CORDARONE BT 200 MG 30 TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİTIBBİÜRÜNÜN ADI
CORDARONE 200 mg bölünebilir tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Amiodaron hidroklorür 200 mg

Yardımcı madde:
Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 71 mg

Yardımcı maddeler için bakınız Bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM
Tablet.

Bir tarafı çentikli diğer tarafı 200 baskılı yuvarlak beyaz tablet. Çentik çizgisi sadece yutma kolaylığı sağlamak amacıyla tableti kırmayı kolaylaştırmak içindir, eşit dozlara bölmek için değildir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Tedavi, sadece hastane veya uzman gözetimi altında başlatılmalı ve normal bir şekilde gözlenmelidir. Oral CORDARONE, diğer tedavilere cevap vermeyen aşağıdaki şiddetli ritim bozukluklarının tedavisinde veya başka bir tedavi kullanılamadığında kullanılmalıdır.

Wolff-Parkinson White sendromuna bağlı taşikardi.

Başka ilaçlar kullanılamadığındaki supraventriküler, nodal ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon dahil tüm taşikardi tipleri.

Başka ilaçlar kullanılamadığındaki atriyal fibrilasyon ve atriyal flutter.

CORDARONE, miyokard enfarktüsünü takiben yüksek riskli hastalarda veya konjestif kalp yetmezliğinin klinik belirtileri olan ve/veya ADE inhibitörleri dahil uygun kalp yetmezliği tedavisi alan % 40’tan daha az Düşük Ventrikül Ejeksiyon Fraksiyonlu (LVEF) hastalarda ventriküler aritmilerin önlenmesi için endikedir. Minimum etkili doz kullanılmalı ve tedavi başlatılmalı ve sadece hastane/uzman gözetiminde kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinler
Minimum etkili dozun kullanılması özellikle önemlidir. Her durumda, hastanın idame tedavisi bireysel yanıt ve iyi hissetme durumuna göre değerlendirilmelidir. Aşağıdaki dozaj rejimi genellikle etkilidir. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

1

Başlangıç stabilizasyonu:
Tedavi, günde 3 defa 200 mg ile başlatılmalı ve tedavi 1 hafta bu şekilde devam edilebilir. Daha sonra dozaj, bir hafta daha günde iki kez 200 mg’a düşürülmelidir.

İdame
Başlangıç periyodundan sonra, dozaj günlük 200 mg’a veya uygunsa daha azına düşürülmelidir. Nadiren, hasta daha yüksek bir idame dozuna ihtiyaç duyabilir. Bölünebilir 100 mg tablet, aritminin kontrolünü sağlamak için gereken minimum dozu titre etmek için kullanılmalıdır. İdame dozu, özellikle günlük 200 mg’ı aştığında düzenli olarak gözden geçirilmelidir.

Genel değerlendirmeler

Başlangıç dozu:
Yeterli doku seviyelerine hızlı bir şekilde ulaşmak için yüksek bir doza ihtiyaç vardır.

İdame:
İdame tedavisi sırasında çok yüksek doz, amiodaron ve metabolitlerinin yüksek doku seviyeleri ile ilişkili olduğuna inanılan yan etkilere neden olabilir.

Amiodaron, plazma proteinine güçlü bir şekilde bağlanır ve ortalama 50 günlük plazma yarı ömrüne sahiptir (rapor edilen aralık 20-100 gün). Bunun sonucu olarak, doz ayarlamaları arasında yeni bir dağılım dengesinin sağlanması için yeterli süre tanınmalıdır. Potansiyel olarak ölümcül aritmileri olan hastalarda uzun yarılanma ömrü, ara sıra dozların atlanması genel terapötik etkiyi anlamlı ölçüde etkilemediği için değerli bir önlemdir.

Minimum etkili dozun kullanılması ve aşırı amiodaron dozajının klinik özelliklerini tespit etmek için hastanın düzenli olarak izlenmesi özellikle önemlidir. Tedavi daha sonra buna göre ayarlanabilir.

Doz azaltma/sonlandırma:
Doku seviyeleri düştükçe yan etkiler yavaş yavaş kaybolur. İlacın sonlandırılmasının ardından dokuya bağlı rezidüel amiodaron hastayı bir aya kadar koruyabilir. Ancak bu dönemde aritminin tekrarlama olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Uygulama şekli
CORDARONE oral uygulama için kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Böbrek eliminasyonunun ihmal edilebilir düzeyde olması, böbrek yetmezliği olan hastalarda standart dozların uygulanabilmesini sağlar.

Karaciğer yetmezliği:
Tedavi sırasında akut ve kronik karaciğer bozuklukları ortaya çıkabileceğinden karaciğer yetmezliği olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

2

Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda amiodaronun güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Halihazırda mevcut veriler Bölüm 5.1 ve 5.2’de açıklanmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:
Bütün hastalarda olduğu gibi, minimum etkili dozun kullanılması önem taşır. Bu yaş grubunda doz gereksiniminin farklı olduğuna dair bir bulgu olmamakla beraber, çok yüksek bir doz uygulanması halinde yaşlı hastalar bradikardi ve dolaşım bozukluklarına daha yatkın hale gelebilirler. Tiroid fonksiyonlarının takibine özel dikkat gösterilmelidir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8).

4.3. Kontrendikasyonlar
CORDARONE aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
– Sinoatriyal kalp bloğu ve sinüs bradikardisi olguları.Şiddetli dolaşım bozuklukları (yüksek derece AV bloğu, bifasiküler veya trifasiküler blok) veya sinüs nod bozukluğu hastalarında CORDARONE pacemaker ile bir arada kullanılabilir.

