CYRAMZA 100 MG/10 ML INFUZYONLUK COZELTI KONSANTRESI ICEREN 2 FLAKON
Temel Etkin Maddesi:
ramusirumab
Üreten İlaç Firması:
LİLLY İLAÇ TİCARET LİMİTED ŞİRKETİ
Gerekli Reçete Durumu:
Beyaz Reçete ile satılır.
Temel Etkin Maddesi:
ramusirumab
Üreten İlaç Firması:
LİLLY İLAÇ TİCARET LİMİTED ŞİRKETİ
Gerekli Reçete Durumu:
Beyaz Reçete ile satılır.
Barkod Numarası:
8699673765167
Hekimler İçin Klavuz:
TİTCK’nın Satış Fiyatı:
Mevcut değil
Güncelleme Tarihi: 13 Eylül 2025
Barkod Numarası:
8699673765167
Hekimler İçin Klavuz:
TİTCK’nın Satış Fiyatı:
Mevcut değil
Güncelleme Tarihi: 13 Eylül 2025
Bilgilendirme:
İlaç kullanmadan önce mutlaka doktorunuza danışınız.
ATC Sınıflaması:
ATC SINIFLAMASI – L – ANTİNEOPLASTİK VE İMMÜNOMODÜLATÖR AJANLAR, L01 ANTİNEOPLASTİKLER, L01X DİĞER, L01XC Monoklonal antikorlar, L01XC21, ramusirumab
Bilgilendirme:
İlaç kullanmadan önce mutlaka doktorunuza danışınız.
ATC Sınıflaması:
ATC SINIFLAMASI – L – ANTİNEOPLASTİK VE İMMÜNOMODÜLATÖR AJANLAR, L01 ANTİNEOPLASTİKLER, L01X DİĞER, L01XC Monoklonal antikorlar, L01XC21, ramusirumab
Personeller İçin Kullanma Talimatı
KULLANMA TALİMATI
CYRAMZA 100 mg/10 mL infüzyonluk çözelti konsantresi içeren flakon
Steril
Damar içine uygulanır.
Etkin madde: Ramucirumab
İnfüzyon için konsantre çözeltinin bir mL’si 10 mg ramucirumab içerir.
Her 10 mL flakon 100 mg ramucirumab içerir.
Yardımcı maddeler: L-Histidin, L-histidin monohidroklorür, sodyum klorür, glisin (E640), polisorbat 80 (E433) ve enjeksiyonluk su
▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Meydana gelen herhangi bir yan etkiyi raporlayarak yardımcı olabilirsiniz.
Yan etkilerin nasıl raporlanacağını öğrenmek için 4. Bölüm’ün sonuna bakabilirsiniz.
Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.
•Bu kullanma talimatını saklayınız. Daha sonra tekrar okumaya ihtiyaç duyabilirsiniz. •Eğer ilave sorularınız olursa, lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
•Bu ilaç kişisel olarak sizin için reçete edilmiştir, başkalarına vermeyiniz.
•Bu ilacın kullanımı sırasında, doktora veya hastaneye gittiğinizde doktorunuza bu ilacı kullandığınızı söyleyiniz.
•Bu talimatta yazılanlara aynen uyunuz. İlaç hakkında size önerilen dozun dışında yüksek veya düşük doz kullanmayınız.
Bu Kullanma Talimatında:
1.CYRAMZA nedir ve ne için kullanılır?
2.CYRAMZA’yı kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler 3.CYRAMZA nasıl kullanılır?
4.Olası yan etkiler nelerdir?
5.CYRAMZA ’nın saklanması
Başlıkları yer almaktadır.
1.CYRAMZA nedir ve ne için kullanılır?
CYRAMZA, kauçuk tıpalı cam bir flakon içerisinde bulunan berrak ila hafif opak ve renksiz ila hafif sarı renkli infüzyonluk çözelti konsantresidir. Her CYRAMZA 100 mg/10 ml infüzyonluk çözelti konsantresi içeren flakon ambalajında bir veya iki adet flakon mevcuttur. Tüm ambalaj boyutlarında pazarlanmayabilir.
CYRAMZA bir kanser ilacı olup, monoklonal bir antikor olan ramucirumab etkin maddesini içerir. Bu özelleştirilmiş protein kan damarları üzerinde bulunan ve “VEGF reseptörü 2” denilen başka bir proteini tanıyabilmektedir ve bu proteine bağlanabilmektedir. Bu reseptör yeni kan damarlarının gelişiminde gereklidir. Kanserin gelişmesi için yeni kan damarlarına ihtiyacı vardır. CYRAMZA “VEGF reseptörü 2”ye bağlanır ve bloke eder. Kanser hücrelerine giden kan akışını keser.
Mide kanseri ve gastroözofagial bileşke (GEJ) adenokarsinomu
CYRAMZA, önceki platin ve floropirimidin kanser tedavisi ilaçlarıyla uygulanan tedavi sonrasında hastalığı ilerleyen Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans skoru 0-1 olan hastalarda ileri evre mide kanserinin veya gastroözofagial bileşke adenokarsinomu (veya özofagus ve mide arasında bileşke kanserinin) tedavisinde başka bir anti-kanser ilaç olan paklitaksel ile kombine halde verilir.
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)
CYRAMZA, erlotinib ile kombinasyon halinde, epidermal büyüme faktörü reseptör geninde spesifik değişiklikler (mutasyonlar) olan, ECOG performans durumu 0 veya 1 olan, beyin metastazı (yayılması) olmayan metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan ve nüks gelişen hastalar için adjuvan (destekleyici)/neoadjuvan (ameliyat öncesi) tedavi bitiminden en az 12 ay sonra metastaz gelişen yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir.
2.CYRAMZA’yı kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
CYRAMZA’yı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Eğer;
-Ramucirumaba veya CYRAMZA formülasyonundaki herhangi bir yardımcı maddeye karşı alerjiniz varsa.
-Akciğer kanserinin içinde bir oyuk veya delik olduğunu gösteren X ışını kanıtı varsa veya akciğer kanseri büyük kan damarlarına yakınsa.
CYRAMZA’yı aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
Aşağıdaki durumlarda size CYRAMZA verilmeden önce doktorunuzla veya hemşirenizle konuşunuz:
-Kanama riskini artıran herhangi bir durumunuz var ise. Ayrıca kanama riskini artırabilen veya kanın pıhtılaşmasını etkileyen herhangi bir ilaç alıyorsanız doktorunuza söyleyiniz. Böyle durumlarda, doktorunuz kanama riskini izlemek için düzenli kan testleri yapacaktır.
-Akciğer kanseri hastası iseniz ve akciğerde yakın zamanda kanamanız olduysa (parlak kırmızı renkte kan öksürdüyseniz) veya düzenli olarak non-steroidal antienflamatuar ilaçlar veya kanın pıhtılaşmasını etkileyen ilaçlar alıyorsanız.
-Eğer yüksek kan basıncınız varsa. CYRAMZA yüksek tansiyon görülme sıklığını artırabilir. Tansiyonunuzun halihazırda yüksek olması halinde, doktorunuz CYRAMZA’ya başlamadan önce tansiyonunuzun kontrol altına alındığından emin olacaktır. Doktorunuz CYRAMZA ile tedavi sırasında tansiyonunuzu izleyecek ve ihtiyaç duydukça tansiyon ilacınızda ayarlama yapacaktır. Yüksek tansiyonunuz ilaçlarla kontrol altına alınıncaya kadar CYRAMZA tedavisinin geçici olarak durdurulması veya tansiyonunuzda yeterli kontrol sağlanamaması halinde ise kalıcı olarak durdurulması gerekebilir.
-Eğer anevrizmanız (bir kan damarı duvarının genişlemesi ve zayıflaması) varsa ya da geçmişte olduysa veya kan damarı duvarında bir yırtılma olduysa.
-Planlanmış ameliyatınız var ise, yakın zamanda ameliyat geçirdiyseniz veya ameliyat sonrasında yara iyileşmeniz kötüyse. CYRAMZA yara iyileşmesi problemlerine yönelik riski arttırabilir. Planlanan bir ameliyata girmeden önce en az 4 hafta süreyle CYRAMZA almamalısınız. Doktorunuz tedaviye ne zaman yeniden başlanacağına karar verecektir. Tedavi sırasında yara iyileşmesi kötüyse, yara tamamen iyileşene kadar CYRAMZA dozlaması durdurulacaktır.
-Şiddetli karaciğer hastalığınız (siroz) ve karın bölgenizde aşırı sıvı birikmesi (assit) gibi ilişkili bir durumunuz var ise. Doktorunuz sizinle tedavinin potansiyel yararlarının sizdeki potansiyel risklere ağır basıp basmadığı konusunda görüşecektir.
-Ciddi böbrek problemleriniz var ise. CYRAMZA’nın şiddetli böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda güvenli kullanımı hakkında sınırlı veri mevcuttur.
CYRAMZA ile tedavi sırasında veya tedaviden sonra herhangi bir zamanda aşağıdaki durumlardan herhangi biri sizin için geçerli ise (ya da emin değilseniz) derhal doktorunuzla veya hemşirenizle konuşunuz:
–Atar damarların (arter) kan pıhtısıyla tıkanması (arteriyel tromboembolik olaylar): CYRAMZA arterlerinizde kan pıhtılarının oluşmasına neden olabilir. Arterlerdeki kan pıhtıları kalp krizi veya inme dahil ciddi durumlara neden olabilir. Kalp krizi belirtileri göğüs ağrısı veya göğüste ağırlık hissini içerebilir. İnme belirtileri arasında ise kollarda, bacakta ve yüzde ani uyuşma veya güçsüzlük, zihin karışıklığı, konuşmada ve başkalarını anlamada güçlük, yürümede ani güçlük veya denge veya koordinasyon kaybı veya ani baş dönmesi sayılabilir. CYRAMZA arterlerinizde kan pıhtısı gelişmesi halinde kalıcı olarak kesilecektir.
–Mide-bağırsak duvarınızda delik (gastrointestinal perforasyon): CYRAMZA mide-bağırsak duvarında bir delik gelişmesi riskini artırabilir. Belirtiler arasında şiddetli karın ağrısı, mide bulantısı, ateş ve üşüme yer almaktadır. CYRAMZA mide bağırsak duvarınızda bir delik gelişirse kalıcı olarak kesilmelidir.
–Şiddetli kanama: CYRAMZA’nın şiddetli kanama riskini artırabilir. Belirtiler şunları içerebilir: Aşırı yorgunluk, zayıflık, baş dönmesi ve dışkı renginde değişimler. CYRAMZA şiddetli kanama yaşamanız halinde kalıcı olarak kesilecektir.
