DEKLARIT 500 MG I.V. INFUZYONLUK COZELTI HAZIRLAMAK ICIN LIYOFILIZE TOZ VE COZUCU

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DEKLARİT 500 mg I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz ve çözücü

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Her flakonda;

Etkin madde:
Klaritromisin 500 mg

Yardımcı maddeler:
Sodyum hidroksit k.m. (pH ayarı için)
Laktobiyonik asit 287,4 mg (inek sütü kaynaklı)

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyonluk çözelti hazırlamak liyofilize toz içeren flakon ve enjeksiyonluk su içeren ampul Beyaz – beyazımsı renkli, homojen liyofilize toz
Sulandırılmış çözelti berrak olmalıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ
4.1 Terapötik endikasyonları
DEKLARİT (İntravenöz Klaritromisin) 12 yaşından büyük çocuklarda ve yetişkinlerde aşağıdaki durumlarda, duyarlı organizmaların neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde parenteral uygulama gerektiğinde endikedir.

1.Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları:Streptococcus pyogenes’in sebep olduğu farenjit/tonsilit; Haemophilus injluenzae, Moraxella catarrhalis veya Streptococcus pneumoniae’nin sebep olduğu akut maksiller sinüzit.

2.Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları:Haemophilus injluenzae, Haemophilus parainjluenzae, Moraxella catarrhalis veya Streptococcus pneumoniae’nın sebep olduğu kronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmeleri; Haemophilus injluenzae, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae veya Chlamydia pneumoniae (TWAR)’nın sebep olduğu toplumdan kazanılmış pnömoni ve bakteriyemili pnömoni

3.Staphylococcus aureus veya Streptococcus pyogenes’ebağlı komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları. Abseler genellikle cerrahi drenaj gerektirir.

4.Mycobacterium avium veya Mycobacterium intracellulare’yebağlı yaygın veya lokal mikobakteriyel enfeksiyonların ve Mycobacterium chelonae, Mycobacterium forluitum ve Mycobacterium kansasii’yebağlı lokal enfeksiyonların tedavisinde.

Uygun antibakteriyel ilaç kullanımına ilişkin resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Yalnızca intravenöz yol ile kullanılır.

İntravenöz tedavi ağır hastalarda 2-5 gün uygulanır ve doktor tarafından uygun görüldüğünde oral klaritromisin tedavisine geçilmelidir.

Yetişkinler: Önerilen DEKLARİT dozu günlük 1 gramdır ve 2 eşit doz halinde aşağıda tanımlandığı gibi sulandırılarak uygulanır.

12 yaşından büyük çocuklar: Yetişkinlerdeki gibi uygulanır.

Mikobakteriyel enfeksiyonlu hastalarda doz
Her ne kadar bağışıklık sistemi bozulmuş hastalarda Klaritromisin İntravenöz’ün kullanımı ile ilgili veri yoksa da oral klaritromisinin HIV enfeksiyonlu hastalarda kullanımı ile ilgili veri mevcuttur. Yaygın veya lokalize enfeksiyonlarda (M.avium, Mintracellulare, M.chelonae, M.fortuitum, M.kansasii), tavsiye edilen tedavi, yetişkinlerde ikiye bölünmüş doz olarak 1000 mg/gün’dür.

Uygulama şekli:
Yalnızca intravenöz yol ile kullanılır. IV uygulamanın uygun dilüsyon sıvıları ile sulandırıldıktan sonra en kısa 60 dakikada IV yavaş infüzyon şeklinde verilmesi gereklidir. DEKLARİT bolus veya intramüsküler enjeksiyon yoluyla uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği
Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 ml/dakikadan az) olan hastalarda günlük doz yarı yarıya azaltılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar için günlük maksimum doz 500 mg’dır.

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:
12 yaşından küçük hastalarda klaritromisin I.V. 500 mg kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:
Geriyatrik hastalara yetişkin dozu uygulanır.

4.3 Kontrendikasyonlar
DEKLARİT, makrolid antibiyotiklere ya da içindeki yardımcı maddelerden herhangi birine (bkz. Bölüm 6.1) karşı hipersensitivite.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Klaritromisin ile oral midazolamın eşzamanlı kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin ve lomitapidin birlikte uygulanması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5)

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğinden kontrendikedir: Astemizol, domperidon, sisaprid, pimozid ve terfenadin (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Klaritromisin QT uzaması (konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması) ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5).

Klaritromisinin tikagrelor ya da ranolazin ile birlikte kullanılması kontrendikedir.

Klaritromisin, rabdomiyalizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veya simvastatin) ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile olduğu gibi, klaritromisin kolşisin kullanan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Elektrolit bozuklukları (QT aralığının uzama riski nedeniyle hipokalemi veya hipomagnezemi) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.
4.5).

