CROXILEX BID 1000 MG FILM KAPLI TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİÜRÜNÜNADI

CROXİLEX®-BID 1000 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİFVEKANTİTATİFBILEŞIM

Etkin madde: Her bir film tablet, 875 mg amoksisiline eşdeğer 1005 mg amoksisilin trihidrat ve 125 mg klavulanik

asite eşdeğer 149 mg potasyum klavulanat (ko-amoksiklav 875/125) içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTIKFORM

Film tablet

Beyaz veya hemen hemen beyaz renkli, oblong, bikonveks, bir yüzü çentikli, bir yüzünde “BID 1000” yazılı film kaplı

tablet.

4.KLİNİKÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CROXİLEX, yetişkinler ve çocuklarda aşağıdaki enfeksiyonların tedavisi için endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

• Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları : Örn. akut bakteriyel sinüzit (uygun tanı ile teşhis edilen), akut otitis media,

tekrarlayan tonsilit.

• Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları: Örn. kronik bronşitin akut alevlenmeleri, (uygun tanı ile teşhis edilen),

toplum kökenli pnömoni

• Üriner Sistem Enfeksiyonları: Örn. Sistit, piyelonefrit

• Deri ve Yumuşak Doku Enfeksiyonları: Özellikle selülit, hayvan ısırmaları

• Dental enfeksiyonlar: Yaygın selülit ile birlikte şiddetli diş apseleri

• Kemik ve eklem enfeksiyonları: Örn. Özellikle osteomiyelit.

1

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımı hakkında resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Dozlar, her bir bileşen olarak belirtilen dozlar dışında, amoksisilin/klavulanik asit içeriğine göre tanımlanır.

Bir enfeksiyonu tedavi etmek için seçilen CROXİLEX dozu için aşağıdaki maddeler
dikkate alınmalıdır:
• Beklenen patojenler ve bu patojenlerin antibakteriyel ajanlara karşı olası duyarlılıkları (bkz.

Bölüm 4.4)
• Enfeksiyonun ciddiyeti ve bölgesi
• Aşağıda belirtildiği gibi hastanın yaşı, ağırlığı ve böbrek fonksiyonu

Gerektiğinde CROXİLEX’in alternatif formlarının (örn. daha yüksek dozlarda amoksisilin sağlayan ve/veya farklı amoksisilin/klavulanik asit oranları içerenlerin) kullanılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Yetişkinler ve ≥40 kg olan çocuklar için bu CROXİLEX formülü, aşağıda önerildiği gibi günde iki kez uygulandığında toplam 1750 mg amoksisilin/250 mg klavulanik asit sağlarken, günde üç kez uygulandığında 2625 mg amoksisilin/375 mg klavulanik asit sağlamaktadır.

< 40 kg olan çocuklar için bu CROXİLEX formülü, aşağıda önerildiği gibi uygulandığında maksimum günlük 1000-2800 mg amoksisilin/143-400 mg klavulanik asit dozu sağlamaktadır. Eğer günlük daha yüksek amoksisilin dozunun gerekli olduğu düşünülürse, yüksek günlük klavulanik asit dozlarının uygulanmasından kaçınmak için başka bir CROXİLEX formunun seçilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Tedavinin süresi hastanın yanıtına göre belirlenmelidir. Bazı enfeksiyonlar (örn. osteomiyelit) daha uzun tedavi periyotları gerektirir. Tedavi, inceleme yapılmadan 14 günden fazla uzatılmamalıdır (uzatılmış tedavi için bölüm 4.4’e bakınız).

Yetişkinler ve ≥40 kg olan çocuklar
Önerilen dozlar:
• Standart doz (tüm endikasyonlar için): günde iki kez 875 mg/125 mg doz;
• Yüksek doz (özellikle otitis media, sinüzit, alt solunum yolu enfeksiyonları ve üriner sistem enfeksiyonları için): günde üç kez 875 mg/125 mg doz.

< 40 kg olan çocuklar
Çocuklar CROXİLEX tabletleri veya süspansiyonları ile tedavi edilebilir.

Önerilen dozlar:
• iki bölünmüş doz halinde verilen 25 mg/3,6 mg/kg/gün ila 45 mg/6,4 mg/kg/gün;
• iki bölünmüş doz halinde verilen 70 mg/10 mg/kg/gün’e kadar dozlar bazı enfeksiyonlar için (otitis media, sinüzit ve alt solunum yolu enfeksiyonları gibi) göz önünde bulundurulabilir.

25 kg’ın altındaki çocuklar CROXİLEX tabletleriyle tedavi edilmemelidir.

2

Aşağıdaki tablo, tek bir 875 mg/125 mg tablet uygulandığında 25 kg ila 40 kg ağırlığındaki çocuklarda alınan dozu (mg/kg vücut ağırlığı) göstermektedir.