–İnfüzyon ile ilgili reaksiyon: Tedavi sırasında infüzyondan ile ilgili reaksiyonlar ortaya çıkabilir. Bunun nedeni CYRAMZA’nın damar içi damla (infüzyon) yoluyla verilmesidir (bkz. Bölüm 3). Doktorunuz veya hemşireniz infüzyon sırasında yan etkileri kontrol edecektir. Belirtiler şunu içerebilir: Kas gerilmesinde artış, sırt ağrısı, göğüste ağrı ve/veya darlık, üşüme, kızarıklık, solunum güçlüğü, hırıltılı soluma ve ellerde veya ayaklarda karıncalanma veya uyuşma hissi. Çeşitli vakalarda, belirtiler hava yollarında daralmanın neden olduğu solunum sıkıntısı, kalp atışının daha hızlı olması ve bayılma hissi. CYRAMZA şiddetli infüzyon ile ilgili reaksiyon yaşamanız halinde kalıcı olarak kesilecektir.
“Posterior geri dönüşlü (reversıbl) ensefalopati sendromu” ya da “PRES” olarak adlandırılan, seyrek görülen ancak ciddi olan bir beyin rahatsızlığı: CYRAMZA, bu beyin rahatsızlığının gelişme riskini artırabilir.Belirtiler, nöbetler, baş ağrısı, hasta hissetme (bulantı), hasta olma (kusma), körlük veya yüksek tansiyonla birlikte veya yüksek tansiyon olmaksızın, bilinç düzeyinde azalmayı içerebilir.Bu beyin rahatsızlığını deneyimlerseniz CYRAMZA kesilecektir.
–Kalp yetmezliği: CYRAMZA, kemoterapi veya erlotinib ile birlikte verildiğinde kalp yetmezliği riskini artırabilir. Belirtiler, güçsüzlük ve yorgunluk, şişkinlik ve akciğerlerde nefes darlığına neden olabilen sıvı birikmesini içerebilir. Belirtileriniz değerlendirilir ve CYRAMZA ile tedavinizin askıya alınması düşünülebilir.
–Vücut içerisinde anormal tüp benzeri kanallar veya pasajlar (fistül): CYRAMZA vücut içerisinde iç organlar ve deri veya diğer dokular arasında anormal tüp benzeri kanallar veya
kalıcı
olarakkesilecektir.
–Anormal idrar testi (proteinüri): CYRAMZA idrarda anormal protein düzeylerinin oluşmasına veya bu seviyelerin kötüleşmesine yönelik riski arttırabilir. . İdrardaki protein seviyeleri azalana ve sonrasında tedavi daha düşük bir dozda devam ettirilene kadar CYRAMZA tedavisinin geçici olarak durdurulmasına veya idrardaki protein seviyesi yeterince azalmıyorsa kalıcı olarak kesilmesine gerek olabilir.
–Ağız iltihabı (enflamasyonu) (‘stomatit’): CYRAMZA, kemoterapi ile kombinasyon halinde verildiğinde, ağızda enflamasyon gelişme riskini artırabilir. Semptomlar arasında ağızda yanma hissi, ülserleşme, kabarcıklar veya şişme olabilir. Doktorunuz bu semptomların iyileşmesi için bir tedavi verebilir.
–Akciğer kanserli yaşlı hastalar: Doktorunuz sizin için en uygun tedaviyi dikkatlice değerlendirecektir.
Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.
Bu uyarılar, geçmisteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
CYRAMZA’nın yiyecek ve içecek ile kullanılması
Uygulama yöntemi açısından yiyecek ve içeceklerle etkileşimi yoktur.
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Tedaviye başlamadan önce hamile iseniz, hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız veya bebek sahibi olmayı planlıyorsanız doktorunuza söylemeniz gerekir. Bu ilacı alırken ve CYRAMZA’nın son dozundan sonra en az 3 ay süreyle hamile kalmaktan kaçınmalısınız. Sizin için en iyi doğum kontrolünün ne olduğu hakkında doktorunuzla konuşunuz.
CYRAMZA yeni kan damarlarının gelişimini engellediğinden, hamile kalma veya gebeliğinizi sürdürme olasılığını azaltabilir. Aynı zamanda doğmamış bebeğinize de zarar verebilir. Bu ilacı
hamilelik döneminde kullanmamanız gerekir. CYRAMZA ile tedavi görürken hamile kalırsanız, doktorunuz tedavinin size olan yararının size veya doğmamış bebeğinize yönelik olası herhangi bir riskten daha fazla olup olmadığı konusununda sizinle görüşecektir.
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emziriyorsanız tedaviye başlamadan önce bunu mutlaka doktorunuza söylemelisiniz.
Bu ilacın anne sütüne geçip geçmediği ve emzirilen bebeği etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir. Bu nedenle, CYRAMZA ile tedavi sırasında ve son dozu aldıktan sonra en az 3 ay süreyle bebeğinizi emzirmemeniz gerekir.
Araç ve makine kullanımı
CYRAMZA’nın araç veya makine kullanma yeteneğiniz üzerinde etkisi yoktur veya etkisi gözardı edilebilir. Konsantre olma ve tepki verme kabiliyetinizi etkileyen herhangi bir belirti yaşarsanız, bu etki geçene kadar araç veya makine kullanmayınız.
CYRAMZA’nın içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler Bu tıbbi ürün her 10 ml’sinde 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum (mutfak/sofra tuzunun ana bileşeni) ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
3.CYRAMZAnasıl kullanılır?
Bu kanser tedavisi size bir doktor veya hemşire tarafından verilecektir.
Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:
Hastalığınızın tedavi edilmesi için ihtiyaç duyulan doğru CYRAMZA miktarı doktorunuz veya hastane eczacısı tarafından vücut ağırlığınıza göre hesaplanacaktır.
CYRAMZA’nın mide kanseri tedavisinde önerilen dozu her 2 haftada bir uygulanan vücut ağırlığınızın kilogramı başına 8 mg’dır.
Akciğer kanseri tedavisi için önerilen CYRAMZA dozu, erlotinib ile kombinasyon halinde verildiğinde 2 haftada bir kez vücut ağırlığınızın kilogramı başına 10 mg’dır.
Size uygulanacak infüzyonların sayısı tedaviye nasıl yanıt verdiğinize bağlıdır. Doktorunuz bu konuyu sizinle görüşecektir.
Uygulama yolu ve metodu:
CYRAMZA infüzyon için konsantre çözeltidir (aynı zamanda steril konsantre de denilir). Bir hastane eczacısı, hemşire veya doktor flakon içeriğini kullanmadan önce 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür çözeltisi ile seyreltecektir. Bu ilaç yaklaşık 60 dakika süre boyunca damar içine damla yoluyla (infüzyon) verilmektedir.
Ön ilaç veya hazırlık tedavisi
CYRAMZA uygulanmadan önce infüzyon kaynaklı reaksiyon riskinin azaltılması için size başka bir ilaç verilebilir. CYRAMZA tedavisi sırasında infüzyon kaynaklı reaksiyon yaşarsanız, gelecekteki tüm infüzyonlarınızda size ön ilaç tedavisi uygulanacaktır.
Doz ayarlamaları
Her bir infüzyon sırasında doktorunuz veya hemşireniz yan etki olup olmadığını kontrol edecektir.
Tedavi sırasında infüzyon kaynaklı reaksiyon yaşarsanız, infüzyonu uygulamak için verilen süre aynı infüzyonun geri kalan miktarı ve gelecekteki tüm infüzyonlar için arttırılacaktır. İdrarda protein miktarı tedavi sırasında düzenli olarak kontrol edilecektir. Ölçülen proteindüzeyine göre, CYRAMZA geçici olarak kesilebilir. İdrar protein düzeyi bir kez belli bir seviyeye düştüğünde, tedavi yeniden daha düşük bir dozda başlatılabilir.
CYRAMZA tedavisi aşağıdaki durumlarda geçici olarak durdurulacaktır:
-Sizde yüksek tansiyon görülürse , anti-hipertansif (tansiyona karşı) ilaçla kontrol altına alınana kadar
-Sizde yara iyileşme problemleri gelişirse, yara iyileşene kadar
-Planlanmış bir ameliyata alınacaksanız, ameliyattan dört hafta öncesinde
CYRAMZA tedavisiaşağıdaki durumlarda kalıcı olarak durdurulacaktır:
-Atar damarlarınızda kan pıhtısı meydana gelirse
-Mide-bağırsak duvarınızda bir delik oluşursa
-Şiddetli kanama meydana gelirse
-Şiddetli bir infüzyon kaynaklı reaksiyon meydana gelirse
-İlaçla kontrol edilemeyen tansiyon gelişirse
-İdrarla belli bir miktarın daha üzerinde miktarda protein atıyorsanız veya şiddetli böbrek hastalığı (nefrotik sendrom) gelişirse
-Vücut içerisinde iç organlar ve deri veya diğer dokular arasında anormal tüp benzeri kanallar veya pasajlar (fistüller) gelişirse
CYRAMZA’nın paklitaksel ile kombinasyon halinde alınması
Paklitaksel yaklaşık 60 dakika süre boyunca damar içerisine damla (intravenöz infüzyon) yoluyla verilmektedir. CYRAMZA ile aynı günde paklitaksel alıyorsanız, ilk olarak CYRAMZA uygulanacaktır.
Gerek duyulan paklitaksel miktarı vücudunuzun yüzey alanına bağlıdır. Doktorunuz veya hastane eczacısı boyunuzu ve ağırlığınızı ölçerek vücut yüzey alanınızı hesaplayacaktır ve sizin için doğru dozun ne olduğunu bulacaktır. Paklitakselin önerilen dozu, 3 hafta süreyle her hafta bir defa uygulanan vücudunuzun yüzey alanının her metre karesi (m2) için 80 mg’dır ve bunu 1 hafta tedavisiz dönem izler.
Herhangi bir paklitaksel infüzyonu verilmeden önce, kan sayımınızın yeterince yüksek olduğunun ve karaciğer fonksiyonlarınızın iyi olduğunun kontrol edilmesi için size kan testleri yapılacaktır.
Daha fazla bilgi için paklitaksel kullanma talimatını okuyunuz.
CYRAMZA’nın erlotinib ile kombinasyon halinde alınması
Erlotinib hakkında bilgi ve size uygun olup olmadığını öğrenmek için erlotinib kullanma talimatını okuyunuz. Eğer emin değilseniz, erlotinib kullanamamanıza sebep olacak bir neden olup olmadığını doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Değişik yaş grupları:
Çocuklarda kullanımı:
CYRAMZA 18 yaşın altındaki hastalara verilmemelidir, çünkü bu yaş grubunda nasıl etki yaptığına dair herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.
Yaşlılarda kullanımı:
65 yaş veya üzerindeki hastalarda herhangi bir olumsuz bulguya rastlanmamıştır, genel olarak doz azaltılması gerekli değildir.
Özel kullanım durumları:
Böbrek / Karaciğer yetmezliği:
Böbrek / karaciğer yetmezliği olan hastalarda CYRAMZA kullanımı araştırılmamıştır.
Eğer CYRAMZA’nın etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.
Kullanmanız gerekenden daha fazla CYRAMZA kullandıysanız
CYRAMZA doktor veya hemşire tarafından uygulanacağı için, ilacın fazla miktarda verilmesi pek muhtemel değildir. Ancak size uygulanan ilacın çok fazla olduğunu düşünüyorsanız, hemen doktor veya hemşireye söyleyiniz.