– Kanıtlanmış tiroid hastalığıveya tiroid hastalığı öyküsü olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4);
– İyoda, amiodarona veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık halleri (200 mg tablet yaklaşık 75 mg iyot içermektedir);
– Gebelik (istisnai durumlar dışında) (bkz. Bölüm 4.6);
– Laktasyon (bkz. Bölüm 4.6 );
– Torsades de Pointes’e neden olan ilaçlarla CORDARONE’un eş zamanlı kullanımı.(bkz. Bölüm 4.5)

4. 4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyak bozukluklar (bkz. Bölüm 4.8)
Çok yüksek doz, özellikle yaşlı hastalarda veya dijital tedavisi sırasında, idioventriküler ritmin ortaya çıkmasıyla birlikte şiddetli bradikardiye ve dolaşım bozukluklarına neden olabilir. Bu gibi durumlarda amiodaron tedavisi kesilmelidir. Gerekirse, beta-adrenerjik stimülanlar veya glukagon uygulanabilir. Amiodaron uzun bir yarılanma ömrüne sahip olduğundan, bradikardinin şiddetli ve semptomatik olması halinde pacemaker yerleştirilmesi düşünülebilir.

Yaşlı hastalarda kalp hızını belirgin bir şekilde azaltabilir.

CORDARONE’un farmakolojik etkisi EKG değişikliklerine yol açabilir. QT uzaması (repolarizasyonun uzamasına bağlı olarak), buna eşlik eden U dalgalarının olası gelişimi ve deforme olmuş T dalgaları görülebilir; bu değişiklikler amiodaronun terapötik etkisinin bir belirtisi olup, toksisite değildir.

2. veya 3. derece AV blok, sinoatriyal blok veyabifasikülerblok başlangıcı durumunda tedavi kesilmelidir.

Amiodaron düşük proaritmik etkiye sahiptir. Yeni aritmilerin başlaması veya tedavi edilen aritmilerin kötüleşmesi, bazen ölümle sonlanması rapor edilmiştir. İlacın etkisiz olmasıyla, bir proaritmik etkinin olmasının birbirinden ayırt edilmesi güçtür; ancak bu Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZmxXQ3NRRG83ZW56ak1UM0Fyak1U Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

3

durumun kalple ilgili mevcut durumun kötüleşmesiyle ilgili olup olmadığının anlaşılması önem taşır. Proaritmik etkiler genellikle ilaç etkileşimleri ve/veya elektrolit bozuklukları gibi QT aralığında uzama faktörleri bağlamında meydana gelmektedir. (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8). QT aralığındaki uzamaya rağmen, amiodaron düşük torsadojenik aktivite göstermektedir.

Şiddetli bradikardi ve kalp bloğu:
Sofosbuvir içeren rejim, amiodaron ile kombinasyon halinde kullanıldığında yaşamı tehdit eden bradikardi ve kalp bloğu olguları gözlenmiştir.

Bradikardi genellikle saatler ila günler içerisinde ortaya çıkmıştır, ancak daha sonraki vakalar çoğunlukla Hepatit C Virüsü (HCV) tedavisine başlandıktan sonra 2 haftaya kadar gözlenmiştir.

Amiodaron, yalnızca sofosbuvir içeren rejimi kullanan hastalarda, diğer alternatif tedavilerin tolere edilmediği veya kontrendike olduğu durumlarda kullanılmalıdır.

Eğer amiodaronun eş zamanlı kullanımının gerekli olduğu düşünülürse birlikte uygulamanın ilk 48 saatinde hastalara, yatanhasta olarak kardiyak izleme yapılması önerilir. Bundan sonra kalp atış hızı, ayakta tedavi veya kendi kendine izlem şeklinde, tedavinin en az ilk 2 haftası boyunca günlük olarak yapılmalıdır.

Amiodaronun yarılanma ömrünün uzun olması nedeniyle amiodaron tedavisini birkaç ay içinde kesmiş olan hastalar ve sofosbuvir içeren rejimde başlanacak olan hastalarda kardiyak izlem yukarıda özetlendiği gibi uygun biçimde izlenmelidir.

Sofosbuvir içeren rejim ile kombinasyon halinde amiodaron kullanan hastalar, bradikardi ve kalp bloğu semptomları konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar ortaya çıktığında hemen doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Tiroid anomalileri (bkz. Bölüm 4.8):
Amiodaron iyot içermektedir ve bu sebeple radyoaktif iyot alımına müdahalede bulunabilir. Bununla beraber, tiroid fonksiyon testlerinin değerlendirilmesi mümkün olur (serbest T3, serbest T4, ultrasensitif TSH (usTSH)). Amiodaronklinik ötiroid hastalarında tiroksinin (T4) triiodotironine (T3) periferal dönüşmesini inhibe eder ve izole biyokimyasal değişikliklere neden olabilir (serumda serbest T4’de artış, serbest T3’de hafif azalma veya normal seviyede kalma). Bu gibi durumlarda amiodaron tedavisinin kesilmesi için hiçbir neden yoktur.

Şu klinik belirtiler ortaya çıkarsa hipotiroidizmden şüphelenilmelidir: kilo alımı, soğuk intoleransı, azalmış aktivite, aşırı bradikardi. Teşhis, serum ultrasensitif TSH (usTSH)’deki artış ve TRH’ye abartılı TSH yanıtı ile desteklenir. T3 ve T4 seviyeleri düşük olabilir. Ötiroidizm genellikle tedavinin kesilmesinden sonraki 3 ay içinde ortaya çıkar. Hayatı tehdit eden durumlarda, amiodaron tedavisine L-Tiroksin ile kombinasyon halinde devam edilebilir. L-Tiroksin dozu TSH seviyelerine göre ayarlanır.