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Hamilelik sırasında kullanımı:
Klaritromisin, özellikle gebeliğin ilk üç ayında olmak üzere, dikkatli bir yarar risk değerlendirmesi yapılmadan gebelerde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:
Klaritromisin esas olarak karaciğer ile atılır. Bu nedenle karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda bu antibiyotik kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda da dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Klaritromisin kullanımı ile sarılıklı veya sarılık olmayan, hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatit ve yükselen karaciğer enzimleri dahil karaciğer fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu karaciğer fonksiyon bozukluğu şiddetli olabilir ve genellikle geri dönüşümlüdür. Ölümcül karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bazı hastalarda önceden karaciğer hastalığı olabilir ya da diğer hepatotoksik ilaçlar kullanmış olabilir. Hastalara anoreksi, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karında gerginlik gibi karaciğer hastalığı semptomları gelişirse tedaviyi keserek doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili ishal: Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadar değişkenlik gösterebilir.

Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDİD) klaritromisin de dahil olmak üzere hemen hemen tüm antibakteriyel ajanların kullanımında bildirilmiştir ve diyarenin şiddeti hafiften ölümcül kolite kadar değişmektedir. Antibakteriyel ajanların tedavisi C. Difficile’nin çoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar. CDİD antibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır. Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDİD oluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir. Bu nedenle endikasyondan bağımsız olarak klaritromisin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Mikrobiyal testler yapılmalı ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Peristaltizmi baskılayan ilaç kullanımından kaçınılmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

Kolşisin toksisitesi
Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır. Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5.). Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

İlaç etkileşimleri:

gibi

triazolobenzodiazepinlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin ile diğer ototoksik ilaçlar ve özellikle aminoglikozitlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibular ve işitsel fonksiyonların takibi yapılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylar:
Kardiyak aritmi ve torsades de pointes gelişmesi riskine yol açan kardiyak repolarizasyonu yansıtan uzamış QT aralığı klaritromisin dahil olmak üzere makrolidlerle tedavide gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Torsades de pointes dahil olmak üzere ventriküler aritmi ve QT uzaması riskinin artması nedeniyle, astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alan hastalarda; hipomagnezemi veya hipokalemi gibi elektrolit bozuklukları olan hastalarda; ve QT uzaması veya ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalarda klaritromisin kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Hidroksiklorokin veya klorokin alan hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskinde artış potansiyeli nedeniyle reçete etmeden önce fayda ve risk dengesi dikkatlice değerlendirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Ayrıca klaritromisin aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:
• Koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, iletim bozukluğu ya da klinik olarak önemli derecede bradikardisi olan hastalar
• Kontrendike olanlar dışında QT uzaması ile ilişkili diğer tıbbi ürünleri eşzamanlı olarak alan hastalar

Makrolidlerle kardiyovasküler advers sonuçların riskini araştıran epidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlar göstermiştir. Bazı gözlemsel çalışmalar, klaritromisin de dahil olmak üzere makrolidlerle ilişkili, nadir kısa süreli aritmi, miyokard enfarktüsü ve kardiyovasküler ölüm riski tespit etmiştir. Klaritromisin tedavisine karar verilirken, bu bulgular ve tedavinin faydaları dengeli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmiş hastalarda, tedavi bitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endike değildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğer epidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığı veya şüphesi olan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Pnömoni
Streptococcuspneumoniae’nin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir. Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları
Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenes ya da her ikisi birlikte neden olur. Bu nedenle duyarlılık testinin yapılması önemlidir. Beta-laktam antibiyotiklerin kullanılamadığı (örn. alerji nedeniyle) olgularda, klindamisin gibi diğer antibiyotikler ilk seçenek ilaç olabilir. Güncel olarak

makrolidlerin yalnızca Corynebacterium minutissimum kaynaklı enfeksiyonlar, akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarda ve penisilin tedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Aşırı duyarlılık:
Anafilaksi, şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (SCAR) (örn. akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP), Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz ve eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda, klaritromisin tedavisi kesilmeli ve hemen uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (Statinler)
Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin diğer statinlerle birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ve statin kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Hastalar miyopati belirti ve semptomları açısından izlenmelidir.

Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir. (Bkz. bölüm 4.5).

Oral Hipoglisemik Ajanlar/İnsülin
Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların (sülfonilüreler gibi) ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı, belirgin hipoglisemiye neden olabilir. Glukoz düzeyinin dikkatli izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Oral Antikoagülanlar
Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ile uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ve protrombin zamanında önemli artış riski vardır (bkz. Bölüm 4.5). Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülan kullanırken, INR ve protrombin zamanlan sık sık kontrol edilmelidir.