CYRAMZA’dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.
CYRAMZA’yı kullanmayı unutursanız
Doktorunuz atlanan dozun ne zaman uygulanacağına karar verecektir. Takip eden dozun yeni uygulama zamanı için doktorunuzun talimatlarına uymanız önemlidir.
Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.
CYRAMZA ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler Veri yoktur.
4.Olası yan etkiler nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi CYRAMZA’nın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler görülebilir.
Bu kullanma talimatındaki yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır. Çok yaygın: 10 hastanın 1’inden fazlasını etkiler.
Yaygın: 100 hastanın 1 ila 10’unu etkiler.
Yaygın olmayan: 1.000 hastanın 1 ila 10’unu etkiler.
Seyrek: 10.000 hastanın 1 ila 10’unu etkiler.
Çok seyrek: 10.000 hastanın 1’inden daha azını etkiler.
Bilinmiyor: Eldeki verilerden hareketle sıklık derecesi tahmin edilemiyor.
Aşağıdakilerden biri olursa, CYRAMZA’yı kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz (ayrıca bkz. Bölüm 2):
Yaygın yan etkiler (10 hastada 1 kişiden azını etkileyebilir):
– mide bağırsak duvarında delik: Midede, mide-bağırsak kanalında veya bağırsakta oluşan bir deliktir. Belirtiler arasında şiddetli karın ağrısı, mide bulantısı (kusma), ateş veya üşüme yer almaktadır.
– mide bağırsakta şiddetli kanama: Belirtiler arasında aşırı yorgunluk, zayıflık, baş dönmesi ve dışkı renginde değişimler yer almaktadır.
– atar damarlarda kan pıhtıları: Atar damarlardaki kan pıhtıları kalp krizi veya inmeye neden olabilir. Kalp krizi belirtileri göğüs ağrısı veya göğüste ağırlık hissini içerebilir. İnme belirtileri arasında ise kollarda, bacakta ve yüzde ani uyuşma veya güçsüzlük, zihin karışıklığı, konuşmada ve başkalarını anlamada güçlük, yürümede ani güçlük veya denge veya koordinasyon kaybı veya ani baş dönmesi sayılabilir.
– Seyrek yan etkiler (1000 hastadan 1 kişiden azını etkileyebilir): Posterior geri dönüşlü (reversıbl) ensefalopati sendromu olarak adlandırılan bir beyin rahatsızlığı: Belirtiler, nöbetler, baş ağrısı, hasta hissetme (bulantı), hasta olma (kusma), körlük veya yüksek tansiyonla birlikte veya yüksek tansiyon olmaksızın, bilinç düzeyinde azalmayı içerebilir.
Aşağıdaki diğer yan etkilerden herhangi birini deneyimlerseniz doktorunuza söyleyiniz:
Çok yaygın yan etkiler:
– kandaki parçalı hücre sayısında azalma (nötropeni)
– akyuvar sayısında azalma (lökopeni) (enfeksiyon riskini artırabilir)
– yorgun veya güçsüz hissetme
–
burun kanaması – ishal
– ağız içi iltihabı
– trombosit (kanın pıhtılaşmasına yardımcı olan kan hücreleri) sayımının düşük olması –
yüksek tansiyon (hipertansiyon) – ellerde, ayaklarda ve bacaklarda sıvı tutulması nedeniyle görülen şişme
– idrarda protein (anormal idrar testi)
– albümin adı verilen proteinin kandaki seviyesinin düşük olması
–
baş ağrısı – kansızlık (anemi) (alyuvar hücrelerindeki azalma cildi soluklaştırabilir)
– enfeksiyonlar
– saç dökülmesi
– mide-bağırsak kanama olayları
Yaygın yan etkiler:
– akciğerlerde kanama olayları
– diş eti kanaması
– kan damarlarında meydana gelen tümör (hemanjiyom)
–
ses kısıklığı – yorgunluğa veya kilo alımına neden olabilen yetersiz faaliyet gösteren tiroid bezi (hipotiroidizm)
Yaygın olmayan yan etkiler:
– kalp kasının olması gerektiği gibi kan pompalayamaması nedeniylenefes darlığına, bacak ve ayaklarda şişmeye neden olan bir kalp rahatsızlığı
Seyrek yan etkiler:
– kılcal kan damarlarında anormal kan pıhtılaşması (trombotik mikroanjiyopati)
Bilinmiyor:
– kan damarı duvarında bir yırtık (anevrizmalar ve arter diseksiyonları) veya kan damarı duvarının zayıflaması ve genişlemesi
CYRAMZA laboratuvar testlerinde değişimlere neden olabilir. Yukarıda listelenen yan etkilerde de bulunan bu değişimler şunlardır: Düşük akyuvar sayımı, kanda düşük trombosit sayımı; düşük albümin, potasyum veya sodyum kan düzeyleri, idrarda protein varlığı.
Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.
Yan etkilerin raporlanması
Kullanma Talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yan etkileri www.titck.gov.tr sitesinde yer alan “İlaç Yan Etki Bildirimi” ikonuna tıklayarak ya da 0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.
5.CYRAMZA’nın saklanması
CYRAMZA’ı çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.
Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra CYRAMZA’yı kullanmayınız.
Buzdolabında (2ºC – 8ºC’de) saklayınız.
Dondurmayınız.
Işıktan korumak için flakonu dış ambalajı içerisinde saklayınız.
İnfüzyon çözeltisini dondurmayınız veya çalkalamayınız. Herhangi bir parçacık madde veya renk değişimi fark ederseniz uygulamayınız.
Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre, Şehircilik ve İklim Değişikliği Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.
Ruhsat Sahibi:
Lilly İlaç Ticaret Ltd Şti
Acıbadem Mah. Çeçen Sokak
Akasya Acıbadem Kent Etabı
A Blok Kat: 3
34660 Üsküdar / İstanbul
Tel : 0 216 554 00 00
Faks: 0 216 474 71 99
Üretim yeri:
Eli Lilly and Company
Lilly Technology Center
Indianapolis/Indiana/ABD
Bu kullanma talimatı ../../…. tarihinde onaylanmıştır.
✂………………………………………………………………………………………………………………………………. AŞAĞIDAKİ BİLGİLER BU İLACI UYGULAYACAK SAĞLIK PERSONELİ İÇİNDİR:
Flakonu çalkalamayınız.
Hazırlanan çözeltinin sterilitesinden emin olmak için, infüzyon çözeltisi aseptik teknik kullanılarak hazırlanmalıdır.
Her flakon yalnızca tek kullanım içindir. Flakonların içeriği seyreltme öncesinde parçacık madde ve renk değişimi açısından incelenmelidir (infüzyon için konsantre çözelti berrak ila hafif opak ve renksiz ila hafif sarı olmalı ve görünür parçacık içermemelidir). Flakonda parçacık madde veya renk değişikliği fark ettiğiniz takdirde, flakonu atınız.
İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması için ihtiyaç duyulan ramucirumab dozu ve hacmi hesaplanır. Flakonlar 10 mg/mL ramucirumab çözeltisi olarak 100 mg içeriğe sahiptir. 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi yalnızca seyreltici olarak kullanılır.
Kullanıma hazır intravenöz infüzyon kabının kullanılması durumunda
Hesaplanan ramucirumab hacmi dikkate alınarak, kullanıma hazır 250 mL intravenöz kaptan 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisinin karşılık gelen hacmi çekilir. Hesaplanan hacimde ramucirumab aseptik olarak intravenöz kaba aseptik olarak aktarılır. Kaptaki final toplam hacim 250 mL olmalıdır. Kap, yeterli karışmanın sağlandığından emin olunması için dikkatlice ters çevrilir. İnfüzyonluk çözeltiyi DONDURMAYINIZ VE ÇALKALAMAYINIZ. Diğer çözeltilerle SEYRELTMEYİNİZ ve diğer elektrolitler ya da ilaçlarla birlikte infüzyon şeklinde UYGULAMAYINIZ.
Boş intravenöz infüzyon kabının kullanılması durumunda
Ramucirumab’ın hesaplanan hacmi boş bir intravenöz infüzyon kabı içerisine aseptik olarak aktarılır. Kaba toplam hacim 250 mL olacak şekilde yeterli miktarda 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ilave edilir. Kap, yeterli karışmanın sağlandığından emin olunması için dikkatlice ters çevrilir. İnfüzyonluk çözeltiyi DONDURMAYINIZ VE ÇALKALAMAYINIZ. Diğer çözeltilerle SEYRELTMEYİNİZ ve diğer elektrolitler ya da ilaçlarla birlikte infüzyon şeklinde UYGULAMAYINIZ.
Seyreltme ve hazırlamadan sonra ilaç hemen kullanılmalıdır. Seyreltme sonrasında 2-8 °C’de 24 saatlik süre içerisinde veya 25 °C’de 4 saatlik süre içinde kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, kullanım sırasındaki saklama süresi ve kullanım öncesindeki koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.
Parenteral tıbbi ürünler uygulama öncesinde parçacık madde açısından görsel olarak incelenmelidir. Parçacık madde saptanması halinde, infüzyon çözeltisi atılır.
Söz konusu ürünün hiçbir antimikrobiyal koruyucu içermemesi nedeniyle bir flakonda kalan kullanılmamış ramucirumab atılmalıdır.
İnfüzyon pompası kullanarak uygulayınız. İnfüzyon için protein tutucu 0,22 mikron filtreli ayrı bir infüzyon hattı kullanılmalıdır ve hattın infüzyon sonunda 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile yıkanması gerekmektedir.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”’lerine uygun olarak imha edilmedir.
Doktorlar İçin Kullanma Talimatı
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
CYRAMZA 100 mg/10 mL infüzyonluk çözelti konsantresi içeren flakon
Steril
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ
Etkin madde:
İnfüzyon için konsantre çözeltinin bir mL’si 10 mg ramucirumab içerir.
Her 10 mL flakon 100 mg ramucirumab içerir.
Ramucirumab rekombinant DNA teknolojisiyle murin (NS0) hücrelerinde üretilen bir insan IgG1 monoklonal antikordur.
Yardımcı maddeler:
Her 10 mL flakon yaklaşık 17 mg sodyum içerir.
Yardımcı maddelerin tamamı için Bölüm 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyonluk çözelti konsantresi (steril konsantre).
Konsantre berrak ila hafif opak ve renksiz ila hafif sarı renkte pH’ı 6 olan çözeltidir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Mide kanseri ve gastroözofagial bileşke (GEJ) adenokarsinomu
CYRAMZA paklitaksel ile kombinasyon halinde, önceki platin ve floropirimidin kemoterapisi sonrasında hastalık progresyonu bulunan ileri evre mide kanseri veya gastroözofagial bileşke adenokarsinomu olan ECOG peformans skoru 0-1 olan hastaların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)
CYRAMZA, erlotinib ile kombinasyon halinde, ekson 19 delesyonu ve/veya ekson 21 (L858R) epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) mutasyonlu, ECOG performans durumu 0 veya 1 olan, beyin metastazı olmayan metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan ve nüks hastalar için adjuvan/neoadjuvan tedavi bitiminden en az 12 ay sonra metastaz gelişen yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi
Ramucirumab tedavisi onkoloji alanında deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.
