DILEMY 5 MG/5 ML IM/IV ENJEKSIYONLUK/INFUZYONLUK COZELTI (5 AMPUL)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
DİLEMY 5 mg/5 ml rektal/I.M./I.V. enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Her ampulde;
Etkin madde:
Midazolam 5 mg
Yardımcı maddeler:
Sodyum klorür 45 mg
Sodyum hidroksit (pH ayarı için) k.m.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Steril ampul
Gözle görülür partikül içermeyen, berrak, renksiz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
DİLEMY kısa sürede etki eden sedatif bir ilaç olarak aşağıdaki endikasyonlara sahiptir: Yetişkinlerde
•Diagnostik veya cerrahi girişimler öncesinde ve süresince, lokal anestezi ile birlikte ya da tek başına bilinçli sedasyon oluşturmak.

•Anestezi
Anestezi indüksiyonu öncesi premedikasyon −
− Anestezi indüksiyonu
− Kombine anestezide sedatif olarak
•Yoğun bakım ünitelerinde sedasyon oluşturmak

Çocuklarda
•Diagnostik veya cerrahi girişimler öncesinde ve süresince, lokal anestezi ile birlikte ya da tek başına bilinçli sedasyon oluşturmak
•Anestezi
−Anestezi indüksiyonu öncesi premedikasyon
•Yoğun bakım ünitelerinde sedasyon oluşturmak amacı ile kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
KLİNİK KULLANIMA MAHSUSTUR.

Standart doz
Midazolam yavaş uygulamayı ve her hastada ayrı dozlamayı gerektiren potent bir sedatif ajandır.

Doz her bireyde ayrı ayarlanmalı ve hastanın klinik gereksinimi, fiziksel durumu, yaşı ve kullanmakta olduğu ilaçlara bakılarak, istenen sedasyon düzeyine güvenli bir şekilde erişilmesi için doz titrasyonu şiddetle tavsiye edilmektedir.

60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, kritik hastalarda, yüksek risk grubundaki hastalarda ve çocuk hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve her bir hastayla ilgili risk faktörleri dikkate alınmalıdır.

İntravenöz enjeksiyondan sonra ilaç 2 dakika içinde etkisini gösterir. Maksimum etki 5 ila 10 dakika sonra elde edilir.

Standart dozlar aşağıdaki tabloda verilmiştir. Detaylar tablodan sonraki metinde yer almaktadır.

Tablo 1. Standart dozlar

60 yaşın altındaki yetişkinler

60 yaşın üstündeki
yetişkinler, kritik
hastalar, yüksek risk grubundaki hastalar

I.V.

Başlangıç dozu: 2-
2,5 mg
Titrasyon dozları: 1 mg
Toplam doz: 3,5-
7,5 mg

I.V.

Başlangıç dozu: 0,5-1 mg Titrasyon dozları: 0,5-1 mg
Toplam doz: <3,5 mg

I.V. 6 aylık-5 yaş
Başlangıç dozu: 0,05-0,1 mg/kg
Toplam doz: <6 mg I.V. 6-12 yaş
Başlangıç dozu:
0,025-0,05 mg/kg
Toplam doz: <10 mg 13-16 yaş
Yetişkinlerdeki gibi Rektal >6 aylık
0,3-0,5 mg/kg
I.M. 1-15 yaş
0,05-0,15 mg/kg

I.V.

Tekrarlanabilir 1-2 mg
I.M.

0,07-0,1 mg/kg

I.V.

Başlangıç dozu: 0,5 mg Yavaş titrasyon gerekli I.M.

0,025-0,05 mg/kg

Rektal 6 aylıktan büyüklerde
0,3-0,5 mg/kg
I.M. 1-15 yaş
0,08-0,2 mg/kg

Anestezi
indüksiyonu

I.V.

0,15 -0,2 mg/kg
(0,3-0,35 mg/kg
premedikasyonsuz)

I.V.

0,05-0,15 mg/kg (0,15-0,3 mg/kg
premedikasyonsuz)

Çocuk hastalarda endike değildir

I.V.

Aralıklı 0,03-0,1
mg/kg dozları veya 0,03-0,1
mg/kg/saat sürekli infüzyon

I.V.

<60 yaş yetişkinler için tavsiye edilen dozdan daha az

Çocuk hastalarda endike değildir

Yoğun bakım ünitelerinde
sedasyon
oluşturmak

I.V.

Yükleme dozu: 1-2,5 mg’lık artışlarla 0,03-0,3 mg/kg
İdame doz: 0,03-0,2 mg/kg/saat

I.V. 32 haftadan
küçük doğmuş yeni doğanda
0,03 mg/kg/saat
I.V. 32 haftadan
büyük doğmuş yeni doğanda
(6 aya kadar)
0,06 mg/kg/saat
I.V. 6 aydan büyük Yükleme dozu: 0,05-0,2 mg/kg
İdame doz: 0,06-0,12 mg/kg/saat

Bilinçli sedasyon
Tanısal veya cerrahi müdahaleden önce bazal (bilinçli) sedasyon için DİLEMY I.V. yolla uygulanır. Doz her hastada ayrı ayarlanmalı, titre edilmeli ve hızlı veya tek bolus enjeksiyonla uygulanmamalıdır. Sedasyonun başlangıcı hastanın fiziksel durumuna ve dozlamanın ayrıntılarına (uygulama hızı, doz miktarı) göre her hastada farklı olabilir. Gerekirse, bireyin ihtiyacına göre sonraki dozlar uygulanabilir. Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan hastalarda bilinçli sedasyon belirtilerine özel dikkat gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Yetişkinler
DİLEMY’nin I.V. enjeksiyonu hızı yaklaşık 1 mg/30 saniye olacak şekilde yavaş uygulanmalıdır.

60 yaşın altındaki yetişkinlerde ilk doz işleme başlanmadan 5-10 dakika önce uygulanan 2-2,5 mg’dır. Gerektiğinde 1 mg’lık dozlarla devam edilebilir. Toplam dozların ortalama 3,5-7,5 mg arasında değiştiği saptanmıştır. 5 mg’ın üzerinde doz uygulanması genelde gerekmez.

60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, kritik hastalarda ve yüksek risk grubundaki hastalarda ilk doz, işleme başlanmadan 5-10 dakika önce uygulanmalı ve 0,5-1 mg civarına düşürülmelidir. Gerektiğinde 0,5-1 mg’lık dozlarla devam edilebilir. Bu hastalarda maksimum etkiye daha yavaş ulaşıldığından fazladan verilecek DİLEMY dozu çok yavaş ve dikkatli biçimde titre edilmelidir. Genel olarak toplamda 3,5 mg’ın üzerindeki dozlara gerek duyulmaz.

