
Anemi (G3/4: %9.2);
Trombositopeni (G3/4: %5.2);

Febril nötropeni

İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite (ağır değil)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi (G3/4: % 0.6)

Tat /koku alma bozukluğu; Periferik duyusal nöropati (G3: %0.6)

Baş dönmesi

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısının artışı Konjunktivit

Kulak ve iç kulak bozuklukları

İşitme bozukluğu

Kardiyak bozukluklar

Miyokard iskemisi (G3/4: %1.7)

Aritmi (G3/4: % 0.6)

Vasküler bozukluklar

Venöz bozukluk (G3/4: %0.6)

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı (G3/4: % 0.6); Stomatit (G3/4: % 4.0); Diyare (G3/4: % 2.9);

Konstipasyon;
Özofajit/disfaji,odinofaji (G3/4: %0.6);

Kusma (G3/4: % 0.6);

Abdominal ağrı;
Dispepsi;
Gastrointestinal kanama (G3/4: %0.6)

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi (G3/4: %10.9);

Kaşıntılı kızarıklık;
Deri kuruluğu;
Deride soyulma (G3/4:% 0.6)

İskelet-kas sistemi, bağdokusu ve kemik
bozuklukları

Miyalji (G3/4:% 0.6)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Letarji (G3/4:% 3.4); Pireksi (G3/4: %0.6); Sıvı tutulması;
Ödem:

Laboratuvar bulguları

Kilo artışı

•İndüksiyon kemoterapisi (takiben kemoradyoterapi yapılacak) (TAX 324)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler
≥ l/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥ l/100 ila < l/10

Yaygın olmayan
istenmeyen etkiler ≥ 1/1000 ila < l/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: %3.6)

Nötropenik enfeksiyon

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Kanser ağrısı (G3/4: %1.2)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Nötropeni (G3/4: %83.5);
Anemi (G3/4: %12.4);
Trombositopeni (G3/4: %4.0); Febril nötropeni

İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi (G3/4: % 12.0)

Tat /koku alma bozukluğu (G3/4: %0.4);
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.2)

Baş dönmesi (G3/4: %2.0) Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısının artışı

Konjunktivit

Kulak ve iç kulak bozuklukları

İşitme bozukluğu (G3/4: %1.2)

Kardiyak bozukluklar

Aritmi (G3/4: % 2.0)

Miyokard iskemisi

Vasküler bozukluklar

Venöz bozukluk

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı (G3/4: % 13.9);
Stomatit (G3/4: % 20.7);
Kusma (G3/4: % 8.4);
Diyare (G3/4: % 6.8);
Özofajit/disfaji,odinofaji (G3/4: %12.0);
Konstipasyon (G3/4: %0.4)

Dispepsi (G3/4: % 0.8);
Gastrointestinal ağrı (G3/4: %1.2)
Gastrointestinal kanama
(G3/4: %0.4)

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi (G3/4: %4.0); Kaşıntılı deri döküntüsü

Deri kuruluğu; Pul pul dökülme

İskelet-kas sistemi, bağdokusu ve kemik
bozuklukları

Miyalji (G3/4:% 0.4)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Letarji (G3/4:% 4.0);
Pireksi (G3/4: %3.6);
Sıvı tutulması (G3/4: %1.2); Ödem (G3/4: %1.2)

Laboratuvar bulguları

Kilo azalması

Kilo artışı

Pazarlama-sonrası deneyim

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve polipler

dahil)

Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı

ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom

olguları bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıkıkla sepsis veya çoklu organ hasan ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Çoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakaları bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları
Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir.

Göz hastalıkları
Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veya konjunktivitsiz gözyaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumları seyrek olarak bildirilmiştir.

Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olguları bildirilmiştir.

Kardiyak hastalıklar
Çok seyrek olarak miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.

Vasküler hastalıklar
Seyrek olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Seyrek olarak ototoksisite, duyma bozuklukları ve/veya duyma kaybı olguları bildirilmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalılar
Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni/pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner fibrosis ve solunum yetmezliği seyrek olarak bildirilmiştir ve ölümle sonuçlanabilir. Birlikte radyoterapi alan hastalarda seyrek olarak radyasyon pnömonisi vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastahklar
Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gasrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. Seyrek olarak ileus ve barsak obstrüksiyonu olguları bildirilmiştir.