Mide kanseri ve gastroözofagial bileşke (GEJ) adenokarsinomu
Paklitaksel ile kombinasyon halinde CYRAMZA
Ramucirumabın önerilen dozu 28 günlük siklusun 1. ve 15. günlerinde, paklitaksel infüzyonu öncesinde 8 mg/kg’dır. Paklitakselin önerilen dozu 28 günlük siklusun 1., 8. ve 15. günlerinde yaklaşık 60 dakika boyunca intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 80 mg/m2’dir. Her bir paklitaksel infüzyonu öncesinde, hastaların karaciğer fonksiyonunun değerlendirilmesi için tam kan sayımı ve kan kimyası testlerinin yapılması gerekir. Her bir paklitaksel infüzyonu öncesinde yerine getirilmesi gereken kriterler Tablo 1’de sunulmaktadır.
Tablo 1: Her bir paklitaksel infüzyonu öncesinde yerine getirilmesi gereken kriterler
Kriterler
Nötrofiller
Gün 1: ≥ 1,5 x 109/ L
Gün 8 ve 15: ≥ 1 x 109/ L
Trombositler
Gün 1: ≥ 100 x 109/ L
Gün 8 ve 15: ≥ 75 x 109/ L
Bilirubin
≤ 1,5 x normal üst sınır (ULN)
Aspartat aminotransferaz (AST) / Alanin aminotransferaz (ALT)
EGFR aktive edici mutasyonlu KHDAK tedavisi için erlotinib ile kombinasyon halinde CYRAMZA
Erlotinib ile kombinasyon halinde önerilen ramucirumab dozu iki haftada bir 10 mg/kg’dır. EGFR mutasyon durumu, ramucirumab ve erlotinib ile tedaviye başlamadan önce valide edilmiş bir test yöntemi kullanılarak belirlenmelidir. Erlotinibin pozolojisi ve uygulama şekli için erlotinibin kısa ürün bilgilerine bakınız.
Tedavi süresi
Tedavinin hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite görülene kadar sürdürülmesi tavsiye edilir.
Premedikasyon
Ramucirumab infüzyonu öncesinde bir histamin H1 antagonisti (örneğin difenhidramin) ile premedikasyon tavsiye edilir. Hasta Grade 1 veya 2 infüzyon kaynaklı reaksiyon yaşarsa, takip eden tüm infüzyonlar için premedikasyon verilmelidir. Hasta ikinci bir Grade 1 veya 2 infüzyon kaynaklı reaksiyon (IRR) yaşarsa, deksametazon (veya eşdeğeri) uygulanır; sonrasında takip eden infüzyonlar için, aşağıda belirtilen veya eşdeğeri tıbbi ürünlerle premedikasyon uygulanır: Bir intravenöz histamin H1 antagonisti (örneğin difenhidramin hidroklorür), parasetamol ve deksametazon.
Premedikasyon gereklilikleri ve ilave bilgiler için paklitakselin kullanma talimatına bakınız.
Ramucirumabın pozoloji ayarlamaları
İnfüzyon kaynaklı reaksiyonlar
Eğer hasta Grade 1 veya 2 IRR yaşarsa, infüzyon süresince ve takip eden tüm infüzyonlarda ramucirumabın infüzyon hızı % 50 azaltılmalıdır. Grade 3 veya 4 IRR yaşanması halinde ramucirumab hemen ve kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Hipertansiyon
Hastaların kan basıncı her bir ramucirumab uygulaması öncesinde ölçülmeli ve hastalar klinik olarak endike olduğu şekliyle tedavi edilmelidir. Şiddetli hipertansiyon durumunda, tıbbi tedavi ile kontrol altına alınana kadar ramucirumab tedavisi geçici olarak kesilmelidir. Antihipertansif tedavi ile güvenli şekilde kontrol edilemeyen tıbben anlamlı hipertansiyon olması durumunda, ramucirumab tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Proteinüri
Hastalar ramucirumab tedavisi sırasında proteinürinin gelişimi veya kötüleşmesi yönünden izlenmelidir. İdrarda dipstick protein testinde ≥2+ bulunması halinde 24 saatlik idrar toplama yapılmalıdır. İdrar protein düzeyinin ≥2 g/24 saat olması halinde, ramucirumab tedavisinin geçici olarak kesilmesi gerekir. İdrar protein düzeyi bir kez <2 g/24 saat düzeyine döndüğünde, tedavi azaltılan bir doz düzeyinde (bkz. Tablo 2) sürdürülmelidir. ≥2 g/24 saat idrar protein düzeyi yeniden ortaya çıkarsa, ikinci bir doz azaltması yapılması tavsiye edilir (bkz. Tablo 2).
Tablo 2: Proteinüri için CYRAMZA Doz Azaltımı
Başlangıç CYRAMZA
Dozu
İkinci Azaltılmış
Doz:
İdrar protein düzeyinin >3 g/24 saat olması halinde veya nefrotik sendrom durumunda, ramucirumab tedavisinin kalıcı olarak kesilmesi gerekir.
Elektif cerrahi veya yara iyileşmesinde bozulma
Ramucirumab tedavisi elektif cerrahiden önce en az 4 hafta süreyle geçici olarak kesilmelidir. Ramucirumab tedavisi yara iyileşmesi komplikasyonları olması halinde yara tamamen iyileşene kadar geçici olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Kalıcı olarak kesilme
Ramucirumab tedavisi aşağıdaki durumlarda kalıcı olarak kesilmelidir: Şiddetli arteriyel tromboembolik olaylar (bkz. Bölüm 4.4).
Gastrointestinal perforasyonlar (bkz. Bölüm 4.4).
Şiddetli kanama: NCI Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) Grade 3 veya 4 kanama (bkz. Bölüm 4.4).
Spontan fistül gelişimi (bkz. Bölüm 4.4).
Paklitaksel doz ayarlamaları
Hastanın yaşadığı toksisite derecesine uygun şekilde paklitaksel doz azaltmaları uygulanabilir. NCI CTCAE Grade 4 hematolojik toksisitesi veya Grade 3 paklitaksel kaynaklı hematolojik olmayan toksisitede, paklitaksel dozunun takip eden tüm sikluslarda 10 mg/m2 oranında düşürülmesi tavsiye edilir. Bu toksik etkilerin devamlılık göstermesi veya yeniden ortaya çıkması halinde 10 mg/m2 oranında ikinci bir azaltma yapılması önerilir.
Uygulama şekli:
CYRAMZA intravenöz kullanım içindir. Seyreltme sonrasında, CYRAMZA yaklaşık 60 dakika süreyle intravenöz infüzyon olarak uygulanmaktadır. İntravenöz bolus veya puşe olarak uygulanmamalıdır. Gereken yaklaşık 60 dakikalık infüzyon süresine ulaşmak için, 25 mg/dakika maksimum infüzyon hızı aşılmamalıdır, bunun yerine infüzyon süresi artırılmalıdır. Hasta infüzyon sırasında infüzyon reaksiyonlarına ilişkin işaretler açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4) ve uygun resüsitasyon ekipmanının mevcut olduğundan emin olunmalıdır.
Söz konusu tıbbi ürünün uygulama öncesinde seyreltilmesi hakkındaki talimatlar için Bölüm 6.6’ya bakınız.
Özel popülasyonlara ilişkin bilgiler
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda CYRAMZA ile yapılan hiçbir klinik araştırma bulunmamaktadır. Klinik veriler hafif, orta veya şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığını öne sürmektedir. (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Doz azaltması önerilmez.
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda CYRAMZA ile yapılan hiçbir klinik araştırma bulunmamaktadır. Klinik veriler hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığını öne sürmektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ramucirumab uygulamasına ilişkin hiçbir veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Doz azaltması önerilmez.
Pediyatrik popülasyon:
CYRAMZA’nın çocuklarda ve adolesanlardaki (<18 yaş) güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2’de açıklanmıştır. Sınırlı veriler nedeniyle pozoloji konusunda herhangi bir öneri yapılamamaktadır.
Ramucirumabın ileri evre mide kanseri veya gastroözofagial adenokarsinomu endikasyonlarıyla ilişkili pediyatrik popülasyonda kullanımı bulunmamaktadır.
Geriyatrik popülasyon:
Pivot çalışmalarda, 65 yaş ve üzeri hastaların 65 yaş altındaki hastalara kıyasla advers olaylara yönelik artmış risk taşıdığına dair sınırlı bilgi bulunmaktadır. Doz azaltması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).
4.3. Kontrendikasyonlar
Ramucirumab veya Bölüm 6.1’de belirtilen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
KHDAK hastalarında ramucirumab, tümör kavitasyonu veya majör damarlarda tümör tutulumu var ise kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Arteriyel tromboembolik olaylar
Klinik çalışmalarda miyokard enfarktüsü, kardiyak arrest, serebrovasküler olay ve serebral iskemi dahil ciddi, bazen de fatal olabilen arteriyel tromboembolik olaylar (ATO’lar)
bildirilmiştir. Ramucirumab şiddetli ATO yaşayan hastalarda kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2.).
Gastrointestinal perforasyonlar
Ramucirumab antianjiyojenik bir tedavi olup, gastrointestinal perforasyon riskini artırabilir. Gastrointestinal perforasyon vakaları ramucirumab ile tedavi gören hastalarda rapor edilmiştir. Ramucirumab gastrointestinal perforasyon yaşayan hastalarda kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).
Şiddetli kanama
Ramucirumab antianjiyojenik bir tedavi olup, şiddetli kanama riskini artırabilir. Ramucirumab Grade 3 veya 4 kanama yaşayan hastalarda kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Kanamaya zemin hazırlayan durumu bulunan hastalarda ve antikoagülanlarla veya kanama riskini artıran diğer eşzamanlı tıbbi ürünler ile tedavi edilen hastalarda kan sayımları ve koagülasyon parametreleri izlenmelidir.
Paklitaksel ile kombinasyon halinde ramucirumab ile tedavi edilen mide kanseri hastalarında fatal olaylar da dahil olmak üzere şiddetli gastrointestinal kanama rapor edilmiştir.
KHDAK’de pulmoner hemoraji
Skuamöz histolojisi olan hastalarda ciddi pulmoner kanama gelişme riski daha yüksektir. Yakın zamanda pulmoner kanaması olan (>2,5 ml veya parlak kırmızı kan) KHDAK hastalarının yanı sıra histolojiden bağımsız temel tümör kavitasyonu kanıtı olan hastalar veya majör kan damarlarının kapandığı veya majör kan damarlarında tümor invazyonu olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. (bkz. Bölüm 4.3). Non-steroidal antienflamatuar ilaçlar veya anti-platelet ajanlar ile kronik tedavi gören hastalar RELAY KHDAK klinik çalışmasına dahil edilmemiştir. 325 mg/gün’e kadar dozlarda aspirin kullanımına izin verilmiştir.