Çocuk hastalar
I.V. uygulama:
DİLEMY istenen klinik etkiye ulaşılana kadar yavaş titre edilmelidir. İlk DİLEMY dozu 2-3 dakika içinde uygulanmalıdır. Doz uygulandıktan sonra işleme başlamadan veya dozu tekrarlamadan önce sedatif etkinin tam anlamıyla değerlendirilmesi için 2-5 dakika beklenmesi tavsiye edilmektedir. Daha ileri düzeyde sedasyon gerekirse, istenen sedasyon düzeyine erişinceye kadar küçük artışlarla titrasyona devam ediniz. Bebeklerde ve 5 yaşın altındaki çocuklarda büyük çocuklara ve adolesanlara kıyasla anlamlı olarak daha yüksek dozlara gerek duyulabilir.

1) Altı aylıktan küçük çocuk hastalar: Altı aylıktan küçük çocuk hastalar solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlıdır, bu nedenle altı aylıktan küçük çocuklarda bilinçli sedasyon kullanılması önerilmemektedir. Bu gibi durumlarda klinik etki sağlanana kadar küçük artışlarla titrasyon yapılması ve dikkatli izleme şarttır.

2) Altı aylık ile 5 yaş arasındaki çocuk hastalar: İlk doz 0,05-0,1 mg/kg’dır. İstenen son-noktaya ulaşılması için toplam 0,6 mg/kg’lık doza gerek duyulabilir ancak toplam doz 6 mg’ın üzerine çıkılmamalıdır. Uzun süreli sedasyon ve hipoventilasyon riski yüksek dozlarla ilişkilendirilebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

3) 6-12 yaş arasındaki çocuk hastalar: İlk doz 0,025-0,05 mg/kg’dır. Maksimum doz 10 mg olmak üzere, 0,4 mg/kg toplam doz kullanılabilir. Uzun süreli sedasyon ve hipoventilasyon riski yüksek dozlarla ilişkilendirilebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

4) 13-16 yaş arasındaki çocuk hastalar: Yetişkinler ile aynı doz uygulanır.

Rektal uygulama (Altı aylıktan büyük çocuk hastalar)
Toplam DİLEMY dozu 0,3-0,5 mg/kg arasında olmalıdır. Toplam doz bir kerede uygulanmalı ve tekrarlanan rektal uygulamadan kaçınılmalıdır. Bu popülasyonda mevcut veriler sınırlı olduğundan, altı aylıktan küçük çocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir (Bkz. Özel Doz Talimatları).

I.M. uygulama (1-16 yaş çocuk hastalar)
Tavsiye edilen doz aralığı, işleme başlamadan 5-10 dakika önce 0,05-0,15 mg/kg’dır. Genelde toplam 10 mg’ın üzerindeki dozlara gerek duyulmaz. Yalnızca istisnai durumlarda I.M. uygulama yapılmalıdır. I.M. enjeksiyon ağrılı olabileceğinden rektal uygulama tercih edilmelidir. 15 kg vücut ağırlığının altındaki çocuklarda, 1 mg/mL’nin üzerindeki midazolam konsantrasyonları önerilmemektedir. Yüksek konsantrasyonlar 1 mg/mL’ye seyreltilmelidir.

Anestezi – Premedikasyon
İşlemden hemen önce uygulanan DİLEMY premedikasyonu sedasyon sağlar (uykunun veya uyuklamanın indüksiyonu ve kavrayışta azalma) ve ameliyat öncesinde belleği zayıflatır. DİLEMY antikolinerjik maddelerle beraber de uygulanabilir.Bu endikasyonda DİLEMY I.V. veya I.M. yolla (anestezi indüksiyonundan 20-60 dakika önce büyük bir kas kitlesinin derinlerine) veya tercihen çocuklarda rektal yolla uygulanmalıdır. Hastalar arası hassasiyet çeşitlilik gösterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra hastanın yeterli bir süre gözlenmesi gerekmektedir.

Yetişkinler
Ameliyat öncesi sedasyonun sağlanması ve ameliyat öncesinde belleği zayıflatmak için ASA Fiziksel Durum I ve II olan ve 60 yaşın altındaki yetişkinler için önerilen doz gerektikçe tekrarlanarak 1-2 mg I.V. veya 0,07-0,1 mg/kg I.M.’dir.

DİLEMY 60 yaşın üstündeki yetişkinlere, kritik hastalara, yüksek risk grubundaki hastalara uygulanacağı zaman doz azaltılmalı ve her hastada ayrı ayarlanmalıdır. Tavsiye edilen başlangıç I.V. dozu 0,5 mg’dır ve gerektikçe yavaş yavaş titrasyonla doz artırımı yapılmalıdır. Dozlar arasındaki etkiyi tam olarak değerlendirebilmek için 2-3 dakika beklenmelidir. Aynı anda narkotik kullanılmıyorsa 0,025-0,05 mg/kg’lık I.M. doz uygulanması önerilir. Klasik doz 2-3 mg’dır.

Çocuk hastalar
Rektal uygulama (Altı aylıktan büyük)
Genelde 0,4 mg/kg’lık toplam DİLEMY dozu (0,3-0,5 mg/kg arasında değişir) anestezi indüksiyonundan 20-30 dakika önce uygulanmalıdır. Mevcut veriler sınırlı olduğundan, altı aylıktan küçük çocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir.

I.M. uygulama (1-15 yaş)
I.M. enjeksiyon ağrılı olabileceğinden yalnızca istisnai durumlarda bu yol kullanılmalıdır. Rektal uygulama tercih edilmelidir. Bununla birlikte, 0,08-0,2 mg/kg’lık doz sınırlarında verilen I.M. DİLEMY’nin etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. 1-15 yaşındaki çocuklarda vücut ağırlığıyla ilişkili olarak yetişkinlerdekinden oransal olarak daha yüksek dozların uygulanması gerekir. DİLEMY’nin anestezi indüksiyonundan 30-60 dakika önce büyük bir kas kitlesinin derinlerine uygulanması önerilir. 15 kg vücut ağırlığının altındaki çocuklarda, 1

Yüksek

konsantrasyonlar 1mg/mL’ye seyreltilmelidir.

Anestezi indüksiyonu
Yetişkinler
Başka anestetik ajanlar uygulamadan önce anestezi indüksiyonu için DİLEMY kullanıldığında hastaların verdikleri yanıtlar değişebilir. Doz, hastanın yaşına ve klinik durumuna bakılarak istenen etkiye ulaşıncaya kadar titre edilmelidir. Başka I.V. veya inhalasyon ajanları uygulanmadan önce veya kombine olarak anestezi indüksiyonu için DİLEMY kullanıldığında, herbir ajanın ilk dozu anlamlı derecede azaltılabilir (genel başlangıç dozunun %25’ine kadar). İstenen anestezi düzeyine aşamalı titrasyonla ulaşılır. DİLEMY’nin I.V. indüksiyon dozu küçük artışlarla yavaş uygulanmalıdır. Birbirini izleyen her artış arasında 2 dakika bırakacak biçimde, her artış 20-30 saniye içinde 5 mg’ı geçmeyen dozda verilmelidir.

60 yaşın altındaki yetişkinlerde
20-30 saniye içinde, I.V. yolla uygulanan ve etki sağlaması için 2 dakika beklenen 0,2 mg/kg’lık doz yeterli olur. Premedikasyon uygulanmamış hastalarda, doz daha yüksek olabilir (0,3-0,35 mg/kg); bu doz 20-30 saniye içinde I.V. yolla uygulanır ve etki görülmesi için 2 dakika beklenir.

yaklaşık

%25’i kadar artışlar yapılabilir. İndüksiyon, inhalasyonla alınan uçucu, sıvı anestetik maddelerle de tamamlanabilir. Dirençli vakalarda indüksiyon için toplam 0,6 mg/kg’lık doz kullanılabilir ancak bu tip büyük dozlar iyileşme dönemini uzatabilir.

60 yaşın üstündeki yetişkinlerde (kritik hastalar ve yüksek risk grubundaki hastalar)
1.Premedikasyon uygulanmamış hastalarda, en düşük başlangıç dozu 0,15-0,3 mg/kg olarak önerilmektedir.

2.Premedikasyon uygulanmış hastalarda, 20-30 saniye içinde, I.V. yolla uygulanan ve etki sağlaması için 2 dakika beklenen 0,05-0,15 mg/kg’lık doz yeterli olur.

Çocuk hastalar
Çocuklardaki deneyimleri çok sınırlı olduğu için, anestezi indüksiyonu için DİLEMY’nin kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır.

Kombine anestezide sedatif bileşen
Yetişkinler
DİLEMY kombine anestezide sedasyon için ya aralıklı olarak küçük I.V. dozları şeklinde (0,03-0,1 mg/kg arasında değişir) veya sürekli I.V. DİLEMY infüzyonu şeklinde (saatte 0,03-0,1 mg/kg arasında değişir), tipik olarak analjeziklerle beraber uygulanır. Doz ve doz aralıkları hastanın bireysel yanıtına göre değişir. 60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, kritik hastalarda ve/veya yüksek risk grubundaki hastalarda daha düşük idame dozları gerekecektir.

Çocuk hastalar
Çocuklardaki deneyimleri çok sınırlı olduğu için, kombine anestezide sedatif olarak DİLEMY’nin kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır.

Yoğun bakım ünitelerinde sedasyon
İstenen sedasyon düzeyine erişmek için DİLEMY dozu hastanın klinik gereksinimine, fiziksel durumuna, yaşına ve kullanmakta olduğu ilaçlara bakılarak, sürekli infüzyondan veya aralıklı bolustan sonra aşamalı olarak titre edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Yetişkinler
I.V. yükleme dozu; 0,03-0,3 mg/kg, artışlarla yavaş uygulanmalıdır. 1-2,5 mg’lık artışlar, birbirini izleyen artışlar arasında 2 dakika beklenerek, 20-30 saniye içinde enjekte edilmelidir. Hipovolemik, vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda yükleme dozu azaltılmalı veya atlanmalıdır. DİLEMY potent analjeziklerle beraber verilecekse analjezikten kaynaklanan sedasyondan sonra DİLEMY’nin etkilerinin güvenle titre edilebilmesi için analjezik ajan daha önce verilmelidir.

I.V. idame dozu; 0,03-0,2 mg/kg/saat arasında değişir. Hipovolemik, vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda idame dozu azaltılmalıdır. Sedasyon düzeyi hastanın durumu izin veriyorsa düzenli olarak izlenmelidir. Uzun süreli sedasyonda, tolerans gelişebilir ve doz artırılmak zorunda kalınabilir.

Çocuk hastalar
Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki çocuk hastalarda 1 mg/mL’nin üzerindeki midazolam konsantrasyonları önerilmemektedir. Yüksek konsantrasyonlar 1mg/mL’ye seyreltilmelidir.

Altı aylığa kadar olan çocuk hastalar
DİLEMY sürekli I.V. infüzyon şeklinde verilmelidir:
•32 haftadan küçük yenidoğanlarda: başlangıç dozu 0,03 mg/kg/saat (0,5 mcg/kg/dak) •32 haftadan büyük yenidoğanlardan altı aylığa kadar olan çocuklarda: başlangıç dozu 0,06 mg/kg/saat (1 mcg/kg/dak)

İntravenöz yükleme dozları yenidoğanlarda uygulanmamalıdır, onun yerine terapötik plazma düzeylerine ulaşılması için ilk birkaç saatte infüzyon daha hızlı yapılabilir. Etkili olası en düşük dozu uygulamak ve ilacın birikme potansiyelini azaltmak için özellikle ilk 24 saatten sonra infüzyon hızı dikkatle ve sık sık izlenmelidir. Hastalar, solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmelidirler.

Altı aylıktan büyük çocuk hastalar
Entübe ve ventile edilen hastalarda, istenen klinik etkinin sağlanması için 0,05-0,2 mg/kg’lık yükleme I.V. DİLEMY dozu en azından 2-3 dakika süreyle yavaşça uygulanmalıdır. DİLEMY hızlı intravenöz doz biçiminde verilmemelidir. Yükleme dozunu, saatte 0,06-0,12 mg/kg’lık (1-2 mcg/kg/dak) sürekli I.V. infüzyon izler. İnfüzyon hızı gerekirse artırılabilir veya azaltılabilir (genelde ilk veya sonraki infüzyon hızının %25’i oranında) veya istenen etkinin artırılması ya da korunması için destekleyici I.V. DİLEMY dozları uygulanabilir. Hemodinamik dengesi bozulmuş hastalarda DİLEMY infüzyonuna başlanırken klasik yükleme dozu küçük artışlarla titre edilmelidir ve hasta hemodinamik dengesizlikler açısından (örn. hipotansiyon) izlenmelidir. Bu hastalar DİLEMY’nin solunum depresan etkisine karşı da duyarlıdır ve solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmelidirler.

Nokta yukarıda bulunacak şekilde tutulur.

Ampulün baş kısmı ok yönünde aşağıya çekilir. Testere kullanılmasına gerek yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <10 mL/dak), bağlanmamış midazolamın farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerle rapor edilenler ile benzerdir. Kronik böbrek hastalığı olanlarda, α-hidroksimidazolam birikimi ve midazolamın klinik etkilerine, uzun süreli sedasyon ile sonuçlanan bir katkıda bulunabileceği gösterilmiştir.

Tablo 2. Midazolam infüzyonunun kesilmesini takiben ayılma süresi

Ayılma süresi (dak)

Hasta sayısı

Ortalama ± SD

Aralık

Tüm hastalar

37

27,8 ± 37,2

0 – 140

Böbrek veya

karaciğer yetmezliği

olmayan hastalar

24

13,6 ± 16,4

0 – 58

Karaciğer
yetmezliği olmayan böbrek yetmezliği olan hastalar

9

44,6 ± 42,5

2 – 120

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar

2

–

124 – 140

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği, I.V. midazolam klerensini azaltarak atılım yarı-ömrünü arttırır. Bu nedenle, klinik etkiler daha kuvvetli ve uzun süreli olabilir. İhtiyaç duyulan midazolam dozu azaltılabilir ve hayati belirtilerin düzenli izlenmesi sağlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

•Pediyatrik popülasyon:Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki çocuk hastalarda 1 mg/mL’nin üzerindeki midazolam konsantrasyonları önerilmemektedir. Yüksek konsantrasyonlar 1 mg/mL’ye seyreltilmelidir.•6 aylıktan küçük çocuk hastalarda, solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlı olmalarından dolayı, yoğun bakım ünitelerinin haricinde I.V. ve rektal uygulama önerilmemektedir.

• DİLEMY, veriler sınırlı olduğundan çocuklarda anestezi indüksiyonunda ve kombine anestezide sedatif olarak endike değildir.

Geriyatrik popülasyon:
60 yaşın üstündeki geriyatrik hastalar için gerekli dozlar daha düşüktür ve hayati fonksiyon değişikliklerinin erken belirtileri için sürekli olarak izlenmelidirler (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Özel doz talimatları
İnfüzyon çözeltileri ile birlikte kullanımı: DİLEMY ampul çözeltisi, %0,9 sodyum klorür, %5 ve %10 dekstroz, Ringer çözeltileri ile 100-1000 mL infüzyon solüsyonu içinde 15 mg midazolam oranında seyreltilebilir. Elde edilen solüsyonlar, oda sıcaklığında 24 saat içinde veya 5°C’de 3 gün içinde kullanılmalıdır.

Diğer çözeltilerle yaşanabilecek potansiyel geçimsizlikleri engellemek için, DİLEMY ampul çözeltileri yukarıda bahsedilenlerin dışındaki çözeltilerle karıştırılmamalıdır. Ürün mikrobiyolojik açıdan hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, uygun saklama süresinde ve koşullarında saklanması kullanıcının sorumluluğundadır. Seyreltme, kontrollü ve valide edilmiş aseptik

koşullarda yapılmadığı sürece bu süre 2-8°C’de 24 saatten fazla olmamalıdır. DİLEMY ampuller tek kullanımlıktır. Kullanılmamış çözelti hemen atılmalıdır. Kullanmadan önce çözelti görsel olarak incelenmelidir. Sadece partikülsüz berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

Rektal uygulama: Ampul çözeltisinin rektal uygulaması, şırınganın ucundaki plastik uygulama aracı ile yapılmaktadır. Eğer uygulanacak hacim çok küçükse, toplam hacim 10 mL olana kadar su eklenebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar
Benzodiazepinler veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda DİLEMY kullanımı kontrendikedir.

Ağır solunum yetersizliği olan veya akut solunum depresyonlu hastalarda bilinçli sedasyon için kullanım kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Midazolam, tecrübeli hekim tarafından ve tam teşekküllü solunum ve kardiyovasküler desteğin ve izlenmenin gerçekleştirilebileceği yerde ve solunum ve kardiyak advers olayları tanıma ve giderebilme üzerine eğitim almış kişilerce yalnızca yaşa ve büyüklüğe uygun resüsitasyon yapılabilen yerlerde uygulanmalıdır, çünkü midazolamın I.V. uygulaması miyokard kasılmasını deprese edebilir ve apneye yol açabilir. Ender durumlarda ciddi kardiyorespiratuar advers olaylar gözlenmiştir. Bunlar solunum depresyonu, apne, solunum durması ve/veya kalbin durmasıdır. Bu tip yaşamı tehdit eden olaylar, enjeksiyon çok hızlı yapıldığında veya yüksek doz uygulandığında daha sık görülür (Bkz. Bölüm 4.8). Solunum fonksiyonu bozuk hastalarda bilinçli sedasyonda kullanımında özel dikkat gerektirir.

Premedikasyon
Midazolam premedikasyon için kullanıldığında, hastalar arasında duyarlılık, farklılık gösterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden, uygulamadan sonra hastanın yeterli bir süre gözlenmesi gerekmektedir.

Yüksek risk grubunda yer alan hastalar
Yüksek risk grubunda yer alan hastalara midazolam uygulanırken özel dikkat gösterilmelidir: – 60 yaşın üstündeki yetişkinler
– Organ fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar:
– Solunum fonksiyonlarında bozukluk
– Böbrek fonksiyonlarında bozukluk
– Karaciğer fonksiyonlarında bozukluk
– Kalp fonksiyonlarında bozukluk
– Özellikle kardiyovasküler durumu instabil olan pediyatrik hastalar
Bu yüksek riskli hastalara daha düşük doz uygulanması gerekir (Bkz. Bölüm 4.2) ve hayati fonksiyonlardaki değişikliklerin erken belirtileri açısından sürekli izlenmelidirler. Alkol ve ilaç bağımlılığı olan hastalarda benzodiazepinler dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Myastenia gravisli bir hastaya midazolam ile birlikte MSS depresanı ve/veya kas gevşetici özellikteki bir madde verilirken özel önlem alınmalıdır.

Taburcu etme kriterleri
DİLEMY aldıktan sonra, tedavi eden hekim tarafından önerildiği ve refakatçileri yanlarında olduğu zaman, hastalar hastaneden taburcu edilebilirler. Uygulama sonrasında eve giderken, hastaya refakat edilmesi önerilmektedir.

Tolerans
Midazolam yoğun bakım ünitelerinde (YBÜ) uzun süreli sedasyon amacıyla kullanıldığında etkinlik kaybı olduğu bildirilmiştir.

Yoksunluk semptomları
İlacın yoksunluk semptomlarının görülme riski tedavinin aniden kesilmesinden sonra artacağından, özellikle uzun süreli sedasyon (örn: ≥2-3 gün) sonrası, dozun yavaş yavaş azaltılması önerilir. Aşağıdaki yoksunluk semptomları ortaya çıkabilir; baş ağrısı, kas ağrısı, anksiyete, gerginlik, huzursuzluk, konfüzyon, kolayca uyarılabilme (irritabilite), rebound insomnia, ruh hali değişiklikleri, halüsinasyonlar ve konvülsiyonlar.

Amnezi
Midazolam anterograd amneziye yol açar. Uzun süreli amnezi, müdahaleden sonra taburcu edilen ve hastane dışında izlenen hastalarda sorun yaratabilir.

Paradoksal reaksiyonlar
Midazolam uygulamasından sonra ajitasyon, istemsiz hareketler (tonik/klonik konvülsiyonlar ve kas tremoru dahil), hiperaktivite, düşmanlık, öfke reaksiyonu, saldırganlık, paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar enjeksiyon çok hızlı yapıldığında veya yüksek doz uygulandığında oluşabilir. Bu tip reaksiyonlara karşı eğilim insidansı nadir olarak çocuklarda ve yüksek doz I.V. uygulama yapılan yaşlılarda bildirilmiştir.

Midazolamın değişen eliminasyonu
CYP3A4’ü inhibe eden veya uyaran bileşikleri kullanan hastalarda, midazolam eliminasyonu değişkenlik gösterebilir ve midazolam dozunun duruma göre ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5). Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, düşük kardiyak verimi olanlarda ve yenidoğanlarda midazolam eliminasyonu gecikebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler
Trakeaları entübe edilmemiş, 36. gebelik haftasından önce doğan preterm bebeklere sedasyon yapılırken, apne riskinde artış nedeniyle aşırı dikkatli olunması önerilir. 36. gebelik haftasından önce doğan preterm bebeklerde hızlı enjeksiyondan kaçınılmalıdır. Hastalar solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmelidirler.

Altı aylıktan küçük çocuk hastalar
Altı aylıktan küçük çocuk hastaların, solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlı olmalarından dolayı, klinik etki sağlanana kadar küçük artışlarla titrasyon yapılması ve solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmesi gerekmektedir (Ayrıca Bkz. Bölüm 4.4).

Alkol ve MSS depresanlarının birlikte kullanımı
DİLEMY’nin alkol ve/veya MSS depresanlarla birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Bu gibi birlikte kullanım, DİLEMY’nin ağır sedasyon, klinikle ilişkili solunum ve/veya kardiyo-vasküler depresyon gibi muhtemel klinik etkilerini artırma potansiyeline sahiptir. (Bkz. Bölüm 4.5)

Alkol veya ilaç bağımlılığına dair medikal geçmiş
Alkol veya ilaç bağımlılığına dair medikal geçmişi olan hastalarda DİLEMY kullanımından kaçınılmalıdır.

Diğerleri
MSS depresanı ve/veya kas gevşetici özelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi, myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken özel olarak dikkat edilmelidir.

Bağımlılık
Midazolamın uzun süreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir. Bağımlılık riski, doza ve tedavi süresine bağlı olarak artabilir; ayrıca alkol veya ilaç bağımlılığına dair medikal geçmişi olan hastalarda daha fazladır.

Bu tıbbi ürün DSÖ tarafından erişkin için önerilen maksimum günlük 2 g sodyum alım miktarının %0,9’una eşdeğer olarak her 5 mg/5 mL’lik dozunda, ampul başına 17,7 mg sodyum içerir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik İlaç-İlaç Etkileşimleri
Midazolam, çoğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir. CYP3A4 inhibitör ve uyarıcılarının, plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın farmakodinamik özelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır. CYP3A aktivitesinin modülasyonundan başka hiçbir mekanizma, midazolam ile klinik olarak ilişkili farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi için kaynak olarak gösterilmemiştir. Bununla birlikte, albuminden akut protein yer değişimi, hep varsayıldığı gibi (örneğin valproik asit için) tercihen yüksek terapötik serum konsantrasyonları olan ilaçlarla ilaç etkileşiminin teorik olasılığıdır. Midazolamın diğer ilaçların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir.

CYP3A inhibe edici ilaçlarla birlikte uygulanmasından sonra, midazolamın klinik etkisinde artma ve uzun sürme olasılığı göz önünde bulundurularak, midazolam kullanımı sırasında klinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir. CYP3A inhibisyonunun büyüklüğüne bağlı olarak, midazolam dozu azaltılabilir. Tam aksine, CYP3A uyarıcı ilaç

uygulanmış olması da, istenilen etkiyi elde etmek için yüksek dozlarda midazolam gereksinimine sebep olabilir.

CYP3A uyarılması ve ireversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon), midazolam farmakokinetiği üzerindeki etki, CYP3A inhibitörü uygulanmasından sonraki birkaç gün ila birkaç hafta boyunca sürebilir. Mekanizma bazlı CYP3A inhibitör örnekleri: antibakteriyeller (örn. klaritromisin, eritromisin, izoniyazid), anti HIV ajanları (örn. HIV proteaz inhibitörleri, delavirdin), antihipertansifler (örn. verapamil, diltiazem), seks steroidleri ve onların reseptör modülatörleri (örn. gestoden, raloksifen) ve birkaç bitkisel öğe (örn. bergamut (greyfurt)). Diğer mekanizma bazlı inhibitörlere kıyasla, oral kontrasepsiyon için kullanılan etinilestradiol/norgestrel ve greyfurt suyu (200 mL), I.V. midazolamın plazma konsantrasyonlarını değiştirmemektedir.

İlaçların inhibe etme/uyarma etkilerinin aralığı geniştir. Çok etkili bir CYP3A inhibitörü olan antifungal ketokonazol, I.V. midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır. En güçlü CYP3A uyarıcılarından tüberkülostatik ilaç rifampisin ile birlikte uygulanması, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonunda %60 azalmayla sonuçlanmıştır.

Midazolamın kullanım şekli, CYP3A modülasyonunda farmakokinetik değişikliklerin büyüklüğünü belirler: (i) İntravenöz kullanımının, plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması beklenir. (ii) CYP3A modülasyonunun, rektal ve intramüsküler uygulamadan sonra midazolam farmakokinetiği üzerindeki etkinliğini gösteren bir çalışma mevcut değildir. Rektal uygulamadan sonra, ilacın bir kısmı karaciğerden geçer ve kolonda gastrointestinal kanalın üst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A modülasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin rektal uygulamada az olması beklenir. İntramüsküler uygulamadan sonra ilaç direk sistemik dolaşıma girer, etki süresi uzayabilse de CYP3A modülasyon etkisinin intravenöz midazolam ile benzer olması beklenir. (iii) Farmakokinetik kurallara paralel olarak, klinik çalışmalar tek doz I.V. midazolam uygulamasının ardından, etki süresi uzayabilse de CYP3A modülasyonuna klinik etkinin minör olacağını göstermektedir. Bununla birlikte, uzun süreli midazolam uygulamasından sonra, CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem büyüklüğü hem de sürekliliği artacaktır.

Aşağıdaki liste midazolamın intravenöz uygulamasından sonraki klinik farmakokinetik ilaç etkileşimlerini göstermektedir. İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A modüle edici etki gösteren herhangi bir ilacın, midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de değiştirme potansiyeli vardır. Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir.

CYP3A inhibe edici ilaçlar
Azole antifungaller: Ketokonazol, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat arttırırken, atılım yarı-ömrünü de 3 kat arttırır. Eğer parenteral midazolam güçlü CYP3A inhibitörü ketokonazol ile beraber uygulanacaksa, solunum depresyonu ve/veya uzamış sedasyon durumuna karşı, bir yoğun bakım ünitesinde veya klinik gözlem ve gerekirse uygun

medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır. Midazolamın özellikle birden fazla I.V. dozu uygulanacaksa, ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına dikkat edilmelidir.

Flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2-3 kat arttırırken, atılım yarı-ömrünü itrakonazol 2,4 kat ve flukonazol 1,5 kat arttırır.

Posakonazol, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır.

Makrolid antibiyotikler:
Eritromisin, midazolamın atılım yarı-ömrünün 1,5-1,8 kat arttırarak intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 1,6-2 kat arttırmıştır.

plazma

konsantrasyonlarını 2,5 kat arttırmıştır.

HIV proteaz inhibitörleri: Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitörleri: Lopinavir ve ritonavir ile birlikte kullanımı üzerine, atılım yarı-ömrünün artmasına bağlı olarak, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonları 5,4 kat artmıştır. Eğer parenteral midazolam HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanılacaksa, tedavi koşulları azol antifungallerden ketokonazol ile beraber kullanımı bölümünde anlatılan gibi olmalıdır.

Histamin reseptör 2 antagonisti: Simetidin, midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu %26 arttırmıştır.

Kalsiyum kanal blokörleri: Diltiazemin tek dozu, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonunu %25 arttırmıştır ve atılım yarı-ömrünü yaklaşık %43 uzatmıştır.

Çeşitli ilaçlar/Bitkiler: Atorvastatin, kontrol grubuna kıyasla I.V. midazolamın plazma konsantrasyonlarında yaklaşık 1,4 katlık bir artış göstermiştir.

CYP3A uyarıcı ilaçlar
Rifampisin, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7 günlük 600 mg rifampisin kullanımı sonunda, yaklaşık %60 azaltmıştır. Atılım yarı-ömrü ise %50-60 oranında kısalmıştır.

Bitkiler ve yiyecekler: Echinacea purpurea kökünün ekstraktı, yarı-ömür zamanını yaklaşık %42 kısaltarak, I.V. midazolam plazma konsantrasyonunu %20 azaltmıştır.St John’s wort, atılım yarı-ömrünü yaklaşık %15-17 kısaltarak, midazolamın plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %20-40 azaltmıştır.

Akut protein yer değişimi: Valproik asit: Bir çalışmada midazolamın valproik asit tarafından yapılan protein, potansiyel ilaç etkileşim mekanizması olarak söz edilmiştir. Metodolojik kaygılardan dolayı, bu çalışmanın klinik ilişkisinden çok az söz edilmiştir. Bununla birlikte, valproik asitin yüksek terapötik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak, midazolamın göze

çarpan klinik etkisiyle sonuçlanan akut doz ayarlamalarında, midazolamın protein yer değişimi göz ardı edilemez.

Farmakodinamik İlaç-İlaç Etkileşimleri
Midazolamın diğer sedatif/hipnotik ajanlarla, alkol dahil, birlikte uygulanmasının artmış sedatif/hipnotik etkiler ile sonuçlanması muhtemeldir. Örnekler şunlardır; opiaytlar/opioidler (analjezik, antitussif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında), antipsikotikler, anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler, barbitüratlar, propofol, ketamin, etomidat, sedatif antidepresanlar, antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif ilaçlar. Midazolam, inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK) düşürür. Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte uygulandığında, sedasyon, solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler oluşabilir, bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir. Midazolam alan hastalarda alkolden kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Spinal anestezinin, I.V. midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği gösterilmiştir. Bu nedenle midazolam dozu azaltılabilir. Ayrıca, lidokain ve bupivakain intramüsküler olarak uygulandığında, sedasyon için gerekli I.V. midazolam dozu azalmıştır. AchE inhibitörü fizostigmin gibi uyanıklığı/hafızayı arttıran ilaçlar, midazolamın hipnotik etkilerini tersine çevirir. Benzer olarak, 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine çevirir.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi
Midazolamın gebelik sırasındaki güvenliğiyle ilgili yeterli bilgi yoktur. Benzodiazepinler, daha güvenli bir alternatif olmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yüksek dozlarda uygulanması ile fetal kalp atımında düzensizlik, hipotoni, emmenin azalması, hipotermi ve yenidoğanda orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir. Ayrıca gebeliğinin son dönemlerinde uzun süre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık gelişebilir ve doğum-sonrası dönemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir. Midazolam gebelik döneminde kesinlikle gerekli görülmedikçe kullanılmamalıdır. Sezaryen için kullanımından kaçınılması tercih edilir.

Laktasyon dönemi
Midazolam anne sütüne düşük miktarlarda geçmektedir. Emziren anneler, midazolam uygulandıktan sonra 24 saat süreyle emzirmemeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite
Üreme yeteneği üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Sedasyon, amnezi, konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araç ve diğer makineleri kullanma becerilerini bozar. DİLEMY uygulanmadan önce hastaya tam iyileşene kadar araç veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır. Bu aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler
Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır. Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( ≥ 1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pazarlama sonrası deneyim
Midazolam enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir:

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor:Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları, kardiyovasküler reaksiyonlar, bronkospazm), anafilaktik şok.

Psikiyatrik hastalıklar
Bilinmiyor:Konfüzyon, öfori, halüsinasyonlar,ajitasyon, istemsiz hareketler (tonik/klonik hareketler ve kas titremeleri), hiperaktivite, düşmanlık, öfke reaksiyonu, saldırganlık, paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar özellikle çocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir.

Bağımlılık
Bilinmiyor: Terapötik dozlarda olsa bile midazolam kullanımı fiziksel bağımlılık oluşturabilir. Uzun süreli I.V. uygulamadan sonra ilacın kesilmesi özellikle de ilacın aniden kesilmesi yoksunluk konvülsiyonlarını da içeren yoksunluk semptomlarına neden olabilir.

Sinir sistemi hastalıkları
Bilinmiyor:Uzamış sedasyon, dikkat azalması, baş ağrısı, baş dönmesi, ataksi, ameliyat sonrası sedasyon; uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi. Anterograd amnezi işlemin sonunda görülmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun süreli amnezi bildirilmiştir.

Prematüre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvülsiyonlar bildirilmiştir.

Kardiyak hastalıklar
Bilinmiyor: Kounis sendromu*. Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuaryan etkiler görülmüştür. Bunlar kalp durması, hipotansiyon, bradikardi, vazodilatatif etkilerdir. Yaşamı tehdit eden olaylar 60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, önceden solunum yetmezliği olanlarda

veya kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda, özellikle de enjeksiyon çok hızlı yapıldığında veya yüksek doz uygulandığında daha sık görülür (Bkz. Bölüm 4.4).

*Özellikle parenteral uygulamadan sonra

Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Bilinmiyor: Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuaryan etkiler görülmüştür. Bunlar, solunum durması, apne, dispne, laringospazmdır. Yaşamı tehdit eden olaylar 60 yaşın üzerindeki yetişkinlerde, daha önceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda, özellikle de enjeksiyon çok hızlı yapıldığında veya yüksek doz uygulandığında daha sık görülür (Bkz. Bölüm 4.4), hıçkırık görülebilir.

Gastrointestinal hastalıkları
Bilinmiyor: Bulantı, kusma, konstipasyon, ağız kuruması

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Bilinmiyor:Deri döküntüsü, ürtiker, pruritus.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Bilinmiyor: Enjeksiyon bölgesinde eritem ve ağrı, tromboflebit, tromboz.

Yaralanma ve zehirlenme
Bilinmiyor: Yaşlı benzodiazepin kullanıcılarında, düşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 0008; faks: 0 312 218 3599)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama, ataksi, konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden olur. Eğer DİLEMY tekbaşına kullanıldıysa, doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir ama arefleksi, apne, hipotansiyon, kardiyorespiratuar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol açabilir. Koma, eğer ortaya çıkarsa, genellikle birkaç saat içinde sona erer ama özellikle yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir. Benzodiazepinlerin solunum depresyonu etkileri, solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir. Benzodiazepinler alkol dahil MSS depresanlarının etkilerini artırır.

Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi destekleyici ölçümleri başlatılmalıdır. Özel durumlarda kardiyorespiratuar etkiler ve merkezi sinir sistemi etkileri için hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaç duyabilir.

Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon, uygun bir metot kullanılarak engellenmelidir, örneğin 1-2 saat içerisinde aktif kömür ile tedavi edilmelidir. Eğer aktif kömür kullanıldıysa, uykuya meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur. Rutin bir yöntem olmamasına rağmen, karma beslenme durumlarında gastrik lavaj düşünülebilir.

MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil kullanımı düşünülebilir. Bu yalnızca sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır. Çok kısa bir yarılanma ömrüne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar, etkileri geçmiş olsa bile en az 1 saat gözlemlenmelidir. Nöbet eşiğini düşüren ilaçların (örn. Trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağan üstü dikkatle uygulanmalıdır. Bu ilacın doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi için, flumazenil içeren preparatların kullanma talimatına bakınız.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Sedatif ve hipnotikler; benzodiazepin türevleri, ATC Kodu: N05CD08

Etki mekanizması: DİLEMY’nin etken maddesi olan midazolam, bir imidazobenzodiazepin grubu türevidir. Serbest bazdır ve suda çözünürlüğü düşük olan lipofilik bir maddedir. İmidazobenzodiazepin halkasının 2. konumunda bulunan bazik özellikteki azot atomu, midazolamın asitlerle suda çözünebilen tuz oluşturmasını sağlar. Midazolamın farmakolojik etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu için kısa sürer. Midazolam, düşük toksisitesinden dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir. Midazolam çok hızlı bir sedatiftir ve belirgin yoğunlukta sedasyon özelliğine sahiptir. Anksiyolitik, antikonvülsan ve kas gevşetici etkileri de bulunmaktadır. I.M. ve I.V. uygulamadan sonra kısa süreli anterograd amneziye sebep olur (Hasta, ilacın etkisinin en güçlü olduğu dönemdeki olayları hatırlayamaz).

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
İntramüsküler enjeksiyondan sonra emilim: Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır. Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika içinde ulaşılır. I.M. enjeksiyon sonrası mutlak biyoyararlanım %90’ın üzerindedir.

Rektal uygulamadan sonra emilim: Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir. Mutlak biyoyararlanım yaklaşık %50’dir.

Dağılım:
Midazolam I.V. enjekte edildiğinde, plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı dağılım fazı görülür. Sabit durumda dağılım hacmi,0,7-1,2 L/kg’dır. Midazolamın proteinlere bağlanma oranı %96-98 arasındadır. Plazma protein bağlanmasının major fraksiyonu albumindir. Serebrospinal sıvı içine yavaş ve önemsiz bir midazolam geçişi vardır. İnsanlarda, midazolamın plasentadan yavaşça geçtiği ve fetal dolaşıma girdiği gösterilmiştir. Midazolam az miktarda anne sütünde bulunmuştur.

Metabolizma:
Midazolam hemen hemen tümüyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır. Midazolam sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve majör idrar ve plazma metaboliti α-hidroksimidazolamdır. α-hidroksimidazolamın plazma konsantrasyonu, ana bileşiğin %12’sidir. α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir, fakat intravenöz midazolamın etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık %10) düzeyindedir. Midazolamın oksidatif metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur.

Eliminasyon:
Sağlıklı gönüllülerde, eliminasyon yarı-ömrü 1,5-2,5 saat, plazma klerensi ise 300-500 mL/dak arasında değişmektedir. Midazolam genel olarak böbrek yoluyla vücuttan atılır; dozun %60-80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır. Dozun %1’den azı, değişmemiş halde idrardan geri alınır. Metabolitin eliminasyon yarı-ömrü 1 saatten kısadır. Midazolamın eliminasyon kinetiği I.V. infüzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde uygulandığında, farklılık göstermez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği:Kronik böbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-ömrü, sağlıklı gönüllülere yakındır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-ömrü daha uzun ve klerensi sağlıklı gönüllüler ile kıyaslandığında daha düşüktür (Bkz. Bölüm 4.4).

Yaşlılar:İlacın eliminasyon yarı-ömrü, 60 yaşın üstündeki yetişkin hastalarda dört katına kadar uzayabilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Çocuklar:Çocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır, fakat biyoyararlanımı daha düşüktür (%5-18). Bununla beraber, 3-10 yaşlarındaki çocuklarda I.V. ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-ömrü (t½) yetişkinlerdekine kıyasla daha kısadır (1-1,5 saat). Bu farklılık çocuklarda yüksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz. Bölüm 4.4).

Yenidoğanlar: Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda, büyük olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-ömrü ortalama 6-12 saattir ve klerens azalmıştır(Bkz. Bölüm 4.4).

Obezler: Obezlerde ortalama yarı-ömür, obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (8,4-2,7 saat). Bu toplam vücut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki %50 artıştan dolayıdır. Obez ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur.

Kritik hastalar: Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-ömrü uzamıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kalp yetmezliği:Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-ömrü, sağlıklı örneklerle karşılaştırıldığında, daha uzundur (Bkz. Bölüm 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Geçerli değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum klorür
Konsantre hidroklorik asit
Sodyum hidroksit
Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler
Bu tıbbi ürün, özel doz talimatlarında belirtilen parenteral çözeltiler dışında diğer çözeltilerle seyreltilmemelidir. (Bkz. Bölüm 4.2)

Diğer ilaçlarla karıştırılarak uygulanacaksa, uygulamadan önce geçimsizlik olup olmadığı kontrol edilmelidir.

Midazolam, bikarbonat içeren çökeltilerde çöker. Teorik olarak, midazolamın enjeksiyonluk çözeltisi, nötr veya alkali pH’larda stabil olmayabilir. Midazolam, albümin, amoksisilin sodyum, ampisilin sodyum, bumetanit, deksametazon sodyum fosfat, dimenhidrinat, floksasilin sodyum, furosemid, hidrokortizon sodyum süksinat, pentobarbital sodyum, perfenazin, proklorperazin edisilat, ranitidin veya tiyopental sodyum veya trimetoprim sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir çökelti oluşur.

Nafsilin sodyum ile birlikte bulanıklık oluşumunu takiben beyaz bir çökelti oluşur. Seftazidim ile birlikte bulanıklık oluşur.

Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir çökelti oluşur. Klonidin hidroklorür ile birlikte turuncu bir renk değişikliği meydana gelir. Omeprazol sodyum ile kahverengi bir renk değişikliğini takiben kahverengi bir çökelti oluşur. Foskarnet sodyum ile bir gaz çıkışı olur. Ayrıca midazolam, asiklovirin, albümin, alteplaz, asetazolam disodyum, diazepam, enoksimon, flekainid asetat, fluorourasil, imipenem, mezlosilin sodyum, fenobarbital sodyum, fenitoin sodyum, potasyum kanrenoate, sulbaktam sodyum, teofilin, trometamol, ürokinaz ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü
24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar
25°C altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajında saklanmalıdır. DİLEMY ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır. Oda sıcaklığında çalkalama ile çözünen bir çökelme görülebilir. Işıktan korunmalıdır.

DİLEMY %0,9 sodyum klorür, %5 dekstroz, %10 dekstroz ve Ringer Çözeltileri ile 100 mL – 1000 mL infüzyon çözeltisi içinde 15 mg midazolam oranında seyreltilebilir. Elde edilen infüzyon çözeltisi oda sıcaklığında 24 saat içinde veya 5°C’de 3 gün içinde kullanılmalıdır. Diğer çözeltilerle yaşanabilecek potansiyel geçimsizlikleri engellemek için, DİLEMY ampul çözeltileri yukarıda bahsedilenlerin dışındaki çözeltilerle karıştırılmamalıdır. Ürün mikrobiyolojik açıdan hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, uygun saklama süresinde ve koşullarında saklanması kullanıcının sorumluluğundadır. Seyreltme, kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı sürece bu süre 2-8°C’de 24 saatten fazla olmamalıdır. DİLEMY ampuller tek kullanımlıktır. Kullanılmamış çözelti atılmalıdır. Kullanmadan önce çözelti görsel olarak incelenmelidir. Sadece partikülsüz berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
DİLEMY 5 mg/5 ml rektal/I.M./I.V. enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti, 5 mL’lik renksiz, kırmızı halkalı, mavi OPC noktalı, Tip I cam ampul şeklindedir. Bir karton kutuda seperatör içinde 5 adet ampul kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklar Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Saba İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.
No: 1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL
Tel: 0212 692 92 92
Fax: 0212 697 00 24
E-mail: saba@sabailac.com.tr

8. RUHSAT NUMARASI
2019/361

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk Ruhsat Tarihi: 30.07.2019
Ruhsat Yenileme Tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