Hipertiroidizm (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8):
Amiodaron tedavisi sırasında veya tedavinin kesildikten birkaç ay sonrasında hipertiroidizm meydana gelebilir. Kilo kaybı, asteni, huzursuzluk, artan kalp hızı, aritmi

başlaması, anjina, konjestif kalp yetmezliği gibi klinik göstergeler hekimi tarafından dikkat edilmesi gerek belirtilerdir. Teşhis serumda ultrasensitif TSH (usTSH) düzeyinde düşüş,yüksek T3 ve tirotropin salgılayan hormona (TRH) düşük TSH yanıtı ile desteklenir. Revers T3 (rT3) artışı da bulunabilir.

Hipertirodizm durumunda tedavinin kesilmesi gerekir. Tirotoksikozun klinik belirtilerinin ortaya çıktığı ağır olgular, bazen ölümcül olabilir ve acil terapötik yaklaşımı gerektirir. Birkaç ay içinde genellikle klinik iyileşme meydana gelir. Klinik iyileşme tiroid fonksiyon testlerinin normalleşmesinden daha önce gerçekleşir.

Şiddetli tiroid hiperaktivitenin tedavisi için antitiroid ilaçlar kullanılmıştır; başlangıçta yüksek dozlar gerekli olabilir. Tedavide antitiroid ilaçlar her zaman etkili olmayabilir ve eş zamanlı yüksek doz kortikosteroid tedavisi (örneğin 1 mg/kg prednizolon) birkaç hafta gerekebilir.

Nöromusküler bozukluklar (bkz. Bölüm 4.8):

Amiodaron periferik sensoriyomotor nöropati ve/veya miyopatiye yol açabilir. İki durum da şiddetli olmasına rağmen amiodaron tedavisi sonlandırıldıktan sonraki birkaç ay içinde genellikle düzelir, ancak bazen tam düzelme görülmeyebilir.

Göz bozuklukları (bkz. Bölüm 4.8):
Eğer bulanık görme veya görme yeteneğinde azalma meydana gelirse, derhal fundoskopiyi de içeren tam bir oftalmolojik muayene yapılması gerekir.Optik nöropati ve/veya optik nevritin görülmesi körlüğe doğru ilerleme potansiyeli olması nedeniyle amiodaronun kesilmesini gerektirir. Eğer bulanık görme veya görme yeteneğinde azalma meydana gelmez ise oftalmolojik muayenenin yılda bir kez yapılması önerilir.

Karaciğer bozuklukları (bkz. Bölüm 4.8):
Amiodarona başlandığı anda ve tedavi süresince düzenli olarak karaciğer fonksiyon testlerinin (transaminazlar) yakından takip edilmesi önerilmektedir. Oral ve intravenöz formlarıyla ve I.V. amiodaron uygulamasının ilk 24 saati içinde, akut karaciğer bozuklukları (bazen ölümcül olabilen şiddetli hepatoselüler yetmezlik veya karaciğer yetmezliği) ve kronik karaciğer bozuklukları ortaya çıkabilir. Bu durumda amiodaron dozu azaltılmalı veya transaminaz düzeylerinin normalin üç katını aşması halinde, tedavi kesilmelidir.

Oral amiodaron uygulamasına bağlı kronik karaciğer bozukluklarının klinik ve biyolojik belirtileri minimal olabilir (hepatomegali, normal aralığın 5 katına kadar artmış transaminaz) ve tedavi kesildikten sonra geriler. Ancak, fatal seyirli vakalar bildirilmiştir.

Histolojik bulgular psödo-alkolik hepatiti andırabilir, ancak bulgular değişken olabilir ve sirozu içerebilirler.

Alkolün hepatik istenmeyen etkileri şiddetlendirmesi üzerine literatür raporları bulunmamakla birlikte, hastalara CORDARONE kullanırken alkol alımlarını makul ölçüde tutmaları tavsiye edilmelidir.

5

Şiddetli büllöz reaksiyonlar:
Yaşamı tehdit eden ya da ölümcül olabilen deri reaksiyonları Stevens-Johnson sendromu (SJS), Toksik Epidermal Nekroliz (TEN) (bkz. Bölüm 4.8). SJS ve TEN semptomları ya da belirtileri (örn. sıklıkla soyulma ya da mukozada lezyon ile birlikte progresif deri döküntüsü) ortaya çıkarsa amiodaron tedavisi hemen kesilmelidir.

Pulmoner bozukluklar (bkz. Bölüm 4.8):
Dispne veya kuru öksürük başlaması, pulmoner toksisite ile ilişkilendirilebilir (hipersensitivite pnömonit, alveolar/interstisyel pnömonit veya fibröz, plörit, bronşiyolitis obliterans organize pnömoni).

Genel sağlık durumunda bozulma (halsizlik, kilo kaybı, ateş), dispne (şiddetli ve mevcut kardiyak durumla açıklanamayan) ve kuru öksürük görülen özellikler arasındadır.Başlangıç genellikle yavaştır ancak hızla ilerleyebilir. Vakaların çoğu uzun süreli tedavi ile bildirilirken, birkaçı tedaviye başladıktan hemen sonra meydana gelmiştir.

Amiodaronun erken dönemde kesilmesinin ardından interstisyel pnömoni genellikle geri dönüşlü olduğundan böyle bir durumda amiodaron tedavisinin yeniden değerlendirilmesi gerekir.