İnfüzyon kaynaklı reaksiyonlar
Ramucirumab ile yapılan klinik çalışmalarda infüzyon kaynaklı reaksiyonlar rapor edilmiştir. Olayların büyük çoğunluğu ilk veya ikinci ramucirumab infüzyonu sırasında veya bu infüzyonları takiben ortaya çıkmıştır. Hastalar infüzyon sırasında aşırı duyarlılık belirtileri açısından izlenmelidir. Bulgular arasında ürperme/titreme, sırt ağrısı/spazm, göğüs ağrısı ve/veya daralması, üşüme, cilt kızarması, dispne, hırıltılı solunum, hipoksi ve parestezi yer almıştır. Şiddetli vakalarda bronkospazm, supraventriküler taşikardi ve hipotansiyonu içeren bulgular görülmüştür. Ramucirumab, Grade 3 veya 4 infüzyon kaynaklı reaksiyon yaşayan hastalarda derhal ve kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).
Hipertansiyon
Ramucirumab alan hastalarda plaseboya kıyasla şiddetli hipertansiyon insidansında artış rapor edilmiştir. Vakaların çoğunda, hipertansiyon standart antihipertansif tedavisi kullanılarak yönetilmiştir. Kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar çalışmalarda kapsam dışı bırakılmıştır: Önceden var olan hipertansiyonu kontrol edilene kadar, bu tip hastalarda ramucirumab tedavisi başlatılmamalıdır. Ramucirumab ile tedavi edilen hastaların kan basıncı izlenmelidir. Şiddetli hipertansiyon durumunda tıbbi tedavi ile kontrol sağlanana kadar ramucirumab geçici olarak kesilmelidir. Tıbben anlamlı hipertansiyonun antihipertansif tedavi ile kontrol edilememesi halinde ramucirumab kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).
Posterior geri dönüşlü (reversıbl) ensefalopati sendromu
Ramucirumab alan hastalarda, ölümcül vakalar da dahil olmak üzere posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) vakaları nadiren bildirilmiştir. PRES semptomları nöbet, baş ağrısı, mide bulantısı/kusma, körlük veya ilişkili hipertansiyon olsun veya olmasın bilinç değişikliklerini içerebilir. PRES teşhisi, beyin görüntüleme (örneğin, manyetik rezonans görüntüleme) ile doğrulanabilir. PRES yaşayan hastalarda ramucirumab kesilmelidir. PRES gelişen ve iyileşen hastalarda ramucirumabı yeniden başlatmanın güvenliliği bilinmemektedir.
Anevrizmalar ve arter diseksiyonları
VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. CYRAMZA başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendirilmelidir.
Yara iyileşmesinde bozulma
Ciddi veya iyileşmeyen yaraları olan hastalarda ramucirumab etkisi değerlendirilmemiştir. Hayvanlarda yürütülen bir çalışmada, ramucirumab yara iyileşmesini azaltmamıştır. Ancak, ramucirumabın antianjiyojenik bir tedavi olması ve yara iyileşmesini olumsuz etkileme potansiyelinin bulunması nedeniyle, planlanmış cerrahi operasyon öncesinde en az 4 hafta süreyle ramucirumab tedavisi verilmemelidir. Cerrahi müdahalenin ardından ramucirumaba yeniden başlama kararı yeterli yara iyileşmesine ilişkin klinik değerlendirmeye dayalı olmalıdır.
Bir hastanın tedavi sırasında yara iyileşmesi komplikasyonları geliştirmesi halinde, ramucirumab tedavisinin yara tamamen iyileşene kadar kesilmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.2).
Karaciğer yetmezliği
Ramucirumab ciddi karaciğer sirozu (Child-Pugh B veya C), hepatik ensefalopatinin eşlik ettiği sirozu, sirozdan kaynaklanan klinik olarak anlamlı assit veya hepatorenal sendromu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bu hastalarda çok sınırlı etkinlik ve güvenlilik verileri mevcuttur ve ramucirumab yalnızca tedavinin potansiyel yararlarının progresif karaciğer yetmezliğine yönelik potansiyel riske karşı ağır bastığı yönünde değerlendirme yapılması halinde kullanılmalıdır.
Kalp yetmezliği
Ramucirumab klinik çalışmalarında toplanan verilere göre, tek başına kemoterapi veya erlotinib alanlara kıyasla çeşitli kemoterapi rejimleri veya erlotinib ile kombinasyon halinde ramucirumab alan hastalarda sayısal olarak daha yüksek insidansta kalp yetmezliği bildirilmiştir. Tek ajanlı klinik çalışmalarda, plaseboya kıyasla ramucirumab alan hastalarda bu artmış insidans gözlenmemiştir. Pazarlama sonrasında, çoğunlukla paklitaksel ile kombinasyon halinde ramucirumab için kalp yetmezliği gözlenmiştir. Hastalar tedavi sırasında kalp yetmezliğinin klinik belirti ve semptomları açısından izlenmelidir ve kalp yetmezliğinin klinik belirti ve semptomları gelişirse tedavinin askıya alınması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).
Fistül
CYRAMZA ile tedavi edildiklerinde hastalarda fistül gelişme riski artmış olabilir. Ramucirumab tedavisi fistül gelişen hastalarda kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).
Proteinüri
Ramucirumab alan hastalarda plasebo ile karşılaştırıldığında proteinüri insidansında artış rapor edilmiştir. Hastalar ramucirumab tedavisi sırasında proteinüri gelişimi veya kötüleşmesi bakımından izlenmelidir. İdrarda dipstick protein testinde ≥2+ bulunması halinde, 24 saatlik idrar toplama yapılmalıdır. İdrar protein düzeyinin ≥2 g/24 saat olması halinde, ramucirumab tedavisi geçici olarak kesilmelidir. İdrar protein düzeyi <2 g/24 saat’e döndüğünde, tedavi azaltılan bir doz seviyesinde sürdürülmelidir. İdrar protein düzeyi yeniden ≥2 g/24 saat’e çıkarsa, ikinci bir doz azaltması yapılması tavsiye edilir. İdrar protein düzeyinin >3 g/24 saat olması halinde veya nefrotik sendrom durumunda, ramucirumab tedavisinin kalıcı olarak kesilmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.2).
Stomatit
Kemoterapi ile kombine halde ramucirumab alan hastalar plasebo artı kemoterapi ile tedavi gören hastalarla karşılaştırıldığında stomatit insidansında artış rapor edilmiştir. Stomatit gelişmesi durumunda derhal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.
Böbrek yetmezliği
Ramucirumab ile tedavi edilen ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda sınırlı güvenlilik verisi bulunmaktadır (kreatinin klirensi15 ila 29 mL/dak) (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
KHDAK’lı geriyatrik popülasyon
EGFR aktive edici mutasyonlu KHDAK’ın birinci basamak tedavisi için erlotinib ile kombinasyon halinde kullanılan ramucirumab için, 70 yaşın altındaki hastalara kıyasla 70 yaş ve üstü hastalarda, Grade ≥3 advers olayların ve tüm Grade’lerdeki ciddi advers olayların insidansı daha yüksektir.
Sodyum kısıtlı diyet
Bu tıbbi ürün her 10 ml’sinde 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.
Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Ramucirumab ve paklitaksel arasında hiçbir ilaç etkileşimi gözlenmemiştir. Paklitakselin farmakokinetiği ramucirumab ile eşzamanlı uygulandığında etkilenmemiştir aynı şekilde
ramucirumab
uygulandığında
etkilenmemiştir. Ramucirumab ile birlikte uygulandığında erlotinibin farmakokinetiği etkilenmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi C’dir.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara CYRAMZA tedavisi sırasında hamile kalmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir ve gebeliğe ve fetusa yönelik potansiyel tehlike hakkında bilgilendirme yapılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ramucirumab tedavisi sırasında ve tedavinin son dozundan sonra 3 aya kadar etkin bir kontrasepsiyon kullanmalıdır.
Gebelik dönemi
Ramucirumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermistir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebeliğin sürdürülmesi ve fötal gelişim açısından anjiyogenezin kritik olması nedeniyle,
ramucirumab uygulamasını takiben anjiyogenez inhibisyonu fetus da dahil olmak üzere
gebelik üzerine olumsuz etkilerle sonuçlanabilmektedir. CYRAMZA yalnızca anneye
yönelik potansiyel faydaların gebelik sırasında potansiyel riski mazur göstermesi halinde
kullanılabilir. Hasta ramucirumab ile tedavi edilirken hamile kalırsa, gebeliğin sürmesine
yönelik potansiyel risk ve fetusa yönelik risk hakkında bilgilendirilmelidir. CYRAMZA
gebelik sırasında ve kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan
kadınlarda tavsiye edilmez.
Laktasyon dönemi
Ramucirumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sütle atılımının ve oral emiliminin düşük olması beklenir. Anne sütüyle beslenen yeni doğanlara/bebeklere yönelik risk göz ardı edilemeyeceği için, CYRAMZA ile tedavi sırasında ve son dozdan sonra en az 3 ay süreyle emzirme kesilmelidir.
Üreme yeteneği (fertilite)
Ramucirumabın insan fertilitesi üzerindeki etkisi hakkında herhangi bir veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalara dayanarak, ramucirumab tedavisi sırasında dişi fertilitesinin riske girmesi olasıdır (bkz. Bölüm 5.3).
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
CYRAMZA’nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya etkisi
gözardı edilebilir. Hastaların konsantre olma ve tepki verme yeteneklerini etkileyen
semptomları yaşaması halinde, etki azalana kadar araç veya makine kullanmamaları
önerilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Ramucirumab tedavisi (sitotoksik kemoterapi ile kombinasyon halinde) ile ilişkili en ciddi advers reaksiyonlar şunlar olmuştur:
Gastrointestinal perforasyon (bkz. Bölüm 4.4)
Şiddetli gastrointestinal kanama (bkz. Bölüm 4.4)
Arteriyel tromboembolik olaylar (bkz. Bölüm 4.4)
Posterior geri dönüşlü (reversıbl) ensefalopati sendromu (bkz. Bölüm 4.4)
Kemoterapi ile kombinasyon halinde ramucirumab ile tedavi edilen hastalarda gözlenen en yaygın advers reaksiyonlar: Yorgunluk/asteni, nötropeni, diyare, epistaksis ve stomatittir.
Erlotinib ile kombinasyon halinde ramucirumab ile tedavi edilen hastalarda gözlenen en yaygın advers reaksiyonlar: Enfeksiyonlar, diyare, hipertansiyon, stomatit, proteinüri, saç dökülmesi ve epistaksistir.
Advers İlaç Reaksiyonları (ADR’ler) MedDRA sistem organ sınıfına, sıklığına ve şiddetine göre listelenmiştir: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubunda, ADR’ler azalan şiddet düzeyine göre sıralanmıştır.
Mide kanserinde paklitaksel ile kombinasyon halinde ramucirumab
Aşağıdaki tabloda paklitaksel ile kombinasyon halinde ramucirumabın bir faz 3 mide
kanseri çalışması olan RAINBOW çalışmasında ramucirumab ile tedavi edilen hastaların
≥5’inde bildirilen ADR’lerin sıklığı ve şiddeti sunulmaktadır.
Tablo 3: Mide Kanseri için paklitaksel ile kombinasyon halinde ramucirumab alan hastalarda görülen insidans oranı ≥% 5 olan advers reaksiyonlar
MedDRA
sistem organ sınıfı
Sıklık
ADR
CYRAMZA artı
paklitaksel (N=327)
Plasebo artı paklitaksel (N=329)
Tüm
Gradelerdeki toksisiteler
Grade ≥ 3 toksisite
(%)
Tüm
Gradelerdeki toksisiteler
Grade ≥ 3 toksisite
(%)
Kan ve lenf sistemi
hastalıkları
Çok
yaygın
Nötropeni
Çok
yaygın
Lökopeni
Çok
yaygın
Trombositopeni
Metabolizma ve beslenme
hastalıkları
Çok
yaygın
Vasküler
hastalıklar
Çok
yaygın
Hipertansiyona
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal
hastalıklar
Çok
yaygın
Epistaksis
Gastrointestinal hastalıklar
Çok
yaygın
Çok
yaygın
Stomatit
Çok
yaygın
Diyare
Çok
yaygın
Proteinüri
Genel
bozuklular ve uygulama
bölgesine
ilişkin
hastalıklar
Çok
yaygın
Yorgunluk / Asteni
Çok
yaygın
Periferal ödem
a Hipertansif kardiyomiyopatiyi içerir.
b MedDRA tercih edilen terimleri arasında anal kanama, kanamalı diyare, mide kanaması, gastrointestinal kanama, hematemez, hematokezi, hemoroidal kanama, Mallory-Weiss sendromu, melena, özofageal kanama, rektal kanama ve üst gastrointestinal kanama yer alır.
RAINBOW’da ramucirumab artı paklitaksel ile tedavi edilen hastaların ≥% 1’inde ve <% 5’inde rapor edilen klinik ilgisi olan ADR’ler gastrointestinal perforasyon (ramucirumab artı paklitaksel’de % 1,2’ye karşı plasebo artı paklitaksel’de % 0,3) ve sepsis (ramucirumab artı paklitaksel’de % 3,1’e karşı plasebo artı paklitaksel’de % 1,8) olmuştur.
KHDAK’da erlotinib ile kombinasyon halinde ramucirumab
Tablo 4, EGFR aktive edici mutasyonlu KHDAK’da erlotinib ile kombinasyon halinde ramucirumabın plasebo kontrollü bir faz 3 çalışması olan RELAY çalışmasında ramucirumab ile tedavi edilen hastaların ≥5’inde bildirilen ADR’lerin sıklığı ve şiddeti sunulmaktadır.
Tablo 4: KHDAK için erlotinib ile kombinasyon halinde ramucirumab alan hastalarda görülen insidans oranı ≥% 5 olan advers reaksiyonlar
Sistem organ sınıfı
Sıklık
Olay
CYRAMZA artı erlotinib (N=221)
Plasebo artı erlotinib (N=225)
Tüm
Gradelerdeki toksisiteler
Grade ≥ 3 toksisite
(%)
Tüm
Gradelerdeki toksisiteler
Grade ≥ 3 toksisite
(%)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok
yaygın
Enfeksiyonlara
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok
yaygın
Çok
yaygın
Nötropeni
Çok
yaygın
Anemi
Sinir sistemi hastalıkları
Çok
yaygın
Baş ağrısı
Çok
yaygın
Hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal
hastalıklar
Çok
yaygın
Epistaksis
Pulmoner kanama
olaylarıb
Gastrointestinal hastalıklar
Çok
yaygın
Diyare
Çok
yaygın
Stomatit
Çok
yaygın
Cilt ve cilt-altı doku hastalıkları
Çok
yaygın
Alopesid
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Çok
yaygın
Proteinüri
Genel bozuklular ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok
yaygın
Periferal ödem
Kısaltma: G/D = Geçerli değildir.
a MedDRA tercih edilen terimleri arasında anal kanama,hemoroidal kanama, hematokezi, alt gastrointestinal kanama, rektal kanama, ince bağırsak kanaması, melena, duodenal ülser kanaması ve üst gastrointestinal kanama yer alır.
b Enfeksiyonlar, sistem organ sınıfı enfeksiyonları ve enfestasyonlarının bir parçası olan tercih edilen tüm terimleri içerir. En yaygın (≥1%) Grade ≥3 enfeksiyonları arasında pnömoni, selülit, paronişya, cilt enfeksiyonu ve idrar yolu enfeksiyonu bulunur.
c MedDRA tercih edilen terimleri arasındahemoptiz, larinjeal kanama, hemotoraks, pulmoner hemoraj yer alır.
d Grade ≥3 CTCAE’de mevcut değildir.
Diğer kaynaklardan advers reaksiyonlar
Tablo 5: Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası raporlama yoluyla rapor edilen ramucirumab ile ilişkili pazarlama sonrası ADR’ler
Yaygın
olmayan
Benign, malign ve
tanımlanmamış
neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)
Hemanjiyom
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Trombotik
mikroanjiyopati
Sinir sistemi hastalıkları
Posterior geri dönüşlü
(reversıbl)
ensefalopati
sendromu
Kalp yetmezliğia
Vasküler hastalıklar
Anevrizmalar ve
arter diseksiyonları
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal
hastalıklar
Disfoni
a Pazarlama sonrasında kalp yetmezliği, ramucirumab için çoğunlukla paklitaksel ile kombinasyon halinde gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu
Türkiye
gerekmektedir
(www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
Pediyatrik popülasyon:
I4T-MC-JVDA çalışmasında sadece ramucirumab ile tedavi edilen sınırlı sayıda pediyatrik hastaya dayalı olarak yeni güvenlilik endişeleri tanımlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.1). Bu çalışmadaki bir hastada distal femoral büyüme plakasında progresif genişleme olmuştur. Bu bulgunun büyüme üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
İnsanlarda doz aşımı hakkında herhangi bir veri bulunmamaktadır. CYRAMZA, birFaz 1 çalışmasında maksimum tolere edilen doza ulaşmadan iki haftada bir 10 mg/kg’a kadar olan dozlarda uygulanmıştır. Doz aşımı durumunda, destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, VEGF/VEGFR (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü) inhibitörleri
ATC kodu: L01FG02
Etki mekanizması
Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) Reseptörü 2, VEGF ile indüklenen anjiyogenezin anahtar mediyatörüdür. Ramucirumab insan reseptörü hedefli bir antikor olup, spesifik olarak VEGF reseptörü 2’ye bağlanır ve VEGF-A, VEGF-C ve VEGF-D bağlanmasını bloke eder. Bunun sonucunda, ramucirumab ligandın stimüle ettiği VEGF Reseptörü 2’nin ve buna ait p44/p42 mitojen aktivasyonlu protein kinazlar, nötralizan ligand uyarımlı proliferasyon ve insan endotelyal hücrelerinin migrasyonu da dahil, aşağı akım (downstream) sinyal bileşenlerinin aktivasyonunu inhibe eder.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Mide kanseri:
RAINBOW
RAINBOW CYRAMZA artı paklitaksel’in plasebo artı paklitaksel ile karşılaştırmalı global, randomize, çift-kör bir çalışması olup, antrasiklin ile veya antrasiklin olmaksızın platin ve floropirimidin içeren kemoterapiyi takiben lokal reküran ve rezekte edilemeyen veya metastatik mide kanseri (GEJ adenokarsinomu dahil) bulunan 665 hastada yürütülmüştür. Birincil sonlanım noktası genel sağkalım (OS) ve ikincil sonlanım noktaları progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel yanıt oranıdır (ORR). Hastaların birinci basamak tedavi sırasında veya tedavinin son dozundan sonra 4 ay içerisinde hastalık progresyonu yaşamış olması ve ECOG PS skorunun 0-1 olması gerekmektedir. Hastalar CYRAMZA artı paklitaksel (n=330) veya plasebo artı paklitaksel (n=335) almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon coğrafik bölgeye, birinci basamak tedavisinin başlangıcından progresyona kadar geçen süre (<6 ay’a karşı ≥6 ay) ve hastalık ölçülebilirliğine göre sınıflandırılmıştır. 28 günlük bir siklusun her 2 haftasında (1. ve 15. günlerde) intravenöz infüzyon yoluyla 8 mg/kg dozunda CYRAMZA veya plasebo uygulanmıştır. Her 28 günlük siklusun 1., 8. ve 15. günlerinde intravenöz infüzyon yoluyla 80 mg/m2 dozunda paklitaksel uygulanmıştır.
Söz konusu çalışmada randomize edilen hastaların büyük çoğunluğu (% 75) öncesinde antrasiklin olmaksızın platin ve floropirimidin kombinasyon tedavisini almıştır. Geriye kalan hasta grubu (% 25) öncesinde antrasiklin ile birlikte platin ve floropirimidin kombinasyon tedavisini almıştır. Hastaların üçte ikisi hala birinci basamak tedaviyi alırken hastalıkta ilerleme görülmüştür. (% 66,8). Temel hasta demografileri ve hastalık özellikleri kollar arasında genelde dengelenmiştir: Medyan yaş 61’dir; hastaların % 71’i erkektir; % 61’i beyaz, % 35’i Asyalı’dır; ECOG PS skoru hastaların % 39’unda 0, hastaların % 61’inde 1’dir; hastaların % 81’inde ölçülebilir hastalık, % 79’unda mide kanseri ve %
21’inde GEJ adenokarsinomu vardır. Hastaların çoğunluğunda (% 76) birinci basamak tedavisinin başlangıcından itibaren 6 ay içerisinde hastalık ilerlemiştir. CYRAMZA artı paklitaksel ile tedavi edilen hastalarda medyan tedavi süresi 19 hafta ve plasebo artı paklitaksel ile tedavi edilen hastalarda medyan tedavi süresi 12 hafta olmuştur. CYRAMZA’nın medyan göreceli doz yoğunluğu % 98,6 ve plasebonunki % 99,6’dır. Paklitaksel’in medyan göreceli doz yoğunluğu CYRAMZA artı paklitaksel kolunda % 87,7 ve plasebo artı paklitaksel kolunda % 93,2’dir. Benzer oranda hasta advers olaylar nedeniyle tedaviye devam etmemiştir: CYRAMZA artı paklitaksel ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve buna karşılık plasebo artı paklitaksel ile tedavi edilen hastaların % 11’i. Tedavi sonlandırıldıktan sonra CYRAMZA artı paklitaksel alan hastaların % 47,9’una ve plasebo artı paklitaksel alan hastaların % 46’ına sistemik anti-kanser tedavisi verilmiştir.