Vücut ağırlığı (kg)

Tek doz
önerilir
(mg/kg vücut

ağırlığı)
(yukarıya bakınız)

Tek doz başına (1 film tablet)
Amoksisilin
(mg/kg vücut
ağırlığı)

12,5-22,5 (35’e kadar)

Tek doz
başına (1
film
tablet)
klavulanik asit

(mg/kg/vücut ağırlığı)

1,8-3,2
(5’e kadar)

25 kg’dan az çocuklar tercihen CROXİLEX süspansiyonu ile tedavi edilmelidir.

2 yaşın altındaki çocuklarda günde 45 mg/6,4 mg/kg’dan yüksek CROXİLEX 7:1 formülasyonlarının dozlarına ilişkin klinik veri mevcut değildir.

2 aylıktan küçük bebekler için CROXİLEX 7:1 formülasyonları için klinik veri bulunmamaktadır. Bu nedenle bu popülasyonda doz önerileri yapılamamaktadır.

Uygulama şekli:

CROXİLEX oral kullanım içindir.

CROXİLEX, potansiyel gastrointestinal intoleransı minimuma indirmek için yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Tabletler çiğnenmeden bütün olarak yutulmalıdır. Eğer gerekirse, yutma kolaylığı sağlaması açısından tabletler ikiye bölünebilir. İki yarı peşpeşe, beklemeden ve çiğnenmeden yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi (CrCl) 30 ml/dakika’dan yüksek olan hastalarda doz ayarlaması gerekm ez. Kreatinin klerensi 30 ml/dakika’dan az olan hastalarda, doz ayarlaması için herhangi bir öneri bulunmadığından, amoksisilin/klavulanik asit oranı 7:1 olan CROXİLEX formlarının kullanılması önerilmez.

3

Karaciğer yetmezliği:
Doz ayarlaması dikkatli yapılmalı ve hepatik fonksiyonlar belirli aralıklar ile izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

25 kg’ın altındaki çocuklar CROXİLEX tabletleriyle tedavi edilmemelidir. 6 yaş ve altı veya 25 kg’dan az çocuklar tercihen CROXİLEX süspansiyonu ile tedavi edilmelidir. CROXİLEX süspansiyonlar için olan kısa ürün bilgisine bakınız.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere, penisilinlerden herhangi birine ya da bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

CROXİLEX, diğer beta-laktam ajanlara karşı (örn. sefalosporin, karbapenem veya monobaktam) aşırı duyarlılık hikayesi (örn. anafilaksi) olanlarda kontrendikedir.

Geçmişinde amoksisilin/klavulanik aside bağlı sarılık/hepatik yetmezlik hikayesi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.8)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

CROXİLEX ile tedaviye başlanılmadan önce geçmişte penisilin, sefalosporin veya diğer beta-laktam ajanlarına karşı aşırı duyarlılık hikayesi varlığı dikkatlice sorgulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.8).

Penisilin tedavisi alan hastalarda ciddi ve bazen ölümcül aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktoid ve şiddetli kutanöz advers reaksiyonları dahil) bildirilmiştir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları, miyokard enfarktüsü ile sonuçlanabilecek ciddi bir alerjik reaksiyon olan Kounis sendromuna da ilerleyebilir (bkz. Bölüm 4.8). Bu reaksiyonların geçmişinde penisiline aşırı duyarlılık hikayesi olan atopik bireylerde görülmesi daha olasıdır. İlaca bağlı enterokolit sendromu (DIES) çoğunlukla amoksisilin/klavulanik asit alan çocuklarda bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). DIES, alerjik deri veya solunum semptomlarının yokluğunda, başlıca semptomu uzun süreli kusma (ilaç uygulamasından 1-4 saat sonra) olan alerjik bir reaksiyondur. Diğer semptomlar karın ağrısı, diyare, hipotansiyon veya nötrofili ile birlikte lökositozdan oluşabilir. Şoka kadar ilerleyen ciddi vakalar görülmüştür. Bir alerjik reaksiyon meydana gelirse CROXİLEX tedavisi bırakılmalı ve uygun alternatif tedavi başlatılmalıdır.

Bir enfeksiyonunun amoksisiline duyarlı organizma/organizmalara bağlı olduğu kanıtlanırsa, resmi kılavuzlara göre amoksisilin/klavulanik asitten amoksisiline geçiş göz önünde bulundurulmalıdır.

CROXİLEX’in bu formu, klavulanik asit inhibisyonuna duyarlı beta laktamazların aracılık etmediği beta laktam ajanlara dirençli, olası patojenlerin yüksek riski söz konusu ise kullanıma uygun değildir. Bu form penisiline dirençli S. pneumoniae tedavisinde kullanılmamalıdır.

Böbrek fonksiyonu bozukl olan ya da yüksek dozlar alan hastalarda konvülsiyonlar görülebilir (bkz. Bölüm 4.8.)

4

Amoksisilin kullanımını takiben görülen kızamık benzeri döküntü enfeksiyöz mononükleoz ile ilişkili bulunduğundan eğer enfeksiyöz mononükleoza ilişkin bir şüphe var ise CROXİLEX tedavisinden kaçınılmalıdır.

Amoksisilin ile eşzamanlı olarak allopurinol kullanılması alerjik cilt reaksiyonu olasılığını arttırabilir.

Uzun süreli kullanım zamanla duyarlı olmayan organizmaların aşırı çoğalmasına neden olabilir.

Tedavinin başında püstüllerle birlikte ateşli bir genel eritemin oluşması akut jeneralize eksantematöz püstülozun (AGEP) bir semptomu olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Bu reaksiyon CROXİLEX’in bırakılmasını gerektirir ve daha sonraki amoksisilin kullanımını kontrendike hale getirir.

Amoksisilin/klavulanik asit karaciğer bozukluğu kanıtı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.8).

Karaciğer olayları daha çok erkeklerde ve yaşlı hastalarda bildirilmiştir ve uzun süreli tedaviyle ilişkili olabilir. Bu olaylar çocuklarda nadiren bildirilmiştir. Tüm popülasyonlarda belirti ve semptomlar, genellikle tedavi sırasında ya da tedaviden kısa süre sonra ortaya çıkar ancak bazı olgularda tedavinin kesilmesinin ardından birkaç haftaya kadar belirgin hale gelmeyebilir. Bunlar genellikle geri dönüşlüdür. Hepatik olaylar ciddi olabilir ve son derece nadir koşullarda ölümler bildirilmiştir. Bunlar hemen her zaman altta yatan ciddi hastalığı olanlarda ya da eş zamanlı olarak karaciğer üzerinde etkili olma potansiyeli bilinen ilaçları kullananlarda meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Amoksisilin dahil neredeyse tüm antibakteriyel ajanlarla, antibiyotiğe bağlı kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafiften yaşamı tehdit edici boyuta kadar uzanabilir (bkz. bölüm 4.8). Bu sebeple, herhangi bir antibiyotik tedavisi sırasında veya sonrasında ishal olan hastalarda bu teşhisin değerlendirilmesi önemlidir. Antibiyotiğe bağlı kolit gözlendiğinde, CROXİLEX tedavisi derhal kesilmeli, bir doktor tarafından değerlendirilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Bu durumda anti-peristaltik ilaçlar kontrendikedir.

Uzun süreli tedavi sırasında renal, hepatik ve hematopoetik fonksiyon dahil, organ sistem fonksiyonlarında periyodik değerlendirme tavsiye edilir.

CROXİLEX uygulanan bazı hastalarda kanama zamanında ve protrombin zamanında uzama (INR değerinde yükselme) bildirilmiştir. Antikoagülanlar ile birlikte reçete edildiğinde uygun şekilde izlenmesi gerekir. İstenilen antikoagülasyon düzeyini sürdürebilmek için oral antikoagülan dozunda ayarlama yapılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Böbrek yetmezliği olanlarda dozaj, böbrek yetmezliğinin derecesine göre ayarlanmalıdır (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).

Çıkan idrar miktarı azalmış hastalarda, özellikle parenteral tedavide çok seyrek olarak kristalüri (akut böbrek hasarı dahil) görülmüştür. Yüksek doz amoksisilin tedavisi sırasında, amoksisilin kristalürisi olasılığını azaltmak için uygun

5

miktarda sıvı alınması ve idrar miktarının düzenlenmesi tavsiye edilir. Mesane kateteri bulunan hastalarda, kateterin açıklığı düzenli olarak kontrol edilmelidir. (bkz. Bölüm 4.8 ve 4.9)

Amoksisilinle tedavi sırasında idrarda glukozun arandığı testler yapıldığında, enzimatik glukoz oksidaz yöntemleri kullanılmalıdır, çünkü enzimatik olmayan yöntemlerde yalancı pozitif sonuçlar görülebilir.

CROXİLEX içindeki klavulanik asit varlığı, kırmızı hücre membranlarınca IgG ve albüminin spesifik olmayan bağlanmasına neden olarak yalancı pozitif Coombs testine yol açabilir.

Amoksisilin/klavulanik asit alan ve daha sonra Aspergillus enfeksiyonunun bulunmadığı saptanan hastalarda Bio-Rad Laboratuarları Platelia Aspergillus EIA testi kullanıldığında pozitif test sonuçları bildirilmiştir. Bio-Rad Laboratuarları Platelia Aspergillus EIA testi ile Aspergillus- dışı polisakkaridler ve polifuranozlar arasında çapraz reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle amoksisilin/klavulanik asit alan hastalardaki pozitif test sonuçları dikkatli yorumlanmalı ve başka tanı yöntemleriyle doğrulanmalıdır.

CROXİLEX’in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler: Bu tıbbi ürünün bir dozunda yer alan sodyum miktarı 1 mmol’den (23 mg) azdır; yani esasında sodyum içermez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Probenesid
Probenesid ile birlikte kullanım önerilmemektedir. Probenesid amoksisilinin renal tübüler sekresyonunu azaltır. Probenesid ile birlikte kullanım amoksisilinin kan seviyelerinde artmaya ve kanda bulunma süresinin uzamasına neden olabilir, klavulanatı ise etkilemez.