Klaritromisin, dabigatran, rivaroksaban ve apixaban gibi doğrudan etkili oral antikoagülanlar ile birlikte uygulandığında, özellikle yüksek kanama riski olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (Bkz. bölüm 4.5).

Uzun dönem kullanım ve direnç:
Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süper enfeksiyon meydana gelirse, uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması, H. pylori enfeksiyonu gibi ilaca dirençli organizma tedavileri için seçilebilir.

DEKLARİT her bir flakonda, infüzyonluk liyofilize toz karışımı pH ayarı için kullanılan 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder, yani esasında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Astemizol sisaprid, domperidon, pimozid, ve terfenadin:
Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, sisaprid düzeyinde yükselme bildirilmiştir. Bu, QT aralığı uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin ve pimozidi birlikte kullanan hastalarda da benzer etkiler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.3).

Makrolidlerin; terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin düzeylerini yükselttikleri ve bu artışın zaman zaman QT aralığı uzaması, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.3).). 14 sağlıklı gönüllü ile yapılan bir çalışmada, klaritromisin ve terfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asit metabolitinin serum düzeyinde 2 -3 katı artışla ve klinik olarak tespit edilebilir bir etkiye neden olmayan QT aralığı uzamasıyla sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergot alkaloidleri:
Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotamin ile birlikte uygulanmasının merkezi sinir sistemi dahil olmak üzere diğer dokuların ve ekstremitelerin iskemisi ve vazospazmla karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Klaritromisin ve ergot alkaloidlerinin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Oral midazolam:
Midazolam klaritromisin tablet (günde 2 kez 500 mg) ile birlikte ağızdan uygulandığında, midazolam EAA düzeyi 7 kat artmıştır. Oral midazolam ve klaritromisinin birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler):
Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavinin plazma konsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskini arttırması nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Bu statinler ile eşzamanlı olarak klaritromisin alan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmaz ise tedavi sırasında lovastatin veya simvastatin ile tedaviye ara verilmelidir.

Klaritromisin statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir. Hastalar miyopati belirti ve semptomları açısından izlenmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki Etkileri

CYP3A indükleyici ilaçlar:
CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John’s Wort) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açan subterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazma düzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak bu ilacın düzeyi artabilir (bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinin eşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serum düzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:
Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylece mikrobiyolojik olarak aktif olan 14-OH-klaritromisini arttırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterdiğinden klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Etravirin:
Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-

avium

kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivite değişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Flukonazol:
21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte günde 2 kez 500 mg klaritromisin verildiğinde klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğri altındaki alan (EAA) sırası ile %33 ve %18 oranlarında artmıştır. Flukonazol ile eş zamanlı verilmesinden aktif metabolit 14-0H-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlı derecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:
8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasının belirgin bir inhibisyonu ile

sonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile klaritromisin Cmaks’ı % 31, Cmin’i %182 ve EAA %77 artmıştır. 14-[OH] klaritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğu görülmüştür. Klaritromisinin geniş terapötik etkinliğinden dolayı, böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olan hastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CLCR 30 – 60 ml/dak. olan hastalarda klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. CLCR < 30 ml/dak. olan hastalarda, doz %75 azaltılmalıdır. 1 g/gün’den daha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır.

Böbrek işlevleri azalmış hastalarda ritonavirin, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte farmakokinetik bir güçlendirici olarak kullanıldığında benzer doz ayarlamaları düşünülmelidir (bkz. bölüm Çift-yönlü ilaç etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri

CYP3A-kaynaklı Etkileşimler:
CYP3A’yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir.

CYP3A substratları astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alan hastalarda klaritromisin kullanımı, torsades de pointes, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon dahil olmak üzere kardiyak aritmiler ve QT uzaması riski nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Ayrıca ergot alkaloidleri, oral midazolam, esas olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG CoA redüktaz inhibitörleri (örn. lovastatin ve simvastatin), kolşisin, tikagrelor ve ranolazin ile klaritromisin kullanımı kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3).

Belirgin olarak artan transaminaz potansiyeli nedeniyle klaritromisinin lomitapid ile birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlilik sınırına sahipse (örneğin karbamezapin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğer mümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serum konsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlaması düşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A enzimi tarafından metabolize edildiği bilinmektedir veya düşünülmektedir:
Alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ibrutinib, ergot alkaloidleri, lovastatin, metadon, metilprednisolon, midazolam (intravenöz), omeprazol, oral antikoagülanlar (örn. varfarin, rivaroksaban, apiksaban), atipik antipsikotikler (örneğin ketiapin), kinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam, vinblastin.Bu liste

daha kapsamlı olabilir. Sitokrom P450 sistemindeki diğer izozimler aracılığıyla benzer mekanizma ile etkileşim gösteren ilaçlar fenitoin, teofilin ve valproatı içerir.