Hepato-biliyer hastalıklar
Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrek hepatit olguları bildirilmiştir.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
Dosetaksel ile çok seyrek olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olguları bildirilmiştir.

Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuşolabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişiklikler periferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Böbrek bozukluğu ve böbrek yetersizliği bildirilmiştir; bu olguların %20’sinde eşzamanlı nefrotoksik ilaç uygulaması ve gastrointestinal bozukluklar gibi akut böbrek yetersizliği risk faktörleri bulunmamaktadır.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Radyasyon hatırlama fenomeni seyrek olarak bildirilmiştir. Sıvı retansiyonuna oligüri veya hipotansiyon akut atakları eşlik etmemiştir. Dehidratasyon ve pulmoner ödem seyrek olarak bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Aşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. DOXİTAX TEC aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği ve gerektiğinde destek tedavinin

uygulanabileceği

komplikasyonları: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır.

Aşırı doz tespit edilirse, mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi uygulanmalıdır. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler
ATC Kodu: L01CD02
Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ilaçlar

Etki mekanizması
Dosetaksel yaşamsal mitotik hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki yaptığı in vitro olarak gösterilmiş olan bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin, stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetaksel’in mikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.

Dosetaksel’in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir.

Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel’in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.

Dosetaksel’in in vivo olarak fare ve insan greftli ilerlemiş tümörlerde deneysel olarak antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalar

Meme kanseri

Adjuvan meme kanseri

•Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu

Opere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, Dosetaksel ‘in opere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS ≥%80 olan, 18 ve 70 yaş arasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir.

Genel olarak, çalışma sonuçları DAC ile FAC’a kıyasla olumlu bir risk yarar oranı elde edildiğini ortaya koymaktadır.

Kemoterapi almaya uygun, opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar

(GEICAM 9805)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler Dosetaksel’in opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasını desteklemektedir.

•Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile

trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu

Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, opere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonu bulunan hastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmaya toplan 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-D, AC-DH veya DCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir.

Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-DH), ister antrasiklin temelli olmayan (DCH) HER2-pozitif opere edilebilir meme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak Dosetaksel ve trastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-D) kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamı olarak uzattığını göstermiştir.

Metastatik meme kanseri

•Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu

Bir büyük faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m2) kombinasyon halinde (AD kolu) doksorubisin (50 mg/m2) ile siklofosfamid (600 mg/m2) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır.

– Medyan progresyon süresi, AD kolunda AC koluna göre (31.9 hafta, CI %95: 27.4-36.0) önemli ölçüde uzundu ( 37.3 hafta Cl % 95: 33.4-42.1 ). p = 0.0138. Progresyona kadar geçen süre AD kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu.

– Genel yanıt oranı AD kolunda ( % 59.3; Cl %95: 52.8-65.9) AC koluna göre

( %46.5, Cl %95:39.8-53.2 ) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009.

•Dosetaksel tek ajan olarak

İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış, hastalara önerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m2, üç haftada bir verilmiştir.

Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m2, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin 14 ay, p:0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23 hafta p:0.53) etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52’ye karşı %37, p: 0.01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya karşı 23 hafta, p:0.007).

Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m2, 6 haftada bir ve 6 mg/m2, 3 haftada bir). Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33’e karşı % l2 p< 0.0001), progresyona kadar geçen süreyi uzatmış (19 haftaya karşı l1 hafta, p= 0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p:0.01).

•Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu

Trastuzumab ile kombinasyon halinde Dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için araştırılmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına Dosetaksel (100 mg/m2) almak üzere randomize edilmiştir: hastaların %60’ı daha önce antrasiklin bazı adjuvan kemoterapi almıştır. Dosetaksel + trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalarda etkili bulunmuştur.

•Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu

Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini de içeren sitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

•Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda
Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda progresyona kadar geçen süre (12.3 hafta ya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m2 dosetaksel alan hastalarda en iyi destekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu. Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda Dosetaksel platin kombinasyonu

Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta, her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon olarak Dosetaksel (D) 75 mg/m2 ve sisplatin (Cis) 75 mg/m2 (Tcis) veya her 3 haftada bir Dosetaksel (D) 75 mg/m2 ve karboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml.dakika) veya l, 8, 15,22. günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m2 ve ardından her 4 haftada bir tekarlanan sikluslann 1. günü uygulanan sisplatin 100 mg/m2 (Vcis) almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.

Genel Yanıt Oranı, TCis grubunda (n=408) %31.6, VCis grubunda(n:404) %24.5 (Risk Oranı: % 7.1 [%95 Cl:.0.7;13.51]) olarak bulunmuştur.

Prostat kanseri
Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde Dosetaksel’in hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezli bir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir.

Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolunda sağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Dosetaksel’in üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak Dosetaksel’i her hafta alan hastaların yarar sağlaması da mümkündür.

Mide adenokarsinomu
Dosetaksel’in gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için

kemoterapi almamış hastaların tedavisinde güvenlilik ve etkililik değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli, randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta sisplatin (C) (75 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m2) ya da sisplatin (100 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m2) ile kombinasyon halinde Dosetaksel (D) (75 mg/m2, l. günde) ile tedavi edilmiştir.

Genel sağkalım da, mortalite riskinde % 22.7 oranında bir azalmayla DCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p:0.0201).

Baş ve boyun kanseri

•Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323)

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX323).

Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. p : 0.0042 (medyan ilerleme görülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi 33.7 aydır. Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında TPF kolu lehinde anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve 18.6 aydır). Mortalite riskindeki azalma %28 dir, p = 0.0128.

TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır).

•Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324)

Lokal ileri, skuamdz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX324).

Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF’ye kıyasla dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi,

50.0058) bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır) PF’ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı %30’dur. Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalım’dır ve ilerleme veya ölüm açısından riskte %29 oranında düşüş gözlenmiştir. Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için 35.5 ay, PF için 13.1 ay) Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi, p:0.004).

5.2.Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler
Emilim:
Dosetakselin farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m² dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetaksel’in kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri α fazı için 4, β fazı için 36 ve γ fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır.

Dağılım :
100 mg/m² dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 μg/ml ve buna uyan EAA 4.6 h. μg/ml ‘dir. Toplam vücut klerensi ve sabit hal durum dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m² ve 113 L’dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50’dir. Dosetaksel %95’in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Biyotransformasyon:
C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmaya uğramıştır (bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden metabolize olmuştur).

Eliminasyon:.

C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarla hem feçesle atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan

radyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75’idir. feçesle atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80’i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Popülasyon farmakokinetiği

Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır.

araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT; AST normal değerin üst sınırının ≥ 1.5 misli, beraberinde alkalen fosfataz normalin üst sınırının ≥ 2.5 misli), total klerens ortalama % 27 azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansiyonu

Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Kombine kullanımı
Doksorubisin ile etkileşimi
Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir.

uygulandığında

farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Kapesitabin ile etkileşimi

Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını (Cmax ve

5′-DFUR’un

farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Sisplatin ile etkileşimi

Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel’in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Sisplatin ve 5-fluorourasil ile etkileşimi

Solid tümörleri olan 12 hastada dosetaksel, sisplatin ve 5-fluorourasilin kombine kullanımı, bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Prednizon ve deksametazon ile etkileşimi

Prednizonun standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada incelenmiştir.

Prednizon ile etkileşimi

Prednizonun, stadart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin

farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednizonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.

Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde in vitro mikonukleus ve kromozom aberasyon testlerinde ve farelerde in vivo mikonukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar
dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.

Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Polisorbat 80
Susuz etanol
Sitrik asit

6.2. Geçimsizlikler
Bu tıbbi ürün bölüm 6.6.’da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü
Açılmamış flakon
24 ay
Açılmış flakon

Herbir flakon tek kullanımlıktır ve açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen

kullanılmayacak ise kullanım için saklama süresi ve koşullan kullanıcının sorumluluğu altındadır.