Hastalar klinik olarak dikkatle değerlendirilmeli ve tedaviye başlamadan önce göğüs röntgenine dikkat edilmelidir. Tedavi sırasında, pulmoner toksisiteden şüpheleniliyorsa, bu tekrarlanmalı ve mümkün olduğunda transfer faktörünün ölçümü dahil olmak üzere akciğer fonksiyon testi ile ilişkilendirilmelidir. İlk radyolojik değişiklikleri pulmoner venöz konjesyonundan ayırt etmek zor olabilir. Pulmoner toksisite, kortikosteroid tedavisi ile veya tek başına amiodaron tedavisinin erken kesilmesinin ardından genellikle geri dönüşümlü olmuştur. Klinik semptomlar genellikle birkaç hafta içinde düzelir ve bunu daha yavaş radyolojik ve akciğer fonksiyonlarında iyileşme izler. CORDARONE’un kesilmesine rağmen bazı hastalar kötüleşebilir.

Bazen ölümcül olabilen, şiddetli solunum komplikasyonu olguları çok seyrek olarak genellikle cerrahi girişimden hemen sonraki dönemde gözlenmiştir (erişkinde akut solunum sıkıntısı sendromu); bu durum yüksek oksijen konsantrasyonuyla muhtemel bir etkileşim nedeniyle gelişmiş olabilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

İlaç etkileşimleri (bkz. Bölüm 4.5):
Amiodaronun beta blokörler, kalp atım hızını düşüren kalsiyum kanal blokörleri (verapamil ve diltiazem), hipokalemi oluşturabilen stimulan laksatif ajanlar ile kombine kullanılması önerilmez.

Amiodaron, gözleri, kalbi, akciğeri, karaciğeri, tiroid bezini, cildi ve periferik sinir sistemini etkileyen ciddi advers reaksiyonlara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8.). Bu reaksiyonlar gecikebileceğinden, uzun süreli tedavi gören hastalar dikkatlice denetlenmelidir. İstenmeyen etkiler genellikle doza bağlı olduğundan, minimum etkili idame dozu verilmelidir.

CORDARONE kullanan hastalara, CORDARONE’un kesilmesinden birkaç ay daha devam edebilecek güneş ışığına aşırı derecede duyarlı olma durumlarından dolayı, güneşe maruz kalmamaları ve tedavi sırasında koruyucu önlemler almaları konusunda Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

6

talimat verilmelidir. Çoğu durumda semptomlar, güneşe maruz kalan deride karıncalanma, yanma ve eritem ile sınırlıdır, ancak soyulma ile birlikte şiddetli fototoksik reaksiyonlar görülebilir. (bkz. Bölüm 4.8).

İzleme (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8)
Amiodarona başlamadan önce, EKG ve serum potasyum ölçümü yapılması önerilir.

Tedavi sırasında transaminazların (bkz. Bölüm 4.4) ve EKG’nin izlenmesi önerilir.

Özellikle kişisel tiroid hikayesi bulunan hastalarda amiodaron hipertiroidizm veya hipotiroidizmi indükleyebileceği için, amiodarona başlamadan önce klinik ve biyolojik (usTSH) izlem yapılmalıdır.Bu izlem, tedavi sırasında, altı aylık aralıklarla ve tedavinin kesilmesini izleyen birkaç ay boyunca yapılmalıdır. Bu özellikle yaşlılarda önemlidir. Hikayesinde artmış tiroid disfonksiyonu riski gösteren hastalarda, düzenli değerlendirme önerilir. Serum usTSH düzeyi tiroid disfonksiyonundan şüphelenildiğinde ölçülmelidir.

Özellikle antiaritmik ilaçların kronik uygulaması durumunda, pacemaker veya implante edilebilir kardiyoverter defibrilatör cihazının ventriküler fibrilasyon ve/veya pacing eşiğinde artış vakaları bildirilmiştir ve bu durum potansiyel olarak etkililiğini etkiler. Bu nedenle, amiodaron tedavisi öncesinde ve sırasında cihazın işleyişinin tekrar eden doğrulanması önerilir.

Pediyatrik hastalar
Çocuklarda amiodaronun güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu yüzden çocuklarda kullanımı önerilmez.

Anestezi (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8)
Cerrahi girişim öncesinde, anestezi uzmanı hastanın amiodaron ile tedavi edildiği konusunda uyarılmalıdır.

Kalp nakli sonrası Primer Greft Disfonksiyonu (PGD)
Retrospektif çalışmalarda, kalp nakli öncesinde nakil yapılacak hastalarda amiodaron kullanımı primer greft diskfonksiyonu (PGD) riskinde artışla ilişkilendirilmiştir.

PGD, transplantasyon cerrahisinin ilk 24 saati içerisinde gelişen, tanımlanabilir ikinci bir nedenin bulunmadığı, sol, sağ veya biventriküler disfonksiyon olarak kendini gösteren, hayatı tehdit edici bir kalp nakli komplikasyonudur (bkz. Bölüm 4.8). Şiddetli PGD geri dönüşsüz olabilir.