Antiaritmikler:
Klaritromisinin kinidin veya disopiramidle ile birlikte kullanımında Torsades de Pointes ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar ile birlikte klaritromisin verilmesi durumunda QT uzaması açısından elektrokardiyografiler ile izlem gereklidir.

Klaritromisin tedavisi sırasında kinidin ve disopiramid serum düzeyleri kontrol edilmelidir.

Klaritromisinin disopiramid ile birlikte kullanımında hipoglisemi ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu nedenle klaritromisinin disopiramid ile birlikte kullanımında kan glukoz düzeyi izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin
Nateglinid ve repaglinid gibi bazı hipoglisemik ajanlar ile eşzamanlı kullanımda CYP3A enziminin klaritromisin tarafından inhibisyonu hipoglisemiye neden olabilir. Glukoz düzeyinin dikkatli izlenmesi önerilir.

Omeprazol:
Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları (Cmax, EAA0-24 ve tl/2 sırası ile %30, %89 ve %34) klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile yükselmiştir. Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Direkt Etkili Antikoagülanlar (DOAK)
DOAK dabigatran, akış taşıyıcı P-gp için bir substrattır. Rivaroksaban ve apiksaban, CYP3A4 yoluyla metabolize edilir ve ayrıca P-gp için substratlardır. Klaritromisin, özellikle kanama riski yüksek olan hastalarda bu ajanlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:
Fosfodiesteraz inhihitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir. Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesteraz inhibitor maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisin verildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Teofilin, karbamazepin:
Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P ≤ 0,05) bir artış olduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Tolterodin:
Tolterodin’in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450’nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Bununla birlikte CYP2D6’si bulunmayan bir alt popülasyoniçin tespit edilmiş olan metabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu alt popülasyon grubunda CYP3A’nın inhibisyonu tolterodin konsantrasyonunda anlamlı artışa yol açar. CYP2D6 enzimi zayıf olan popülasyonda klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri varlığında tolterodin dozunun azaltılması gerekebilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam):
Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2, 7 kat artmıştır. Eğer intravenöz midazolam klaritromisin ile birlikte veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir. Midazolamın presistemik eliminasyonunun söz konusu olduğu oromukozal yol ile uygulanmasında oral uygulamadan çok intravenöz uygulamadaki etkileşim ortaya çıkacaktır. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen, triazolam ve alprazolamı içeren diğer benzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A’ya bağımlı olmayan benzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarak önemli etkileşim söz konusu değildir.

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer ilaç etkileşimleri

Aminoglikozitler:
Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla özellikle aminoglikozitlerle birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin:
Kolşisin hem CYP3A’nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein’in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp’yi inhibe ettikleri bilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A’nın klaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisin maruziyetinde artışa yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Digoksin:
Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı (efflux transporter) olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp’yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin ile digoksin birlikte verildikleri zaman Pgp’nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksin maruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalarda serum digoksin konsantrasyonlarında artışı bildiren pazarlama sonrası gözlem çalışmaları mevcuttur. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesi ile uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birlikte kullanırken serum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin:
HIV enfeksiyonlu yetişkinlere eşzamanlı oral klaritromisin ve zidovudin uygulaması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eşzamanlı uygulanan oral zidovudinin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudin dozlarının 4 saat ara ile uygulanması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisinin süspansiyon formülü ile birlikte zidovudin veya dideoksinosin alan HIV enfeksiyonlu pediyatrik hastalarda görülmemektedir. Bu etkileşim, klaritromisin intravenöz olarak uygulandığında beklenmez.

Fenitoin ve valproat:
Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya da yayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığında serum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Hidroksiklorokin ve klorokin:
Gözlemsel veriler, azitromisinin hidroksiklorokin ile birlikte uygulanmasının romatoid artritli hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskinde artış ile ilişikli olduğunu göstermektedir. Benzer bir risk potansiyeli nedeniyle, diğer makrolidlerle hidroksiklorokin veya klorokinin birlikte kullanımında klaritromisin reçete ederken faydalar ve riskler dengesine dikkat edilmelidir.

Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri

Atazanavir:
Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A’nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez) atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışa ve 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavir’in EAA değerinde %28 artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatinin klirensi <30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg’dan yüksek günlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum kanal blokörleri
Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonları artabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktik asidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol:
Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A’nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir:
Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A’nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakinavir’in kararlı durum eğri altındaki alan (EAA) ve Cmax değerleri tek başına sakuinavir alımına göre %177 ve % 187 oranında daha yüksek saptanmıştır. Klaritromisin EAAve Cmax değerleri tek başına klaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek bulunmuştur. Her iki ilacın çalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesi halinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımında ilaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemler sakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakuinavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5: Ritonavir).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Yaşlı hastalarda veya böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Herhangi bir veri bulunmamaktadır.Oral kontraseptif alan hastalar, ishal, kusma veya ani kanama olursa, kontraseptif etkide başarısızlık olasılığı konusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi
Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımının güvenliğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen değişken sonuçlara ve insanlardaki deneyimlere dayanarak, embriyofetal gelişim üzerinde olumsuz etki olasılığı göz ardı edilemez.