Genel sağkalım CYRAMZA artı paklitaksel alan hastalarda, plasebo artı paklitaksel alan hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşmiştir (HR 0,807; % 95 CI: 0,678 ila 0,962; p=0,0169). CYRAMZA artı paklitaksel kolu lehine 2,3 ay medyan sağkalımda bir artış söz konusu olmuştur: CYRAMZA artı paklitaksel kolunda 9,63 ay ve plasebo artı paklitaksel kolunda 7,36 ay. Progresyonsuz sağkalım CYRAMZA artı paklitaksel alan hastalarda, plasebo artı paklitaksel alan hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşmiştir (HR 0,635; % 95 CI: 0,536 ila 0,752; p<0,0001). 1,5 ay medyan PFS’de CYRAMZA artı paklitaksel kolu lehine bir artış olduğu bulunmuştur: CYRAMZA artı paklitaksel kolunda 4,4 ay ve plasebo artı paklitaksel kolunda 2,9 ay. Objektif yanıt oranı [ORR (tam yanıt [CR] + kısmi yanıt [PR])] CYRAMZA artı paklitaksel alan hastalarda, plasebo artı paklitaksel alan hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşmiştir (tahmini risk oranı 2,140; % 95 CI: 1,499 ila 3.160; p=0,0001). CYRAMZA artı paklitaksel kolunda ORR % 27,9 ve plasebo artı paklitaksel kolunda % 16,1’di. OS ve PFS iyileşmeleri yaşa, cinsiyete ve ırka dayalı önceden belirtilmiş alt gruplarda ve diğer çoğu önceden belirtilmiş alt gruplarda tutarlı şekilde gözlenmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 6’da gösterilmektedir.
Tablo 6: Etkililik verilerinin özeti – Tedavisi amaçlanan (ITT) popülasyonu
CYRAMZA artı
paklitaksel
N=330
Plasebo artı
paklitaksel
N=335
Genel sağkalım, ay
Medyan (% 95 GA)
9,6 (8,5;10,8)
7,4 (6,3; 8,4)
Tehlike oranı (TO) (% 95 GA)
0,807 (0,678; 0,962)
Sınıflandırılmış log-sıra p-değeri
0,0169
Progresyonsuz sağkalım, ay
Medyan (% 95 GA)
4,4 (4,2; 5,3)
2,9 (2,8;3,)
Tehlike oranı (TO) (% 95 GA)
0,635 (0,536; 0,752)
Sınıflandırılmış log-sıra p-değeri
<0,0001
Objektif yanıt oranı (TY + KY)
Oran yüzdesi (% 95 GA)
27,9 (23,3; 33,)
16,1 (12,6; 20,4)
Tahmini risk oranı
2,140 (1,449; 3,160)
Sınıflandırılmış CMH p-değeri
0,0001
Kısaltmalar: GA (Confidence Interval): Güven aralığı, TY = Tam yanıt, KY= Kısmi yanıt, CMH=Cochran-Mantel-Haenszel
Şekil 1: CYRAMZA artı paklitaksel ve plasebo artı paklitaksel’in RAINBOW’da genel sağkalıma ilişkin karşılaştırmalı Kaplan-Meier eğrileri
Cyramza+Paklitaksel
Plasebo+Paklitaksel
Risk Altındaki Hasta Sayısı Randomizasyondan İtibaren Geçen Süre (ay)
Cyramza+Paklitaksel
Plasebo+Paklitaksel
Şekil 2: CYRAMZA artı paklitaksel ve plasebo artı paklitaksel’in RAINBOW’da progresyonsuz sağkalıma ilişkin karşılaştırmalı Kaplan-Meier eğrileri
1.0
Progression-free Survival Probability
0.8
0.6
0.4
0.2
Risk Altındaki Hasta Sayısı Number at Risk
Time Since Randomization (Months)
Cyramza+Paklitaksel Cyramza+Paclitaxel
Plasebo+Paklitaksel
Placebo+Paclitaxel
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:
RELAY
RELAY, CYRAMZA artı erlotinibe karşı plasebo artı erlotinibin, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) aktive edici ekson 19 delesyonlu veya ekson 21 (L858R) mutasyonlu metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan, çalışma başlangıcından önce tedavi edilmemiş 449 hastanın randomize edildiği (1:1) global, randomize, çift-kör bir faz 3 çalışmasıdır. Uygun hastalar ECOG PS 0 veya 1’dir. MSS metastazı olan veya başlangıçta bilinen T790M EGFR mutasyonları olan hastalar
çalışmaya dahil edilmemiştir. Kanama riski yüksek hastalar ve kaydı izleyen 6 ay içinde herhangi bir arteriyel trombotik olay yaşayanlar da dahil olmak üzere kardiyovasküler olay riski yüksek olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Demografik özellikler ve başlangıçtaki özellikler kollar arasında dengelenmiştir.Hastaların % 77’si Asyalı ve % 22’si beyaz ırktandır. CYRAMZA artı erlotinib ile tedavi edilen hastalarda, plasebo artı erlotinib ile tedavi edilen hastalara kıyasla progresyonsuz sağkalımda (PFS) istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme görülmüştür (Tablo 7). Ekson 19 delesyonları ve ekson 21 (L858R) substitüsyonu, yaş, ırk (beyaz ırk TO: 0,618, Asyalı TO: 0,638), sigara içenler ve hiç sigara içmeyenler dahil olmak üzere alt gruplar arasında sonuçların tutarlı olduğu gözlenmiştir. Genel sağkalım verileri, nihai PFS analizi sırasında olgunlaşmamıştır (% 17,6 olgunluk). RELAY etkililik sonuçları Tablo 7 ve Şekil 3’de gösterilmektedir.
Tablo 7: RELAY çalışmasının etkililik verilerinin özeti – ITT (tedavisi amaçlanan) popülasyonu
CYRAMZA artı erlotinib N=224
Plasebo artı erlotinib N=225
Progresyonsuz Sağkalım
Olay sayısı (%)
Medyan – ay (% 95 GA)
Tehlike oranı (TO) (% 95 GA)
Sınıflandırılmış log-sıra p-değeri
Ara dönem Genel Sağkalım
Ölüm sayısı (%)
Medyan – ay (% 95 GA)
Tehlike oranı (% 95 GA)
Sınıflandırılmış log-sıra p-değeri
Objektif Yanıt Oranı (Tam yanıt + Kısmi yanıt)
Hız – yüzde (% 95 GA)
TY, n (%)
KY, n (%)
Yanıt Süresi
Olay sayısı (%)
Medyan – ay (% 95 GA)
Tehlike oranı (
TO) (% 95 GA)
Sınıflandırılmamış log-sıra p-değeri
Kısaltmalar: GA= Güven aralığı, NR= Ulaşılmamıştır, TY = Tam yanıt, KY = Kısmi yanıt. Genel sağkalımı test etmek için hiyerarşik bir test prosedürü uygulanmıştır. Genel sağkalım, yalnızca progresyonsuz sağkalım anlamlı olduğunda test edilmiştir. Her iki sonlanım noktası da alfa- korumalıdır.
Şekil 3: CYRAMZA artı erlotinib ve plasebo artı erlotinibin RELAY’da progresyonsuz sağkalıma ilişkin karşılaştırmalı Kaplan-Meier eğrileri
TO= 0,591
%95 GA: 0,461 ; 0,760
p<,0001
Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) Performans Durumu (PS) ≥ 2 olan hastalar ECOG skoru ≥ 2 olan hastalar pivot çalışmalarında kapsam dışı bırakılmıştır, bu nedenle CYRAMZA’nın bu hasta popülasyonundaki güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir.
İmmünojenisite
RAINBOW ve REGARD isimli iki Faz 3 çalışmasında hastalar anti-ilaç antikorları (ADA’lar) yönünden birden fazla zaman noktasında test edilmiştir. Numuneler 956 hastada test edilmiştir: Ramucirumab ile tedavi edilen 527 hasta ve kontrol tedavisi yapılan 429 hasta. Ramucirumab ile tedavi edilen on bir (% 2,2) hasta ve kontrol tedavisi yapılan iki (% 0,5) hasta ADA geliştirmiştir. ADA görülen hastaların hiçbiri IRR yaşamamıştır. Hiçbir hastada ramucirumaba karşı oluşmuş nötralizan antikorlara rastlanmamıştır. ADA’ların ramucirumabın etkililiği ve güvenliliği üzerine etkilerini değerlendirmek üzere yeterli veri mevcut değildir.
Önerilen Faz 2 dozunu (RP2D) belirlemek için, tek ajan olarak ramucirumabın güvenliliği ve farmakokinetiği (PK), 1 ila 21 yaşları arasındaki pediyatrik ve genç yetişkin hastalarda çok merkezli, açık etiketli bir Faz 1 çalışma olan I4T-MC-JVDA’da değerlendirilmiştir. Çalışma 2 bölümden oluşmuştur. Bölüm A’da ramucirumab, tekrarlayan veya dirençli MSS dışı tümörleri olan 23 hastaya her 2 haftada bir 60 dakika boyunca intravenöz olarak 8 mg/kg veya 12 mg/kg dozunda uygulanmıştır. Maksimum tolere edilen doza ulaşılamamıştır. RP2D, 2 haftada bir verildiğinde 12 mg/kg olarak belirlenmiştir. Bölüm B’de, bu popülasyonda tolere edilebilirliğin değerlendirilmesi için nüks eden veya dirençli MSS tümörleri olan 6 hastaya RP2D’de ramucirumab uygulanmıştır.Kısım A veya B’de hiçbir tümör cevabı gözlemlenmemiştir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler:
İki haftada bir uygulanan 8 mg/kg doz kürünü takiben, ramucirumab Cmin geometrik ortalamaları, ileri evre mide kanseri olan hastaların serumlarında ramucirumabın tek ajan olarak verilen dördüncü ve yedinci doz uygulaması öncesinde sırasıyla 49,5 mikrog/mL (6,3-228 mikrog/mL) ve 74,4 mikrog/mL (13,8-234 mikrog/mL) olarak saptanmıştır.
KHDAK hastalarının serumlarında, 2 haftada bir 10 mg/kg ramucirumab doz rejimini takiben, erlotinib ile kombinasyon halinde verilen ramucirumabın Cmin geometrik ortalamaları dördüncü ve yedinci dozun uygulanmaları öncesi sırasıyla 68,5 mikrog/ml (20,3-142 mikrog/ml aralığında) ve 85,7 mikrog/ml’dir (36-197 mikrog/ml aralığında).
Emilim:
CYRAMZA intravenöz infüzyon halinde uygulanır. Diğer uygulama yolları ile gerçekleştirilen hiçbir çalışma bulunmamaktadır.
Dağılım:
Popülasyon farmakokinetik modeline (PopPK) dayanarak, ramucirumabın kararlı durumda ortalama (% varyasyon katsayısı [% CV]) dağılım hacmi 5,4 L (% 15) olarak bulunmuştur.
Biyotransformasyon:
Ramucirumabın metabolizması incelenmemiştir. Antikorlar başlıca katabolizmayla temizlenmektedir.
Eliminasyon:
PopPK analizine dayanarak, ramucirumabın ortalama klirensi(% CV) 0,015 L/saat (% 30) ve ortalama yarılanma ömrü 14 gündür (% 20).
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Ramucirumabın 6 mg/kg ila 20 mg/kg doz aralığındaki farmakokinetiğinde doz oransallığından bariz herhangi bir sapmaya rastlanmamıştır. Ramucirumab için iki haftada bir dozlandığında 1,5’lik akümülasyon (birikme) oranı gözlenmiştir. PopPK modelinin kullanıldığı simülasyonlara dayanarak kararlı duruma altıncı dozda ulaşılacaktır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Geriyatrik popülasyon:
PopPK analizine dayanarak, ≥65 yaş hastalarda <65 yaş hastalar ile karşılaştırıldığında ramucirumab maruziyetinde herhangi bir farklılığa rastlanmamıştır.
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliğinin ramucirumab farmakokinetiği üzerine etkisinin değerlendirilmesine yönelik yürütülmüş hiçbir klinik araştırma bulunmamaktadır. PopPK analizine dayanarak, ramucirumab maruziyeti, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre (kreatinin klirensi [KrKl] ≥90 mL/dak), hafif böbrek yetmezliği (KrKl ≥60 ila < 90 mL/dak) ve orta derecede böbrek yetmezliği (KrKl ≥ 30 ila < 60 mL/dak) veya şiddeli böbrek yetmezliği (KrKl 15 ila 29 ml/dak) olan hastalarda benzer bulunmuştur.
Karaciğer yetmezliği:
etkisinin
değerlendirilmesine yönelik yürütülmüş hiçbir klinik araştırma bulunmamaktadır. PopPK
analizine
kullanılarak
tanımlandığında, toplam bilirubin > 1-1,5 normal üst sınır (ULN) ve herhangi AST veya toplam bilirubin ≤ 1 ULN ve AST > ULN) ya da orta seviyede karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin > 1,5-3 ULN ve herhangi AST) olan hastalardaki ramucirumab maruziyeti, normal karaciğer fonksiyonu (toplam bilirubin ve AST ≤ ULN) olan hastalardaki maruziyete benzer bulunmuştur. Ramucirumab orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (sırasıyla toplam bilirubin > 3 ULN ve herhangi AST) olan hastalarda incelenmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
8 mg/kg veya 12 mg/kg’lık tek bir dozun veya çoklu dozların ardından MSS tümörleri de dahil olmak üzere refrakter katı tümörleri olan pediyatrik ve genç yetişkin hastalarda (>12 ay çocuklar ve <21 yaş) ramucirumaba maruziyet, yetişkin hastalarda elde edilen maruziyete benzerdir.
Ayrıca, 12 mg/kg dozun ardından ramucirumab maruziyeti >12 ay ila <21 yaş aralığında benzerdir.
Diğer özel popülasyonlar
PopPK analizine dayanarak, şu eşdeğişken faktörlerin ramucirumab dispoziyonu (emilim, dağılım ve eliminasyon) üzerine hiçbir etkisinin olmadığı bulunmuştur: Yaş, cinsiyet, ırk, , albümin düzeyleri.Bu ve araştırılan diğer faktörlerin ramucirumab dispoziyonu üzerinde < % 20 etkisi olmuştur. Vücut ağırlığı, ramucirumab farmakokinetiğinde anlamlı bir kovaryat olarak kabul edilmektedir ve vücut ağırlığına dayalı dozlama yaklaşımını desteklemektedir. Bu nedenle, ramucirumab dozajının vücut ağırlığına göre belirlenmesi uygun görülmektedir.
Maruziyet yanıt ilişkileri:
Etkililik
Maruziyet-yanıt analizleri ramucirumabın etkililiğinin tüm pivot çalışmalarında ramucirumab maruziyeti ile bağlantılı olduğunu göstermiştir. OS ve PFS’deki iyileşmelere göre ölçülen etkililik, her 2 haftada bir verilen 8 mg/kg ramucirumab ve her 3 haftada bir verilen 10 mg/kg ramucirumab ile elde edilen artan ramucirumab maruziyeti ile ilişkili bulunmuştur. İleri evre mide kanseri içinPFS’deki iyileşme, artan ramucirumab maruziyeti ile de ilişkilendirilmiştir.
Güvenlilik
RAINBOW’da, Grade ≥ 3 hipertansiyon, nötropeni ve lökopeni insidansları daha yüksek ramucirumab maruziyeti ile artmıştır.
RELAY’da, Grade ≥ 3 hipertansiyon, ishal, proteinüri ve akneiform dermatit dahil olmak üzere seçilmiş güvenlik sonlanım noktaları için maruziyet-güvenlilik ilişkisi saptanmamıştır.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Ramucirumabın karsinojenite veya genotoksisite potansiyeli açısından test edilmesine yönelik hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır.
Cynomolgus maymununda yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında tanımlanmış hedef organlar böbrek (glomerulonefrit), kemik (kalınlaşma ve epifiz büyüme plakasının anormal endokondral ossifikasyonu (kemikleşmesi)) ve dişi üreme organlarıydı (overlerde ve uterusta ağırlık azalması). Birçok organda minimal Grade enflamasyon ve/veya mononükleer hücre infiltrasyonu görülmüştür.
Ramucirumab ile üreme toksisite çalışması yapılmamıştır, ancak hayvan modellerinde anjiyogenez, VEGF ve VEGF Reseptörü 2 ile dişilerde üreme, embriyo-fötal gelişim ve postnatal gelişimin kritik yönleri arasında bağlantı kurulmaktadır. Ramucirumabın etki mekanizmasına dayanarak, hayvanlarda ramucirumabın anjiyogenezi inhibe etmesi ve fertilite (ovülasyon), plasental gelişim, gelişen fetuslar ve postnatal gelişim üzerinde advers etkilere yol açması muhtemeldir.
Ramucirumabın tek dozu, tam kalınlıkta insizyonel model kullanılan maymunlarda yara iyileşmesini bozmamıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
L-Histidin
L-Histidin monohidroklorür
Sodyum klorür
Glisin (E640)
Polisorbat 80 (E433)
Enjeksiyonluk su
6.2. Geçimsizlikler
CYRAMZA dekstroz çözeltileri ile uygulanmamalı veya karıştırılmamalıdır.
Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6’da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.
6.3. Raf ömrü
Açılmamış flakon
24 ay.
Seyreltme sonrasında
Gösterildiği şekilde hazırlandığında, CYRAMZA’nın infüzyon çözeltileri hiçbir antimikrobiyal koruyucu içermez.
CYRAMZA’nın enjeksiyonluk 9 mg/mL (% 0,9) sodyum klorür içerisindeki kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi 2ºC – 8ºC’de 24 saat süreyle veya 25 ºC’de 4 saat süreyle gösterilmiştir. Mikrobiyolojik yönden, ürünün hemen kullanılması gerekir. Hemen kullanılmaması halinde, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesi koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme, kontrollü ve onaylanmış aseptik koşullarda gerçekleşmediği sürece, normalde 2ºC – 8ºC’de 24 saatten uzun olmayacaktır.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
Buzdolabında (2ºC – 8ºC’de) saklayınız.
Dondurmayınız.
Işıktan korumak için flakonu dış ambalajı içerisinde saklayınız.
Tıbbi ürünün seyreltme sonrası saklama koşulları için, bkz. Bölüm 6.3.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
10 mL çözelti, klorobütil kauçuk tıpası, alüminyum conta ve polipropilen kapağı bulunan bir flakon (Tip I cam) içerisinde 1 ve 2 adetlik ambalajlarda.
Tüm ambalaj boyutlarında pazarlanmayabilir.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Flakonu çalkalamayınız.
Hazırlanan çözeltinin sterilitesinden emin olmak için, infüzyon çözeltisi aseptik teknik kullanılarak hazırlanmalıdır.
Her flakon yalnızca tek kullanım içindir. Flakonların içeriği seyreltme öncesinde parçacık madde ve renk değişimi açısından incelenmelidir (infüzyon için konsantre çözelti berrak ila hafif opak ve renksiz ila hafif sarı olmalı ve görünür parçacık içermemelidir). Flakonda parçacık madde veya renk değişikliği fark ettiğiniz durumda, flakonu atınız.
İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması için gerek duyulan ramucirumab dozu ve hacmi hesaplanır. Flakonlar 10 mg/mL ramucirumab çözeltisi olarak 100 mg içeriğe sahiptir. 9 mg/mL (% 0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi yalnızca seyreltici olarak kullanılır.
Kullanıma hazır intravenöz infüzyon kabının kullanılması durumunda
Hesaplanan ramucirumab hacmine dayalı olarak, kullanıma hazır 250 mL intravenöz kaptan 9 mg/mL (% 0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisinin karşılık gelen hacmi çekilir. Hesaplanan hacimde ramucirumab intravenöz kaba aseptik olarak aktarılır. Kaptaki final toplam hacim 250 mL olmalıdır. Kap yeterli karışmanın sağlandığından emin olunması
ÇALKALAMAYINIZ. Diğer çözeltilerle SEYRELTMEYİNİZ ve diğer elektrolitler ya da ilaçlarla birlikte infüzyon şeklinde UYGULAMAYINIZ.
Boş intravenöz infüzyon kabının kullanılması durumunda
Ramucirumabın hesaplanan hacmi boş bir intravenöz infüzyon kabı içerisine aseptik olarak aktarılır. Kaba toplam hacim 250 mL olacak şekilde yeterli miktarda 9 mg/mL (% 0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ilave edilir. Kap yeterli karışmanın sağlandığından emin olunması için dikkatlice ters çevrilir. İnfüzyonluk çözeltiyi DONDURMAYINIZ VE ÇALKALAMAYINIZ. Diğer çözeltilerle SEYRELTMEYİNİZ ve diğer elektrolitler ya da ilaçlarla birlikte infüzyon şeklinde UYGULAMAYINIZ.
Parenteral tıbbi ürünler uygulama öncesinde parçacık madde açısından görsel olarak incelenmelidir. Parçacık madde saptanması halinde, infüzyon çözeltisi atılır.
Söz konusu ürünün hiçbir antimikrobiyal koruyucu içermemesi nedeniyle bir flakonda kalan kullanılmamış ramucirumab atılmalıdır.
İnfüzyon pompası kullanarak uygulayınız.İnfüzyon için protein tutucu 0,22 mikron filtreli ayrı bir infüzyon hattı kullanılmalıdır ve hattın infüzyon sonunda 9 mg/mL (% 0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile yıkanması gerekmektedir.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”’lerine uygun olarak imha edilmedir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Lilly İlaç Ticaret Ltd Şti
Acıbadem Mah. Çeçen Sokak
Akasya Acıbadem Kent Etabı
A Blok Kat: 3
34660 Üsküdar / İstanbul
Tel
0 216 554 00 00
0 216 474 71 99
8. RUHSAT NUMARASI (LARI)
2017/157
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 29.03.2017
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