Allopurinol
Amoksisilin tedavisi esnasında allopurinol kullanımı alerjik cilt reaksiyonları olasılığını artırabilir. Allopurinol ve CROXİLEX’in birlikte kullanımına ait veri bulunmamktadır.

Oral kontraseptifler
Diğer antibiyotiklerde de olduğu gibi CROXİLEX, bağırsak florasını etkileyebilir,. Bu durum östrojen reabsorbsiyonunun azalmasına yol açar ve kombine oral kontraseptiflerin etkililiğini azaltır.

Oral antikoagülanlar
Oral antikoagülanlar ve penisilin antibiyotikleri etkileşim raporları olmadan pratikte yaygın olarak kullanılmıştır. Buna karşılık literatürde, asenokumarol veya varfarin kullanan ve bir kür amoksisilin tedavisi verilen bazı hastalarda uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) değerinde seyrek olarak yükselme görülen vakalar bildirilmiştir. Eğer bu birlikte kullanım gerekli ise, CROXİLEX kullanımının veya bırakılması sürecinde protrombin zamanı veya INR değeri dikkatle takip edilmelidir. Ayrıca, oral antikoagülanların dozunda ayarlamalar gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

6

Metotreksat
Penisilinler metotreksatın atılımını azaltabilir ve bu durum toksisitede potansiyel bir artışa neden olabilir.

Mikofenolat mofetil

Mikofenolat mofetil alan hastalarda, oral amoksisilin ve klavulanik asit başlatılmasını takiben aktif metabolit mikofenolik asidin (MPA) doz öncesi konsantrasyonunda yaklaşık %50’lik bir azalma bildirilmiştir.

Doz öncesi düzeydeki değişim, genel MPA maruziyetindeki değişiklikleri doğru şekilde yansıtmayabilir. Bu nedenle, greft disfonksiyonunun klinik kanıtı olmadığında normalde mikofenolat mofetil dozunda bir değişiklik gerekli değildir. Bununla birlikte, kombinasyon sırasında ve antibiyotik tedavisinden hemen sonra yakın klinik takip yapılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon
Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi B’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Diğer antibiyotiklerde de olduğu gibi CROXİLEX, bağırsak florasını etkileyebilir, östrojen reabsorpsiyonunun azalmasına yol açar ve kombine oral kontraseptiflerin etkililiğini azaltır. Bu nedenle, ilave doğum kontrol yöntemi kullanılması gerekebilir.

Gebelik dönemi:
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda gebelik sırasında amoksisilin/klavulanik asit kullanımına ilişkin kısıtlı veriler, artmış konjenital malformasyonlar riskine işaret etmemektedir.

Preterm, fetal membran yırtılması (pPROM) olan kadınlarda yapılan bir çalışmada, CROXİLEX’in profilaktik kullanımının yeni doğanlarda nekroze enterokolit riskinin artması ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Tüm ilaçlarda olduğu gibi, doktor tarafından gerekli görülmedikçe gebelik esnasında özellikle gebeliğin ilk üç ayında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

CROXİLEX’in iki etkin maddesi de anne sütüne geçer (klavulanik asitin anne sütü alan sütçocukları üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir bilgi yoktur). Dolayısıyla anne sütüyle beslenen süt çocuklarında ishal ve mukoz membranlarda mantar enfeksiyonu olasılığı vardır, bu nedenle emzirmenin kesilmesi gerekebilir. Sensitizasyon olasılığı göz önüne

7

alınmalıdır. Emzirme döneminde amoksisilin/klavulanik asit sadece tedaviyi uygulayan hekimin fayda/risk değerlendirmesinden sonra kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CROXİLEX’in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Ancak, hastalar araç ve makine kullanımını etkileyebilecek istenmeyen etkiler (örn. alerjik reaksiyonlar, sersemlik hali, konvülsiyonlar) oluşabileceği ile ilgili bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

En çok bildirilen advers ilaç reaksiyonları ishal, bulantı ve kusmadır.

Amoksisillin, klavulanik asit ile yapılan klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen ve MedDRA sistem organ sınıfına göre ayrılan advers ilaç reaksiyonları aşağıda listelenmektedir.

İstenmeyen etkilerin meydana gelme sıklıklarına göre sınıflandırılması için aşağıdaki terminolojiler kullanılmıştır:
Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Mukokutanöz kandidiyazis.

Bilinmiyor: Duyarlı olmayan organizmaların aşırı çoğalması

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Geri dönüşümlü lökopeni (nötropeni dahil) ve trombositopeni.

Bilinmiyor.Geri dönüşümlü agranülositoz ve hemolitik anemi. Kanama ve protrombin zamanında uzama 1

Bağışıklık sistemi hastalıkları8

Bilinmiyor. Anjiyonörotik ödem, anafilaksi, serum hastalığı benzeri sendrom, aşırı duyarlılık vasküliti.

8

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı.

Bilinmiyor: Aseptik menenjit, geri dönüşümlü hiperaktivite, konvülziyonlar

Kardiyak hastalıklar
Bilinmiyor: Kounis sendromu

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Diyare (yetişkinlerde)

Yaygın: Bulantı2, kusma, diyare (çocuklarda)

Yaygın olmayan:Sindirim güçlüğü.