Kalp nakli için bekleyen hastalarda, transplantasyon öncesinde mümkün olan en kısa zamanda alternatif bir antiaritmik ilaca geçilmesi dikkate alınmalıdır.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4. 5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

7

•Torsades de Pointes’a veya QT uzamasına neden olan ilaçlar:

–Torsades de Pointes’ı indükleyen ilaçlar:
‘Torsades de Pointes’ı indükleyen aşağıdaki ilaçlar ile kombine tedavi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)
­Sınıf Ia antiaritmik ilaçlar (ör. kinidin, prokainamid, dizopiramidbepidril),
­Sınıf III antiaritmik ilaçlar (ör. sotalol, bretilyum),
­Olası ölümcül “Torsades de Pointes” riski artışı olduğundan vinkamin, bazı nöroleptik ajanlar, sisaprid, intravenöz eritromisin, ko-trimoksazol veya pentamidin enjeksiyonu (parenteral olarak uygulandığında) gibi antiaritmik olmayan ilaçlar
­Bazı antipsikotikler; klorpromazin, tiyoridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, amisülpirid ve sertindol
­Lityum ve doksepin, maprotilin, amitriptilin gibi trisiklik antidepresanlar
­Terfenadin, astemizol, mizolastin gibi belli antihistaminler
­Kinin, meflokin, klorokin, halofantrin gibi antimalaryal ilaçlar

•QT aralığını uzatan ilaçlar
Torsades de Pointes riski artabileceğinden (bkz. Bölüm 4.4), amiodaronun QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla birlikte kullanımına ancak her hasta için potansiyel risk ve yararlar dikkatli bir şekilde değerlendirildikten sonra karar verilmeli ve hastalar QT uzaması açısından izlenmelidir.

Amiodaron tedavisi alan hastalarda, florokinolonların kullanımından kaçınılmalıdır.

•Kalp atışını düşüren veya otomatizmaya veya dolaşım bozukluklarına sebep olan ilaçlar

Bu ilaçlarla kombine tedavi önerilmez:

Beta blokörler ve belli kalsiyum kanal inhibitörleri (diltiazem, verapamil); negatif kronotropik özelliklerin potansiyel artışı ve dolaşım yavaşlama etkileri meydana gelebilir.

•Hipokalemiye neden olabilen ajanlar

Aşağıdaki ilaçlarla kombine tedavisi önerilmez.

-Hipokalemiye neden olabilen böylelikle Torsades de Pointes riskini artıran uyarıcı laksatifler.

CORDARONE ile kombinasyon halinde aşağıdaki ilaçlar ile kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

-Hipokalemiye neden olabilen diüretikler (tek başına veya kombine olarak), -Sistemik kortikosteroidler (gluko-, mineralo-), tetrakosaktid,
-Amfoterisin B (I.V.)

Hipokaleminin başlamasını önlemek (ve hipokalemiyi düzeltmek) gereklidir; QT aralığı izlenmeli ve “Torsades de Pointes” durumunda anti-aritmik ajanlar verilmemelidir (ventriküler pacing başlatılmalıdır; I.V. magnezyum kullanılabilir).

8

Hipokalemi vakalarında düzeltici önlem alınmalı ve QT aralığı izlenmelidir. Torsades de Pointes durumunda antiaritmik ajanlar verilmemelidir; pacing başlatılabilir ve I.V. magnezyum kullanılabilir.

•Genel anestezi (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8)
Genel anestezi uygulanan veya yüksek doz oksijen tedavisi alan hastalarda dikkatli olunması önerilir. Genel anestezi uygulananamiodaron almış hastalarda ciddi olabilen komplikasyonlar bildirilmiştir: bradikardi (atropine cevap vermeyen), hipotansiyon, dolaşım bozuklukları, kardiyak output azalması.

Çok nadiren, bazen ölümle sonlanabilen ciddi solunum komplikasyonları (erişkinin akut solunum sıkıntısı sendromu), genellikle cerrahi girişimin hemen sonrasında gözlenmiştir. Bu durum, yüksek oksijen konsantrasyonuyla etkileşmenin bir sonucu olabilir.

Amiodaronun diğer tıbbi ürünlere etkileri
Amiodaron ve/veya metaboliti desetilamiodaron, CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 ve P-glikoproteini inhibe eder ve bunların substratlarına maruziyeti artırabilir.

Amiodaronun uzun yarılanma ömrü nedeniyle, amiodaronun sonlandırılmasından sonra birkaç ay boyunca etkileşimler gözlenebilir.

•P-gP substratları
Amiodaron bir P-gp inhibitörüdür. P-gp substratlarıyla birlikte kullanımının, maruziyette artışa neden olması beklenir.

– Dijital
Otomatizmada (aşırı bradikardi) ve atriyoventriküler dolaşımda (sinerjik etki) bozukluklar meydana gelebilir; ek olarak, digoksin klirensindeki azalmaya bağlı olarak plazma digoksin konsantrasyonlarında bir artış mümkündür. EKG ve digoksin plazma seviyeleri izlenmeli ve hastalar dijital toksisitenin klinik belirtileri açısından gözlenmelidir. Dijital tedavisinin dozunun ayarlanması gerekebilir.

– Dabigatran:
Kanama riski nedeniyle, amiodaronun dabigatranla birlikte kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Dabigatran dozunun ürün bilgisine uygun olarak ayarlanması gerekmektedir.

–CYP 2C9 substratları:
Amiodaron sitokrom P450 2C9 inhibisyonu ile varfarin veya fenitoin gibi CYP 2C9 substratlarının konsantrasyonlarını yükseltir.

-Varfarin:
Varfarinin amiodaron ile birlikte kullanılması oral antikoagülan etkisini şiddetlendirerek kanama riskini artırabilir. Hem amiodaron ile tedavi sırasında hem de amiodaron tedavisi kesildikten sonra protrombin (INR) seviyelerinin daha düzenli takip edilmesi ve antikoagülan ajanların oral dozlarını ayarlanması gerekir.

9

Amiodaron ile fenitoin kombinasyonu nörolojik belirtilerle sonuçlanan doz aşımına neden olabilir. Klinik takip yapılmalı ve aşırı doz belirtileri ortaya çıkar çıkmaz fenitoin dozu azaltılmalı; fenitoin plazma seviyeleri saptanmalıdır.

