DOVIPSA 50 MG/300 MG FILM KAPLI TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
DOVIPSA 50 mg/300 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her film kaplı tablet, 50 mg dolutegravire eşdeğer 52,6 mg dolutegravir sodyum ve 300 mg lamivudin içerir.

Yardımcı maddeler:
Sodyum nişasta glikolat……..39 mg
Sodyum stearil fumarat………..6 mg

Diğer yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “SV 137” baskısı olan yaklaşık 18,5 x 9,5 mm boyutunda oval, bikonveks, beyaz renkte film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
DOVIPSA, integraz inhibitörü sınıfına veya lamivudine karşı bilinen veya şüphelenilen direnci olmayan, yetişkinlerde ve en az 40 kg ağırlığında 12 yaşından büyük adolesanlarda İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü tip 1 (HIV-1) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından reçete edilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve en az 40 kg ağırlığında 12 yaşından büyük adolesanlar
Yetişkinler ve adolesanlarda önerilen DOVIPSA dozu günde bir kez 50 mg/300 mg tablettir.

Doz ayarlaması
İlaç-ilaç etkileşimleri (örn., rifampisin, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fenobarbital, sarı kantaron (St. John’s wort), etravirin (güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri olmadan), efavirenz, nevirapin veya tipranavir/ritonavir, bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5) nedeniyle doz ayarlamasının endike olduğu durumlarda ayrı bir dolutegravir preparatı mevcuttur. Bu durumlarda doktor, dolutegravir için ilgili ürün bilgisine başvurmalıdır.

Uygulama şekli:
Ağızdan alınır.

DOVIPSA aç veya tok karnına alınabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Unutulan dozlar: Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

saat içinde alınması gerekiyorsa, hasta unutulan dozu almamalı ve normal doz programına devam etmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:
DOVIPSA’nın kreatinin klirensi 30 mL/dk’dan düşük olan hastalarda kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.2). Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Bununla birlikte, kreatinin klirensi 50 mL/dk’dan düşük olan hastalarda lamivudin maruziyeti önemli ölçüde artar (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:
Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Derece A veya B) doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Derece C) olan hastalarda veri bulunmamaktadır; bu nedenle DOVIPSA’nın bu hastalarda kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:
DOVIPSA’nın 12 yaşından küçük veya 40 kg’ın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu hasta popülasyonuna ilişkin bir veri bulunmamaktadır.

Geriatrik popülasyon:
DOVIPSA’nın 65 yaş ve üzerindeki hastalarda kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3Kontrendikasyonlar
Etkin maddelere veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılması kontrendikedir.

Fampiridin (dalfampridin olarak da bilinir; bkz. Bölüm 4.5) gibi ancak bununla sınırlı olmayan organik katyon taşıyıcı (OCT) 2’nin substratları olup terapötik alanı dar tıbbi ürünlerle birlikte uygulamak kontrendikedir.

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
HIV bulaşması:
Antiretroviral tedavi ile etkili viral baskılamanın cinsel yoldan bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmasına rağmen, rezidüel bir risk olduğu göz ardı edilemez. Ulusal kılavuzlara uygun olarak bulaşmayı önlemek için önlemler alınmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:
Dolutegravir ile aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir ve bunlar döküntü, yapısal bulgular ve şiddetli karaciğer reaksiyonları dahil olmak üzere bazen organ fonksiyon bozukluğu ile karakterizedir. Eğer aşırı duyarlılık reaksiyonlarının (şiddetli döküntü veya karaciğer enzimlerinde yükselmenin eşlik ettiği döküntü, ateş, genel halsizlik, yorgunluk, kas veya eklem ağrıları, kabarcıklar, oral lezyonlar, konjonktivit, yüz ödemi, eozinofili, anjiyoödem dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) belirti veya semptomları gelişirse DOVIPSA ve diğer şüpheli tıbbi ürünler derhal kesilmelidir. Karaciğer aminotransferazlar ve bilirubin dahil klinik durum izlenmelidir. Aşırı duyarlılığın başlamasından sonra DOVIPSA veya diğer şüpheli etkin maddelerle tedavinin kesilmesinde gecikme, yaşamı tehdit eden bir alerjik reaksiyona neden

Kilo ve metabolik parametreler:
Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kan lipidleri ve glukoz seviyelerinde artış meydana gelebilir. Bu tür değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam tarzıyla bağlantılı olabilir. Lipidler için bazı vakalarda tedavi etkisine ilişkin kanıtlar bulunurken, kilo artışı için bu durumla ilgili herhangi bir özel tedaviye ilişkin güçlü bir kanıt bulunmamaktadır. Kan lipidlerinin ve glikozun takibi için mevcut HIV tedavi kılavuzları referans alınmaktadır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Karaciğer hastalığı:
Kombinasyon antiretroviral tedavisi uygulanan kronik hepatit B veya C hastaları, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonlar açısından yüksek risk altındadır. Hepatit B veya C için eşzamanlı antiviral tedavi gerekmesi durumunda, lütfen bu tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgisine de bakınız.

DOVIPSA, hepatit B’ye karşı etkin olan lamivudin içerir. Dolutegravirin böyle bir etkisi yoktur. Lamivudin monoterapisinin hepatit B direnci geliştirme riski yüksek olduğundan genellikle hepatit B tedavisi için yeterli kabul edilmez. Bu nedenle, eş olarak hepatit B virüsü enfeksiyonu olan hastalarda DOVIPSA kullanılıyorsa, genellikle ek bir antiviral tedavi gerekir. Tedavi kılavuzlarına başvurulması gerekir.

Hepatit B virüsü ile koenfekte olan hastalarda DOVIPSA’nın kesilmesi durumunda, lamivudinin kesilmesi akut hepatit alevlenmesine neden olabileceğinden hem karaciğer fonksiyon testleri hem de HBV replikasyon belirteçlerinin periyodik olarak takibi önerilmektedir.

Hepatit B koenfeksiyonu olan hastalarda lamivudin kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Kronik aktif hepatit de dahil olmak üzere önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon anormalliklerinin sıklığı artar ve standart uygulamaya göre takip edilmelidir. Bu tür hastalarda karaciğer hastalığının kötüleştiğine dair kanıtlar varsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

İmmün Reaktivasyon Sendromu:
Kombinasyon antiretroviral tedavi (KART) uygulandığı sırada şiddetli bağışıklık yetmezliği olan HIV enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar, KART’ın başlamasından sonraki ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlemlenmiştir. İlgili örnekler, Cytomegalovirus retinitis, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii pnömonisidir (genellikle PCP olarak adlandırılır). Herhangi bir inflamatuvar semptom değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavi başlatılmalıdır. Otoimmün bozuklukların (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) da immün reaktivasyon ortamında meydana geldiği bildirilmiştir; bununla birlikte, bildirilen başlangıç zamanı daha değişkendir ve bu olaylar tedavinin başlamasından aylar sonra ortaya çıkabilir.

Dolutegravir tedavisinin başlangıcında, bazı hepatit B ve/veya C ile ko-enfekte hastalarda, immün rekonstitüsyon sendromu ile uyumlu karaciğer biyokimya değerlerinde yükselmeler gözlemlenmiştir. Hepatit B ile ko-enfekte hastalarda karaciğer biyokimya değerlerinin takibi önerilmektedir. Bu bölümde daha önce yer alan ‘Karaciğer hastalığı’na ve ayrıca Bölüm 4.8’e bakınız.

İn utero maruziyeti takiben mitokondriyal disfonksiyon:
Nükleozid ve nükleotid analogları, mitokondriyal fonksiyonu, en çok stavudin, didanozin ve zidovudin ile bildirilmek üzere, değişken dereceye kadar etkileyebilir. İn utero ve/veya doğum sonrasında nükleozid analoglarına maruz kalan HIV-negatif bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon bildirilmiştir, bunlar ağırlıklı olarak zidovudin içeren rejimlerle tedaviye bağlı olmuştur. Bildirilen ana advers reaksiyonlar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi). Bu reaksiyonlar genellikle geçici olmuştur. Seyrek olarak bazı geç başlangıçlı nörolojik bozukluklar bildirilmiştir (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış). Bu tür nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. Bu bulgular, özellikle nörolojik bulgular olmak üzere etiyolojisi bilinmeyen şiddetli klinik bulgularla başvuran, nükleozid ve nükleotid analoglarına in utero maruz kalan her çocuk için düşünülmelidir. Bu bulgular, HIV’in vertikal geçişini önlemek için gebe kadınlarda antiretroviral tedavi kullanımına yönelik mevcut ulusal önerileri etkilemez.

Osteonekroz:
Etiyolojinin çok faktörlü olduğu düşünülse de (kortikosteroid kullanımı, bifosfonatlar, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, daha yüksek vücut kitle indeksi dahil), ileri evre HIV hastalığı olan ve/veya uzun süreli KART’a maruz kalan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalara eklem ağrıları ve sızısı, eklem sertliği veya hareket güçlüğü yaşamaları durumunda tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Fırsatçı enfeksiyonlar:
Hastalar, dolutegravir, lamivudin veya diğer herhangi bir antiretroviral tedavinin HIV enfeksiyonunu iyileştirmediği ve hala daha fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonlarını geliştirebilecekleri konusunda uyarılmalıdır. Bu nedenle hastalar, bu ilişkili HIV hastalıklarının tedavisinde deneyimli doktorların yakın klinik gözlemi altında tutulmalıdır.

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanım:
DOVIPSA alan 30 ila 49 mL/dk arasında kreatinin klirensi olan hastalar, kreatinin klirensi 50 mL/dk’dan büyük veya eşit olan hastalara göre 1,6 ila 3,3 kat daha yüksek lamivudin maruziyeti (EAA) yaşayabilir. Kreatinin klirensi 30 ila 49 mL/dk arasında olup doz ayarlaması yapılmış lamivudin alan hastalarda DOVIPSA’yı ayrı ayrı bileşenleri ile karşılaştıran randomize, kontrollü çalışmalardan elde edilen güvenlilik verileri bulunmamaktadır. Zidovudin ile kombinasyon halinde yapılan orijinal lamivudin ruhsatlandırma çalışmalarında, daha yüksek lamivudin maruziyetleri, daha yüksek hematolojik toksisite oranları (nötropeni ve anemi) ile ilişkili olmuştur, ancak nötropeni veya anemi nedeniyle, her biri hastaların %1’inden az olmak üzere, tedaviyi sonlandırma meydana gelmiştir. Lamivudin ile ilişkili diğer advers olaylar (gastrointestinal ve karaciğer bozuklukları gibi) meydana gelebilir.

lamivudin doz ayarlaması endikedir ve bu, DOVIPSA ile mümkün olamaz. Öncelikle DOVIPSA kesilmeli ve tedavi rejimini oluşturmak için bileşenleri ayrı ayrı kullanılmalıdır.

İlaç etkileşimleri:
Rifampisin, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fenobarbital, sarı kantaron (St. John’s wort), etravirin (güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri olmadan), efavirenz, nevirapin veya tipranavir/ritonavir ile birlikte uygulandığında önerilen dolutegravir dozu günde iki kez 50 mg’dır (bkz. Bölüm 4.5).

DOVIPSA, polivalan katyon içeren antasitler ile birlikte uygulanmamalıdır. Polivalan katyon içeren antasitler DOVIPSA’dan 2 saat sonra veya 6 saat önce alınması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Yemekle birlikte alındığında DOVIPSA ve kalsiyum, demir veya magnezyum içeren takviyeler veya multivitaminler aynı anda alınabilir. DOVIPSA açlık koşullarında uygulanıyorsa, kalsiyum, demir veya magnezyum içeren takviyeler veya multivitaminlerin DOVIPSA’dan 2 saat sonra veya 6 saat önce alınması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Dolutegravir, metformin konsantrasyonlarını artırmıştır. DOVIPSA’nın metformin ile birlikte uygulanması başlatılırken ve durdurulurken, glisemik kontrolü korumak için metformin doz ayarlaması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5). Metformin böbreklerden atılır ve bu nedenle DOVIPSA ile birlikte tedavi edildiğinde böbrek fonksiyonunun takibi önemlidir. Bu kombinasyon, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (evre 3a kreatinin klirensi 45- 59 mL/dak) laktik asidoz riskini artırabilir ve bu nedenle dikkatli bir yaklaşım önerilmektedir. Metformin dozunun azaltılması oldukça fazla dikkate alınmalıdır.

DOVIPSA’nın kladribin ile kombinasyonu önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

DOVIPSA, ilaç-ilaç etkileşimleri nedeniyle dolutegravir dozunun ayarlanması gerektiği durumlar dışında, dolutegravir, lamivudin veya emtrisitabin içeren başka hiçbir tıbbi ürünle birlikte alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
DOVIPSA kullanılarak herhangi bir ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. DOVIPSA, dolutegravir ve lamivudin içerir, bu nedenle bu bileşenler için ayrı ayrı tanımlanan etkileşimler DOVIPSA için de geçerlidir. Dolutegravir ve lamivudin arasında klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.

Diğer tıbbi ürünlerin dolutegravir ve lamivudinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi:

Dolutegravir, vücuttan ağırlıklı olarak üridin difosfat glukuronosil transferaz (UGT) 1A1 tarafından metabolizma yoluyla atılmaktadır. Dolutegravir ayrıca UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glikoprotein (P-gp) ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) de bir substratıdır. Bu nedenle, DOVIPSA ve UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 ve/veya P-gp’yi inhibe eden diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması, dolutegravir plazma konsantrasyonunu artırabilir. Bu enzimleri veya taşıyıcıları indükleyen tıbbi ürünler, dolutegravir plazma konsantrasyonunu azaltabilir ve dolayısıyla dolutegravirin terapötik etkisini azaltabilir.

Dolutegravirin emilimi, belirli metal katyonu içeren anti-asit maddeler ve takviyeler ile azalır Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Lamivudin böbrek yoluyla temizlenir. Lamivudinin idrara aktif renal sekresyonu OCT2 ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon taşıyıcıları (MATE1 ve MATE2-K) aracılığıyla olur. Trimetopriminin (bu taşıyıcıların bir inhibitörü) lamivudin plazma konsantrasyonlarını arttırdığı gösterilmiştir, ancak sonuçta ortaya çıkan artış klinik olarak anlamlı değildir (bkz. Tablo 1). Dolutegravir, bir OCT2 ve MATE1 inhibitörüdür; bununla birlikte, çapraz çalışma analizine göre dolutegravir ile birlikte uygulansın veya uygulanmasın lamivudin konsantrasyonları benzer bulunmuştur ve bu durum, in vivo olarak dolutegravirin lamivudin maruziyeti üzerinde önemli herhangi bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Lamivudin ayrıca hepatik alım taşıyıcısı OCT1’in substratıdır. Lamivudinin klirensinde hepatik eliminasyon çok az rol oynadığından, OCT1 inhibisyonuna bağlı ilaç etkileşimlerinin klinik olarak anlamlı olması olası değildir.

Lamivudin, yüksek mutlak biyoyararlanımı göz önüne alındığında (bkz. Bölüm 5.2) in vitro olarak BCRP ve P-gp’nin bir substratı olmasına rağmen, bu dışa atım taşıyıcılarının inhibitörlerinin lamivudin konsantrasyonları üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye yol açması olası değildir.

Dolutegravir ve lamivudinin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi:

İn vivo olarak dolutegravirin, bir CYP3A4 probu olan midazolam üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. İn vivo ve/veya in vitro verilere dayanarak, dolutegravirin CYP3A4, CYP2C9 ve P-gp gibi majör enzimlerin veya taşıyıcıların substratı olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir (daha fazla bilgi için bkz. Bölüm 5.2).

İn vitro olarak dolutegravir, renal taşıyıcılar OCT2 ve MATE1’i inhibe etmiştir. İn vivo olarak, hastalarda kreatinin klirensinde %10-14’lük bir azalma (sekresyon fraksiyonu OCT2 ve MATE1’in taşınmasına bağlıdır) gözlemlenmiştir. İn vivo olarak dolutegravir, atılımı OCT2 ve/veya MATE1’e bağlı olan tıbbi ürünlerin (örn., fampiridin [dalfampridin olarak da bilinir], metformin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir (bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.3).

İn vitro olarak dolutegravir, renal alımlı organik anyon taşıyıcıları (OAT)1 ve OAT3’ü inhibe etmiştir. OAT substratı tenofovirin in vivo olarak farmakokinetiği üzerindeki etkisinin olmamasına bağlı olarak, OAT1’in in vivo olarak inhibisyonu olası değildir. OAT3’ün inhibisyonu in vivo olarak çalışılmamıştır. Dolutegravir, atılımının OAT3’e bağlı olduğu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını artırabilir.

İn vitro olarak lamivudin, OCT1 ve OCT2’nin bir inhibitörüdür; klinik sonuçları bilinmemektedir.

Seçilmiş antiretroviraller ve antiretroviral olmayan tıbbi ürünlerle belirlenen ve teorik etkileşimler Tablo 1’de listelenmiştir.

Etkileşim tablosu:

Dolutegravir, lamivudin ve birlikte uygulanan tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler Tablo 1’de listelenmiştir (artış “↑”, azalma “↓”, değişiklik yok “↔︎”, konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalan alan “EAA”, maksimum gözlemlenen konsantrasyon “Cmaks”, dozlama aralığının sonundaki konsantrasyon “Cτ” olarak gösterilmiştir). Tablonun kapsamlı olduğu

İlaç Etkileşimleri

Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler

Etkileşim geometrik

ortalama değişimi (%)

Birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

Antiretroviral tıbbi ürünler

Non-nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri

Güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri olmadan etravirin/ Dolutegravir

Dolutegravir ↓ EAA ↓ %71 Cmaks ↓ %52 Cτ ↓ %88

Etravirin ↔︎
(UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu)

Güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri olmadan etravirin, dolutegravir plazma konsantrasyonunu azaltmıştır.

Güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri
olmadan etravirin kullanan hastalarda önerilen dolutegravir dozu günde iki kez 50 mg’dır. DOVIPSA bir sabit doz
tablet kombinasyonu olduğundan,
DOVIPSA’dan yaklaşık 12 saat sonra, güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri
olmadan etravirin ile birlikte uygulama süresi boyunca 50 mg’lık ek bir
dolutegravir tableti uygulanmalıdır (bu doz ayarlaması için dolutegravirin ayrı bir formülasyonu mevcuttur, bkz.

Bölüm 4.2).

Lopinavir+ritonavir+etravirin/ Dolutegravir

Dolutegravir ↔︎ EAA ↑ %11
Cmaks ↑ %7
Cτ ↑ %28

Lopinavir ↔︎
Ritonavir ↔︎
Etravirin ↔︎

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Darunavir+ritonavir+etravirin/ Dolutegravir

Dolutegravir ↓ EAA ↓ %25 Cmaks ↓ %12 Cτ ↓ %36

Darunavir ↔︎
Ritonavir ↔︎
Etravirin ↔︎

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler

Etkileşim geometrik

ortalama değişimi (%)

Birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

Efavirenz/Dolutegravir

Dolutegravir ↓

EAA ↓ %57

Cmaks ↓ %39

Cτ ↓ %75

Efavirenz ↔︎ (geçmiş

kontroller)

(UGT1A1 ve CYP3A

enzimlerinin indüksiyonu)

Efavirenz ile birlikte uygulandığında dolutegravirin önerilen dozu günde iki kere 50 mg’dır. DOVIPSA bir sabit doz tablet kombinasyonu olduğundan, DOVIPSA’dan yaklaşık 12 saat sonra, efavirenz ile birlikte uygulama süresi boyunca 50 mg’lık ek bir dolutegravir tableti uygulanmalıdır (bu doz
ayarlaması için dolutegravirin ayrı bir formülasyonu mevcuttur, bkz. Bölüm 4.2).

Nevirapin/Dolutegravir

Dolutegravir ↓

(Çalışılmamıştır,
indüksiyon nedeniyle maruziyette efavirenzle gözlemlenene benzer bir azalma beklenmektedir)

Nevirapin ile birlikte uygulandığında dolutegravirin önerilen dozu günde iki kere 50 mg’dır. DOVIPSA bir sabit doz tablet kombinasyonu olduğundan, DOVIPSA’dan yaklaşık 12 saat sonra, nevirapin ile birlikte uygulama süresi boyunca 50 mg’lık ek bir dolutegravir tableti uygulanmalıdır (bu doz ayarlaması için dolutegravirin ayrı bir formülasyonu mevcuttur, bkz. Bölüm 4.2).

Rilpivirin/Dolutegravir

Dolutegravir ↔︎ EAA ↑ %12
Cmaks ↑ %13
Cτ ↑ %22
Rilpivirin ↔︎

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI’lar)

Tenofovir disoproksil

Emtrisitabin, didanozin,

stavudin, tenofovir alafenamid,

zidovudin

Dolutegravir ↔︎ EAA ↑ %1
Cmaks ↓ %3
Cτ ↓ %8
Tenofovir ↔︎

Etkileşim çalışılmamıştır.

DOVIPSA, tenofovir, didanozin, stavudin veya zidovudin ile kombine edildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir.

DOVIPSA’nın embrisitabin içeren ürünlerle birlikte kullanılması önerilmez, çünkü hem lamivudin (DOVIPSA’daki) hem de embrisitabin sitidin analoglarıdır (yani hücre içi etkileşim açısından risk taşır), bkz. Bölüm 4.4.

Proteaz İnhibitörleri

Atazanavir/Dolutegravir

Dolutegravir ↑ EAA ↑ %91 Cmaks ↑ %50 Cτ ↑ %180

Atazanavir ↔︎ (geçmiş kontroller)
(UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin inhibisyonu)

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler

Etkileşim geometrik

ortalama değişimi (%)

Birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

Dolutegravir ↑ EAA ↑ %62 Cmaks ↑ %34 Cτ ↑ %121

Atazanavir ↔︎ Ritonavir ↔︎

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir

Dolutegravir ↓ EAA ↓ %59 Cmaks ↓ %47 Cτ ↓ %76

Tipranavir ↔︎
Ritonavir ↔︎
(UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu)

Tipranavir/ritonavir ile birlikte uygulandığında dolutegravirin önerilen dozu günde iki kere 50 mg’dır. DOVIPSA bir sabit doz tablet kombinasyonu olduğundan, DOVIPSA’dan yaklaşık 12 saat sonra, tipranavir/ritonavir ile birlikte uygulama süresi boyunca 50 mg’lık ek bir dolutegravir tableti uygulanmalıdır (bu doz ayarlaması için dolutegravirin ayrı bir formülasyonu mevcuttur, bkz. Bölüm 4.2).

Fosamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir

Dolutegravir ↓

EAA ↓ %35

Cmaks ↓ %24

Cτ ↓ %49

Fosamprenavir ↔︎

Ritonavir ↔︎

(UGT1A1 ve CYP3A

enzimlerinin indüksiyonu)

Fosamprenavir/ritonavir dolutegravirin konsantrasyonlarını azaltır, ancak sınırlı veriye göre, Faz III çalışmalarda ilacın etkililiğini azaltmadığı görülmüştür.

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir

Dolutegravir ↔︎ EAA ↓ %4
Cmaks ↔︎ %0
C24 ↓ %6

Lopinavir ↔︎
Ritonavir ↔︎

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir

Dolutegravir ↓

EAA ↓ %22

Cmaks ↓ %11

Cτ ↓ %38

Darunavir ↔︎

Ritonavir ↔︎

(UGT1A1 ve CYP3A

enzimlerinin indüksiyonu)

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Diğer antiviral etkin maddeler

Daklatasvir/Dolutegravir

Bu belg

ğrulama Kodu: 1ZW56S3k0ak1UYnUyRG83Y

Dolutegravir ↔︎ EAA ↑ %33
Cmaks ↑ %29
Cτ ↑ %45

e, güvenli elektronik imza ile imzalanm Daklatasvir ↔︎

nUyS3k0RG83 Belge Takip

Daklatasvir, dolutegravirin plazma

konsantrasyonunu klinik olarak anlamlı

ölçüde değiştirmemiştir. Dolutegravir

daklatasvirin plazma konsantrasyonunu

ıştır. değiştirmemiştir.

Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Doz ayarlaması gerekli değildir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler

Etkileşim geometrik

ortalama değişimi (%)

Birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

Ledipasvir/Sofosbuvir/ Lamivudin (abakavir ile)

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Sofosbuvir/
Velpatasvir/Dolutegravir

Dolutegravir ↔︎ Sofosbuvir ↔︎
Velpatasvir ↔︎

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Ribavirin

Etkileşim çalışılmamıştır.

Klinik olarak anlamlı

etkileşim olası değildir.

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Anti-enfektif ürünler

Trimetoprim/sülfametoksazol (Ko-trimoksazol) /Lamivudin (5 gün süreyle günde bir kez 160 mg/800 mg/ 300 mg tek doz)

Lamivudin:
EAA ↑ %43 Cmaks ↑ %7

Trimetoprim:
EAA ↔︎

Sülfametoksazol: EAA ↔︎

(organik katyon taşıyıcı inhibisyonu)

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Antimikobakteriyeller

Rifampisin/Dolutegravir

Dolutegravir ↓
EAA ↓ %54
Cmaks ↓ %43
Cτ ↓ %72
(UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu)

Rifampisin ile birlikte uygulandığında önerilen dolutegravir dozu günde iki kere 50 mg’dır. DOVIPSA bir sabit doz tablet kombinasyonu olduğundan, DOVIPSA’dan yaklaşık 12 saat sonra, rifampisin ile birlikte uygulama süresi boyunca 50 mg’lık ek bir dolutegravir tableti uygulanmalıdır (bu doz ayarlaması için dolutegravirin ayrı bir formülasyonu mevcuttur, bkz. Bölüm 4.2).

Rifabutin/Dolutegravir

Dolutegravir ↔︎
EAA ↓ %5
Cmaks ↑ %16
Cτ ↓ %30
(UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu)

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Antikonvülsanlar

Karbamazepin/Dolutegravir

Bu belg

Dolutegravir ↓ EAA ↓ %49 Cmaks ↓ %33 Cτ ↓ %73

e, güvenli elektronik imza ile imzalanm

Bu metabolik indükleyiciler ile birlikte

uygulandığında önerilen dolutegravir

dozu günde iki kez 50 mg’dır.

DOVIPSA bir sabit doz tablet

ıştır. kombinasyonu olduğundan,

Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler

Etkileşim geometrik

ortalama değişimi (%)

Birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

Fenobarbital/Dolutegravir
Fenitoin/Dolutegravir
Okskarbazepine/Dolutegravir

Dolutegravir ↓
(Çalışılmamıştır, UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin
indüksiyonundan dolayı azalma beklenmektedir, maruziyette karbamazepin ile gözlemlenene benzer bir azalma beklenmektedir)

DOVIPSA’dan yaklaşık 12 saat sonra, bu metabolik indükleyicilerle birlikte uygulama süresi boyunca 50 mg’lık ek bir dolutegravir tableti uygulanmalıdır (bu doz ayarlaması için dolutegravirin ayrı bir formülasyonu mevcuttur, bkz. Bölüm 4.2).

Antihistaminler (histamin H2 reseptör antagonistleri)

Ranitidin

Etkileşim çalışılmamıştır.

Klinik olarak anlamlı

etkileşim olası değildir.

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Simetidin

Etkileşim çalışılmamıştır.

Klinik olarak anlamlı

etkileşim olası değildir.

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Sitotoksikler

Kladribin/Lamivudin

Etkileşim çalışılmamıştır.

İn vitro ortamda lamivudin, kladribinin hücre içi fosforilasyonunu inhibe ederek klinik ortamda kombinasyon durumunda kladribinin olası etkililik kaybı riskine yol açar. Bazı klinik bulgular da lamivudin ve kladribin arasında olası bir etkileşimi
desteklemektedir.

DOVIPSA’nın kladribin ile birlikte

kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer ajanlar

Sorbitol

Sorbitol çözeltisi (3.2 g, 10.2 g, 13.4 g) /Lamivudine

Bu belg

Tek doz 300 mg lamivudin oral çözelti.

Lamivudin:

EAA ↓ %14; %32; %36 Cmaks ↓ %28; %52, %55.

Mümkün olduğunca DOVIPSA’yı

sorbitol veya diğer osmotik etki gösteren

polialkoller veya monosakkarit alkoller

(ksilitol, mannitol, laktitol veya maltitol

gibi) içeren tıbbi ürünler ile birlikte

kronik uygulamadan kaçınılmalıdır.

Kronik birlikte uygulamadan

kaçınılamadığı durumlarda HIV-1 viral

yükünün daha sık takibi düşünülmelidir.

ıştır.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler

Etkileşim geometrik

ortalama değişimi (%)

Birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

Potasyum kanalı blokerleri

Fampiridin (dalfampridin olarak da bilinir) /Dolutegravir

Fampiridin ↑

Dolutegravirin birlikte uygulanması, OCT2 taşıyıcısının inhibisyonu yoluyla fampiridin plazma konsantrasyonunda artış nedeniyle nöbetlere neden olma potansiyeline sahiptir; birlikte uygulama çalışılmamıştır. Fampiridinin DOVIPSA ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Antasitler ve takviyeler

Magnezyum/alüminyum içeren antasitler/Dolutegravir

Dolutegravir ↓ EAA ↓ %74
Cmaks ↓ %72

(Polivalan iyonlara kompleks bağlanma)

Magnezyum/alüminyum içeren antasitler, DOVIPSA uygulamasından ayrı belirli zaman aralığı dışında (en az 2 saat sonra veya 6 saat önce) alınmalıdır.

Kalsiyum
takviyeleri/Dolutegravir (aç karnına alım)

Dolutegravir ↓
EAA ↓ %39
Cmaks ↓ %37
C24 ↓ %39
(Polivalan iyonlara kompleks bağlanma)

-Yemekle birlikte alındığında DOVIPSA ve kalsiyum, demir veya magnezyum içeren takviyeler veya multivitaminler aynı anda alınabilir.

-DOVIPSA açlık durumda alınırsa, bu tür takviyeler DOVIPSA alımından en az 2 saat sonra veya 6 saat önce alınmalıdır.

Dolutegravir ve bu takviyelerin alımıyla dolutegravir maruziyetinde belirtilen azalmalar açlık koşulları sırasında gözlemlenmiştir. Tokluk durumunda, kalsiyum veya demir takviyeleri ile birlikte alımın ardından maruziyetteki değişiklikler gıda etkisiyle modifiye olmuştur ve açlık durumda uygulanan dolutegravir ile elde edilene benzer bir maruziyet ile
sonuçlanmıştır.

Demir takviyeleri/Dolutegravir

(aç karnına alım)

Dolutegravir ↓
EAA ↓ %54
Cmaks ↓ %57
C24 ↓ %56
(Polivalan iyonlara kompleks bağlanma)

Multivitaminler (kalsiyum, demir ve magnezyum içeren)
/Dolutegravir
(aç karnına alım)

Dolutegravir ↓
EAA ↓ %33
Cmaks ↓ %35
C24 ↓ %32
(Polivalan iyonlara kompleks bağlanma)

Proton pompası inhibitörleri

Omeprazol

Dolutegravir ↔︎

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Kortikosteroidler

Prednizon/Dolutegravir

Dolutegravir ↔︎ EAA ↑ %11
Cmaks ↑ %6
Cτ ↑ %17

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler

Etkileşim geometrik

ortalama değişimi (%)

Birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

Antidiyabetikler

Metformin/Dolutegravir

Metformin ↑
Dolutegravir ↔︎
Dolutegravir 50 mg QD
ile birlikte
uygulandığında:
Metformin
EAA ↑ %79
Cmaks ↑ %66
Dolutegravir 50 mg BID ile birlikte uygulandığında:
Metformin
EAA ↑ %145
Cmaks ↑ %111

DOVIPSA’nın metformin ile birlikte

uygulanması başlatılırken ve

durdurulurken, glisemik kontrolü

korumak için metformin doz ayarlaması

düşünülmelidir. Orta derecede böbrek

yetmezliği olan hastalarda metformin

konsantrasyonunun artmasına bağlı

olarak laktik asidoz riski arttığı için

DOVIPSA ile birlikte uygulandığında

metforminin doz ayarlaması

düşünülmelidir (Bölüm 4.4).

Bitkisel ürünler

Sarı kantaron (St. John’s wort) /Dolutegravir

Dolutegravir ↓
(Çalışılmamıştır, UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin
indüksiyonundan dolayı azalma beklenmektedir, maruziyette karbamazepin ile gözlemlenene benzer
bir azalma beklenmektedir)

Sarı kantaron (St. John’s wort) ile birlikte uygulandığında önerilen dolutegravir dozu günde iki kez 50 mg’dır. DOVIPSA bir sabit doz tablet kombinasyonu olduğundan, sarı kantaron (St. John’s wort) ile birlikte uygulama süresi boyunca 50 mg’lık ek bir dolutegravir tableti uygulanmalıdır (bu doz ayarlaması için dolutegravirin ayrı bir formülasyonu mevcuttur, bkz. Bölüm 4.2).

Oral kontraseptifler

Etinil estradiol (EE) ve norgestromin
(NGMN)/Dolutegravir

Dolutegravirin etkisi: EE ↔︎
EAA ↑ %3
Cmaks ↓ %1

Dolutegravirin etkisi: NGMN ↔︎
EAA ↓ %2
Cmaks ↓ %11

Dolutegravir, Luteinize Edici Hormon (LH), Folikül Stimülan Hormon (FSH) ve progesteron üzerinde farmakodinamik bir etkiye sahip değildir. DOVIPSA ile birlikte uygulandığında oral kontraseptiflerde doz ayarlaması gerekli değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: 1. trimesterde D, 2 ve 3. trimesterde C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara, etkili doğum kontrol önlemleri de dahil olmak üzere, DOVIPSA’nın bir bileşeni olan dolutegravir (aşağıya bakınız) ile potansiyel nöral tüp defekti riski hakkında bilgi verilmelidir.

Bir kadın gebelik planlıyorsa, DOVIPSA ile tedaviye devam etmenin yararları ve riskleri hastayla tartışılmalıdır.

Gebelik dönemi
Gebelikte ikili rejimin güvenliliği ve etkililiği araştırılmamıştır.

Botswana’da bir doğum sonucu gözetim çalışmasından elde edilen insan deneyimi, konsepsiyon sırasında dolutegravir içermeyen rejimlere maruz kalan kadınların yaptığı 19.361 doğumda 21 vaka (%0,11: %95 GA %0,07, %0,17) kıyasla konsepsiyon sırasında dolutegravir içeren rejimleri kullanan annelerin yaptığı 3.591 doğumda 7 vaka (%0,19; %95 GA %0,09, %0,40) olmak üzere nöral tüp defektlerinde küçük bir artış olduğunu göstermektedir.

Genel popülasyonda nöral tüp defektlerinin insidansı 1000 canlı doğumda 0,5-1 vaka (%0,05- 0,1) arasında değişmektedir. Nöral tüp defektlerinin çoğu, gebe kaldıktan sonraki embriyonik gelişimin ilk 4 haftasında (son menstrüal dönemden yaklaşık 6 hafta sonra) ortaya çıkar. DOVIPSA kullanırken ilk trimesterde bir gebelik doğrulanırsa, DOVIPSA’ya devam etmenin veya başka bir antiretroviral rejime geçmenin yararları ve riskleri, gebelik yaşı ve nöral tüp defekti gelişiminin kritik zaman dönemi dikkate alınarak hasta ile tartışılmalıdır.

Antiretroviral Gebelik Kaydından analiz edilen veriler, gebelik sırasında dolutegravire maruz kalan 600’den fazla kadında majör doğum defektleri riskinde artış olmadığını göstermektedir, ancak şu anda nöral tüp defekti riskini ele almak için yetersizdir.

Dolutegravir ile yapılan hayvan üreme toksikolojisi çalışmalarında, nöral tüp defektleri dahil hiçbir gelişimle ilgili advers sonuç tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Dolutegravirin hayvanlarda plasentayı geçtiği gösterilmiştir.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesteri sırasında dolutegravire maruziyetten elde edilen 1000’den fazla sonuç, feto/neonatal toksisite riskinde artışa ilişkin hiçbir kanıt göstermemektedir. DOVIPSA, beklenen yararın fetüse yönelik olası riskten fazla olduğu durumlarda, gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde kullanılabilir.

Gebe kadınlarda lamivudin kullanımına ilişkin büyük miktarda veri (ilk trimesterden 5200’den fazla sonuç) malformatif toksisite olmadığını göstermektedir.

Hayvan çalışmaları, lamivudinin hücresel DNA replikasyonunu inhibe edebileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Mitokondriyal disfonksiyon:
Nükleozid ve nükleotid analoglarının, in vitro ve in vivo olarak değişken derecelerde

analoglarına maruz kalan HIV-negatif bebeklerde mitokondriyal işlev bozukluğuna dair raporlar bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi
Dolutegravir insan sütüne küçük miktarlarda geçer. Yenidoğanlarda/infantlarda dolutegravirin etkileri hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır.

HIV tedavisi gören 200’den fazla anne/çocuk çiftine göre, HIV tedavisi gören annelerin emzirilen bebeklerindeki lamivudin serum konsantrasyonları çok düşüktür (anne serum konsantrasyonlarının <%4’ü) ve anne sütüyle beslenen bebekler 24 haftalık olduklarında devamlı olarak saptanamayan seviyelere düşer. Üç aylıktan küçük bebeklere uygulandığında lamivudinin güvenliliğine ilişkin herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV bulaşmasını önlemek için HIV bulaşmış kadınların hiçbir koşulda bebeklerini emzirmemeleri önerilmektedir.

Üreme yeteneği /Fertilite
Dolutegravir veya lamivudinin insan erkek veya dişi fertilitesi üzerindeki etkilerine ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, dolutegravir veya lamivudinin erkek veya kadın fertilitesi üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
DOVIPSA’nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi bulunmamaktadır veya ihmal edilebilir düzeydedir. Hastalar, dolutegravir tedavisi sırasında baş dönmesi ve somnolans bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastanın araç veya makine kullanma becerisi değerlendirilirken, hastanın klinik durumu ve DOVIPSA’nın advers reaksiyon profili akılda tutulmalıdır.

4.8İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
En sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı (%3), ishal (%2), mide bulantısı (%2) ve insomniadır (%2).

Dolutegravir ile bildirilen en şiddetli advers reaksiyon, döküntü ve şiddeti karaciğer etkilerini içeren bir aşırı duyarlılık reaksiyonudur (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların listesi
Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers reaksiyonlar vücut sistemine, organ sınıfına ve mutlak sıklığa göre aşağıda listelenmiştir. Sıklıklar çok yaygın ((≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

DOVIPSA ve bireysel bileşenleriyle ilgili klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayalı olarak DOVIPSA’ya verilen advers reaksiyonların özeti

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Nötropeni, anemi, trombositopeni
Çok seyrek: Saf kırmızı hücre aplazisi Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 4.4), immün rekonstitüsyon sendromu (IRIS) (bkz. Bölüm 4.4)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok seyrek: Laktik asidoz

Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Depresyon, anksiyete, insomnia, anormal rüyalar
Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi*, intihara teşebbüs*, panik atak
Seyrek: İntihar eyleminin gerçekleşmesi*
*Özellikle önceden depresyon veya psikiyatrik hastalık öyküsü olan hastalarda.

Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Baş ağrısı
Yaygın: Baş dönmesi, somnolans
Çok seyrek: Periferal nöropati, parestezi

Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Mide bulantısı, ishal
Yaygın: Kusma, flatülans, karın ağrısı/rahatsızlığı
Seyrek: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın: Alanin aminotransferaz (ALT) ve/veya aspartat aminotransferaz (AST) düzeyinde artış
Yaygın olmayan: Hepatit
Seyrek: Akut karaciğer yetmezliği1, bilirubinde artış2

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Döküntü, kaşıntı, alopesi
Seyrek: Anjiyoödem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve hastalıkları Yaygın: Artralji, kas bozuklukları (miyalji dahil)
Seyrek: Rabdomiyoliz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Yorgunluk

Araştırmalar
Yaygın: Kreatin fosfokinaz (KFK) düzeyinde artış
Seyrek: Amilaz düzeyinde artış

1 Bu advers reaksiyon, diğer ARV’ler ile kombinasyon halinde dolutegravir için pazarlama sonrası gözetim yoluyla tanımlanmıştır. Seyrek sıklık kategorisi, pazarlama sonrası raporlara

2 Transaminazlardaki artışlar ile kombinasyon halinde.

Seçilmiş advers reaksiyonlarla ilgili açıklamalar

Biyokimya laboratuvarı değerlerindeki değişiklikler
Dolutegravir, diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında, tedavinin ilk haftasında ortaya çıkan serum kreatinindeki artış ile ilişkilendirilmiştir. Serum kreatininde artışlar, dolutegravir artı lamivudin tedavisinin ilk dört haftasında meydana gelmiştir ve 48 hafta boyunca stabil kalmıştır. Havuzlanmış GEMINI çalışmalarında, 48 haftalık tedaviden sonra başlangıca göre 10,3 mikromol/L (aralık: -36,3 mikromol/L ila 55,7 mikromol/L) ortalama bir değişiklik gözlemlenmiştir. Bu değişiklikler, dolutegravirin kreatinin renal tübüler taşıyıcıları üzerindeki inhibe edici etkisiyle bağlantılıdır. Değişikliklerin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir ve glomerüler filtrasyon hızındaki bir değişikliği yansıtmamaktadır.

Hepatit B veya C ile eş zamanlı enfeksiyon
Tekli dolutegravir ajanı için yapılan Faz III çalışmalarda, eş olarak hepatit B ve/veya C ile birlikte enfeksiyonu olan hastaların, başlangıç karaciğer biyokimya testlerinin üst normal limitinin (ULN) 5 katını geçmemesi şartıyla kaydolmalarına izin verilmiştir. Genel olarak, eş olarak hepatit B ve/veya C ile birlikte enfeksiyonu olan hastalardaki güvenlilik profili, eş olarak hepatit B ve/veya C ile birlikte enfeksiyonu olmayan hastalarda gözlemlenene benzer bulunmuştur, ancak AST ve ALT anormalliklerinin oranları tüm tedavi grupları için eş olarak hepatit B ve/veya C ile birlikte enfeksiyonu olan alt grupta daha yüksek bulunmuştur. Özellikle anti-hepatit B tedavisi kesilenlerde olmak üzere, dolutegravir tedavisinin başlangıcında eş olarak hepatit B ve/veya C ile birlikte enfeksiyonu olan bazı hastalarda, immün rekonstitüsyon sendromu ile uyumlu karaciğer biyokimya değerlerinde artışlar gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Metabolik parametreler
Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kan lipitlerinin ve glukozunun düzeylerinde artış olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz
Özellikle genel olarak kabul edilen risk faktörleri, ileri evre HIV hastalığı veya uzun süreli KART maruziyeti olan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün yanıt sendromu
Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlangıcında şiddetli bağışıklık yetmezliği olan HIV enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamatuvar bir reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün bozukluklar (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) da bildirilmiştir; bununla birlikte, bildirim başlangıç zamanı daha değişkendir ve bu olaylar tedavinin başlamasından aylar sonra ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyonda DOVIPSA’nın etkilerine ilişkin hiçbir klinik çalışma verisi bulunmamaktadır. Bireysel bileşenler adolesanlarda (12 ila 17 yaş) araştırılmıştır.

Adolesanlar (12 ila 17 yaş) tedavi etmek için diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde kullanılan tek ajan dolutegravir veya tek ajan lamivudin ile ilgili sınırlı mevcut verilere dayanarak, yetişkin popülasyonda gözlemlenenlerin dışında ek advers reaksiyon türleri görülmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli aTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9Doz aşımı ve tedavisi
Dolutegravir veya lamivudin ile akut doz aşımını takiben, advers reaksiyonlar olarak sıralananlar dışında hiçbir spesifik semptom veya belirti tanımlanmamıştır.

DOVIPSA doz aşımı için özel bir tedavi yoktur. Doz aşımı meydana gelirse, hasta gerektiğinde uygun takip ile destekleyici olarak tedavi edilmelidir. Lamivudin diyalize edilebilir olduğundan, araştırılmamış olmasına rağmen, aşırı doz tedavisinde sürekli hemodiyaliz kullanılabilir. Dolutegravir plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, diyaliz ile anlamlı ölçüde uzaklaştırılması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller, HIV enfeksiyonunun tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar.

ATC kodu: J05AR25

Etki mekanizması
Dolutegravir, integraz aktif bölgesine bağlanarak ve HIV replikasyon siklusu için gerekli olan retroviral deoksiribonükleik asit (DNA) entegrasyonunun zincir transfer basamağını bloke ederek HIV integrazını inhibe eder.

Lamivudin, aktif metaboliti 5′-trifosfatlar (TP) (sitidin için bir analog) yoluyla, monofosfat formunun viral DNA zincirine dahil edilmesi yoluyla HIV-1 ve HIV-2’nin revers transkriptazını inhibe ederek zincirin sonlanmasına neden olur. Lamivudin trifosfat, konak hücre DNA polimerazları için anlamlı olarak daha az afinite gösterir.

Farmakodinamik etkiler
Hücre kültüründe antiviral aktivite
Dolutegravir ve lamivudinin, dönüştürülmüş T hücre dizileri, monosit/makrofaj türevli diziler ve aktive edilmiş periferik kan mononükleer hücrelerinin (PMBC’ler) ve monosit/makrofajların birincil kültürleri dahil olmak üzere bir dizi hücre tipinde HIV’in laboratuvar suşlarının ve klinik izolatlarının replikasyonunu engellediği gösterilmiştir. Viral replikasyonu %50 oranında etkilemek için gerekli etkin madde konsantrasyonu (IC50 – yarı maksimum inhibitör konsantrasyon), virüs ve konak hücre tipine göre değişiklik göstermiştir.

PBMC kullanıldığında çeşitli laboratuvar suşlarında dolutegravir için IC50 0,5 nM bulunmuştur ve MT-4 hücreleri kullanıldığında 0,7-2 nM arasında değişmiştir. Alt tipler arasında büyük bir fark olmaksızın klinik izolatlar için benzer IC50’ler görülmüştür; A, B, C, D, E, F ve G türlerinin 24 HIV-1 izolatı ve grup O’dan oluşan bir panelde ortalama IC50 değeri 0,2 nM (aralık: 0,02- 2,14). Üç HIV-2 izolatı için ortalama IC50 0,18 nM (aralık: 0,09-0,61) bulunmuştur.

HIV-1’in laboratuvar suşlarına karşı lamivudin için medyan veya ortalama IC50 değerleri 0,007 ila 2,3 mcM arasında değişmiştir. HIV-2’nin laboratuvar suşlarına (LAV2 ve EHO) karşı ortalama IC50, lamivudin için 0,16 ila 0,51 mcM arasında değişmiştir. Lamivudinin HIV-1 alt tiplerine (A-G) karşı IC50 değerleri, periferik kan mononükleer hücrelerinde 0,001 ila 0,170 mcM, Grup O’ya karşı 0,030 ila 0,160 mcM ve HIV-2 izolatlarına karşı 0,002 ila 0,120 mcM arasında değişmiştir.

Afrika ve Asya’da tedavi edilmemiş 37 hastadan alınan HIV-1 izolatları (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; ve Alt Tip C veya CRF_AC, n=13) lamivudin duyarlı bulunmuştur (IC50 kat değişiklikleri < 3). Daha önce lamivudin aktivitesi için test edilen antiviral almamış hastalardan elde edilen Grup O izolatları oldukça duyarlı bulunmuştur.

İnsan serumunun etkisi
%100 insan serumunda, dolutegravir aktivitesi için ortalama kat kayması 75 kat olup, protein ayarlı IC90 0,064 mcg/mL ile sonuçlanmıştır. Lamivudin, terapötik doz aralığında lineer farmakokinetik sergiler ve düşük plazma protein bağlanması (%36’dan az) gösterir.

Direnç
DOVIPSA, integraz inhibitör sınıfına ve lamivudin karşı belgelenmiş veya şüphelenilen direnç olmadığında endikedir (bkz. Bölüm 4.1). İn vitro direnç ve integraz ve NRTI sınıfının diğer ajanlarına karşı çapraz direnç hakkında bilgi için lütfen dolutegravir ve lamivudinin KÜB’lerine bakınız.

GEMINI-1 (204861) ve GEMINI-2 (205543) çalışmalarında 144. Hafta boyunca virolojik yoksunluk kriterlerini karşılayan dolutegravir artı lamivudin grubundaki 12 hastadan veya dolutegravir artı tenofovir disoproksil/emtrisitabin FDC grubundaki 9 hastadan hiçbirinde tedavi ile ortaya çıkan integraz inhibitörü veya NRTI sınıfı direnci görülmemiştir.

Faz IIb ve Faz III’te dolutegravir + 2 NRTI alan daha önce tedavi görmemiş hastalarda, integraz inhibitör sınıfına veya NRTI sınıfına direnç gelişimi görülmemiştir (n=1118, 48-96 haftalık takip).

Elektrokardiyogram üzerindeki etkiler
Klinik dozu yaklaşık üç kat aşan dozlarla QTc aralığı üzerinde dolutegravir ile ilgili hiçbir etki görülmemiştir. Lamivudin ile benzer bir çalışma yapılmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Daha önce tedavi edilmemiş hastalar

kaydedilmiştir. Hastalar, günde bir kez 50 mg dolutegravir artı 300 mg lamivudin veya günde bir kez 50 mg dolutegravir artı 245/200 mg tenofovir disoproksil/emtrisitabin içeren iki ilaçlı bir rejime randomize edilmiştir. Her GEMINI çalışması için birincil etkililik sonlanım noktası, 48. Haftada plazma HIV-1 RNA’sı <50 kopya/mL olan hastaların oranı (ITT-E popülasyonu için anlık görüntü algoritması) olmuştur. Çift kör tedavi 96. haftaya kadar devam edecek, ardından 148. haftaya kadar açık etiketli tedavi uygulanacaktır.

Başlangıçta, havuzlanmış analizde, hastaların medyan yaşı 33, %15’i kadın, %69’u beyaz, %9’u CDC Evre 3 (AIDS), %20’sinde HIV-1 RNA >100.000 kopya/mL’dir ve %8’inde CD4+ hücre sayısı 200 hücre/mm3’den azdır; bu özellikler çalışmalar ve tedavi kolları arasında benzer olmuştur.

48. birincil hafta analizinde, GEMINI-1 ve GEMINI-2 çalışmalarında dolutegravir artı lamivudin, dolutegravir artı tenofovir disoproksil/emtrisitabin FDC’ye eş etkililikte bulunmuştur. Bu durum, havuzlanmış analizle desteklenmiştir, bkz. Tablo 2.

48. Haftada GEMINI’nin Randomize Tedavisinin Virolojik Sonuçları (Anlık görüntü algoritması)

DTG + 3TC N=716

HIV-1 RNA <50 kopya/mL

Tedavi Farkı† (%95 güven aralığı)

Virolojik yanıtsız
Nedenler

Veri penceresi ve ≥50 kopya/mL
Etkililik olmadığı için sonlandırma
Diğer nedenlerle sonlandırma ve ≥50 kopya/mL ART’de değişiklik

%3
%1
<%1
<%1
<%1

%2
<%1
<%1
<%1
<%1

48. Hafta penceresinde virolojik veri yok
Nedenler
Advers olay veya ölüm nedeniyle çalışmanın
sonlandırılması
Diğer nedenlerden dolayı çalışmanın
sonlandırılması
Çalışma devam ederken çalışma penceresinde eksik veriler

%6 %1 %4 <%1

nlerine göre HIV-1 n/N (%)

%5
%2
%3
%0

RNA <50 kopya/mL n/N (%)

Başlangıç Plazma Viral Yükü (kopya/mL) ≤100,000
>100,000

526 / 576 (%91) 129 / 140 (%92)

531 / 564 (%94) 138 / 153 (%90)

Başlangıç CD4+ (hücre/ mm3) ≤200
>200

50 / 63 (%79)
605 / 653 (%93)

51 / 55 (%93)
618 / 662 (%93)

HIV-1 alt tip B

alanmıştır. 424 / 467 (%91)

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

A
Diğer

84 / 86 (%98)
147 / 163 (%90)

74 / 78 (%95)
143 / 151 (%95)

Cinsiyet
Erkek
Kadın

555 / 603 (%92) 100 / 113 (%88)

580 / 619 (%94) 89 / 98 (%91)

Irk
Beyaz ırk
Afrikalı-Amerikalı/Afrika Kökenli/Diğer

451 / 484 (%93) 204 / 232 (%88)

473 / 499 (%95) 196 / 218 (%90)

* Havuzlanmış analizin sonuçları, birincil sonlanım noktasını (dolutegravir artı lamivudin karşı dolutegravir artı tenofovir disoproksil /emtrisitabin FDC için Anlık Görüntü algoritmasına dayalı olarak 48. Haftada <50 kopya/mL plazma HIV-1 RNA oranındaki fark) karşılayan bireysel çalışmaların sonuçlarını karşılamıştır. Ayarlanmış fark, önceden belirlenmiş %10’luk eş etkililik sınırı ile GEMINI-1 için -2,6 (%95 GA: -6,7; 1,5) ve GEMINI-2 için 0,7 (%95 GA: -4,3; 2,9) olmuştur.

† Aşağıdaki başlangıç katmanlaştırma faktörlerine göre ayarlanmış CMH katmanlı analize dayandırılmıştır: Plazma HIV-1 RNA (≤100.000 kopya/mL’ye karşı >100.000 kopya/mL) ve CD4+ hücre sayısı (≤200 hücre/mm3’e karşı >200 hücre/mm3 ). Havuzlanmış analiz ayrıca çalışmaya göre katmanlara ayrılmıştır. %10’luk bir eş etkililik sınırı kullanılarak değerlendirilmiştir.

N = Her tedavi grubundaki hasta sayısı

GEMINI çalışmalarında 96 haftada ve 144 haftada, HIV-1 RNA <50 kopya/mL (Anlık Görüntü) olan hastaların oranının ayarlanmış tedavi farkı için %95 güven aralığının alt sınırı, bireysel çalışmaların yanı sıra havuzlanmış analiz için %-10 eş etkililik sınırından büyük olmuştur, bkz. Tablo 3.

96. ve 144. Haftalarda GEMINI’nin Randomize Tedavisinin Virolojik Sonuçları (Anlık görüntü algoritması)

GEMINI-1 ve GEMINI-2 Havuzlanmış Veriler *

DTG + 3TC
N=716

DTG +
TDF/FTC N=717

DTG + 3TC
N=716

DTG +
TDF/FTC N=717

HIV-1 RNA <50 kopya/mL

Tedavi Farkı† (%95 güven aralığı)

Virolojik yanıtsız
Nedenler
Veri penceresi, ≥50 kopya/mL Sonlandırma, etkililiğin olmaması Sonlandırma, diğer nedenler,
≥50 kopya/mL
ART’de değişiklik

%3
<%1
%1
<%1
<%1

%2
<%1
<%1
<%1
<%1

%3
<%1
%1
<%1
<%1

%3
<%1
<%1
%2
<%1

96. Hafta/144. Hafta penceresinde

virolojik veri yok

Nedenler

AE veya ölüm nedeniyle çalışmanın

sonlandırılması Bu belge, güvenli elektron

ğrulama Kodu: 1ZW56S3k0ak1UYnUyRG83YnUyS3k0RG83 Diğer nedenlerden dolayı çalışmanın

%11

%3

ik imza ile imzalan

%8 Belge Taki

%9

%3

mıştır.

p Adresi:https://ww %5

%15

%4

w.turkiye.gov.tr/sagl %11

%14

%4

ik-titck-ebys %9

sonlandırılması
Takip kaybı
Rızasını geri çekme
Protokol sapmaları
Doktor kararı
Çalışma devam ederken penceresinde eksik veriler

çalışma

%3
%3
%1
%1
%0

%1
%2
%1
<%1
<%1

%3
%4
%2
%2
<%1

%3
%3
%1
%1
<%1

* Havuzlanmış analiz sonuçları bireysel çalışmaların sonuçları ile uyumludur.

† Aşağıdaki başlangıç katmanlaştırma faktörlerine göre ayarlanmış CMH katmanlı analize dayandırılmıştır: Plazma HIV-1 RNA (≤100.000 kopya/mL’ye karşı >100.000 kopya/mL) ve CD4+ hücre sayısı (≤200 hücre/mm3’e karşı >200 hücre/mm3). Havuzlanmış analiz ayrıca çalışmaya göre katmanlara ayrılmıştır. %10’luk bir eş etkililik sınırı kullanılarak değerlendirilmiştir.

N = Her tedavi grubundaki hasta sayısı

144. hafta boyunca CD4+ T hücre sayılarındaki ortalama artış, dolutegravir artı lamivudin kolunda 302 hücre/mm3 ve dolutegravir artı tenofovir/emtrisitabin kolunda 300 hücre/mm3 olmuştur.

Virolojik olarak baskılanmış hastalar
Dolutegravir/lamivudinin virolojik olarak baskılanmış hastalarda etkililiği, randomize, açık etiketli bir çalışmadan (TANGO [204862]) elde edilen verilerle desteklenmektedir. Çalışmalarda, NRTI veya integraz inhibitörü (INSTI) sınıfına karşı herhangi bir direnci kanıtlanmamış ve stabil bir baskılayıcı tenofovir alafenamid bazlı rejim (TBR) alan HIV-1 ile enfekte toplam 741 yetişkin hasta tedavi görmüştür. Hastalar, 200 haftaya kadar dolutegravir/lamivudin FDC almak veya TBR ile devam etmek için 1:1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon, başlangıç ana ajan sınıfına (proteaz inhibitörü [PI], INSTI veya non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörüne [NNRTI]) göre katmanlaştırılmıştır. Birincil etkililik sonlanım noktası, 48. Haftada FDA Anlık Görüntü kategorisine göre plazma HIV-1 RNA ≥50 kopya/mL (virolojik yanıtsız) olan hastaların oranıdır (randomizasyon katmanlaştırma faktörüne göre ayarlanmıştır).

Başlangıçta hastaların medyan yaşı 39’dur, %8’i kadın ve %21’i beyaz olmayan ırktır, %5’i CDC Sınıf C (AIDS) ve hastaların %98’inin Başlangıç CD4+ hücre sayımı ≥200 hücre/mm3’tür; bu özellikler tedavi kolları arasında benzer olmuştur. Hastalar 1. Günden önce medyan yaklaşık 3 yıl süreyle ART tedavisi almışlardır. Yaklaşık %80’i başlangıçta INSTI bazlı TBR (çoğunlukla elvitegravir/c) tedavisinde olmuşlardır.

48 haftalık birincil analizde, dolutegravir/lamivudin TBR’ye eş etkililikte bulunmuştur ve her iki koldaki hastaların <%1’inde virolojik başarısızlık (HIV-1 RNA ≥50 kopya/mL) görülmüştür (Tablo 4).

48. Haftada TANGO’nun Randomize Tedavisinin Virolojik Sonuçları (Anlık görüntü algoritması)

DTG/3TC N=369

TBR
N=372

HIV-1 RNA <50 kopya/mL*

Virolojik yanıtsız (≥50 kopya/mL)**

Tedavi Farkı† (%95 güven aralığı)

Virolojik yanıtsızlık nedenleri:
Veri penceresi ve ≥50 kopya/mL

Etkililik olmadığı için sonlandırma

Diğer nedenlerden ve ≥50 kopya/mL’den dolayı sonlandırma
ART’de değişiklik

%0
%0
<%1

%0

%0
<%1
%0

%0

48. Hafta penceresinde virolojik veri yok

Nedenler
Advers olay veya ölüm nedeniyle çalışmanın sonlandırılması

Diğer nedenlerden dolayı çalışmanın sonlandırılması

Çalışma devam ederken çalışma penceresinde eksik veriler

%7
%3
%3
%0

%6
<%1
%6
<%1

*%8 eş etkililik sınırına dayalı olarak, DTG/3TC ikincil analizde (plazma HIV-1 RNA’sı <50 kopya/mL’ye ulaşan hastaların oranı) 48. Haftada TBR’ye eş etkililikte bulunmuştur. ** %4 eş etkililik sınırına dayalı olarak, DTG/3TC birincil analizde (plazma HIV-1 RNA’sı ≥50 kopya/mL olan hastaların oranı) 48. Haftada TBR’ye eş etkililikte bulunmuştur.

†Başlangıç üçüncü ajan sınıfına (PI, NNRTI, INSTI) göre ayarlanmış CMH-katmanlı analize dayandırılmıştır.

N = Her tedavi grubundaki hasta sayısı;
TBR = tenofovir alafenamid bazlı rejim.

48. haftada tedavi kolları arasındaki tedavi sonuçları, katmanlaştırma faktörü, başlangıç üçüncü ajan sınıfı ve yaş, cinsiyet, ırk, başlangıç CD4+ hücre sayısı, CDC HIV hastalığı evresi ve ülkelere göre alt gruplar arasında benzer bulunmuştur. 48. Haftada CD4+ sayısında başlangıca göre medyan değişiklik, dolutegravir/lamivudin geçen hastalarda mm3 başına 22,5 hücre ve TBR’de tedavisinde kalan hastalarda mm3 başına 11 hücre olmuştur.

TANGO çalışmasında 96 haftada, HIV-1 RNA ≥50 kopya/mL (Anlık görüntü) olan hastaların oranı dolutegravir/lamivudin ve TBR gruplarında sırasıyla %0,3 ve %1,1 olmuştur. ITT E Popülasyonu için düzeltilmiş tedavi farkına ilişkin %95 GA’nın üst sınırı %4’ten (-%2; %0,4) az olduğundan, %4’lük bir eş etkililik sınırına göre dolutegravir/lamivudin TBR’ye eş etkili kalmaya devam etmiştir.

96. haftada CD4+ T hücre sayısında başlangıca göre medyan değişiklik, dolutegravir/lamivudin kolunda 61 hücre/mm3 ve TBR kolunda 45 hücre/mm3 olmuştur.

Pediyatrik popülasyon:
DOVIPSA’nın veya dolutegravir artı lamivudin ikili kombinasyonunun (tek ajanlar olarak) etkililiği çocuklarda veya adolesanlarda çalışılmamıştır.

Avrupa İlaç Ajansı, HIV enfeksiyonunun tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda DOVIPSA ile yapılan çalışmaların sonuçlarının yayınlanması zorunluluğunu ertelemiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Açlık durumunda uygulandığında, DOVIPSA ile 300 mg lamivudin birlikte uygulanan 50 mg dolutegravir karşılaştırıldığında, dolutegravir için Cmaks ile ilgili biyoeşdeğerlik elde edilmiştir. Dolutegravir EAA0-t’si, 300 mg lamivudin ile birlikte uygulanan 50 mg dolutegravire göre DOVIPSA için %16 daha yüksek bulunmuştur. Bu artış klinik olarak anlamlı kabul edilmez.

Açlık durumunda uygulandığında, DOVIPSA ile 50 mg dolutegravir birlikte uygulanan 300 mg lamivudin karşılaştırıldığında, lamivudin EAA için biyoeşdeğerlik sağlanmıştır. DOVIPSA için lamivudin Cmaks, 50 mg dolutegravir ile birlikte uygulanan 300 mg lamivudin göre %32 daha yüksek bulunmuştur. Daha yüksek lamivudin Cmaks, klinik olarak anlamlı kabul edilmez.

Emilim:
Dolutegravir ve lamivudin, oral uygulamayı takiben hızla emilir. Dolutegravirin mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Oral lamivudinin yetişkinlerde mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %80-85’tir. DOVIPSA için, doz açlık durumunda uygulandığında maksimum plazma konsantrasyonu için medyan süre (tmaks) dolutegravir için 2,5 saat ve lamivudin için 1 saattir.

Dolutegravire maruziyet, sağlıklı gönüllüler ve HIV-1 ile enfekte hastalar arasında genel olarak benzer olmuştur. Günde bir kez 50 mg dolutegravirin ardından HIV-1 ile enfekte yetişkin hastalarda, popülasyon farmakokinetik analizlerine dayalı kararlı durum farmakokinetik parametreleri (geometrik ortalama [%CV]), EAA(0-24) = 53,6 (27) mcg.s/mL, Cmaks = 3,67 (20) mcg/mL ve Cmin = 1,11 (46) mcg/mL. Yedi gün boyunca günde bir kez 300 mg lamivudin’in oral çoklu doz uygulamasını takiben, ortalama kararlı durum Cmaks (CV), 2,04 mcg/mL (%26) ve ortalama EAA(0-24) (CV), 8,87 mcg.saat/mL (%21)’dir.

Tek bir DOVIPSA tabletinin yüksek oranda yağ içeren bir öğünle birlikte uygulanması, açlık koşullarına kıyasla dolutegravir EAA(0-∞) ve Cmaks’ını sırasıyla %33 ve %21 arttırmıştır ve lamivudin Cmaks’ını %30 azaltmıştır. Lamivudin EAA(0-∞)’u yüksek yağlı bir öğünden etkilenmemiştir. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı değildir. DOVIPSA aç veya tok karnına alınabilir.

Dağılım:
Dolutegravirin görünen dağılım hacmi (Vd/F), 17-20 L’dir. Lamivudin ile yapılan intravenöz çalışmalar, ortalama görünür dağılım hacminin 1,3 L/kg olduğunu göstermiştir.

Dolutegravir, in vitro verilere göre insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> %99). Dolutegravirin plazma proteinlerine bağlanması, dolutegravir konsantrasyonundan bağımsızdır. İlaca bağlı toplam kan ve plazma radyoaktivite konsantrasyon oranlarının ortalaması 0,441 ila 0,535 arasındadır ve bu, radyoaktivitenin kan hücresel bileşenleriyle minimum ilişkisini gösterir. Plazmadaki dolutegravirin bağlanmamış fraksiyonu, orta dereceli Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

g/L) artar. Lamivudin, terapötik doz aralığında lineer farmakokinetik sergiler ve in vitro olarak sınırlı oranda plazma protein bağlanması (serum albüminine < %16-%36) gösterir.

Dolutegravir ve lamivudin, beyin omurilik sıvısında (BOS) bulunur. Stabil bir dolutegravir artı abakavir/lamivudin rejiminde tedavi almamış 13 hastada, BOS’da ortalama dolutegravir konsantrasyonu 18 ng/mL (bağlanmamış plazma konsantrasyonuna benzer ve IC50’nin üzerinde) olmuştur. Oral uygulamadan 2-4 saat sonra BOS/serum lamivudin konsantrasyonlarının ortalama oranı yaklaşık %12 bulunmuştur. Lamivudinin SSS penetrasyonunun gerçek kapsamı ve herhangi bir klinik etkililikle ilişkisi bilinmemektedir.

Dolutegravir kadın ve erkek genital sisteminde bulunur. Servikovajinal sıvı, servikal doku ve vajinal dokudaki EAA, kararlı durumda karşılık gelen plazmadakilerin %6-10’u olmuştur.

Semendeki EAA, kararlı durumda karşılık gelen plazmadakilerin rektal dokusunda %7 ve %17’si olmuştur.

Biyotransformasyon:
Dolutegravir birincil olarak minör bir CYP3A bileşeni ile UGT1A1 yoluyla metabolize edilir (bir insan kütle dengesi çalışmasında uygulanan toplam dozun %9,7’si). Dolutegravir, plazmada dolaşan ağırlıklı bileşiktir; değişmemiş etkin maddenin renal eliminasyonu düşüktür (dozun < %1’i). Toplam oral dozun %53’ü değişmeden feçesle atılır. Bunun tamamının ya da bir kısmının emilmeyen aktif maddeden veya bağırsak lümeninde ana bileşiği oluşturmak üzere daha fazla parçalanabilen glukuronidat konjugatının safra yoluyla atılımından kaynaklanıp kaynaklandığı bilinmemektedir. Toplam oral dozun %32’si, dolutegravirin eter glukuronid (toplam dozun %18,9’u), N-dealkilasyon metaboliti (toplam dozun %3,6’sı) ve benzilik karbonda oksidasyonla oluşan bir metabolit (toplam dozun %3’ü) ile temsil edilerek, idrarla atılmaktadır.

Lamivudin metabolizması küçük bir eliminasyon yoludur. Lamivudin ağırlıklı olarak değişmemiş lamivudinin renal atılım yoluyla atılmaktadır. Lamivudin ile metabolik ilaç etkileşimleri olasılığı, hepatik metabolizmanın küçük ölçüde olması (%5-10) nedeniyle düşüktür.

Eliminasyon:
Dolutegravirin yaklaşık 14 saatlik bir terminal yarılanma ömrü vardır. Popülasyon farmakokinetik analizine göre HIV ile enfekte hastalarda görünür oral klirens (CL/F) yaklaşık 1 L/saattir.

Gözlemlenen lamivudin eliminasyon yarılanma ömrü 18 ila 19 saattir. Günde bir kez 300 mg lamivudin alan hastalar için, lamivudin-TP’nin terminal hücre içi yarılanma ömrü 16 ila 19 saat olmuştur. Lamivudinin ortalama sistemik klirensi, organik katyonik taşıma sistemi aracılığıyla ağırlıklı olarak renal klirens (>%70) olmak üzere yaklaşık 0.32 L/saat/kg’dır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalar, lamivudin eliminasyonunun böbrek fonksiyon bozukluğundan etkilendiğini göstermektedir. Kreatinin klirensi < 30 mL/dk olan hastalarda doz azaltılması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durumlar
%100 insan serumunda, dolutegravir aktivitesi için ortalama kat kayması 75 kat olup, protein ayarlı IC90 0,064 mcg/mL ile sonuçlanmıştır. Lamivudin, terapötik doz aralığında lineer farmakokinetik sergiler ve düşük plazma protein bağlanması (%36’dan az) gösterir.

farmakokinetiği, günde bir kez 50 mg dolutegravir dozunun, günde bir kez 50 mg dolutegravir alan yetişkinlerde gözlemlenenle benzer dolutegravir maruziyeti ile sonuçlandığını göstermiştir.

Günlük 300 mg lamivudin dozu alan adolesanlarda sınırlı veri mevcuttur. Farmakokinetik parametreler yetişkinlerde bildirilenlerle benzerdir.

Geriatrik popülasyon:
HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki veriler kullanılarak dolutegravirin popülasyon farmakokinetik analizi, yaşın dolutegravir maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

65 yaşından büyük hastalarda dolutegravir ve lamivudin için farmakokinetik veriler sınırlıdır.

Böbrek yetmezliği:
Dolutegravir ve lamivudin için ayrı ayrı farmakokinetik veriler elde edilmiştir.

Değişmemiş aktif maddenin renal klirensi, dolutegravir için küçük bir eliminasyon yolağıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği (CLcr <30 mL/dak) olan hastalarda dolutegravirin farmakokinetiğine ilişkin bir çalışma yapılmıştır. Şiddetli böbrek yetmezliği (CLcr <30 mL/dak) olan hastalar ile eşleşen sağlıklı hastalar arasında klinik olarak önemli farmakokinetik farklılıklar gözlemlenmemiştir. Dolutegravir, diyaliz hastalarında çalışılmamıştır, ancak maruziyette farklılıklar beklenmemektedir.

Lamivudin ile yapılan çalışmalar, azalmış klirens nedeniyle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda plazma konsantrasyonlarının (EAA) arttığını göstermektedir.

Lamivudin verilerine göre DOVIPSA, kreatinin klirensi < 30 mL/dk olan hastalarda önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:
Dolutegravir ve lamivudin için ayrı ayrı farmakokinetik veriler elde edilmiştir.

Dolutegravir öncelikle karaciğer tarafından metabolize edilir ve elimine edilir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B) olan 8 hastaya ve eşleştirilmiş 8 sağlıklı yetişkin kontrole 50 mg’lık tek doz dolutegravir uygulanmıştır. Plazmadaki toplam dolutegravir konsantrasyonu benzer iken, sağlıklı kontrollere kıyasla orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dolutegravire serbest maruziyette 1,5 ila 2 kat artış gözlemlenmiştir. Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli görülmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliğinin dolutegravirin farmakokinetiği üzerindeki etkisi çalışılmamıştır.

Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardan elde edilen veriler, lamivudin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyon bozukluğundan anlamlı olarak etkilenmediğini göstermektedir.

İlaç metabolize edici enzimlerdeki polimorfizmler:
İlaç metabolize edici enzimlerdeki yaygın polimorfizmlerin dolutegravir farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı bir ölçüde değiştirdiğine dair bir kanıt yoktur. Sağlıklı gönüllülerde yapılan klinik çalışmalarda toplanan farmakogenomik örneklerin kullanıldığı bir meta- analizde, zayıf dolutegravir metabolizmasına yol açan UGT1A1 genotiplerine sahip

bulunmuştur.

Cinsiyet:
Dolutegravir veya lamivudinin yetişkinlere diğer ARV’lerle kombinasyon halinde uygulandığı klinik çalışmalardan elde edilen havuzlanmış farmakokinetik verilerin kullanıldığı popülasyon FK analizleri, cinsiyetin dolutegravir veya lamivudin maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını ortaya koymuştur. Cinsiyetin FK parametreleri üzerindeki etkilerine bağlı olarak dolutegravir veya lamivudin doz ayarlamasının gerekli olacağına dair bir kanıt yoktur.

Irk:
Dolutegravirin yetişkinlere diğer ARV’lerle kombinasyon halinde uygulandığı klinik çalışmalardan elde edilen havuzlanmış farmakokinetik verilerin kullanıldığı popülasyon FK analizleri, ırkın dolutegravir maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını ortaya koymuştur. Japon hastalara tek doz oral uygulamayı takiben dolutegravirin farmakokinetiği, Batılı (ABD) hastalarda gözlemlenen parametrelere benzer görünmektedir. Irkın FK parametreleri üzerindeki etkilerine bağlı olarak dolutegravir veya lamivudin doz ayarlamasının gerekli olacağına dair bir kanıt yoktur.

Hepatit B veya C ile eş zamanlı enfeksiyon:
Popülasyon farmakokinetik analizi, eş olarak hepatit C virüsü enfeksiyonunun dolutegravire maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Eş olarak hepatit B enfeksiyonu olan hastalara ilişkin sınırlı farmakokinetik veri vardır (bkz. Bölüm 4.4).

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler
Randomize, doz aralıklı bir çalışmada, dolutegravir monoterapisi (ING111521) ile tedavi edilen HIV-1 enfekte hastalar, 50 mg doz için 11. günde HIV-1 RNA’sında 2.5 log10’luk ortalama düşüş ile hızlı ve doza bağlı antiviral aktivite göstermiştir. Bu antiviral yanıt, 50 mg grubundaki son dozdan sonra 3-4 gün korunmuştur.

İlaç etkileşimleri
İn vitro olarak dolutegravir, sitokrom P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, UGT1A1 veya UGT2B7 enzimlerin veya Pgp, BCRP, BSEP, organik anyon taşıma polipeptidi (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein (MRP) 2 veya MRP4 taşıyıcıların doğrudan veya zayıf inhibisyonunu (IC50>50 mcM) göstermemiştir. İn vitro olarak dolutegravir CYP1A2, CYP2B6 veya CYP3A4’ü indüklememiştir. Bu verilere dayanarak, dolutegravirin majör enzimlerin veya taşıyıcıların substratları olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

İn vitro olarak dolutegravir, insan OATP 1B1, OATP 1B3 veya OCT 1 substratı değildir.

İn vitro olarak, lamivudin CYP enzimlerini (CYP3A4, CYP2C9 veya CYP2D6 gibi) inhibe etmemiş veya indüklemiştir ve OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 veya MATE2-K’yi inhibe etmediği veya zayıf bir şekilde inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu nedenle lamivudinin, bu enzimlerin veya taşıyıcıların substratları olan tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını etkilemesi beklenmemektedir.

Lamivudin, CYP enzimleri tarafından anlamlı olarak metabolize edilmemiştir.

Karsinojenez ve mutajenez
Dolutegravir, bakteri ve kültürlenmiş memeli hücrelerinde yapılan in vitro testler ve bir in vivo kemirgen mikronükleus testi kullanıldığında mutajenik veya klastojenik olmadığı görülmüştür. Lamivudin, bakteriyel testlerde mutajenik olmadığı, ancak diğer nükleozid analogları ile tutarlı olduğu tespit edilmiştir, fare lenfoma testi gibi in vitro memeli testlerinde hücresel DNA replikasyonunu inhibe etmektedir. Lamivudin ile yapılan iki in vivo sıçan mikronükleus testinden elde edilen sonuçlar negatif çıkmıştır. Lamivudin, in vivo çalışmalarda herhangi bir genotoksik aktivite göstermemiştir.

Dolutegravir ve lamivudin kombinasyonunun karsinojenik potansiyeli test edilmemiştir. Fare ve sıçanlarda yapılan uzun süreli çalışmalarda Dolutegravirin kanserojen olmadığı görülmüştür. Sıçanlarda ve farelerde yapılan uzun süreli oral karsinojenisite çalışmalarında, lamivudin herhangi bir karsinojenik potansiyel göstermemiştir.

Üreme toksikolojisi çalışmaları
Hayvanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, dolutegravir ve lamivudinin plasentayı geçtiği gösterilmiştir.

Dolutegravirin gebe sıçanlara gebeliğin 6 ila 17. günleri arasında günde 1000 mg/kg’a kadar (açlık durumunda tek dozun ardından EAA’ya göre 50 mg insan klinik maruziyetinin 37,2 katı) olan dozlarda oral yoldan uygulanması, maternal toksisite, gelişimsel toksisite veya teratojenisiteye yol açmamıştır. Dolutegravirin gebe tavşanlara gebeliğin 6. ila 18. günleri arasında günde 1000 mg/kg’a kadar (açlık durumunda tek dozun ardından EAA’ya göre 50 mg insan klinik maruziyetinin 0,55 katı) olan dozlarda oral yoldan uygulanması gelişimsel toksisite veya teratojenisiteye yol açmamıştır. Tavşanlarda, 1000 mg/kg’da (açlık durumunda tek dozun ardından EAA’ya göre 50 mg insan klinik maruziyetinin 0,55 katı) maternal toksisite (gıda tüketiminde azalma, yetersiz dışkılama/dışkı yok/ yetersiz idrar çıkarma, vücut ağırlığı artışında baskılama) gözlemlenmiştir.

Lamivudinin, hayvan çalışmalarında teratojenik olmadığına, ancak tavşanlarda nispeten düşük sistemik maruziyetlerde erken embriyonik ölümlerde insanlarda elde edilenlerle benzer şekilde bir artış olduğuna dair göstergeler vardı. Sıçanlarda çok yüksek sistemik maruziyette bile benzer bir etki görülmemiştir.

Sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında, dolutegravir veya lamivudinin erkek veya dişi fertilitesi üzerinde hiçbir etkisinin olmadığı gösterilmiştir.

Tekrarlanan doz toksisitesi
Yüksek dozlarda dolutegravir ile uzun süreli günlük tedavinin etkisi, sıçanlarda (26 haftaya kadar) ve maymunlarda (38 haftaya kadar) tekrarlanan oral doz toksisitesi çalışmalarında değerlendirilmiştir. Dolutegravirin birincil etkisi, sıçanlarda ve maymunlarda, sırasıyla EAA’ya dayalı olarak açlık durumda tek dozu takiben 50 mg insan klinik maruziyetinin yaklaşık 28,5 ve 1,1 katı sistemik maruziyet oluşturan dozlarda gastrointestinal intolerans veya tahriş olmuştur. Gastrointestinal (GI) intoleransının lokal etkin madde uygulamasından kaynaklandığı düşünüldüğünden, mg/kg veya mg/m2 metrikleri bu toksisite için uygun güvenlilik kapsamı belirleyicileridir. Maymunlarda GI intoleransı, 50 mg’lık toplam günlük klinik doz için insan mg/kg eşdeğer dozunun (50 kg insan bazında) 30 katında ve insan mg/m2 eşdeğer dozunun 11 katında meydana gelmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Mikrokristalize selüloz

Sodyum nişasta glikolat

Magnezyum stearat

Mannitol (E421)

Povidon (K29/32)

Sodyum stearil fumarat

Tablet kaplama

Hipromelloz (E464)

Makrogol

Titanyum dioksit (E171)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30ºC altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Polietilen yüzlü indüksiyon ısı yalıtımlı astarlı olup çocuklara dayanıklı polipropilen kapaklarla

kapatılmış opak, beyaz HDPE (yüksek yoğunluklu polietilen) şişelerde sunulmaktadır. Her

paket 30 film kaplı tablet içeren bir şişeden oluşur.

90 (30’luk 3 paket) film kaplı tablet içeren çoklu ambalajlar.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Esentepe Mah. Bahar Sk.

Özdilek River Plaza Vyndham Grand

No: 13 İç Kapı No: 61 Şişli / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