Bilinmiyor Antibiyotiğe bağlı kolit3
İlaca bağlı enterokolit sendromu (DIES), Akut pankreatit Siyah tüylü dil (dildeki papillaların belirginleşip siyah renk alması)

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan: AST ve/veya ALT değerlerinde yükselme4

Bilinmiyor: Hepatit5 ve kolestatik sarılık5

Hepatik olaylar çoğunlukla erkeklerde ve yaşlılarda rapor edilmiştir ve uzun süreli kullanım ile ilişkili olabilir. Bu olaylar çocuklarda nadir olarak rapor edilmiştir. Belirti ve semptomlar genellikle tedavi sırasında veya tedavi kesildikten kısa bir süre sonra görülür, ancak bazı durumlarda tedavi kesildikten birkaç hafta sonrasına kadar fark edilmeyebilir. Bunlar genellikle geri dönüşümlüdür. Hepatik olaylar şiddetli olabilir ve son derece seyrek olarak ölüm rapor edilmiştir. Bunlar hemen hemen her zaman altta yatan ciddi bir hastalığı olan ya da aynı anda hepatik yan etki potansiyeline sahip ilaçları alan hastalarda görülmüştür.

Deri ve derialtı doku hastalıkları6:

Yaygın olmayan: Deride döküntü, kaşıntı ürtiker.

Seyrek: Eritema multiforme.

9

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, bülloz eksfoliyatif dermatit, akut generalize ekzantemöz püstüller (AGEP)1. Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), Linear IgA rahatsızlığı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Bilinmiyor: İnterstisyel nefrit, kristalüri (akut renal hasarı da içeren)7

1 bkz. Bölüm 4.4
2 Bulantı çoğu kez daha yüksek oral dozlarla ilişkilendirilir. Gastrointestinal reaksiyonlar belirginse, bunlar amoksisilin/klavulanik asit yemekle birlikte alınarak azaltılabilir.

3 Psödomembranöz kolit ve hemorajik kolit dahil (bkz. Bölüm 4.4).

4 Beta-laktam sınıfı antibiyotikler ile tedavi edilmiş hastalarda AST ve/veya ALT’de orta düzeyde artış bildirilmekle birlikte bu bulguların anlamı bilinmemektedir.

5 Bu olaylar diğer penisilinler ve sefalosporinler ile not edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

6 Herhangi bir aşırı duyarlılık dermatit reaksiyonu meydana gelirse tedavi bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

7 bkz. Bölüm 4.9
8 bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi

bildirmeleri

gerekmektedir. e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı belirtileri ve bulguları:
Gastrointestinal semptomlar ve sıvı ile elektrolit dengesinin bozulması açıkça görülebilir. Bazı olgularda, böbrek

yetmezliğine yol açan amoksisilin kristalürisi görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek fonsiyonunda bozukluk olan veya yüksek dozlar alan hastalarda konvülsiyonlar görülebilir.

Amoksisilinin, çoğunlukla yüksek dozların intravenöz uygulamasından sonra, mesane

kateterlerinde yoğunlaştığı bildirilmiştir. Düzenli açıklık kontrolü sürdürülmelidir (bkz.

Bölüm 4.4)

Entoksikasyon tedavisi

Gastrointestinal semptomlar su/elektrolit dengesine dikkat edilerek semptomatik olarak tedavi edilebilir.

Amoksisilin/klavulanik asit dolaşımdan hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir.

10

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antibakteriyel; beta-laktamaz inhibitörlerini de içeren penisilin kombinasyonları

ATC kodu: J01CR02

Etki mekanizması:

Amoksisilin bakteriyel hücre çeperinin integral yapısal bir bileşeni olan bakteriyel peptidoglikan biyosentetik yolağında bir ya da daha fazla enzimi (sıklıkla penisilin bağlayan proteinler, PBP’ler olarak adlandırılan) inhibe eden yarı sentetik bir penisilindir (beta-laktam antibiyotik). Peptidoglikan sentezinin inhibisyonu hücre çeperinin zayıflamasına yol açar ki bunu genellikle hücre lizisi ve ölümü takip eder.

Amoksisilin, dirençli bakteriler tarafından üretilen beta-laktamazlar tarafından parçalanmaya duyarlı olduğundan tek başına amoksisilin aktivitesinin spektrumu bu enzimleri üreten organizmaları içermez.

Klavulanik asit penisilinlerle yapısal olarak ilişkili bir beta-laktamdır. Bazı beta-laktamaz

enzimlerini inhibe ederken amoksisilinin inaktivasyonunu önler. Tek başına klavulanik asit

klinik açıdan faydalı antibakteriyel etki göstermez.

Farmakokinetikler / Farmakodinamik ilişki:

Minimum inhibisyon konsantrasyonu (MİK) üzerindeki zamanın (T>MİK) amoksisilinin etkililiğinin majör belirleyici faktörü olduğu düşünülmektedir.