•CYP 2D6 substratları

–Flekainid
Amiodaron CYP 2D6 inhibisyonu ile, flekainidin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Dolayısıyla flekainid dozu ayarlanmalıdır.

•CYP450 3A4substratları
Bu tip ilaçlar bir CYP 3A4 inhibitörü olan amiodaron ile birlikte kullanıldığında, bu ilaçların toksisitelerinde muhtemel bir artışa yol açabilen daha yüksek bir plazma seviyesi ile sonuçlanabilir.

-Siklosporin:
Amiodaron ile kombinasyonu, siklosporin plazma seviyesini artırabilir. Dozunun ayarlanması gereklidir.

-Fentanil:
Amiodaron ile birlikte kullanımı fentanilin farmakolojik etkilerini güçlendirebilir ve toksisite riskini artırabilir.

-Statinler :
Amiodaron ile birlikte CYP3A4 tarafından metabolize edilen simvastatin, atorvastatin ve lovastatin gibi statinlerin birlikte kullanılması kas toksisitesi (örn. rabdomiyoliz) riskini arttırır. Amiodaron ile birlikte CYP3A4 tarafından metabolize edilmeyen bir statin kullanılması önerilir.

-CYP 3A4 tarafından metabolize edilen diğer ilaçlar:
Lidokain, takrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, dihidroergotamin, ergotamin, kolşisin.

Amiodaronda diğer ilaçların etkileri

CYP3A4 inhibitörleri ve CYP2C8 inhibitörleri amiodaron metabolizmasını inhibe etme ve maruziyetini artırma potansiyeline sahiptir.

Amiodaron ile tedavi sırasında CYP3A4 inhibitörlerinden (örn. greyfurt suyu, belli tıbbi ürünler) kaçınılmalıdır.

Amiodaron ile diğer ilaçların etkileşimleri (bkz. Bölüm 4.4)

Amiodaron ile sofosbuvir içeren rejimlerin birlikte kullanımı ciddi semptomatik bradikardiye yol açabilir.

Eğer eş zamanlı kullanım kaçınılmaz ise kardiyak izlem önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

10

Pediyatrik Popülasyon:
Çocuklarda amiodaronun etkililiği ve güvenliliği gösterilmemiştir. Bu nedenle çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi:D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi:

Amiodaron gebelik döneminde kontrendikedir.

CORDARONE’un uzun yarı ömrü nedeniyle, planlanan gebe kalmadan önce ilacın kesilmesi düşünülüyorsa, yaşamı tehdit eden aritmilerin gerçek tekrarlama riski fetüs için bilinmeyen olası tehlikeye karşı tartılmalıdır.

Laktasyon dönemi:
Amiodaron anne sütüne anlamlı miktarda geçer ve emzirme kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite
Amiodaronun üreme yeteneği üzerine veri bulunmamaktadır.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Amiodaron ile ilgili güvenlilik verilerine göre, amiodaronun araç veya makine kullanımı becerilerini bozduğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda listelenen advers etkilersistem organ sınıfına göre sınıflandırılmış ve aşağıda listelenen sıklık başlıkları altında sıralanmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Çok seyrek:
-Hemolitik anemi
-Aplastik anemi
-Trombositopeni

Bilinmiyor:
-Nötropeni, agranülositoz

11

Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Bilinmiyor:
-Anjiyonörotik ödem (Quincke ödemi)
-Şok dahil anafilaktik/anafilaktoid reaksiyon

Endokrin hastalıkları (bkz. Bölüm 4.4):
Yaygın:
-Hipotiroidizm
-Bazen ölümcül olabilen hipertiroidizm

Çok seyrek:
-Uygunsuz Antidiüretik Hormon Salınım Sendromu (UAHSS)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Bilinmiyor:
-İştah azalması

Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın:
-Libido azalması

Bilinmiyor:
-Konfüzyonel durum/deliryum
-Halüsinasyon

Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın:
-Genellikle dozun azaltılması ya da kesilmesinden sonra gerileyen ekstrapiramidal tremor
-Kabus görme, uyku bozuklukları

Yaygın olmayan:
-Genellikle ilacın kesilmesi ile geri dönüşümlü olan periferik sensorimotor nöropati ve/veya miyopati (bkz. Bölüm 4.4)

Çok seyrek:
-Genellikle dozun azaltılması ya da kesilmesinden sonra gerileyen serebellar tipte ataksi
-İyi huylu intrakranyal hipertansiyon (psödotümör serebri)
-Baş ağrısı
-Vertigo

Bilinmiyor:
-Parkinsonizm
-Parosmi

Göz hastalıkları:
Çok yaygın:

12

Genellikle pupillanın altındaki bölgeyle sınırlı olan korneal mikrobirikimler çoğunlukla sadece slit lamba muayenesi ile ayırt edilebilir. Şiddetli ışıkta renkli halkaların görülmesi veya bulanık görmeye neden olabilirler. Korneal mikrobirikimler kompleks lipid tortularından oluşur ve tedavinin bırakılması ile geri dönüşlüdür. Tortular esasen benign olarak kabul edilir ve amiodaronun kesilmesini gerektirmez.

Çok seyrek:
-Körlük gelişebilen optik nöropati / optik nevrit (bkz. Bölüm 4.4)

Kardiyak hastalıklar:
Yaygın:
-Genellikle orta dereceli ve doza bağımlı bradikardi
Yaygın olmayan:
-Bazen kardiyak arrestin takip ettiği aritmi başlaması veya var olan aritminin kötüleşmesi (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)
-Dolaşım bozuklukları (sinoatriyal blok ve değişik derecelerde AV blok gibi) (bkz.