İnfüzyon poşetine alındığında

Mikrobiyolojik açıdan çözme/seyreltme işlemleri kontrollü ve aseptik koşullar altında yapılmalıdır.

Önerildiği şekilde infüzyon poşetine alındıktan sonra, 25ºC’nin altında saklandığında dosetaksel çözeltisi 6 saat stabildir. Çözelti 6 saat içinde kullanılmalıdır (1 saatlik IV infüzyon süresi dahil).

Dosetaksel infüzyonluk çözeltisi aşırı doymuş bir çözeltidir, dolayısıyla zaman içinde kristalize olabilir. Kristalleşme gözlenmesi durumunda çözelti artık kullanılmamalı ve hemen atılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız. Seyreltilmiş tıbbi ürünün kullanımı için, Bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda PC seperatör içinde:
İçinde 4 ml’lik çözelti bulunan 10 ml’lik renksiz Tip I cam flakon, teflon kaplamalı tıpa ve flipofflu alüminyum kapak.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

DOXİTAX TEC antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler

gibi, DOXİTAX TEC çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında

dikkatli olunması gerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur.

DOXİTAX TEC konsantre çözelti veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği

takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. DOXİTAX TEC konsantre

çözelti veya infüzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su

ile yıkanmalıdır.

İntravenöz uygulamanın hazırlanması:

Bu tek flakonluk formülasyonu (DOXİTAX TEC 80 mg/4 ml IV İnfüzyonluk Çözelti, 1 flakon), 2 flakonluk (konsantre çözelti ve çözücü) başka bir dosetaksel preparatı ile birlikte KULLANMAYINIZ.

DOXİTAX TEC 80 mg/4 ml IV infüzyonluk çözelti kullanılmadan önce bir seyreltici ile ön seyreltme işlemi yapılmasına gerek yoktur ve infüzyon çözeltileri ile karıştırılmaya hazırdır.

Her bir flakon tek kullanımlıktır ve hemen kullanılmalıdır.

Eğer soğutucuda saklanıyor ise, gerekli sayıda DOXİTAX TEC konsantre çözelti flakonu çıkarılır. Flakonlar 5 dakika süreyle oda sıcaklığında (25ºC’nin altında) bekletilir. Hasta için gerekli dozu elde etmek için birden fazla flakongerekli olabilir. Kalibre edilmişşırınga yardımı ile aseptik olarak gerekli miktarda DOXİTAX TEC konsante çözelti çekilir.

DOXİTAX TEC 80 mg/4 ml IV İnfüzyonluk Çözelti’de dosetaksel konsantrasyonu 20mg/ml’dir.

Gerekli miktardaki hacimde DOXİTAX TEC konsantre çözelti tek bir enjeksiyon ile; %0.9 sodyum klorür çözeltisi veya %5 glukoz çözeltisi içeren 250 ml’lik infüzyon torbasına veya şişesine enjekte edilir.

190 mg dosetaksel’den daha yüksek doz gerekiyor ise, 0.74 mg/ml konsantrasyonu aşılmayacak şekilde daha yüksek hacimli bir infüzyon aracı kullanılır.

İnfüzyon torbası veya şişe elle döndürme hareketi ile karıştırılır.

DOXİTAX TEC infüzyon çözeltisi bir saatlik infüzyon süresi de dahil olmak üzere oda sıcaklığında (25ºC’nin altında) 6 saat içinde kullanılmalıdır.

Önerildiği şekilde infüzyon poşetine alındıktan sonra, 25ºC’nin altında

saklandığında dosetaksel çözeltisi 6 saat stabildir. Çözelti 6 saat içinde

kullanılmalıdır (1 saatlik IV infüzyon süresi dahil).

Bütün paranteral ürünlerde olduğu gibi, DOXİTAX TEC infüzyon çözeltisi kullanılmadan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır.

Kullanılmamış bir ürün veya artık materyal “Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği”

ve “Ambalaj ve Ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha

edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.
Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No: 23
Bağcılar / İSTANBUL
Telefon: (0 212) 410 39 50
Faks: (0 212) 447 61 65
E-posta : info@kocakfarma.com

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.11.2011

Ruhsat yenileme tarihi: –

10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

–