Direnç mekanizmaları:
Amoksisilin/klavulanik aside direnç için başlıca iki mekanizma şunlardır:

•Sınıf B, C ve D dahil kendileri klavulanik asit tarafından inhibe edilmeyen bakteriyel beta-laktamazlar tarafından inaktivasyon.

•Antibakteriyel ajanın hedef için afinitesini azaltan PBP’lerde değişiklik.

Bakterilerin geçirimsizliği veya geri akış pompa mekanizmaları özellikle Gram-negatif bakterilerde bakteriyel dirence neden olabilir veya katkıda bulunabilir.

Kesim noktaları
Amoksisilin/klavulanik asit için MİK kesim noktaları, Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komitesi (EUCAST) kesim noktalarıdır.

11

Organizma

Duyarlılık Kesim Noktaları (µg/ml)

Duyarlı

Dirençli

Haemophilus influenzae

≤ 0.0011

> 21

Moraxella catarrhalis

≤ 11

> 11

Staphylococcus spp.

Dipnotlara bakınız 2a,3a,3b,4

Dipnotlara bakınız 2a,3a,3b,4

Enterococcus spp.7

≤ 41,5

> 81,5

Streptokok grup A, B, C, G2b,8

(menejit dışındaki endikasyonlar)

Dipnotlara bakınız 2b

Dipnotlara bakınız 2b

Streptococcus pneumoniae8

≤ 0.51,6

> 11,6

Komplike olmayan Üriner Sistem Enfeksiyonlarında
Enterobacterler

≤ 321

> 321

Gram-negatif Anaeroblar

≤ 41

> 81

≤ 41

> 81

Türlerle ilişkili olmayan kesim noktaları

≤ 21

> 81

Viridans grubu streptokoklar8

Dipnotlara bakınız 2a,9

Dipnotlara bakınız2a,9

Pasteurella multocida

≤11

>11

Burkholderia pseudomallei

≤0.0011
önelik olarak, klavulanik asi

arı değerleri benzilpenisilin mı benzilpenisiline duyarlılık G’nin penisiline duyarlılığı çr (menenjit dışındaki endik silin ve izoksazolpenisilin bu silinaz üretir ve bazıları me lpenisilin, fenoksimetilpenisi ençli kılar. Testte benzilpen enisilinlere duyarlı olarak bi duyarlı olan stafilokoklar olilpenisilinlere (oksasillin, k uyarlıdır. Oral ajanlar için, e en gösterilmelidir. Sefoksitin

okların çoğu penisilinaz üre izma da onları benzilpeni asilin ve tikarsilin’e dirençli afilokoklarda penisilinaz üre ukarıda söz edildiği üzere g

>81

1 Duyarlılık testi amacına yönelik olarak, klavulanik asit konsantrasyonu 2 mg/l’ye sabitlenmiştir.

2a Tablodaki kesim noktaları değerleri benzilpenisilin kesim noktalarını temel almaktadır. Duyarlılık çıkarımı benzilpenisiline duyarlılık temelinde yapılır.

2b Streptokok grup A, B, C ve G’nin penisiline duyarlılığı çıkarımında, benzilpenisiline duyarlılık temel alınmaktadır (menenjit dışındaki endik asyonlarda) ama streptokok grup B için fenoksimetilpenisilin ve izoksazolpenisilin bu na istisnadır.

3a Stafilokokların çoğu penisilinaz üretir ve bazıları me tisiline dirençlidir. Her iki mekanizma da onları benzilpenisilin, fenoksimetilpenisi lin, ampisilin, amoksisilin, piperasilin ve tikarsilin’e dirençli kılar. Testte benzilpen isilin ve sefoksitine duyarlı bulunan stafilokoklar, tüm penisilinlere duyarlı olarak bi ldirilebilir. Benzilpenisiline dirençli ancak sefoksitine duyarlı olan stafilokoklar , beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonlarına, izoksazolilpenisilinlere (oksasillin, k loksasilin, dikloksasilin ve flukloksasilin) ve nafsiline duyarlıdır. Oral ajanlar için, e nfeksiyon bölgesinde yeterli maruziyetin sağlanmasına özen gösterilmelidir. Sefoksitine dirençli olan stafilokoklar tüm penisilinlere dirençlidir.

3b Koagülaz negatif stafilokokların çoğu penisilinaz üre tirler ve bazıları metisiline dirençlidir. Her iki mekanizma da onları benzilpeni silin, fenoksimetilpenisilin, ampisilin, amoksisilin, piperasilin ve tikarsilin’e dirençli kılar. Güncel olarak hiçbir yöntem, koagülaz negatif stafilokoklarda penisilinaz üre timini güvenilir bir şekilde saptayamamaktadır, ancak yukarıda söz edildiği üzere gibi sefoksitin ile metisiline direnç saptanabilir.

12

4 Ampisiline duyarlı S. saprophyticus mecA-negatiftir ve ampisilin, amoksisilin ve piperasiline duyarlıdırlar (beta-laktamaz inhibitörlü veya bir beta-laktamaz inhibitörü olmadan).

5 Ampisilin, amoksisilin ve piperasilin duyarlılığı (beta-laktamaz inhibitörlü veya bir beta-laktamaz inhibitörü olmadan) çıkarımı ampisilin temel alınarak yapılabilir. Ampisiline direnç E. faecalis‘te yaygın değildir (MİK ile doğrulayın), ancak E. faecium‘da yaygındır.

6 Beta-laktam direnç mekanizmalarını dışlamak için oksasilin 1 μg disk tarama testi veya benzilpenisilin MİK testi kullanılmalıdır. Tarama negatif olduğunda (oksasilin inhibisyon zonu ≥20 mm veya benzilpenisilin MİK ≤0.06 mg/L), klinik kesim noktaları mevcut olan tüm beta-laktam ajanları, daha fazla test yapılmadan duyarlı olarak bildirilebilir.

7 Enterokoklardaki aminopenisilin kesim noktaları, intravenöz uygulamaya dayanmaktadır. Oral uygulama sadece üriner sistem enfeksiyonlarında geçerlidir 8 Beta-laktamaz inhibitörü eklenmesi ek klinik yarar sağlamaz.

9 Benzilpenisilin (MİK veya disk difüzyon), viridans grubu streptokoklarda beta-laktam direncini taramak için kullanılabilir. Tarama negatif olarak kategorize edilen izolatların, klinik kesim noktalarının listelendiği beta-laktam ajanlara duyarlı olduğu bildirilebilir. Tarama pozitif olarak sınıflandırılan izolatlar, her bir ajana duyarlılık açısından test edilmelidir. Benzilpenisilin taraması negatif izolatlar için (MİK ≤0,25 mg/L), benzilpenisilin veya ampisilin temel alınarak duyarlılık çıkarımı yapılabilir. Benzilpenisilin taraması pozitif izolatlar için (MİK >0,25 mg/L), duyarlılık çıkarımı için ampisilin temel alınır.

Direnç prevalansı coğrafi açıdan ve seçilen türler için zamanla değişebilir ve özellikle şiddetli enfeksiyonları tedavi ederken, dirençle ilgili bilgi istenir. Gerektiğinde, yerel direnç prevalansı enfeksiyonların en azından bazı tiplerinde ajanın faydasından şüphe edilmesine yol açacak şekilde olduğunda, uzman tavsiyesi alınmalıdır.

Genellikle duyarlı türler

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı)£
Koagülaz negatif stafilokoklar (metisiline duyarlı)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes ve diğer beta hemolitik streptokoklar Streptococcus viridans grubu

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

13

Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida

Anaerobik mikroorganizmalar
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella türleri

Edinilmiş direncin bir sorun oluşturabileceği türler

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Enterococcus faecium$
Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris

Doğası gereği dirençli organizmalar

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Acinetobacter türleri
Citrobacter freundii
Enterobacter türleri
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia türleri
Pseudomonas türleri
Serratia türleri
Stenotrophomonas maltophilia

Diğer mikroorganizmalar
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae

$ Edinilmiş direnç mekanizmasının yokluğunda orta düzeyde doğal duyarlılık.

14

£ Metisiline dirençli tüm stafilokoklar amoksisilin/klavulanik aside dirençlidir.

1 Penisiline dirençli olan Streptococcus pneumoniae, amoksisilin/klavulanik asidin bu sunumuyla tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

2 Bazı AB ülkelerinde duyarlılığı azalmış suşlar, %10’dan daha yüksek bir sıklıkta bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

CROXİLEX’in her iki bileşeni, hem amoksisilin hem de klavulanik asit, fizyolojik p H’da sulu çözeltide tamamen ayrışır. İki bileşen de oral uygulama sonrası hızla ve iyi absorbe olur. Oral uygulamayı takiben, amoksisilin ve klavulanik asit yaklaşık %70 oranında biyoyararlanıma sahiptir. Her iki bileşenin plazma profilleri benzer olmakla birlikte, pik plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi (Tmaks) her durumda yaklaşık bir saattir.

Sağlıklı gönüllülerde aç karnına amoksisilin, klavulanik asit 875/125 mg tabletin günde iki kere uygulandığı bir çalışmanın farmakokinetik sonuçları aşağıda verilmiştir.

Ortalama (±SS) farmakokinetik parametreler

Uygulanan etkin

madde(ler)

Doz

Cmaks

Tmaks*

EAA(0-24sa)

T ½

(mg)

(mcg/ml)

(sa)

(mcg.sa/ml)

(sa)

Amoksisilin

AMK/KA
875 mg/125 mg

875

11,64
±2,78

1,5
(1,0-2,5)

53,5
±12,31

Klavulanik asit

AMK/KA
875 mg/125 mg

125

1,25
(1,0-2,0)

0,96
± 0,12

AMK: Amoksisilin, KA: Klavulanik asit
* Medyan (ortalama)

Amoksisilin/klavulanik asit ile elde edilen amoksisilin ve klavulanik asit serum konsantrasyonları, tek başına amoksisilin veya klavulanik asitin eşdeğer dozlarının oral yolla verilişi ile elde edilen konsantrasyonlarla benzerdir.

Dağılım: Toplam plazma klavulanik asitin yaklaşık %25 ve toplam plazma amoksisilinin yaklaşık %18 kadarı proteine bağlanır. Görünürdeki dağılım hacmi amoksisilinde 0.3-0.4 L/kg ve klavulanik asitte 0.2 / L/kg dolayındadır.

15

İntravenöz uygulamadan sonra safra kesesinde; abdominal dokularda; deri, yağ, kas dokularında; sinoviyal ve peritoneal sıvılarda; safra ve iltihapta hem amoksisilin hem de klavulanik asit bulunmuştur. Amoksisilinin beyin omurilik sıvısına dağılımı yeterli değildir.

Hayvan çalışmalarında, bileşenlerden herhangi biri için ilaçtan kaynaklanan materyallerle önemli doku tutulumuna ilişkin kanıt yoktur. Penisilinlerin çoğu gibi amoksisilin de anne sütünde saptanabilir. Anne sütünde eser miktarda klavulanik asit de saptanabilmektedir (bkz. Bölüm 4.6).

Hem amoksisilin hem de klavulanik asitin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Biyotransformasyon:

Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık %10-25’i oranında inaktif penisilloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanda büyük oranda metabolize olur, idrar ve feçes içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

Eliminasyon:

Amoksisilinin başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir, buna karşılık klavulanik asit hem renal hem de renal olmayan mekanizmalarla atılır.

Amoksisilin/klavulanik asitin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama total klerens sağlıklı kişilerde yaklaşık 25 L/saattir. 250 mg/125 mg ya da 500 mg/125 mg’lık tek bir Croxilex tabletinin uygulanmasından sonraki ilk 6 saatte amoksisilinin yaklaşık %60-70’i ve klavulanik asitin yaklaşık %40-65’i idrarla değişikliğe uğramadan atılır. Çeşitli çalışmalarda, 24 saatlik bir dönemde amoksisilinin idrarla atılım miktarının %50-85 ve klavulanik asitin %27-60 arasında olduğu bulunmuştur. Klavulanik asitte, ilacın en büyük miktarı uygulamadan sonraki ilk 2 saatte atılmaktadır.

Eşzamanlı probenesid kullanılması, amoksisilin atılmasını geciktirmekle birlikte klavulanik asitin böbreklerden atılmasını geciktirmez ( bkz. Bölüm 4.5).

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Amoksisilin, terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetiğe sahiptir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Böbrek işlevinin azalmasıyla doğru orantılı olarak amoksisilin/klavulanik asitin total serum klirensi de azalır. İlaç klirensindeki azalma, amoksisilinin daha büyük bir bölümünün böbrek yoluyla atılması nedeniyle, amoksisilinde klavulanik asitten daha belirgindir. Bu yüzden, böbrek yetmezliğinde dozlar, amoksisilinin fazla birikmesini önlerken, yeterli klavulanik asit düzeylerinin sürdürülmesini sağlamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve karaciğer işlevleri düzenli aralıklarla izlenmelidir.

16

Yaş

Amoksisilinin eliminasyon yarılanma ömrü 3 aylıktan 2 yaşına kadar olan çocuklarda ve daha büyük çocuklar ile erişkinlerde aynıdır. Çok küçük çocuklarda (preterm yenidoğanlar dahil) yaşamın ilk haftasında uygulama aralığı, böbrek eliminasyon yolunun gelişmemiş olması nedeniyle, günde iki kez uygulamayı aşmamalıdır. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinde azalma olasılığı daha fazla olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve böbrek işlevinin izlenmesi yararlı olabilir.

Cinsiyet

Sağlıklı erkek ve kadınlara oral yoldan amoksisilin/klavulanik asit uygulanmasından sonra cinsiyetin amoksisilin ya da klavulanik asitin farmakokinetikleri üzerinde önemli bir etkisi görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, farmakoloji, genotoksisite ve üreme toksisitesi güvenliliğine yönelik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, gastrik tahriş, kusma ve dilde renk bozukluğu görülmüştür.

Amoksisilin/Klavulanik asit ya da bileşenleriyle karsinogenesite çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum nişasta glikolat
Kolloidal silisyum dioksit
Mikrokristal selüloz
Magnezyum stearat

Film kaplama tabakası:
OPADRY Y1-7000 (Hidromelloz, titanyum dioksit, polietilen glikol) Polietilen glikol 6000

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

17

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
10, 14 ve 20 film tablet içeren Alu-Alu blister ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri“ ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Menarini Sağlık ve İlaç Sanayi Tic. A.Ş.

Maslak Mah. Sümer Sok. No: 4
Maslak Office Building Kat: 7-8
34485 Maslak, Sarıyer/İstanbul
Tel.: (212) 467 11 11
Fax: (212) 467 12 12
8. RUHSAT NUMARASI
198/82

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 25.12.2001
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

18