Bölüm 4.4)
Çok seyrek:
-Yaşlılarda ve/veya sinüs düğümü disfonksiyonu olan hastalarda belirgin bradikardi veya sinüs arresti
Bilinmiyor:
-Torsades de Pointes

Vasküler hastalıklar:
Çok seyrek:
-Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:
Yaygın:
-Bazen ölümcül olabilen pulmoner toksisite (hipersensitivite pnömonit, alveolar/ interstisyel pnömoni veya fibroz, plevrit, bronşiolitis obliterans organize pnömoni (BOOP) (bkz. Bölüm 4.4)

Çok seyrek:
-Şiddetli solunum yetmezliği ve özellikle astımı olan vakalarda bronkospazm
-Bazen ölümcül olabilen ve çoğunlukla cerrahi girişimden hemen sonra ortaya çıkan (yüksek dozda oksijenle etkileşme olasılığı üzerinde durulmuştur) erişkin akut solunum sıkıntısı sendromu (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Bilinmiyor:
-Pulmoner hemoraji

Gastrointestinal hastalıklar:
Çok yaygın:
-Genellikle yükleme tedavisi sırasında ortaya çıkan ve dozun azaltılmasıyla gerileyen benign gastrointestinal rahatsızlıklar (bulantı, kusma, disguzi)

13

Yaygın olmayan:
-Ağız kuruluğu

Bilinmiyor:
-Pankreatit/akut pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar (bkz.Bölüm 4.4):
Çok yaygın:
-Serum transaminaz düzeylerinde, dozun azaltılmasıyla, hatta kendiliğinden gerileyebilen, genellikle orta dereceli (normalin 1,5-3 katı) tedavi başlangıcında meydana gelen izole yükselme

Yaygın:
-Yükselmiş serum transaminaz seviyeleri ve/veya sarılıkla birlikte görülen, bazen ölümcül olabilen, karaciğer yetmezliği dahil akut karaciğer bozuklukları

Çok seyrek:
-Bazen ölümcül olabilen kronik karaciğer hastalığı (siroz, psödo alkolik hepatit)

Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Çok yaygın:
-Fotosensitivite (bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın:
-Işığa maruz kalmış deri üzerinde, özellikle yüzde, mavimsi veya kurşuni renkte pigmentasyonlar; uzun süreli ve yüksek dozda tedavide ortaya çıkabilir ve bu pigmentasyonlar tedavinin kesilmesinden sonra yavaş yavaş kaybolur.

-Egzema

Çok seyrek:
-Radyoterapi sırasında eritem
-Genellikle özellik göstermeyen deri döküntüleri
-Eksfoliyatif dermatit
-Alopesi

Bilinmiyor:
– Ürtiker
– Toksik epidermal nekroliz/Stevens-Johnson sendromunu içeren bazen ölümcül olabilen şiddetli deri reaksiyonları
– Büllöz dermatit
– Eozinofili ve sistematik semptomlu ilaç reaksiyonu (DRESS)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Bilinmiyor: Lupus-benzeri sendrom

Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Çok seyrek:
-Epididimo-orşit Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

14

-İmpotens

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Bilinmiyor:
-Granüloma, kemik iliği granülomu dahil.

Araştırmalar:
Çok seyrek:
-Yüksek serum kreatinin düzeyi

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar
Bilinmiyor:
-Kalp nakli sonrası primer greft disfonksiyonu (bkz. Bölüm 4.4)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers e Farma(TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

4. 9. Doz aşımı ve tedavisi
Amiodaronun akut doz aşımı ile ilgili çok az bilgi vardır. Birkaç vakada sinüs bradikardisi, kalp bloğu, ventriküler taşikardi atakları, Torsades de Pointes, dolaşım yetersizliği ve karaciğer hasarı bildirilmiştir.

Doz aşımı halinde semptomatik tedavi yapılmalıdır, genel destekleyici önlemlere ek olarak emilimi azaltmak için gastrik lavaj kullanılabilir. Hasta monitorize edilmelidir ve bradikardi gelişmesi halinde beta-adrenerjik stimülanlar veya glukagon verilebilir. Kendiliğinden düzelen ventriküler taşikardi atakları da ortaya çıkabilir. Amiodaronun farmakokinetik özellikleri nedeniyle, hasta yeterince ve uzun süre takip edilmeli özellikle kardiyak fonksiyonlar açısından izlenmelidir.

Amiodaron ve metabolitleri diyalizle vücuttan atılamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antiaritmikler: Sınıf III
ATC kodu: C01BD01

Amiodaronun (non-kompetitif alfa ve beta bloker) antiadrenerjik etkisi vardır. Amiodaron kalpteki katekolaminlerin metabolik ve biyokimyasal etkilerini ve Na+ ve K+ ile aktive edilmiş ATPaz’ı inhibe eder.

15

Amiodaron sinoatriyal, atriyal ve nodal dolaşımda yavaşlamaya yol açar ve atriyal, nodal ve ventriküler düzeylerde refrakter evreyi artırır, ama intraventriküler iletide değişiklik oluşturmaz.

Atriyoventriküler yan yollarda refrakter evreleri uzatır ve iletiyi yavaşlatır.

Amiodaron, hemodinamik etkilere sahiptir. Periferik dirençte orta derece bir düşüşe ve kalp atım hızında düşüşe neden olarak oksijen alımında azalmaya neden olur.

Miyokard arterlerinin düz kasları üzerine doğrudan etkiyle koroner kan akışını artırır.