Birinci ve ikinci trimesterde klaritromisin maruziyetini değerlendiren bazı gözlemsel çalışmalar, aynı dönemde antibiyotik kullanılmamasına veya başka antibiyotik kullanımına kıyasla düşük yapma riskinin arttığını bildirmiştir. Hamilelik sırasında klaritromisin dahil makrolid kullanımı ile majör konjenital malformasyon riski üzerine mevcut epidemiyolojik çalışmalar çelişkili sonuçlar vermektedir. Bu nedenle, yararları risklere karşı dikkatli bir şekilde tartılmadan hamilelik sırasında kullanılması tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 5.3). “

Laktasyon dönemi:
Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin küçük miktarlarda anne sütüne geçer.Yalnızca anne sütüyle beslenen yenidoğana, anne ağırlığına göre ayarlanmış klaritromisin dozunun yaklaşık %1.7’sini geçeceği tahmin edilmektedir.

Üreme yeteneği/ Fertilite:
Sıçanlarda yürütülen fertilite ve üreme çalışmaları hiçbir advers etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4. 7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Klaritromisinin araç ve makina kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli, hastaların araç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

a) Güvenlilik profili özeti
Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu advers reaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenlilik profili ile uyumludur (Bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlı fark bulunmamıştır.

b) Advers reaksiyonların tablolu özeti
Aşağıdaki tablo klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde klaritromisin ile bildirilmiş advers reaksiyonları göstermektedir.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥ 1/100 ile < 1/10), yaygın olmayan (≥ l/l.000 ile < 1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkin advers reaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı

Çok
yaygın (≥1/10)

Yaygın
(≥1/100 ile <1/10)

Yaygın olmayan
(≥1/1.000 ile <1/100)

Bilinmiyor
(mevcut veri ile
sıklığı
hesaplanmayan)*

Enfeksiyonlar ve
enfestasyonlar

Sellülit1, kandidiazis, gastroenterit2,
enfeksiyon3,vajinal
enfeksiyon

Psödomembranöz kolit, erizipel,

lenf

sistemi

hastalıkları

Lökopeni, nötropeni4, trombositemi3,
eozinofili4

Bağışıklık sistemi
hastalıkları

Anafilaktoid
reaksiyon,
hipersensitivite

Anafilaktik reaksiyon,
anjiyoödem

Metabolizma
ve beslenme hastalıkları

Anoreksi, iştah

azalması

İnsomnia

Anksiyete, sinirlilik3

Psikotik bozukluk, konfüzyon
durumu5,
depersonalizasyon, depresyon,
dezoryantasyon,
halüsinasyon,
anormal
rüyalar, mani

Sinir sistemi

hastalıkları

Dizguzi, baş
ağrısı, tat bozukluğu

Bilinç kaybı1,

diskinezi1, baş

dönmesi, somnolans5,

tremor

Konvülsiyon, agezi, parosmi, anosmi, parestezi

kulak

hastalıkları

Vertigo, duyma

bozukluğu, tinnitus

Sağırlık

Kardiyak
hastalıklar

Kardiyak arrest1, atrialfibrilasyon1,
Elektrokardiyogramda uzamış QT, ekstrasistol1,
palpitasyonlar

Torsade de pointes, ventriküler
taşikardi,
ventriküler
fibrilasyon

Vasküler
Hastalıklar

Hemoraji

Solunum,
göğüs
bozuklukları ve mediastinal
hastalıklar

Astım1, epistaksis2,

pulmoner emboli1

Gastrointestinal hastalıklar

Diyare, kusma, dispepsi,
bulantı, karın
ağrısı

Özafajit1,

gastroözafageal reflü

hastalığı2, gastrit,

proktalji2, stomatit,

glossit, abdominal

gerginlik4,

konstipasyon,

ağız kuruluğu,

erüktasyon, flatulans

Akut pankreatit,

dilde renk

değişikliği, dişte

renk değişikliği

Hepatobiliyer hastalıkları

Anormal
karaciğer fonksiyon testleri

Kolestaz4, hepatit4,
alanin
aminotransferaz
artışı, aspartat
aminotransferaz artışı, gama
glutamiltransferaz
artışı4

Hepatik yetmezlik, hepatosellüler
sarılık

Deri ve derialtı doku
hastalıkları

Döküntü,
hiperhidroz

Bülloz dermatit1,

pruritus, ürtiker,

makulopapüller

döküntü3

Şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (SCAR) (örn. akut generalize
ekzantematöz
püstüloz (AGEP),
Stevens-Johnson
sendromu, toksik
epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomlu ilaç döküntüsü (DRESS),
akne,

Kas iskelet bozukluklar,
bağ doku ve kemik
hastalıkları

Kas spazmları3, kas iskelet sertliği1, miyalji2

Rabdomiyoliz2,6, miyopati

Böbrek ve idrar yolu
hastalıkları

Kanda kreatinin artışı1,
kanda üre artışı1

Renal yetmezlik, interstisyal nefrit

Genel
bozukluklar ve uygulama
bölgesine
ilişkin
hastalıklar

Enjeksiyon yerinde
flebit1

Enjeksiyon
yerinde ağrı1, enjeksiyon
yerinde
inflamasyon1

Halsizlik4, pireksi3

Asteni,göğüs ağrısı4,

titreme4, yorgunluk4

Araştırmalar

Anormal
albumin/globulin
oranı1, kanda alkalin fosfataz artışı4, kanda

laktat dehidrogenaz artışı4

Uluslararası
normalleştirilmiş
oranı artışı, protrombin
zamanında uzama, anormal renkte idrar

1 Yalnızca enjeksiyonluk çözelti için toz formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları 2Yalnızca uzatılmış salımlı tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları 3 Yalnızca oral süspansiyon için granül formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları 4 Yalnızca hızlı salımlı tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları
5,6 Bkz. Bölüm c)
*Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkün olmamaktadır.

Klaritromisin için hasta kullanımı en az 1 milyar hasta tedavi günü olarak hesaplanmıştır.

c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Enjeksiyon yerinde flebit, enjeksiyon yerinde ağrı ve enjeksiyon yerinde inflamasyon klaritromisinin intravenöz formülasyonuna özgüdür.

Rabdomiyoliz bildirimlerinin bazılarında klaritromisin statinler, fibratlar, kolşisin ya da allopürinol ile birlikte kullanılmıştır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin ER tabletlerin gaitada görülmesine ilişkin seyrek bildirim mevcuttur, bunların çoğu GI geçiş süresinin kısalmasına yol açan anatomik (ileostomi ya da kolostomi dahil) ya da fonksiyonel gastrointestinal bozuklukları olan hastalarda ortaya çıkmıştır. Birkaç bildirimde tablet kalıntıları diyare sırasında gözlenmiştir. Gaitada tablet kalıntısı gözleyen ve durumunda düzelme olmayan hastaların farklı bir klaritromisin formülasyonu (örneğin süspansiyon) ya da başka bir antibiyotik kullanması önerilir.

Özel popülasyonlar: Bağışıklık sistemi bozulmuş hastalardaki advers etkiler (Bkz. Bölüm e).

d. Pediyatrik popülasyon
Klinik çalışmalar 6 ay – 12 yaş arasındaki çocuklarda klaritromisin pediyatrik süspansiyon kullanılarak yürütülmüştür. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediyatrik süspansiyon kullanmalıdır.

Çocuklarda gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetinin yetişkinlerdekine benzer olması beklenmektedir.

e. Diğer özel popülasyonlar

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları ve diğer bağışıklık sistemi bozuk hastalarda, klaritromisin uygulamasıyla ilgili olması muhtemel advers etkileri HIV (İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü) hastalığının veya seyir eden hastalığın altta yatan belirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı, diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, Serum Glutamik Okzaloasetik Transaminaz (SGOT) ve Serum Glutamik Pürivat Transaminaz (SGPT) yükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomnia ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidans açısından 1000 mg ve 2000 mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4000 mg klaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda anormal (testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan) laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000 mg ya da 2000 mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3’ünde SGOT ve SGPT düzeyleri yüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu iki tedavi grubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4000 mg doz grubunda beyaz kan hücresi dışındaki tüm parametrelerde insidans biraz daha yüksek olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)‟ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 09).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Oral yolla aşırı miktarda klaritromisinin alımının, gastrointestinal semptomlar vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 g klaritromisin almış mental durumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür. Aşırı doza eşlik eden

advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisin plazma seviyeleri hemodiyaliz veya peritonal diyalizden anlamlı derecede etkilenmez.

Doz aşımı halinde, DEKLARİT (İntravenöz Klaritromisin) uygulamasına son verilmeli ve diğer bütün uygun destekleyici tedaviler başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
5.1 Farmakodinamik Özellikleri
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibiyotikler- Makrolid ATC kodu: J01FA09

Etki mekanizması:
Klaritromisin makrolid grubuna ait bir antibiyotiktir. Klaritromisin antibakteriyel etkisini duyarlı bakterinin 50S ribozomal alt ünitelerine seçici olarak bağlanma yoluyla aktif amino asitlerin translokasyonu önleyerek gösterir. Bu duyarlı bakteride intrasellüler protein sentezini inhibe eder.

Klaritromisinin 14-OH klaritromisin metaboliti ana ilaç metabolizmasının bir ürünü olup antimikrobiyal aktiviteye sahiptir. Bu metabolit mycobacterium spp. dahil çoğu organizmaya karşı ana ilaca göre daha az aktiftir. Bir istisna olan Haemophilus influenza’ya karşı ana bileşiğe göre 2 kat daha etkilidir.

DEKLARİT genellikle aşağıdaki organizmalara karşı in vitro olarak etkinlik gösterir:

Gram pozitif bakteriler: Staphylococcus aureus(metisiline duyarlı); Streptococcus pyogenes (A grubu beta hemolitik streptokoklar); alfa hemolitik streptokoklar (viridans grubu); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Gram negatif bakteriler:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila; Bordetella pertussis; Campylobacter jejuni.

Mikoplazma:Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Diğer organizmalar:Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Chlamydia pneumoniae.

Anaeroblar: Makrolide duyarlı Bacteroides fragilis; Clostridium perfringens; Peptococcus türleri; Peptostreptococcus türleri; Propionibacterium acnes.

Klaritromisin bazı bakteriyel suşlara karşı bakterisidal aktivite gösterir. Bu organizmalar şunları içerir: Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori ve Campylobacter spp.

Klaritromisinin H. pylori karşısındaki etkinliği nötral pH değerinde asit pH değerine göre daha fazladır.

Duyarlılık aralıkları
Aşağıdaki duyarlılık aralıkları Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Avrupa Komitesi (EUCAST) tarafından saptanmıştır.

Duyarlılık aralıkları (MİK, mg/L)

Mikroorganizma

Duyarlı (≤)

Dirençli (>)

Staphylococcus spp.

1 mg/L

2 mg/L

Streptococcus A, B, C ve G

0,25 mg/L

0,5 mg/L

Streptococcus pneumonia

0,25 mg/L

0,5 mg/L

Viridans grubu streptococcus

YK (yetersiz kanıt)

YK (yetersiz kanıt)

Haemophilus spp.

1 mg/L

32 mg/L

Moraxella catarrhalis

0,25 mg/L

0,5 mg/L1

Helicobacter pylori

0,25 mg/L1

0,5 mg/L

1 Duyarlılık aralıkları, vahşi tip ile duyarlılığı azalmış izolatları ayrıştıran epidemiyolojik sınır değerlerine dayanmaktadır (ECOFF).

“YK” söz konusu türlerin ilaç ile tedavi için iyi bir hedef olduğuna ilişkin kanıtların yeterli olmadığını göstermektedir.

5.2Farmakokinetik Özellikleri

Emilim:
Mikrobiyolojik olarak aktif metabolit 14-hidroksiklaritromisin, IV uygulamayı takiben metabolitin daha düşük biyoyararlanımı ile gösterildiği gibi ilk geçiş metabolizması ile oluşturulur.

Dağılım:
I.V. uygulamayı takiben elde edilen klaritromisin kan seviyeleri, yaygın patojenler için MIC90’ların oldukça üzerindedir ve 14-hidroksiklaritromisin seviyeleri, önemli patojenler için (örn. H. influenzae) gerekli konsantrasyonları aşmaktadır.

Biyotransformasyon:
Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:
60 dakika boyunca tek bir 500 mg IV dozunu takiben, 24 saatte idrarla yaklaşık %33 klaritromisin ve %11 14-hidroksiklaritromisin atılır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:
Klaritromisin ve 14-hidroksi metabolitinin farmakokinetiği doğrusal değildir; kararlı duruma IV dozlamanın 3. gününde ulaşılır.

DEKLARİT I.V. 500 mg tartrazin veya diğer azo boyar maddeler, laktoz veya glüten içermez.

5.3 Klinik öncesi Güvenlilik Verileri

Fertilite, Üreme ve Teratojenisite
Klaritromisin intravenöz (I.V.) uygulaması ile ilgili hiçbir doğurganlık çalışması yapılmamıştır.

Sıçanlarda yapılan oral doğurganlık ve üreme çalışmaları hiçbir yan etki göstermemiştir.

İntravenöz embriyo-fetal toksisite çalışmaları, sıçanlarda 160 mg/kg/gün’e kadar (mg/m2 bazında önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) ~1.5 katı) ve tavşanlarda 30 mg/kg/gün (mg/m2 bazında MRHD’nin ~0,6 katı) maternal toksik dozlarda embriyo-fetal toksisite veya teratojenite kanıtı göstermemiştir. Tavşanlarda 618 mg/m2’lik MRHD’den 17 kat daha az olan intravenöz 33 mg/m2 dozunda in utero fetal kayıp meydana gelmiştir.

Sıçanlarda, tavşanlarda ve maymunlarda yapılan oral teratojenisite çalışmaları, 1 g/gün P.O.’nun mg/m2 bazında MRHD’nin 1,5, 2,4 ve 1,5 katına kadar test edilen en yüksek dozlarda ilgili türler klaritromisinden herhangi bir teratojenisite göstermemiştir.

Bununla birlikte, Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan benzer bir çalışma, genetik değişikliklerin spontan ekspresyonuna bağlı gibi görünen düşük (%6) kardiyovasküler anormallik insidansını göstermiştir. Farelerde yapılan iki oral çalışma 1000 mg/kg/gün’de (mg/m2 bazında 1 g/gün P.O.’nun MRHD’sinin ~5 katı) değişken bir yarık damak insidansı (%3-30) ortaya çıkarmıştır. Maymunlarda yalnızca anneler için açıkça toksik olan doz seviyelerinde embriyonik kayıp görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı Maddelerin Listesi

Toz flakon içeriği:
Laktobiyonik asit (inek sütü kaynaklı)
Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Çözücü ampul içeriği:
Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler
Klaritromisin I.V. sadece önerilen çözücüler kullanılarak sulandırılmalıdır.

6.3 Raf ömrü
24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
30°C altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan koruyarak saklanmalıdır.

Sulandırılmış DEKLARİT oda sıcaklığında (25°C) 24 saat, 2°C-8°C’de 48 saat saklanabilir.

Enfüzyon için bir kez daha seyreltilen, DEKLARİT enfüzyon çözeltisi oda sıcaklığında (25°C) 6 saat, 2°C-8°C’de 48 saat saklanabilir.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
Ürünümüzün primer ambalaj malzemesi olarak; gri renkli, bromlanmış bütil materyalden üretilmiş özel şekilli liyofilizasyon tıpası ile hava geçirmez (hermetik) şekilde kapatılmış ve

cam

flakon kullanılmaktadır. 10 mL Enjeksiyonluk Su İçeren Ampul ürünümüz için primer ambalaj malzemesi olarak; renksiz, halkalı cam ampul kullanılmaktadır.

Bir karton kutu içerisinde karton seperatörle ayrılmış, ürünü içeren bir adet flakon ve 10 mL’lik enjeksiyonluk su içeren bir adet çözücü ampul kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Enfüzyonda (uygulamada) kullanılacak çözeltinin hazırlanması

Sulandırma (Birinci Adım)
DEKLARİT’in (İntravenöz Klaritromisin) başlangıç çözeltisini, 500 mg’lık flakona 10 ml Steril Enjeksiyonluk Su ilave ederek hazırlayınız. Şişe içeriği çözülene kadar çalkalayınız. Diğer çözücüler, sulandırma esnasında çökelti oluşmasına sebep olabileceğinden, sadece Steril Enjeksiyonluk su kullanınız. Koruyucu veya inorganik tuzlar içeren çözücüleri kullanmayınız. İlaç bu şekilde hazırlandığında ortaya çıkan çözelti, etkili bir antimikrobiyal koruyucu içermektedir; hazırlanan çözeltinin her ml’sinde 50 mg intravenöz klaritromisin bulunur.

Tıbbi ürünün sulandırılmasından sonraki saklama koşulları için Bkz. bölüm 6.4.

Dilüsyon (İkinci Adım)
Steril Enjeksiyonluk su ile sulandırılmış ilaç (500 mg/10 ml Enjeksiyonluk Su), aşağıdaki çözeltilerden birinin en az 250 ml’sine ilave edilerek tekrar seyreltilir ve enfüzyon olarak uygulanır:

Laktatlı Ringer Çözeltisi’nde %5 Dekstroz, 5% Dekstroz, Laktatlı Ringer, % 0,3 Sodyum Klorür’de % 5 Dekstroz, % 5 Dekstroz’da Normosol-M, % 5 Dekstroz’da Normosol-R, % 0,45 Sodyum Klorür’de % 5 Dekstroz ve % 0,9 Sodyum Klorür.

Bu şekilde hazırlanan 1 mL infüzyon solüsyonu 2 mg klaritromisin içerir.

ÖNEMLİ NOT: KULLANIMDAN ÖNCE HER İKİ ADIM DA TAMAMLANMALIDIR.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.
No: 1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL
Tel: 0 212 692 92 92
Faks: 0 212 697 00 24
E-mail: deva@devaholding.com.tr

8. RUHSAT NUMARASI
2023/172

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsatlandırma tarihi: 12.05.2023

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