Aort basıncındaki ve periferik dirençteki düşüş nedeniyle kardiyak debiyi korur.

Tek değişkenli bir analiz (EMIAT), ejeksiyon fraksiyonu % 30’dan daha az olan, başlangıç Holter’inde aritmi olan, beta bloker tedavisi gören ve başlangıçtaki kalp atış hızının arttığı hastalarda amiodaron tedavisi ile tüm nedenlere bağlı mortalitenin azaldığını öne sürmektedir.

Kontrollü pediyatrik çalışma yürütülmemiştir. Yayımlanan çalışmalarda amiodaronun güvenliliği çeşitli aritmi bulunan 1118 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Pediyatrik klinik çalışmalarda aşağıdaki dozlar kullanılmıştır.

Oral
-Yükleme dozu: 7 ila 10 gün için 10 ila 20 mg/kg/gün’dür (veya metrekare cinsinden ifade edilirse 500 mg/m2/gün)
-İdame dozu: minimum etkili doz kullanılmalıdır; bireysel cevaplara göre 5 ila 10 mg/kg/gün (veya metrekare cinsinden ifade edilirse 250 mg/m2/gün) aralığında olabilir.

İntravenöz
-Yükleme dozu: 20 dakika ila 2 saat sürece 5 mg/kg vücut ağırlığıdır.

-İdame dozu: birkaç saatten birkaç güne kadar 10 ila 15 mg/kg/gün.

Gerekliyse, oral tedavi olağan yükleme dozu ile eş zamanlı olarak başlatılabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Oral uygulamayı takiben emilim yavaştır ve yaklaşık ortalama değer % 50 ile değişkendir ve enterohepatik döngüye bağlı olarak uzayabilir. Tek uygulamayı takiben, 3-7 saatte pik plazma düzeyine erişilir. Terapötik etki, genellikle bir hafta içinde (bu süre birkaç gün ile iki hafta arasında değişebilir) elde edilir.Yukarıdaki özelliklerden dolayı yükleme dozu, terapötik etkiyi sağlamak için gerekli doku doyumuna hızla ulaşılacak şekilde düzenlenmelidir.

Dağılım:
Amiodaron, çeşitli bölgelerde (adipoz dokusu, karaciğer, akciğer ve dalak gibi yüksek oranda perfüze olmuş organlar) yoğun birikim nedeniyle büyük fakat değişken bir dağılım hacmine sahiptir. Amiodaron yüksek oranda (> % 95) plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:
Ana metaboliti desetilamiodarondur. Amiodaron esas olarak CYP3A4 ve CYP2C8 tarafından metabolize edilir. Amiodaron ve metaboliti desetilamiodaron, in vitro

ortamda CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 ve 2C8’i inhibe etme potansiyeline sahiptirler. Amiodaron ve desetilamiodaron, P-gp ve organik katyon taşıyıcı (OCT2) inhibisyonu potansiyeline de sahiptir (bir çalışmada, (OCT2 substratı olan) kreatininin konsantrasyonunda % 1,1 düzeyinde artış saptanmıştır). In vivo veriler amiodaronun CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 ve P-gp substratlarıyla etkileşimlerini ortaya koymaktadır.

Eliminasyon:
Amiodaronun uzun yarılanma ömrü vardır ve önemli ölçüde bireysel değişkenlik gösterir (20 ila 100 gün arası). Tedavinin ilk günlerinde ilaç hemen hemen tüm dokularda, özellikle de adipoz dokusunda birikir. Eliminasyon birkaç gün sonra gerçekleşir ve hastaya bağlı olarak bir ila birkaç ay arasında kararlı durum plazma konsantrasyonuna ulaşılır.

Renal atılım minimumdur; atılım esas olarak safra ve feçes yoluyla olur.

İlacın eliminasyonu, tedavinin kesilmesinden sonra birkaç ay süresince devam eder; bu nedenle ilacın 10 gün ila 1 ay boyunca farmakodinamik etkisini sürdürebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Yeterli veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrikhastalar:

Çocuklarda yapılmış kontrollü çalışma yoktur. Pediyatrikhastalarla ilgili sınırlı yayımlanmış veride, erişkinlere kıyasla anlamlı bir fark bildirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Sıçanlarda yürütülen 2 yıllık karsinojenite çalışmasında amiodaron klinik dozlarda her iki cinsiyette tiroid foliküler tümörlerinde (adenom ve/veya karsinom) artışa neden olmuştur. Mutajenite bulguları negatif olduğundan bu tip tümör indüksiyonunun genotoksik mekanizma yerine epigenetik mekanizma ile ilişki olduğu ileri sürülmüştür. Farelerde karsinom gözlenmemiştir fakat doza bağlı gelişen tiroid foliküler hiperplazi gözlenmiştir. Sıçan ve farelerde tiroid üzerinde gözlenen bu etkiler muhtemelen amiodaronun tiroid bezi hormonlarının sentezi ve/veya salınımı üzerindeki etkisine bağlıdır. Bu bulguların insanlar üzerindeki ilgisinin düşük olduğu düşünülmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mısır nişastası
Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)
Magnezyum stearat
Polividon K90F
Susuz kolloidal silika

17

Üretim sırasında elimine edilen yardımcı madde: Saf su

6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü
36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar
Oda sıcaklığında (30ºC altında) saklayınız. Blisterleri dış kartonunda saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
250 mcm kalınlığında transparan PVC ve 20 mcm kalınlığında alüminyum folyodan oluşan blister kullanılmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler: Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ:
Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Şişli – İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI:
123/11

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ: İlk ruhsatlandırma tarihi: 16.10.2007
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ: