CISPLATIN DBL 50 ML 50 MG 1 FLAKON

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CISPLATTN DBL 50 mg / 50 mİ Enjektabl Solüsyon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

50 mİ infiizyon için konsantre çözelti:
Sisplatin 50.00 mg

Yardımcı maddeler:
Sodyum klorür 450.00 mg

Yardımcı maddeler için 6. Ve bakımz.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon Çözeltisi İçeren Flakon
Konsantre çözelti berrak ve renksizdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar
Sisplatin, metastatik, non-seminomatöz germ hücreli karsinom, primer veya ileri evredeki ve refrakter över kanserleri, ileri evredeki ve refrakter mesane kanserleri ve baş-boyunun skuamöz hücreli kanserlerinde, Hodgkin ve non-Hodgkin lenfoma, nöroblastoma, sarkoma, mide, akciğer, ösofagus, serviks ve prostat kanserlerinde, miyeloma, melanoma, küçük hücreli akciğer kanserleri ve osteosarkomanm tedavisinde endikedir.

Sisplatin metastatik testiküler kanser tedavisinde diğer antineoplastik ajanlar ile birlikte kombinasyon şeklinde endikedir. Sisplatinin vinblastin ve bleomisin ile kombinasyonunun oldukça etkili olduğu bildirilmiştir.

Sisplatin akciğer karsinomunda da kombinasyon şeklinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinler ve çocuklar:
CISPLATIN DBL dozu primer hastalığa, beklenen reaksiyona, sisplatinin monoterapi için kullanılmasına ya da kombine kemoterapinin bir parçası olmasına bağlıdır. Genel doz şeması yetişkinlerin ve çocukların çoğu için geçerlidir.

Monoterapi için aşağıdaki iki doz rejimi önerilmektedir:

Her 3-4 haftada bir tek doz olarak 50-120 mg/m2

Her 3-4 haftada bir 5 gün süreyle 15-20 mg/m2/gün

Eğer kombine kemoterapide kullanılıyorsa sisplatin dozu azaltılmalıdır. Tipik doz her 3-4 haftada bir 20 mg/m2 ya da daha fazladır.

Bir sonraki tedavi kürü başlamadan önce uyanlar ve önlemler için bölüm 4.4’e bakınız.

Uygulama şekli:
CISPLATIN DBL kullanılmadan önce seyreltilmelidir (Bkz. Bölüm 6.6).

Seyreltilmiş çözelti sadece intravenöz infuzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Uygulamada, sisplatin ile temas edebilecek alüminyum içeren malzemelerden (i.v. infuzyon setleri, iğneler, kateterler, enjektörler) kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 6.2).

CISPLATIN DBL infüzyonunun dozu bölüm 6.6 da belirtilen talimatlara göre hazırlanır ve 6-8 saatlik bir sürede i.v. infîizyon olarak uygulanır.

CISPLATIN DBL uygulanmasından 2-12 saat önce ve en az 6 saat sonrasına kadar yeterli hidratasyon sağlanmalıdır. Hidratasyon ön tedavisi CISPLATIN DBL uygulaması sırasında ve sonrasında diürezi sağlamak için gereklidir. Bu hidratasyon aşağıdaki çözeltilerden birinin i.v.

infuzyonu ile sağlanır:
– %0.9 sodyum klorür çözeltisi
– 1/5 Serum fizyolojik içinde ( %0.18) %4 Dekstroz çözeltisi karışımı

CISPLATIN DBL tedavisinden önceki hidratasyon;
2 Litre 1-2 saatlik sürede i.v. infuzyon ile uygulanır. Ön hidratasyonun son 30 dakikası içinde veya hidratasyondan soma yan koldan damla damla 37.5 g mannitol uygulanır (375 mİ %10 Mannitol Enjektabl).

CISPLATIN DBL uygulamasından sonraki hidratasyon; 2 Litre 6-12 saatlik sürede i.v. infuzyonu ile uygulanır.

Uygulanan CISPLATIN DBL dozunun 60 mg/m2den yüksek olması halinde mannitol veya diüretik verilmesi gereklidir.

Gerektiği taktirde yeterli idrar sekresyonunu sağlamak için CISPLATIN DBL uygulamasından sonraki 24 saat boyunca hasta bol miktarda sıvı almalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya kemik iliği fonksiyonu baskılanmış olan hastalarda doz azaltılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan kişilerde dikkatli olunmalıdır. Tedavi süresince karaciğer fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:
Yukarıda belirtildiği şekilde kullanılır.

Geriyatrik popülasyon:
Böbrek ve kemik iliği fonksiyonu normal olan yaşlılar için özel bir uyan bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

• Sisplatine veya platin içeren diğer maddelere aşırı duyarlılığı olanlarda

• Böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda

• Dehidratasyon (ağır böbrek yetmezliğinden kaçınmak için tedavi öncesi ve sonrası

hidratasyon tedavisi gereklidir)

• Miyelosupresyon,

• İşitme bozukluğu

• Sisplatinin sebep olduğu nöropati

• Gebelik ve laktasyon

• Profılaktik kullanımda fenitoin ve san humma aşısı ile kombine halde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

CISPLATIN DBL yalnızca kemoterapötik ilaçların kullanımında deneyimli doktorların

kontrolü altında kullanılmalıdır.

Sisplatinin kümülatif olarak ototoksik, nefrotoksik ve nörotoksik olduğu gösterilmiştir. Bu

organlara ya da sistemlere toksik etki gösteren ilaçlarla birlikte kullanımı CISPLATIN

DBL’nin toksisitesini güçlendirebilir.

Odiyogram sisplatin tedavisinin başlamasından hemen önce ve daima diğer bir tedavi kürünün

öncesinde yapılmalıdır.

İntravenöz infiizyondan önce, uygulama sırasında ve sonrasında yeterli hidratasyonun

sağlanması ile nefrotoksisite önlenebilir. Hidratasyonda zorlu diürez veya hidratasyon ve

uygun diüretikler verilerek nefrotoksisite riski azaltılabilir.

Hiperürisemi ve hiperalbuminemi sisplatinin sebep olduğu nefrotoksisiteye eğilim yaratabilir.

CISPLATIN DBL uygulamasının öncesinde, sırasında ve sonrasında aşağıdaki organ

fonksiyonlarına ait parametreler tetkik edilmelidir.

Böbrek fonksiyonlan,

Karaciğer fonksiyonları,

Hematopoez fonksiyonları (eritrosit ve lökosit sayıları, trombositler),

Serum elektrolitleri (kalsiyum, sodyum, potasyum, magnezyum)

Bu tetkikler CISPLATIN DBL tedavisi boyunca her hafta tekrar edilmelidir.

CISPLATIN DBL’nin tekrar uygulanması aşağıdaki parametreler aşağıdaki normal değerlere

dönene kadar geciktirilmelidir: serum kreatinin <130 |^mol/L; 1.5 mg/dl

üre <25 mg/dl

lökosit sayılan >4 000/[il;>4.0x 109/L)

trombosit sayılan > 100 000 /jj.1; > 100 x 109/L

odiyogram: sonuçlar normal limitler içinde kalmcaya kadar.

Sisplatinin neden olmadığı periferik nöropatili hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir.

Akut bakteriyel ya da viral enfeksiyonlu hastalarda özel bakım gereklidir.

İlacm damar dışına sızması (ekstravazasyon) durumunda:

Infüzyon hemen durdurulur, iğne yerinde bırakılır, dokudan sızıntı aspire edilir ve %0.9Tuk

sodyum klorür ile irigasyon yapılır (eğer önerilenden daha yüksek konsantrasyonda

çözeltiler kullamldıysa: Bkz. Bölüm 6.6.).

Sisplatin uygulamasından sonra sıklıkla bulantı, kusma, ishal görülür (Bkz. Bölüm 4.8.). Hastaların çoğunda 24 saat sonra bu semptomlar kaybolur. Daha az ağır olan bulantı ve anoreksi uygulamadan yedi gün sonraya kadar devam edebilir.

Proflaktık olarak antiemetiklerin uygulanması bulantı ve kusmadan korunmada etkili olabilir. Kusma ve ishal ile kaybedilen sıvı yerine koyulmalıdır.

İnfüzyon çözeltisi diğer ilaçlarla ve katkı maddeleriyle karıştırılmamalıdır.

Tedavi sırasında ve tedaviden sonraki en az 6 aya kadar erkek ve kadın hastalar uygun doğum kontrol yöntemlerini kullanmaları konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Bu tıbbi ürün her flakonda 35 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Miyelosupresif ilaçlarla veya radyasyon ile birlikte uygulanması, sisplatinin miyelosupresif etkisini artırabilir.

Sisplatin ile birlikte furosemid, hidralazin, diazoksid ve propranolol içeren antihipertansif ilaçların kullanılması sisplatinin neden olduğu nefrotoksisiteyi şiddetlendirebilir.

Nefrotoksik (sefalosporinler, aminoglikozidler veya amfoterisin B veya kontrast madde) veya ototoksik (aminoglikozidler) ilaçlarla birlikte kullanılması, sisplatinin bu organlara yapacağı toksik etkiyi güçlendirir. Sisplatin ile tedavide ve sonrasında, potansiyel olarak azalmış böbrek eliminasyonu nedeniyle, bleomisin ve metotreksat benzeri sitotoksik ajanlar gibi başlıca böbreklerle elimine edilen maddelerin uygulanmasında dikkatli olunması önerilir.

Sisplatin allopurinol, kolşisin, probenesid veya sülfınpirazon ile birlikte kullanılacaksa, bu ilaçların dozlarının ayarlanması gerekebilir, çünkü sisplatin ürik asit seviyesinde artışa neden olur.

24 saatlik idrar çıkışı 1000 mPden az olan, 60 mg/m yi aşan sisplatin dozları alan hastaların dışında, renal tubuler hasar ve ototoksisite potansiyeli açısından kıvrım diüretikleriyle zorlu diürez yapılmamalıdır.

Sisplatinin; antihistaminiklerle, buklizin, siklizin, loksapin, meklizın, fenotiazinlerle, tioksantenlerle veya trimetobenzamidlerle birlikte kullanılması ototoksisite semptomlarını (örneğin baş dönmesi ve kulak çınlaması) maskeleyebilir.

İfosfamid ile birlikte kullanımı protein atılımında artışa neden olur. İfosfamid tek başına

kullanıldığında ototoksik değildir, ototoksisitenin arttığı bildirilmiştir.

sisplatin ifosfamid ile birlikte kullanıldığında

İlerlemiş över kanseri olan hastalarla yapılan randomize bir çalışmada, piridoksin ve hekzametilmelamin ile birlikte kullanımı tedaviye verilen cevabı negatif olarak etkilemiştir. Sisplatinin, bleomisin ve vinblastin ile kombine verilmesi Raynaud fenomenine sebep olabilir.

Bulgular, paklitaksel infuzyonundan önce uygulanan sisplatin tedavisinin, paklitaksel klirensini %70-75 azaltabildiğini ve dolayısıyla nörotoksisitenin şiddetini artırabildiğini göstermiştir (hastalann 70 veya daha fazlasında).

Metastatik veya ilerlemiş tümörleri olan kanser hastalarıyla yapılan bir çalışmada, dosetakselın sisplatin ile kombinasyonu, her iki ilacın benzer dozlarda tek ajan olarak verilmesinden daha ağır nörotoksik etkilere sebep olmuştur (dozla ilişkili ve sensorik).

Sisplatin ile kombine olarak bleomisin ve etoposid tedavisinden sonra birkaç vakada düşük lityum düzeyleri bildirilmiştir. Bu nedenle serum lityum düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir.

Fenitoin mevcut tedavi olarak verildiğinde, sisplatin fenitoinin emilimini, dolayısıyla epilepsinin kontrolünü azaltabilir. Sisplatin tedavisi sırasında fenitoinle yeni bir antikonvülsan tedaviye başlanması kesinlikle kontrendikedir.

Penisilamin gibi şelasyon yapıcı ajanlar sisplatinin etkisini azaltabilir.

Hastalık sırasında koagülabilitenin bireyleraıası değişkenliğinin yüksek olması, oral antikoagülanlaı ve antikanser ilaçlar arasında etkileşim olasılığı INR (protrombin zamanı) izleme sıklığında bir artışı gerektirir.

Sisplatin ve siklosporinin birlikte kullanımında, lenfoproliferasyon riski ile aşırı immunosupresyon hesaba katılmalıdır.

Sisplatin tedavisinin tamamlanmasını takiben üç ay içerisinde canlı virüs aşısı yapılmamalıdır.

Fatal sistemik aşıya bağlı hastalık riskinden dolayı sarı humma aşısı kesinlikle kontrendikedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara hamile kalmamaları önerilmelidir.

Kadın ve erkek hastalar CISPLATIN DBL tedavisi sırasmda ve tedaviden sonra en az 6 ay gebeliğin ve/veya üremenin önlenmesi için bir korunma yöntemi kullanmalıdırlar. Tedavi sona erdikten sonra hastalar çocuk sahibi olmak istiyorlarsa genetik konsültasyon önerilmelidir. CISPLATIN DBL ile tedavide geri dönüşümsüz infertilite olasılığına karşı ilerde çocuk sahibi olmak isteyen erkeklerin tedaviden önce spermlerinin dondurulması önerilebilir.

Gebelik dönemi
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar teratojenik ve embriyotoksik etkileri olduğunu göstermiştir.

Sisplatinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

CISPLATIN DBL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
Sisplatin anne sütüne geçer. Tedavi süresince bebek emzirilmemelidir.

CISPLATIN DBL laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite
Amenore ve azospermi ile sonuçlanan gonadal supresyon irreversibl olabilir ve tam infertiliteye neden olabilir, spermlerin saklanması konusunda hasta bilgilendirilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımına etkileri üzerine bir çalışma yapılmamıştır. Ancak istenmeyen etki profili (merkezi sinir sistemi ve özel duyular) araç ve makine kullanımı üzerinde hafif ve orta derecede etkilere yol açabildiğim gösterir. Bu etkilerin görüldüğü hastalar (ör: uyku hali veya kusma) araç ve makine kullanmaktan kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler
İstenmeyen etkiler kullanılan doza ve kümülatif etkilere bağlıdır.

Sisplatinin en sık bildirilen advers etkileri ( > %10) hematolojik (lökopeni, trombositopeni), gastrointestinal (anoreksi, bulantı, kusma ve diyare), kulak hastalıkları (işitme yetersizliği), böbrek hastalıkları (böbrek yetmezliği, nefrotoksisite, hiperürisemi) ve ateştir.

Tek doz sisplatin uygulanan yaklaşık üç hastadan birinde böbrekler, kemik iliği ve kulaklar üzerinde ağır toksik etkiler rapor edilmiştir. Bu etkiler genellikle doza bağımlı ve kümülatiftir. Ototoksisite çocuklarda daha ağır olabilir.

İstenmeyen etkiler görülme sıklıklarına göre aşağıdaki şekilde sıralanmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki veriler ile tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygm: Enfeksiyonlar ve sepsis.

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar
Seyrek: Sisplatin sekonder lösemi riskini artırır. Sekonder lösemi riski doza bağımlı değildir, yaş ve cinsiyetle ilişkisi yoktur.

Karsinojenite teorik olarak olasıdır (sisplatinin etki mekanizmasına dayalı olarak).

Kan ve lenf sistemi bozuklukları
Çok yaygm: Sisplatin uygulanan hastaların %25-30’unda doza bağımlı, kümülatif ve çoğunlukla reversibl lökopeni, trombositopeni ve anemi gözlenmiştir.

Yaygın: Lökosit sayısında belirgin bir düşme (hastaların %5’inde 1.5 x 109/L’nin altında) yaklaşık olarak uygulamadan 14 gün sonra gözlenmektedir. Trombosit sayısındaki düşme (50 x 109/L’nin altında hastaların %10’nundan azında ortaya çıkar) yaklaşık olarak 21 gün sonra ortaya çıkar (iyileşme süresi yaklaşık 39 gündür.). Anemi (2 g hemoglobinden fazla azalma) ay m sıklıkta oluşmuştur ancak genellikle lökopeni ve trombositopeniden daha sonra başlar. Muhtemelen sisplatine bağlı gelişen hemoliz hakkında literatür yayınlanmıştır. Ağır kemik iliği depresyonu (agranülositoz ve/veya aplastik anemi) yüksek doz sisplatin dozlarından sonra ortaya çıkabilir.

Seyrek: Sisplatin kesildiğinde reversibl olan Coombs pozitif kemolitik anemi vakaları bildirilmiştir.

Çok seyrek: Hemolitik üremik sendrom ile kombine trombotik mikroanjiyopati.

Bağışıklık sistemi bozuklukları
Yaygın olmayan: Hipersensitivite; kızarıklık, ürtiker, eritem veya aleıjik prurit ile kendini gösterebilir.

Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Hipotansiyon, taşikardi, dispne, bronkospazm, yüz ödemi ve ateş bildirilmiştir. Antihistaminiklerle, epinefrin (adrenalin) ve steroidlerle tedavi gerekebilir. İmımmosupresyon dökümante edilmiştir.

Endokrin bozukluklar
Çok seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Seyrek: Sisplatinin sebep olduğu böbrek hasannm bir sonucu olarak hipomagnezemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipofosfatemi ve kas spazmları ve/veya elektrokardiogram değişiklikleri oluşur. Bu yolla katyonların tubuler resorbpsiyonu azalır.

Hiperkolesterolemi. Kan amilazında yükselme.

Çok seyrek: Kanda bulunan demir miktarında yükselme.

Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın: Sisplatinin nörotoksisitesi periferik nöropati ile (genellikle çift taraflı ve duyusal) ve nadiren tat alma, dokunma duyularının kaybı ya da görme kaybıyla birlikte retrobulber nörit ve serebral bozukluklar (konfîizyon, konuşma bozukluğu, bireysel vakalar halinde kortikal körlük, hafıza kaybı, paralizi) ile karakterizedir. Lhermitte belirtisi, omuriliğin otonomik nöropatisi ve miyelopatisi bildirilmiştir.

Seyrek: Serebral hastalıklar (akut serebrovasküler komplikasyonlar, serebral arterit, karotis arterin tıkanıklığı, ensefalopati).

Çok seyrek: Nöbetler.

Yukarıda bahsedilen serebral semptomlardan biri oluşursa sisplatin kullanımı derhal sonlandınlmalıdır. Sisplatin nörotoksisitesi reversibl olabilir, ancak hastaların %30-50’sinde tedavinin kesilmesinden sonra bile irreversibldır. Nörotoksisite, sisplatinin ilk dozundan sonra veya uzun süreli tedaviden sonra olabilir. Yüksek dozda ve uzun süreli sisplatin alan hastalarda ağır nörotoksisite oluşabilir.

Göz bozuklukları
Seyrek: Sisplatin ile kombine tedavide görme kaybı. Yüksek doz sisplatin uygulamasını takiben renk görüşünde yetersizlik ve göz seğirmesi bildirilmiştir.

Çok seyrek: Sisplatin tedavisini takiben papilla ödemi, optik nörit ve kortikal körlük rapor edilmiştir. Sisplatin tedavisini takiben polikemoterapiden sonra görme netliği kaybı ile tek taraflı retrobulber nörit sadece bir vakada bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak bozuklukları
Çok yaygın: 50 mg/m2 sisplatin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %30’unda işitme kaybı dökümante edilmiştir. Defekt kümülatiftir, irreversibl olması mümkündür ve bazen tek kulak ile sınırlıdır. Ototoksisite kendini kulak çınlaması ve/veya yüksek frekanslarda (4000-8000 Hz)

işitme kaybı olarak gösterir. 250-2000 Hz (normal işitme aralığı) frekansları için işitme kaybı hastaların %10-15 ’ inde görülmüştür.

Yaygm: Sağırlık ve vertigo ile ilişkili vestibüler toksisite olabilir. İşitme kaybı riski daha önceden var olan ve eşlik eden kraniyal irradyasyon durumunda artar.

Seyrek: Hastalar normal bir sohbeti duyma yeteneğini kaybedebilirler. Sisplatinin sebep olduğu işitme kaybı çocuklarda ve yaşlılarda ciddi olabilir.

Kardiyak bozukluklar
Yaygm: Bradikardi, taşikardi ve diğer elektrokardiyam değişikliklerinin (ör: ST segment değişiklikleri) dahil olduğu aritmi, özellikle diğer sitostatiklerle kombinasyonda miyokardiyal iskemi belirtileri gözlenmiştir.

Seyrek: Kemoterapiden yıllar sonra bile hipertansiyon ve miyokard infarktüsü oluşabilir.

Çok seyrek: Sisplatinin diğer sitostatiklerle kombine edildiği tedavilerden sonra kardiyak arrest bildirilmiştir.

Vasküler bozukluklar
Yaygm: İntravenöz uygulamadan sonra enjeksiyon yerinde, flebit oluşabilir.

Çok seyrek: Vasküler bozukluklar (serebral veya koroner iskemi, Reynaud sendromuna bağlı periferik kan dolaşımında bozukluk) sisplatin içeren kemoterapi ile bağlantılandınlır.

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal bozukluklar Yaygm: Dispne, pnömoni ve solunum yetmezliği.

Gastrointestinal bozukluklar
Çok yaygın: Sisplatin kullanımından 1-4 saat sonra anoreksi, bulantı, kusma ve diyare oluşur.

Yaygm olmayan: Diş etlerinde metalik tat.

Seyrek: Stomatit.

Hepatobiliyer bozukluklar
Yaygm: Artmış serum transaminazları ve kan bilirubini ile seyreden karaciğer fonksiyon bozukluğu reversibldir.

Seyrek: Düşük albümin seviyesi bildirilmiştir ve bu durum sisplatin tedavisi ile ilişkili olabilir.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Yaygm: İntravenöz uygulamadan sonra enjeksiyon yerinde, eritem ve deri ülserasyonu oluşabilir.

Yaygm olmayan: Alopesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Sisplatinin tek ve multipl dozları sonrasında böbrek yetmezliği. Ara dozlarda (20 2, 2
mg/m – <50 mg/m ) tek bir uygulamadan sonra, hafif ve reversibl böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir. Yüksek dozlarda (50 mg/m2 – 120 mg/m2) tek bir uygulamadan sonra ya da

sisplatinin tekrarlanan günlük uygulamalarından sonra, üremi ve anüri şeklinde tubuler nekrozla böbrek yetmezliği ortaya çıkabilir. Böbrek yetmezliği irreversibl olabilir.

Nefrotoksisite kümülatiftir ve sisplatinin başlangıç dozundan 2-3 gün veya 2 hafta sonra görülebilir. Serum kreatinin ve üre konsantrasyonları artabilir. Yeterli hidratasyon olmaksızın tek doz 50 mg/m2 sisplatin ile tedavi edilen hastaların %28-36’smda nefrotoksisite görülmüştür.

Hiperürisemi semptomsuz ya da gut ataklan ile birlikte olabilir. Hastaların %25-30’unda nefrotoksisite ile ilişkili hiperürisemi bildirilmiştir. Hiperürisemi ve hiperalbuminemi sisplatinin sebep olduğu nefrotoksisiteye eğilim yapabilir.

Üreme sistemi ve meme bozuklukları
Yaygm olmayan: Spermatogenez ve ovulasyon bozuklukları. Ağrılı jinekomasti.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarÇok yaygın: Ateş

Yaygm: İntravenöz uygulamadan sonra enjeksiyon yerinde, lokal ödem ve ağrı oluşabilir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşın doz durumunda, bildirilen toksik etkilerin abartılı şekilde ortaya çıkması beklenebilir. Aşın doz alımmdan hemen sonra yeterli hidratasyon ve osmotik diürez uygulanması sisplatinin toksisitesini azaltmaya yardımcı olur.

Aşın doz durumunda (200 mg/m2), solunum merkezine doğrudan etki ile hayati tehlike teşkil eden solunum bozukluklan ve kan beyin bariyerinin aşılması ile asit baz dengesinde bozukluklar olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar/platin bileşikleri ATC kodu: L01XA01

Sisplatin [cis-diamindiklorplatin (II)] içeren inorganik ağır metaldir. Bu madde DNA zincirinin içinde ve zincirler arasında çapraz bağlanmalar oluşturarak DNA sentezine engel olur. Aynca daha düşük derecede protein ve RNA sentezini de inhibe eder.

Sisplatinin temel etki mekanizması DNA sentezinin inhibisyonu olarak görünse de, tümör immünojenisitesinin güçlendirilmesi gibi diğer başka mekanizmalar da antineoplastik aktivitesine katkıda bulunabilir. Sisplatinin onkolitik özellikleri alkilleyıci ajanların özellikleri ile kıyaslanabilir. Sisplatin aynca immünosupresif, antimikrobiyal ve radyasyona duyarlaştırıcı özelliklere de sahiptir.

Sisplatinin etkinliği hücre siklusuna özgü görünmemektedir.

Sisplatin sitotoksik etkisini bütün DNA bazlanna, özellikle guanin ve adenosinin N-7 pozisyonuna bağlanarak gösterir.

5.2. Farmakokinetiközellikler

Genel özellikler
Emilim:
Uygulama şekli nedeniyle veri yoktur.

Dağılım:
İntravenöz uygulamadan sonra sisplatin hızla tüm dokulara dağılır. 20-120 mg/m2 sisplatin dozlarım takiben, platin konsantrasyonu karaciğer, prostat ve böbreklerde en yüksek, mesane, kaslar, testis, pankreas ve dalakta daha düşük ve barsak, adrenal, kalp, akciğer, beyin ve beyincikte en düşüktür. Uygulamadan 2 saat sonra plazmadaki toplam sisplatinin %90’nından fazlası muhtemelen irreversibl bir şekilde plazma proteinlerine bağlanır. Proteinlere bağlı kısmı antineoplastik etki göstermez.

Bivotransformasvon:
Enzimatik olmayan şekilde bir ya da daha çok metabolite dönüşür.

Eliminasvon:
50-100 mg/m2 sisplatinin bolus injeksiyonundan sonra, plazma eliminasyonu bifaziktir. İnsanlardaki yanlanma ömürleri; 11/2 (dağılım) 10-60 dakika ve tın (terminal) ise yaklaşık 2-5 gündür.

Platinin proteinlere aşın bir şekilde bağlanması, uygulanan dozun toplam olarak %27- 45’inin 80-120 saatin üstünde bir sürede kümülatif üriner atılımı ile, uzun süreli veya tam olmayan bir atılım fazı ile sonuçlanır. Uzun süreli bir infuzyon, daha büyük bir doz oranının üriner atılımı ile sonuçlanır. Fekal atılımı çok azdır; safra ve kaim barsakta düşük miktarlarda platin bulunmaktadır. Plazma yanlanma ömrü azalmış böbrek fonksiyonu ile artar ve teorik olarak sisplatinin yüksek plazma proteinlerine bağlanma aktivitesi nedeniyle karında asit varlığında artabilir.

Dogrusallık/dogrusal olmayan durum:
Sisplatin non-lineer farmakokinetiğe sahiptir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Kronik toksisite

gastrointestinal bozukluklar ve oto toksisite göstermiştir.

Mutajenisite ve karsinojenisite
Sisplatin çeşitli in vivo ve in vitro testlerde (bakteri test sistemleri ve hayvan hücreleri ve doku kültüründe kromozom anomalileri) mutajeniktir. Sisplatin farelerde ve sıçanlarda yapılan uzun dönemli testlerde karsinojenik etki göstermiştir.

Üreme toksisitesi
Fertilite: Amenore ve azo spermi ile sonuçlanan gonadal supresyon irreversibl olabilir ve tam infertiliteye neden olabilir.

Sıçanlardaki çalışmalar, gebelik süresince maruziyetin erişkin dölde tümörler ürettiğini göstermiştir.

Gebelik ve laktasyon: Sisplatin farelerde ve sıçanlarda embriyotoksik ve teratoj eniktir, her iki cinste de malformasyonlar bildirilmiştir. Sisplatin anne sütünde bulunmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mannitol
Sodyum klorür
Dilüe Hidroklorik asit
Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler
Sisplatin, alüminyum ile reaksiyona girer ve siyah platin çökeltisi oluşur. Bu nedenle alüminyum içeren herhangi bir malzeme ile direkt temasa geçmemelidir (iğne, şırınga, kateter, i.v. infüzyon seti).

Bu tıbbi ürün bölüm 6.6. da belirtilenlerin dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. CISPLATIN DBL yalnızca %5 glukoz çözeltisi veya yalnızca %5 mannitol çözeltisi ile seyreltilmemelidir, sadece “Bölüm 6.6.” da belirtildiği gibi ilave olarak sodyum klorür içeren karışımlar ile seyreltilmelidir.

Sodyum metabisülfıt gibi antioksidanlar, sodyum bikarbonat, sülfatlar, fluorourasil ve paklitaksel infüzyon sistemi içersinde sisplatini inaktive edebilir.

6.3. Raf ömrü
24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan korunarak saklanmalıdır. Buzdolabında saklanmamalı veya dondurulmamalıdır.

Seyreltildikten sonra kimyasal ve fiziksel stabilite 20°C’da 14 güne kadar kanıtlanmıştır. Seyreltilen ürün buzdolabına koyulmamalıdır. Mikrobiyolojik açıdan; ürün seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
50 mg sisplatin içeren 50 mPlik onco-tain flakonlardadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerf’ne uygun olarak imha edilmelidir.

İnfüzyon için sisplatin çözeltisinin hazırlanması:
Sitotoksik maddeler uygulama için yalnızca bu işte tecrübeli olanlar tarafından hazırlanmahdır.

CISPLATIN DBL kullanılmadan önce seyreltilmelidir. infüzyon çözeltisinin hazırlanması için sisplatin ile etkileşebilecek alüminyum içeren herhangi bir cihazdan (i.v. infüzyon setleri, iğneler, kateterler, şırıngalar) kaçınılmalıdır. (Bkz. Bölüm 6.2.)
İnfüzyon çözeltisi aseptik koşullarda hazırlanmahdır.

CISPLATIN DBL 1 mg/lml, 2 Litre %0,9 Sodyum Klorür Enjektabl içinde seyreltilmelidir.

Seyreltilmiş çözelti sadece İ.V. inftizyonla uygulanır (Bkz. Bölüm 4.2.)
Sadece berrak ve renksiz, görülebilir partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.

Sadece tek kullanım içindir.

Diğer sitotoksik ajanlar gibi sisplatin çok dikkatle kullanılmalıdır: Eldiven, yüz maskesi ve

koruyucu giysiler gereklidir ve yaşamsaldır. Sisplatin, eğer olanaklı ise koruyucu laminar hava akışlı kabin altında hazırlanmalıdır. Deri ve mukoz membranlara temasından kaçınılmalıdır. Hamile hastane personeli sisplatin ile çalışmamalıdır.

Deri ile temas halinde: Bol su ile yıkanmalıdır. Geçici yanma hissi varlığında bir pomad sürülmelidir (Bazı kişiler platine hassastır ve deri reaksiyonları görülebilir).

Dökülmesi durumunda, operatörler eldiven giymeli ve hazırlama alanında bu amaçla bulundurulan bir sünger ile dökülen materyali temizlemelidir. Hazırlama alanı iki kere durulanmalıdır. Tüm çözelti ve sünger plastik bir torbaya koyulup kapatılmalıdır. Çözeltinin dökülmesi nedeniyle sisplatin ile temas eden tüm parçalar lokal sitotoksik gerekliliklerine göre imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ORNA İlaç, Tekstil Kimyevi Maddeler Sanayi ve Dış Ticaret Ltd. Şti. Fatih Sultan Mehmet Caddesi, Yayabeyi Sokak No.9/4-5-6

Kavacık- İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.07.1994
Ruhsat yenileme tarihi: 10.11.2005

10.KÜB’tnV YENİLENME TARİHİ:

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CISPLATIN DBL 50 mg / 50 mİ Enjektabl Solüsyon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
50 mİ infüzyon için konsantre çözelti:
Sisplatin 50.00 mg

Yardımcı maddeler:
Sodyum klorür 450.00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon Çözeltisi İçeren Flakon
Konsantre çözelti berrak ve renksizdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar
Sisplatin, metastatik, non-seminomatöz germ hücreli karsinom, primer veya ileri evredeki ve refrakter över kanserleri, ileri evredeki ve refrakter mesane kanserleri ve baş-boyunun skuamöz hücreli kanserlerinde, Hodgkin ve non-Hodgkin lenfoma, nöroblastoma, sarkoma, mide, akciğer, ösofagus, servi ks ve prostat kanserlerinde, miyeloma, melanoma, küçük hücreli akciğer kanserleri ve osteosarkomamn tedavisinde endikedir.

Sisplatin metastatik testiküler kanser tedavisinde diğer antineoplastik ajanlar ile birlikte kombinasyon şeklinde endikedir. Sisplatinin vinblastin ve bleomisin ile kombinasyonunun oldukça etkili olduğu bildirilmiştir.

Sisplatin akciğer karsinomunda da kombinasyon şeklinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinler ve çocuklar:
CISPLATIN DBL dozu primer hastalığa, beklenen reaksiyona, sisplatinin monoterapi için kullanılmasına ya da kombine kemoterapinin bir parçası olmasına bağlıdır. Genel doz şeması yetişkinlerin ve çocukların çoğu için geçerlidir.

Monoterapi için aşağıdaki iki doz rejimi önerilmektedir:

Her 3-4 haftada bir tek doz olarak 50-120 mg/m Her 3-4 haftada bir 5 gün süreyle 15-20 mg/m /gün

Eğer kombine kemoterapide kullanılıyorsa sisplatin dozu azaltılmalıdır. Tipik doz her 3-4 haftada bir 20 mg/m2 ya da daha fazladır.

Bir sonraki tedavi kürü başlamadan önce uyarılar ve önlemler için bölüm 4.4’e bakınız.

Uygulama şekli:

CISPLATIN DBL kullanılmadan önce seyreltilmelidir (Bkz. Bölüm 6.6).

Seyreltilmiş çözelti sadece intravenöz infuzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Uygulamada, sisplatin ile temas edebilecek alüminyum içeren malzemelerden (i.v. infuzyon setleri, iğneler, kateterler, enjektörler) kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 6.2).

CISPLATIN DBL infüzyonunun dozu bölüm 6.6 da belirtilen talimatlara göre hazırlanır ve 6-8 saatlik bir sürede i.v. infuzyon olarak uygulanır.

CISPLATIN DBL uygulanmasından 2-12 saat önce ve en az 6 saat sonrasına kadar yeterli hidratasyon sağlanmalıdır. Hidratasyon ön tedavisi CISPLATIN DBL uygulaması sırasında ve sonrasında diürezi sağlamak için gereklidir. Bu hidratasyon aşağıdaki çözeltilerden birinin i.v.

infuzyonu ile sağlanır:
%0.9 sodyum klorür çözeltisi
– 1/5 Serum fizyolojik içinde ( %0.18) %4 Dekstroz çözeltisi karışımı

CISPLATIN DBL tedavisinden önceki hidratasyon;
2 Litre 1-2 saatlik sürede i.v. infuzyon ile uygulanır. Ön hidratasyonun son 30 dakikası içinde

veya hidratasyondan sonra yan koldan damla damla 37.5 g mannitol uygulanır (375 mİ %10

Mannitol Enjektabl).

CISPLATIN DBL uygulamasından sonraki hidratasyon; 2 Litre 6-12 saatlik sürede i.v. infuzyonu ile uygulanır.

Uygulanan CISPLATIN DBL dozunun 60 mg/m den yüksek olması halinde mannitol veya diüretik verilmesi gereklidir.

Gerektiği taktirde yeterli idrar sekresyonunu sağlamak için CISPLATIN DBL uygulamasından somaki 24 saat boyunca hasta bol miktarda sıvı almalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya kemik iliği fonksiyonu baskılanmış olan hastalarda doz azaltılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan kişilerde dikkatli olunmalıdn. Tedavi süresince karaciğer fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:
Yukarıda belirtildiği şekilde kullanılır.

Geriyatrik popülasyon:
Böbrek ve kemik iliği fonksiyonu normal olan yaşlılar için özel bir uyarı bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

i

• Sisplatine veya platin içeren diğer maddelere aşırı duyarlılığı olanlarda

• Böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda

• Dehidratasyon (ağır böbrek yetmezliğinden kaçınmak için tedavi öncesi ve sonrası

hidratasyon tedavisi gereklidir)

• Miyelosupresyon,

• İşitme bozukluğu

• Sisplatinin sebep olduğu nöropati

• Gebelik ve laktasyon

• Profılaktik kullanımda fenitoin ve san humma aşısı ile kombine halde

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

CISPLATIN DBL yalnızca kemoterapötik ilaçlann kullanımında deneyimli doktorların

kontrolü altında kullanılmalıdır.

Sisplatinin kümülatif olarak ototoksik, nefrotoksik ve nörotoksik olduğu gösterilmiştir. Bu

organlara ya da sistemlere toksik etki gösteren ilaçlarla birlikte kullanımı CISPLATIN

DBL’nin toksisitesini güçlendirebilir.

Odiyogram sisplatin tedavisinin başlamasından hemen önce ve daima diğer bir tedavi kürünün

öncesinde yapılmalıdır.

İntravenöz infüzyondan önce, uygulama sırasmda ve sonrasında yeterli hidratasyonun

sağlanması ile nefrotoksisite önlenebilir. Hidratasyonda zorlu diürez veya hidratasyon ve

uygun diüretikler verilerek nefrotoksisite riski azaltılabilir.

Hiperürisemi ve hiperalbuminemi sisplatinin sebep olduğu nefrotoksisiteye eğilim yaratabilir.

CISPLATIN DBL uygulamasının öncesinde, sırasında ve sonrasında aşağıdaki organ

fonksiyonlarına ait parametreler tetkik edilmelidir.

Böbrek fonksiyonları,

Karaciğer fonksiyonları,

Hematopoez fonksiyonları (eritrosit ve lökosit sayılan, trombositler),

Serum elektrolitleri (kalsiyum, sodyum, potasyum, magnezyum)

Bu tetkikler CISPLATIN DBL tedavisi boyunca her hafta tekrar edilmelidir.

CISPLATİN DBL’nin tekrar uygulanması aşağıdaki parametreler aşağıdaki normal değerlere

dönene kadar geciktirilmelidir: serum kreatinin <130 [imol/L; 1.5 mg/dl

üre < 25 mg/dl

lökosit sayılan > 4 000 /jıl; > 4.0 x 109/L)

trombosit sayıları > 100 000 /jıl; > 100 x 109/L

odiyogram: sonuçlar normal limitler içinde kalıncaya kadar.

Sisplatinin neden olmadığı peri ferik nöropatili hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir.

Akut bakteriyel ya da viral enfeksiyonlu hastalarda özel bakım gereklidir.

İlacın damar dışına sızması (ekstravazasyon) durumunda:

İnfîizyon hemen durdurulur, iğne yerinde bırakılır, dokudan sızıntı aspire edilir ve %0.9Tuk

sodyum klorür ile irigasyon yapılır (eğer önerilenden daha yüksek konsantrasyonda

çözeltiler kullanıldıysa: Bkz. Bölüm 6.6.).

Sisplatin uygulamasından sonra sıklıkla bulantı, kusma, ishal görülür (Bkz. Bölüm 4.8.). Hastaların çoğunda 24 saat sonra bu semptomlar kaybolur. Daha az ağır olan bulantı ve anoreksi uygulamadan yedi gün sonraya kadar devam edebilir.

Proflaktik olarak antiemetiklerin uygulanması bulantı ve kusmadan korunmada etkili olabilir. Kusma ve ishal ile kaybedilen sıvı yerine koyulmalıdır.

İnfuzyon çözeltisi diğer ilaçlarla ve katkı maddeleriyle karıştırılmamalıdır.

Tedavi sırasında ve tedaviden sonraki en az 6 aya kadar erkek ve kadm hastalar uygun doğum kontrol yöntemlerini kullanmaları konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Bu tıbbi ürün her flakonda 35 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler He etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Miyelosupresif ilaçlarla veya radyasyon ile birlikte uygulanması, sisplatinin miyelosupresif etkisini artırabilir.

Sisplatin ile birlikte furosemid, hidralazin, diazoksid ve propranolol içeren antihipertansif ilaçların kullanılması sisplatinin neden olduğu nefrotoksisiteyi şiddetlendirebilir.

Nefrotoksik (sefalosporinler, aminoglikozidler veya amfoterisin B veya kontrast madde) veya ototoksik (aminoglikozidler) ilaçlarla birlikte kullanılması, sisplatinin bu organlara yapacağı toksik etkiyi güçlendirir. Sisplatin ile tedavide ve sonrasında, potansiyel olarak azalmış böbrek eliminasyonu nedeniyle, bleomisin ve metotreksat benzeri sitotoksik ajanlar gibi başlıca böbreklerle elimine edilen maddelerin uygulanmasında dikkatli olunması önerilir.

Sisplatin allopurinol, kolşisin, probenesid veya sülfinpirazon ile birlikte kullanılacaksa, bu ilaçların dozlarının ayarlanması gerekebilir, çünkü sisplatin ürik asit seviyesinde artışa neden olur.

24 saatlik idrar çıkışı 1000 mİ’den az olan, 60 mg/m yi aşan sisplatin dozları alan hastaların dışında, renal tubuler hasar ve ototoksisite potansiyeli açısından kıvrım diüretikleriyle zorlu diürez yapılmamalıdır.

Sisplatinin; antihistaminiklerle, buklizin, siklizin, loksapin, meklizin, fenotiazinlerle, tioksantenlerle veya trimetobenzamidlerle birlikte kullanılması ototoksisite semptomlarını (örneğin baş dönmesi ve kulak çınlaması) maskeleyebilir.

İfosfamid ile birlikte kullanımı protein atılımmda artışa neden olur. İfosfamid tek başına

ototoksisitenin arttığı bildirilmiştir.

İlerlemiş över kanseri olan hastalarla yapılan randomize bir çalışmada, piridoksin ve hekzametilmelamin ile birlikte kullanımı tedaviye verilen cevabı negatif olarak etkilemiştir. Sisplatinin, bleomisin ve vinblastin ile kombine verilmesi Raynaud fenomenine sebep olabilir.

Bulgular, paklitaksel infuzyonundan önce uygulanan sisplatin tedavisinin, paklitaksel klirensini %70-75 azaltabildiğini ve dolayısıyla nörotoksisitenin şiddetini artırabildiğini göstermiştir (hastaların 70 veya daha fazlasında).

Metastatik veya ilerlemiş tümörleri olan kanser hastalarıyla yapılan bir çalışmada, dosetakselin sisplatin ile kombinasyonu, her iki ilacm benzer dozlarda tek ajan olarak verilmesinden daha ağır nörotoksik etkilere sebep olmuştur (dozla ilişkili ve sensorik).

Sisplatin ile kombine olarak bleomisin ve etoposid tedavisinden sonra birkaç vakada düşük lityum düzeyleri bildirilmiştir. Bu nedenle serum lityum düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir.

Fenitoin mevcut tedavi olarak verildiğinde, sisplatin fenitoinin emilimini, dolayısıyla epilepsinin kontrolünü azaltabilir. Sisplatin tedavisi sırasında fenitoinle yeni bir antikonvülsan tedaviye başlanması kesinlikle kontrendikedir.

Penisilamin gibi şelasyon yapıcı ajanlar sisplatinin etkisini azaltabilir.

Hastalık sırasında koagülabilitenin bireylerarası değişkenliğinin yüksek olması, oral antikoagülanlar ve antikanser ilaçlar arasında etkileşim olasılığı INR (protrombin zamanı) izleme sıklığında bir artışı gerektirir.

Sisplatin ve siklosporinin birlikte kullanımında, lenfoproliferasyon riski ile aşırı immunosupresyon hesaba katılmalıdn.

Sisplatin tedavisinin tamamlanmasını takiben üç ay içerisinde canlı virüs aşısı yapılmamalıdır.

Fatal sistemik aşıya bağlı hastalık riskinden dolayı sarı humma aşısı kesinlikle kontrendikedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara hamile kalmamaları önerilmelidir.

Kadın ve erkek hastalar CISPLATIN DBL tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 6 ay gebeliğin ve/veya üremenin önlenmesi için bir korunma yöntemi kullanmalıdırlar. Tedavi sona erdikten sonra hastalar çocuk sahibi olmak istiyorlarsa genetik konsültasyon önerilmelidir. CISPLATIN DBL ile tedavide geri dönüşümsüz infertilite olasılığına karşı ilerde çocuk sahibi olmak isteyen erkeklerin tedaviden önce spermlerinin dondurulması önerilebilir.

Gebelik dönemi
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar teratojenik ve embriyotoksik etkileri olduğunu göstermiştir.

Sisplatinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

CISPLATIN DBL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
Sisplatin anne sütüne geçer. Tedavi süresince bebek emzirilmemelidir.

CISPLATIN DBL laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite
Amenore ve azospermi ile sonuçlanan gonadal supresyon irreversibl olabilir ve tam infertiliteye neden olabilir, spermlerin saklanması konusunda hasta bilgilendirilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımına etkileri üzerine bir çalışma yapılmamıştır. Ancak istenmeyen etki profili (merkezi sinir sistemi ve özel duyular) araç ve makine kullanımı üzerinde hafif ve orta derecede etkilere yol açabildiğini gösterir. Bu etkilerin görüldüğü hastalar (ör: uyku hali veya kusma) araç ve makine kullanmaktan kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler
İstenmeyen etkiler kullanılan doza ve kümülatif etkilere bağlıdır.

Sisplatinin en sık bildirilen advers etkileri ( > %10) hematolojik (lökopeni, trombositopeni), gastrointestinal (anoreksi, bulantı, kusma ve diyare), kulak hastalıkları (işitme yetersizliği), böbrek hastalıkları (böbrek yetmezliği, nefrotoksisite, hiperürisemi) ve ateştir.

Tek doz sisplatin uygulanan yaklaşık üç hastadan birinde böbrekler, kemik iliği ve kulaklar üzerinde ağır toksik etkiler rapor edilmiştir. Bu etkiler genellikle doza bağımlı ve kümülatiftir. Ototoksisite çocuklarda daha ağır olabilir.

İstenmeyen etkiler görülme sıklıklarına göre aşağıdaki şekilde sıralanmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki veriler ile tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygm: Enfeksiyonlar ve sepsis.

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar
Seyrek: Sisplatin sekonder lösemi riskini artırır. Sekonder lösemi riski doza bağımlı değildir, yaş ve cinsiyetle ilişkisi yoktur.

Karsinojenite teorik olarak olasıdır (sisplatinin etki mekanizmasına dayalı olarak).

Kan ve lenf sistemi bozuklukları
Çok yaygm: Sisplatin uygulanan hastaların %25-30’unda doza bağımlı, kümülatif ve çoğunlukla reversibl lökopeni, trombositopeni ve anemi gözlenmiştir.

Yaygm: Lökosit sayısmda belirgin bir düşme (hastaların %5’inde 1.5 x 109/L’nin altında) yaklaşık olarak uygulamadan 14 gün sonra gözlenmektedir. Trombosit sayısındaki düşme (50 x 109/L’nin altında hastaların %10’nundan azmda ortaya çıkar) yaklaşık olarak 21 gün sonra ortaya çıkar (iyileşme süresi yaklaşık 39 gündür.). Anemi (2 g hemoglobinden fazla azalma) ay m sıklıkta oluşmuştur ancak genellikle lökopeni ve trombositopeniden daha sonra başlar. Muhtemelen sisplatine bağlı gelişen hemoliz hakkında literatür yayınlanmıştır. Ağır kemik iliği depresyonu (agranülositoz ve/veya aplastik anemi) yüksek doz sisplatin dozlarından sonra ortaya çıkabilir.

Seyrek: Sisplatin kesildiğinde reversibl olan Coombs pozitif hemolitik anemi vakaları bildirilmiştir.

Çok seyrek: Hemolitik üremik sendrom ile kombine trombotik mikroanjiyopati.

Bağışıklık sistemi bozuklukları
Yaygm olmayan: Hipersensitivite; kızarıklık, ürtiker, eritem veya alerjik prurit ile kendini gösterebilir.

Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Hipotansiyon, taşikardi, dispne, bronkospazm, yüz ödemi ve ateş bildirilmiştir. Antihistaminiklerle, epinefrin (adrenalin) ve steroidlerle tedavi gerekebilir. İmmunosupresyon dökümante edilmiştir.

Endokrin bozukluklar
Çok seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Seyrek: Sisplatinin sebep olduğu böbrek hasarının bir sonucu olarak hipomagnezemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipofosfatemi ve kas spazmları ve/veya elektrokardiogram değişiklikleri oluşur. Bu yolla katyonların tubuler resorbpsiyonu azalır.

Hiperkolesterolemi. Kan amilazında yükselme.

Çok seyrek: Kanda bulunan demir miktarında yükselme.

Sinir sistemi bozuklukları
Yaygm: Sisplatinin nörotoksisitesi periferik nöropati ile (genellikle çift taraflı ve duyusal) ve nadiren tat alma, dokunma duyularının kaybı ya da görme kaybıyla birlikte retrobulber nörit ve serebral bozukluklar (konfuzyon, konuşma bozukluğu, bireysel vakalar halinde kortikal körlük, hafıza kaybı, paralizi) ile karakterizedir. Lhermitte belirtisi, omuriliğin otonomik nöropatisi ve miyelopatisi bildirilmiştir.

Seyrek: Serebral hastalıklar (akut serebrovasküler komplikasyonlar, serebral arterit, karotis arterin tıkanıklığı, ensefalopati).

Çok seyrek: Nöbetler.

Yukarıda bahsedilen serebral semptomlardan biri oluşursa sisplatin kullanımı derhal sonlandırılmalıdır. Sisplatin nörotoksisitesi reversibl olabilir, ancak hastaların %30-50’sinde tedavinin kesilmesinden sonra bile irreversibldır. Nörotoksisite, sisplatinin ilk dozundan sonra veya uzun süreli tedaviden sonra olabilir. Yüksek dozda ve uzun süreli sisplatin alan hastalarda ağır nörotoksisite oluşabilir.

Göz bozuklukları
Seyrek: Sisplatin ile kombine tedavide görme kaybı. Yüksek doz sisplatin uygulamasını takiben renk görüşünde yetersizlik ve göz seğirmesi bildirilmiştir.

Çok seyrek: Sisplatin tedavisini takiben papilla ödemi, optik nörit ve kortikal körlük rapor edilmiştir. Sisplatin tedavisini takiben polikemoterapiden sonra görme netliği kaybı ile tek taraflı retrobulber nörit sadece bir vakada bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak bozuklukları
Çok yaygm: 50 mg/m2 sisplatin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %30’unda işitme kaybı dökümante edilmiştir. Defekt kümülatiftir, irreversibl olması mümkündür ve bazen tek kulak ile sınırlıdır. Ototoksisite kendini kulak çınlaması ve/veya yüksek frekanslarda (4000-8000 Hz)

işitme kaybı olarak gösterir. 250-2000 Hz (normal işitme aralığı) frekansları için işitme kaybı hastaların %10-15 ’inde görülmüştür.

Yaygm: Sağırlık ve vertigo ile ilişkili vestibüler toksisite olabilir. İşitme kaybı riski daha önceden var olan ve eşlik eden kraniyal irradyasyon durumunda artar.

Seyrek: Hastalar normal bir sohbeti duyma yeteneğini kaybedebilirler. Sisplatinin sebep olduğu işitme kaybı çocuklarda ve yaşlılarda ciddi olabilir.

Kardiyak bozukluklar
Yaygm: Bradikardi, taşikardi ve diğer elektrokardiyam değişikliklerinin (ör: ST segment değişiklikleri) dahil olduğu aritmi, özellikle diğer sitostatiklerle kombinasyonda miyokardiyal iskemi belirtileri gözlenmiştir.

Seyrek: Kemoterapiden yıllar sonra bile hipertansiyon ve miyokard infarktüsü oluşabilir.Çok seyrek: Sisplatinin diğer sitostatiklerle kombine edildiği tedavilerden sonra kardiyak arrest bildirilmiştir.

Vasküler bozukluklar
Yaygın: İntravenöz uygulamadan soma enjeksiyon yerinde, flebit oluşabilir.

Çok seyrek: Vasküler bozukluklar (serebral veya koroner iskemi, Reynaud sendromuna bağlı periferik kan dolaşımında bozukluk) sisplatin içeren kemoterapi ile bağlantılandırılır.

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal bozukluklar Yaygm: Dispne, pnömoni ve solunum yetmezliği.

Gastrointestinal bozukluklar
Çok yaygm: Sisplatin kullanımından 1-4 saat sonra anoreksi, bulantı, kusma ve diyare oluşur.

Yaygm olmayan: Diş etlerinde metalik tat.

Seyrek: Stomatit.

Hepatobiliyer bozukluklar
Yaygm: Artmış serum transaminazları ve kan bil i ruhini ile seyreden karaciğer fonksiyon bozukluğu reversibldir.

Seyrek: Düşük albümin seviyesi bildirilmiştir ve bu durum sisplatin tedavisi ile ilişkili olabilir.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Yaygın: İntravenöz uygulamadan sonra enjeksiyon yerinde, eritem ve deri ülserasyonu oluşabilir.

Yaygm olmayan: Alopesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Çok yaygm: Sisplatinin tek ve multipl dozları sonrasında böbrek yetmezliği. Ara dozlarda (20 2 2

mg/m – <50 mg/m ) tek bir uygulamadan sonra, hafif ve reversibl böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir. Yüksek dozlarda (50 mg/m2 – 120 mg/m2) tek bir uygulamadan sonra ya da

sisplatinin tekrarlanan günlük uygulamalarından sonra, üremi ve anüri şeklinde tubuler nekrozla böbrek yetmezliği ortaya çıkabilir. Böbrek yetmezliği irreversibl olabilir.

Nefrotoksisite kümülatiftir ve sisplatinin başlangıç dozundan 2-3 gün veya 2 hafta sonra görülebilir. Serum kreatinin ve üre konsantrasyonları artabilir. Yeterli hidratasyon olmaksızın tek doz 50 mg/m2 sisplatin ile tedavi edilen hastaların %28-36’sında nefrotoksisite görülmüştür.

Hiperürisemi semptomsuz ya da gut ataklan ile birlikte olabilir. Hastalann %25-30’unda nefrotoksisite ile ilişkili hiperürisemi bildirilmiştir. Hiperürisemi ve hiperalbuminemi sisplatinin sebep olduğu nefrotoksisiteye eğilim yapabilir.

Üreme sistemi ve meme bozuklukları
Yaygın olmayan: Spermatogenez ve ovulasyon bozukluklan. Ağrılı jinekomasti.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarÇok yaygın: Ateş

Yaygm: İntravenöz uygulamadan sonra enjeksiyon yerinde, lokal ödem ve ağrı oluşabilir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşın doz durumunda, bildirilen toksik etkilerin abartılı şekilde ortaya çıkması beklenebilir. Aşırı doz alımmdan hemen sonra yeterli hidratasyon ve osmotik diürez uygulanması sisplatinin toksisitesini azaltmaya yardımcı olur.

Aşın doz durumunda (200 mg/m ), solunum merkezine doğrudan etki ile hayati tehlike teşkil eden solunum bozuklukları ve kan beyin bariyerinin aşılması ile asit baz dengesinde bozukluklar olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar/platin bileşikleri ATC kodu: L01XA01

Sisplatin [cis-diamindiklorplatin (II)] içeren inorganik ağır metaldir. Bu madde DNA zincirinin içinde ve zincirler arasında çapraz bağlanmalar oluşturarak DNA sentezine engel olur. Ayrıca daha düşük derecede protein ve RNA sentezini de inhibe eder.

Sisplatinin temel etki mekanizması DNA sentezinin inhibisyonu olarak görünse de, tümör immünojenisitesinin güçlendirilmesi gibi diğer başka mekanizmalar da antineoplastik aktivitesine katkıda bulunabilir. Sisplatinin onkolitik özellikleri alkilleyici ajanlann özellikleri ile kıyaslanabilir. Sisplatin ayrıca immünosupresif. antimikrobiyal ve radyasyona duyarlaştırıcı özelliklere de sahiptir.

Sisplatinin etkinliği hücre siklusuna özgü görünmemektedir.

Sisplatin sitotoksik etkisini bütün DNA bazlarına, özellikle guanin ve adenosinin N-7 pozisyonuna bağlanarak gösterir.

5.2. Farmakokinetiközellikler

Genel özellikler
Emilim:
Uygulama şekli nedeniyle veri yoktur.

Dağılım:
İntravenöz uygulamadan sonra sisplatin hızla tüm dokulara dağılır. 20-120 mg/m2 sisplatin dozlarım takiben, platin konsantrasyonu karaciğer, prostat ve böbreklerde en yüksek, mesane, kaslar, testi s, pankreas ve dalakta daha düşük ve barsak, adrenal, kalp, akciğer, beyin ve beyincikte en düşüktür. Uygulamadan 2 saat sonra plazmadaki toplam sisplatinin %90’mndan fazlası muhtemelen irreversibl bir şekilde plazma proteinlerine bağlanır. Proteinlere bağlı kısmı antineoplastik etki göstermez.

B iyotransformasvon:
Enzimatik olmayan şekilde bir ya da daha çok metabolite dönüşür.

Eliminasvon:
50-100 mg/m2 sisplatinin bolus injeksiyonundan sonra, plazma eliminasyonu bifaziktir. İnsanlardaki yanlanma ömürleri; X\n (dağılım) 10-60 dakika ve tı/2 (terminal) ise yaklaşık 2-5 gündür.

Platinin proteinlere aşırı bir şekilde bağlanması, uygulanan dozun toplam olarak %27- 45’inin 80-120 saatin üstünde bir sürede kümülatif üriner atılımı ile, uzun süreli veya tam olmayan bir atılım fazı ile sonuçlanır. Uzun süreli bir infuzyon, daha büyük bir doz oranının üriner atılımı ile sonuçlanır. Fekal atılımı çok azdır; safra ve kalın barsakta düşük miktarlarda platin bulunmaktadır. Plazma yanlanma ömrü azalmış böbrek fonksiyonu ile artar ve teorik olarak sisplatinin yüksek plazma proteinlerine bağlanma aktivitesi nedeniyle karında asit varlığında artabilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Sisplatin non-lineer farmakokinetiğe sahiptir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Kronik toksisite

gastrointestinal bozukluklar ve ototoksisite göstermiştir.

Mutaj eni site ve karsinojenisite
Sisplatin çeşitli in vivo ve in vitro testlerde (bakteri test sistemleri ve hayvan hücreleri ve doku kültüründe kromozom anomalileri) mutaj eniktir. Sisplatin farelerde ve sıçanlarda yapılan uzun dönemli testlerde karsinojenik etki göstermiştir.

Üreme toksisitesi
Fertilite: Amenore ve azospermi ile sonuçlanan gonadal supresyon irreversibl olabilir ve tam infertiliteye neden olabilir.

Sıçanlardaki çalışmalar, gebelik süresince maruziyetin erişkin dölde tümörler ürettiğini göstermiştir.

Gebelik ve laktasyon: Sisplatin farelerde ve sıçanlarda embriyotoksik ve teratojeniktir, her iki cinste de malformasyonlar bildirilmiştir. Sisplatin anne sütünde bulunmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mannitol
Sodyum klorür
Dilüe Hidroklorik asit
Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler
Sisplatin, alüminyum ile reaksiyona girer ve siyah platin çökeltisi oluşur. Bu nedenle alüminyum içeren herhangi bir malzeme ile direkt temasa geçmemelidir (iğne, şırınga, kateter, i.v. infüzyon seti).

Bu tıbbi ürün bölüm 6.6. da belirtilenlerin dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. CISPLATIN DBL yalnızca %5 glukoz çözeltisi veya yalnızca %5 mannitol çözeltisi ile seyreltilmemelidir, sadece “Bölüm 6.6.” da belirtildiği gibi ilave olarak sodyum klorür içeren karışımlar ile seyreltilmelidir.

Sodyum metabisiilfıt gibi antioksidanlar, sodyum bikarbonat, sülfatlar, fluorourasil ve paklitaksel infüzyon sistemi içersinde sisplatini inaktive edebilir.

6.3. Raf ömrü
24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan korunarak saklanmalıdır. Buzdolabında saklanmamalı veya dondurulmamalıdır.

Seyreltildikten sonra kimyasal ve fiziksel stabilite 20°C’da 14 güne kadar kanıtlanmıştır. Seyreltilen ürün buzdolabına koyulmamalıdır. Mikrobiyolojik açıdan; ürün seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
50 mg sisplatin içeren 50 ml’lik onco-tain flakonlardadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

İnfüzyon için sisplatin çözeltisinin hazırlanması:
Sitotoksik maddeler uygulama için yalnızca bu işte tecrübeli olanlar tarafından hazırlanmahdır.

CISPLATIN DBL kullanılmadan önce seyreltilmelidir. İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması için sisplatin ile etkileşebilecek alüminyum içeren herhangi bir cihazdan (i.v. infüzyon setleri, iğneler, kateterler, şırıngalar) kaçınılmalıdır. (Bkz. Bölüm 6.2.)
İnfüzyon çözeltisi aseptik koşullarda hazırlanmahdır.

mg/lml, 2 Litre %0,9 Sodyum Klorür Enjektabl içinde CISPLATIN DBL 1
seyreltilmelidir.

Seyreltilmiş çözelti sadece İ.V. infüzyonla uygulanır (Bkz. Bölüm 4.2.)
Sadece berrak ve renksiz, görülebilir partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.

Sadece tek kullanım içindir.

Diğer sitotoksik ajanlar gibi sisplatin çok dikkatle kullanılmalıdır: Eldiven, yüz maskesi ve

koruyucu giysiler gereklidir ve yaşamsaldır. Sisplatin, eğer olanaklı ise koruyucu laminar hava akışlı kabin altında hazırlanmalıdır. Deri ve mukoz membranlara temasından kaçınılmalıdır. Hamile hastane personeli sisplatin ile çalışmamalıdır.

Deri ile temas halinde: Bol su ile yıkanmalıdır. Geçici yanma hissi varlığında bir pomad sürülmelidir (Bazı kişiler platine hassastır ve deri reaksiyonları görülebilir).

Dökülmesi durumunda, operatörler eldiven giymeli ve hazırlama alanında bu amaçla bulundurulan bir sünger ile dökülen materyali temizlemelidir. Hazırlama alanı iki kere durulanmalıdır. Tüm çözelti ve sünger plastik bir torbaya koyulup kapatılmalıdır. Çözeltinin dökülmesi nedeniyle sisplatin ile temas eden tüm parçalar lokal sitotoksik gerekliliklerine göre imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ORNA İlaç, Tekstil Kimyevi Maddeler Sanayi ve Dış Ticaret Ltd. Şti. Fatih Sultan Mehmet Caddesi, Yayabeyi Sokak No.9/4-5-6
Kavacık- İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.07.1994
Ruhsat yenileme tarihi: 10.11.2005

İO.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ:

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CISPLATIN DBL 50 mg / 50 mİ Enjektabl Solüsyon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
50 mİ infuzyon için konsantre çözelti:
Sisplatin 50.00 mg

Yardımcı maddeler:
Sodyum klorür 450.00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

infuzyon Çözeltisi îçeren Flakon
Konsantre çözelti berrak ve renksizdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasy onlar
Sisplatin, metastatik, non-seminomatöz gemi hücreli karsinom, primer veya ileri evredeki ve refrakter över kanserleri, ileri evredeki ve refrakter mesane kanserleri ve baş-boyunun skuamöz hücreli kanserlerinde, Hodgkin ve non-Hodgkin lenfoma, nöroblastoma, sarkoma, mide, akciğer, ösofagus, serviks ve prostat kanserlerinde, miyeloma, melanoma, küçük hücreli akciğer kanserleri ve osteosarkomanm tedavisinde endikedir.

Sisplatin metastatik testiküler kanser tedavisinde diğer antineoplastik ajanlar ile birlikte kombinasyon şeklinde endikedir. Sisplatinin vinblastin ve bleomisin ile kombinasyonunun oldukça etkili olduğu bildirilmiştir.

Sisplatin akciğer karsinomunda da kombinasyon şeklinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinler ve çocuklar:
CISPLATIN DBL dozu primer hastalığa, beklenen reaksiyona, sisplatinin monoterapi için kullanılmasına ya da kombine kemoterapinin bir parçası olmasına bağlıdır- Genel doz şeması yetişkinlerin ve çocukların çoğu için geçerlidir.

Monoterapi için aşağıdaki iki doz rejimi önerilmektedir:

Her 3-4 haftada bir tek doz olarak 50-120 mg/m2 Her 3-4 haftada bir 5 gün süreyle 15-20 mg/m2/gün

Eğer kombine kemoterapide kullanılıyorsa sisplatin dozu azaltılmalıdır. Tipik doz her 3-4 haftada bir 20 mg/m2 ya da daha fazladır.

Bir sonraki tedavi kürü başlamadan önce uyarılar ve önlemler için bölüm 4.4’e bakınız.

Uygulama şekli:
CISPLATIN DBL kullanılmadan önce seyreltilmelidir (Bkz. Bölüm 6.6).

Seyreltilmiş çözelti sadece intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Uygulamada, sisplatin ile temas edebilecek alüminyum içeren malzemelerden (i.v. infüzyon setleri, iğneler, kateterler, enjektörler) kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 6.2).

CISPLATIN DBL infüzyonunun dozu bölüm 6.6 da belirtilen talimatlara göre hazırlanır ve 6-8 saatlik bir sürede i.v. infüzyon olarak uygulanır.

CISPLATIN DBL uygulanmasından 2-12 saat önce ve en az 6 saat sonrasına kadar yeterli hidratasyon sağlanmalıdır. Hidratasyon ön tedavisi CISPLATIN DBL uygulaması sırasında ve sonrasında diürezi sağlamak için gereklidir. Bu hidratasyon aşağıdaki çözeltilerden birinin i.v.

infıizyonu ile sağlanır:
– %0.9 sodyum klorür çözeltisi
1/5 Serum fizyolojik içinde ( %0.18) %4 Dekstroz çözeltisi karışımı

CISPLATIN DBL tedavisinden önceki hidratasyon;
2 Litre 1-2 saatlik sürede i.v. infüzyon ile uygulanır. Ön hidratasyonun son 30 dakikası içinde veya hidratasyondan sonra yan koldan damla damla 37.5 g mannitol uygulanır (375 mİ %10

Mannitol Enjektabl).

CISPLATIN DBL uygulamasından sonraki hidratasyon; 2 Litre 6-12 saatlik sürede i.v. infıizyonu ile uygulanır.

Uygulanan CISPLATIN DBL dozunun 60 mg/m2den yüksek olması halinde mannitol veya diüretik verilmesi gereklidir.

Gerektiği taktirde yeterli idrar sekresyonunu sağlamak için CISPLATIN DBL uygulamasından sonraki 24 saat boyunca hasta bol miktarda sıvı almalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya kemik iliği fonksiyonu baskılanmış olan hastalarda doz azaltılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan kişilerde dikkatli olunmalıdır. Tedavi süresince karaciğer fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:
Yukarıda belirtildiği şekilde kullanılır.

Geriyatrik popülasyon:
Böbrek ve kemik iliği fonksiyonu normal olan yaşlılar için özel bir uyan bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

• Sisplatine veya platin içeren diğer maddelere aşın duyarlılığı olanlarda

• Böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda

• Dehidratasyon (ağır böbrek yetmezliğinden kaçınmak için tedavi öncesi ve sonrası

hidratasyon tedavisi gereklidir)

• Miyelosupresyon,

• İşitme bozulduğu

• Sisplatinin sebep olduğu nöropati

• Gebelik ve laktasyon

• Profîlaktik kullanımda fenitoin ve san humma aşısı ile kombine halde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

CISPLATIN DBL yalnızca kemoterapötik ilaçların kullanımında deneyimli doktorların

kontrolü altında kullanılmalıdır.

Sisplatinin kümülatif olarak ototoksik, nefrotoksik ve nörotoksik olduğu gösterilmiştir. Bu

organlara ya da sistemlere toksik etki gösteren ilaçlarla birlikte kullanımı CISPLATIN

DBL’nin toksisitesini güçlendirebilir.

Odiyogram sisplatin tedavisinin başlamasından hemen önce ve daima diğer bir tedavi kürünün

öncesinde yapılmalıdır.

İntravenöz infuzyondan önce, uygulama sırasında ve sonrasında yeterli hidratasyonun

sağlanması ile nefrotoksisite önlenebilir. Hidratasyonda zorlu diürez veya hidratasyon ve

uygun diüretikler verilerek nefrotoksisite riski azaltılabilir.

Hiperürisemi ve hiperalbuminemi sisplatinin sebep olduğu nefirotoksisiteye eğilim yaratabilir.

CISPLATIN DBL uygulamasının öncesinde, sırasında ve sonrasında aşağıdaki organ

fonksiyonlarına ait parametreler tetkik edilmelidir.

Böbrek fonksiyonlan,

Karaciğer fonksiyonlan,

Hematopoez fonksiyonlan (eritrosit ve lökosit sayılan, trombositler),

Serum elektrolitleri (kalsiyum, sodyum, potasyum, magnezyum)

Bu tetkikler CISPLATIN DBL tedavisi boyunca her hafta tekrar edilmelidir.

CISPLATİN DBL’nin tekrar uygulanması aşağıdaki parametreler aşağıdaki normal değerlere

dönene kadar geciktirilmelidir: serum kreatinin <130 (imol/L; 1.5 mg/dl

üre < 25 mg/dl

lökosit sayılan > 4 000 /p.1; > 4.0 x 109/L)

trombosit sayılan > 100 000 /jil; > 100 x 109/L

odiyogram: sonuçlar normal limitler içinde kalıncaya kadar.

Sisplatinin neden olmadığı periferik nöropatili hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir.

Akut bakteriyel ya da viıal enfeksiyonlu hastalarda özel bakım gereklidir.

İlacın damar dışına sızması (ekstravazasyon) durumunda:

İnfuzyon hemen durdurulur, iğne yerinde bırakılır, dokudan sızıntı aspire edilir ve %0.9’luk

sodyum klorür ile irigasyon yapılır (eğer önerilenden daha yüksek konsantrasyonda

çözeltiler kullanıldıysa: Bkz. Bölüm 6.6.).

Sisplatin uygulamasından sonra sıklıkla bulantı, kusma, ishal görülür (Bkz. Bölüm 4.8.). Hastaların çoğunda 24 saat sonra bu semptomlar kaybolur. Daha az ağır olan bulantı ve anoreksi uygulamadan yedi gün sonraya kadar devam edebilir.

Proflaktik olarak antiemetiklerin uygulanması bulantı ve kusmadan korunmada etkili olabilir. Kusma ve ishal ile kaybedilen sıvı yerine koyulmalıdır.

İnfüzyon çözeltisi diğer ilaçlarla ve katkı maddeleriyle karıştırılmamalıdır.

Tedavi sırasında ve tedaviden sonraki en az 6 aya kadar erkek ve kadın hastalar uygun doğum kontrol yöntemlerini kullanmaları konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Bu tıbbi ürün her flakonda 35 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Miyelosupresif ilaçlarla veya radyasyon ile birlikte uygulanması, sisplatinin miyelosupresif etkisini artırabilir.

Sisplatin ile birlikte furosemid, hidralazin, diazoksid ve propranolol içeren antihipertansif ilaçların kullanılması sisplatinin neden olduğu nefrotoksisiteyi şiddetlendirebilir.

Nefrotoksik (sefalosporinler, aminoglikozidler veya amfoterisin B veya kontrast madde) veya ototoksik (aminoglikozidler) ilaçlarla birlikte kullanılması, sisplatinin bu organlara yapacağı toksik etkiyi güçlendirir. Sisplatin ile tedavide ve sonrasında, potansiyel olarak azalmış böbrek eliminasyonu nedeniyle, bleomisin ve metotreksat benzeri sitotoksik ajanlar gibi başlıca böbreklerle elimine edilen maddelerin uygulanmasında dikkatli olunması önerilir.

Sisplatin allopurinol, kolşisin, probenesid veya sülfînpirazon ile birlikte kullanılacaksa, bu ilaçların dozlarının ayarlanması gerekebilir, çünkü sisplatin ürik asit seviyesinde artışa neden olur.

24 saatlik idrar çıkışı 1000 mİ’den az olan, 60 mg/m2 yi aşan sisplatin dozlan alan hastaların dışında, renal tubuler hasar ve ototoksisite potansiyeli açısından kıvrım diüretikleriyle zorlu diürez yapılmamalıdır.

Sisplatinin; antihistaminiklerle, buklizin, siklizin, loksapin, meklizin, fenotiazinlerle, tioksantenlerle veya trimetobenzamidlerle birlikte kullanılması ototoksisite semptomlarını (örneğin baş dönmesi ve kulak çınlaması) maskeleyebilir.

İfosfamid ile birlikte kullanımı protein atılmamda artışa neden olur. İfosfamid tek başına

ile birlikte kullanıldığında

ototoksisitenin arttığı bildirilmiştir.

İlerlemiş över kanseri olan hastalarla yapılan randomize bir çalışmada, piridoksin ve hekzametilmelamin ile birlikte kullanımı tedaviye verilen cevabı negatif olarak etkilemiştir. Sisplatinin, bleomisin ve vinblastin ile kombine verilmesi Raynaud fenomenine sebep olabilir.

Bulgular, paklitaksel iufuzyonundan önce uygulanan sisplatin tedavisinin, paklitaksel klirensini %70-75 azaltabildiğini ve dolayısıyla nörotoksisitenin şiddetini artırabildiğini göstermiştir (hastaların 70 veya daha fazlasında).

Metastatik veya ilerlemiş tümörleri olan kanser hastalarıyla yapılan bir çalışmada, dosetakselin sisplatin ile kombinasyonu, her iki ilacm benzer dozlarda tek ajan olarak verilmesinden daha ağır nörotoksik etkilere sebep olmuştur (dozla ilişkili ve sensorik).

Sisplatin ile kombine olarak bleomisin ve etoposid tedavisinden sonra birkaç vakada düşük lityum düzeyleri bildirilmiştir. Bu nedenle serum lityum düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir.

Fenitoin mevcut tedavi olarak verildiğinde, sisplatin fenitoinin emilimini, dolayısıyla epilepsinin kontrolünü azaltabilir. Sisplatin tedavisi sırasında fenitoinle yeni bir antikonvülsan tedaviye başlanması kesinlikle kontrendikedir.

Penisilamin gibi şelasyon yapıcı ajanlar sisplatinin etkisini azaltabilir.

Hastalık sırasında koagülabilitenin bireylerarası değişkenliğinin yüksek olması, oral antikoagülanlar ve antikanser ilaçlar arasında etkileşim olasılığı INR (protrombin zamanı) izleme sıklığında bir artışı gerektirir.

Sisplatin ve siklosporinin birlikte kullanımında, lenfoproliferasyon riski ile aşırı immunosupresyon hesaba katılmalıdır.

Sisplatin tedavisinin tamamlanmasını takiben üç ay içerisinde canlı virüs aşısı yapılmamalıdır.

Fatal sistemik aşıya bağlı hastalık riskinden dolayı sarı humma aşısı kesinlikle kontrendikedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara hamile kalmamaları önerilmelidir.

Kadın ve erkek hastalar CISPLATIN DBL tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 6 ay gebeliğin ve/veya üremenin önlenmesi için bir korunma yöntemi kullanmalıdırlar. Tedavi sona erdikten sonra hastalar çocuk sahibi olmak istiyorlarsa genetik konsültasyon önerilmelidir. CISPLATIN DBL ile tedavide geri dönüşümsüz infertilite olasılığına karşı ilerde çocuk sahibi olmak isteyen erkeklerin tedaviden önce spermlerinin dondurulması önerilebilir.

Gebelik dönemi
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar teratojenik ve embriyotoksik etkileri olduğunu göstermiştir.

Sisplatinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

CISPLATIN DBL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
Sisplatin anne sütüne geçer. Tedavi süresince bebek emzirilmemelidir.

CISPLATIN DBL laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite
Amenore ve azo spermi ile sonuçlanan gonadal supresyon irreversibl olabilir ve tam infertiliteye neden olabilir, spermlerin saklanması konusunda hasta bilgilendirilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımına etkileri üzerine bir çalışma yapılmamıştır. Ancak istenmeyen etki profili (merkezi sinir sistemi ve özel duyular) araç ve makine kullanımı üzerinde hafif ve orta derecede etkilere yol açabildiğim gösterir. Bu etkilerin görüldüğü hastalar (ör: uyku hali veya kusma) araç ve makine kullanmaktan kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler
istenmeyen etkiler kullanılan doza ve kümülatif etkilere bağlıdır.

Sisplatinin en sık bildirilen advers etkileri ( > %10) hematolojik (lökopeni, trombositopeni), gastrointestinal (anoreksi, bulantı, kusma ve diyare), kulak hastalıktan (işitme yetersizliği), böbrek hastalıklan (böbrek yetmezliği, nefrotoksisite, hiperürisemi) ve ateştir.

Tek doz sisplatin uygulanan yaklaşık üç hastadan birinde böbrekler, kemik iliği ve kulaklar üzerinde ağır toksik etkiler rapor edilmiştir. Bu etkiler genellikle doza bağımlı ve kümülatiftir. Ototoksisite çocuklarda daha ağır olabilir.

İstenmeyen etkiler görülme sıklıklarına göre aşağıdaki şekilde sıralanmıştır:
Çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki veriler ile tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygm: Enfeksiyonlar ve sepsis.

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar
Seyrek: Sisplatin sekonder lösemi riskini artırır. Sekonder lösemi riski doza bağımlı değildir, yaş ve cinsiyetle ilişkisi yoktur.

Karsinojenite teorik olarak olasıdır (sisplatinin etki mekanizmasına dayalı olarak).

Kan ve lenf sistemi bozuklukları
Çok yaygm: Sisplatin uygulanan hastaların %25-30’unda doza bağımlı, kümülatif ve çoğunlukla reversibl lökopeni, trombositopeni ve anemi gözlenmiştir.

Yaygm: Lökosit sayısmda belirgin bir düşme (hastaların %5’inde 1.5 x 109/L’nin altında) yaklaşık olarak uygulamadan 14 gün sonra gözlenmektedir. Trombosit sayısındaki düşme (50 x 109/L’nin altında hastaların %10’nundan azında ortaya çıkar) yaklaşık olarak 21 gün sonra ortaya çıkar (iyileşme süresi yaklaşık 39 gündür.). Anemi (2 g hemoglobinden fazla azalma) aynı sıklıkta oluşmuştur ancak genellikle lökopeni ve trombositopeniden daha sonra başlar. Muhtemelen sisplatine bağlı gelişen hemoliz hakkında literatür yayınlanmıştır. Ağır kemik iliği depresyonu (agranülositoz ve/veya aplastik anemi) yüksek doz sisplatin dozlanndan sonra ortaya çıkabilir.

Seyrek: Sisplatin kesildiğinde reversibl olan Coombs pozitif hemolitik anemi vakaları bildirilmiştir.

Çok seyrek: Hemolitik üremik sendrom ile kombine trombotik mikroanjiyopati.

Bağışıklık sistemi bozuklukları
Yaygm olmayan: Hipersensitivite; kızarıklık, ürtiker, eritem veya aleıjik prurit ile kendini gösterebilir.

Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Hipotansiyon, taşikardi, dispne, bronkospazm, yüz ödemi ve ateş bildirilmiştir. Antibistaminİklerle, epinefrin (adrenalin) ve steroidlerle tedavi gerekebilir. İmmuno supresyon dökümante edilmiştir.

Endokrin bozukluklar
Çok seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Seyrek: Sisplatinin sebep olduğu böbrek hasarının bir sonucu olarak hipomagnezemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipofosfatemi ve kas spazmları ve/veya elektrokardiogram değişiklikleri oluşur. Bu yolla katyonların tubuler resorbpsiyonu azalır.

Hiperkolesterolemi. Kan amilazında yükselme.

Çok seyrek: Kanda bulunan demir miktarında yükselme.

Sinir sistemi bozuklukları
Yaygm: Sisplatinin nörotoksisitesi periferik nöropati ile (genellikle çift taraflı ve duyusal) ve nadiren tat alma, dokunma duyularının kaybı ya da görme kaybıyla birlikte retrobulber nörit ve serebral bozukluklar (konfuzyon, konuşma bozukluğu, bireysel vakalar halinde kortikal körlük, hafıza kaybı, paralizi) ile karakterizedir. Lhennitte belirtisi, omuriliğin otonomik nöropatisi ve miyelopatisi bildirilmiştir.

Seyrek: Serebral hastalıklar (akut serebrovasküler komplikasyonlar, serebral arterit, karotis arterin tıkanıklığı, ensefalopati).

Çok seyrek: Nöbetler.

Yukarıda bahsedilen serebral semptomlardan biri oluşursa sisplatin kullanımı derhal sonlandınlmalıdır. Sisplatin nörotoksisitesi reversibl olabilir, ancak hastaların %30-50’sinde tedavinin kesilmesinden sonra bile irreversibldır. Nörotoksisite, sisplatinin ilk dozundan sonra veya uzun süreli tedaviden sonra olabilir. Yüksek dozda ve uzun süreli sisplatin alan hastalarda ağır nörotoksisite oluşabilir.

Göz bozuklukları
Seyrek: Sisplatin ile kombine tedavide görme kaybı. Yüksek doz sisplatin uygulamasını takiben renk görüşünde yetersizlik ve göz seğirmesi bildirilmiştir.

Çok seyrek: Sisplatin tedavisini takiben papilla ödemi, optik nörit ve kortikal körlük rapor edilmiştir. Sisplatin tedavisini takiben polikemoterapiden sonra görme netliği kaybı ile tek taraflı retrobulber nörit sadece bir vakada bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak bozuklukları
Çok yaygın: 50 mg/m sisplatin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %30’unda işitme kaybı dökümante edilmiştir. Defekt kümülatiftir, irreversibl olması mümkündür ve bazen tek kulak ile sınırlıdır. Ototoksisite kendini kulak çınlaması ve/veya yüksek frekanslarda (4000-8000 Hz)

işitme kaybı olarak gösterir. 250-2000 Hz (normal işitme aralığı) frekansları için işitme kaybı hastaların %10-15 ’inde görülmüştür.

Yaygm: Sağırlık ve vertigo ile ilişkili vestibüler toksisite olabilir. İşitme kaybı riski daha önceden var olan ve eşlik eden kraniyal irradyasyon durumunda artar.

Seyrek: Hastalar normal bir sohbeti duyma yeteneğini kaybedebilirler. Sisplatinin sebep olduğu işitme kaybı çocuklarda ve yaşlılarda ciddi olabilir.

Kardiyak bozukluklar
Yaygm: Bradikardi, taşikardi ve diğer elektrokardiyam değişikliklerinin (ör: ST segment değişiklikleri) dahil olduğu aritmi, özellikle diğer sitostatiklerle kombinasyonda miyokardiyal iskemi belirtileri gözlenmiştir.

Seyrek: Kemoterapiden yıllar sonra bile hipertansiyon ve miyokard infarktüsü oluşabilir.

Çok seyrek: Sisplatinin diğer sitostatiklerle kombine edildiği tedavilerden sonra kardiyak arrest bildirilmiştir.

Vasküler bozukluklar
Yaygm: İntravenöz uygulamadan sonra enjeksiyon yerinde, flebit oluşabilir.

Çok seyrek: Vasküler bozukluklar (serebral veya koroner iskemi, Reynaud sendromuna bağlı periferik kan dolaşımında bozukluk) sisplatin içeren kemoterapi ile bağlantılandınlır.

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal bozukluklar Yaygm: Dispne, pnömoni ve solunum yetmezliği.

Gastrointestinal bozukluklar
Çok yaygm: Sisplatin kullanımından 1-4 saat sonra anoreksi, bulantı, kusma ve diyare oluşur.

Yaygın olmayan: Diş etlerinde metalik tat.

Seyrek: Stomatit.

Hepatobiliyer bozukluklar
Yaygın: Aitmiş serum transaminazlan ve kan bilirubini ile seyreden karaciğer fonksiyon bozukluğu reversibldir.

Seyrek: Düşük albümin seviyesi bildirilmiştir ve bu durum sisplatin tedavisi ile ilişkili olabilir.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları
Yaygın: İntravenöz uygulamadan sonra enjeksiyon yerinde, eritem ve deri ülserasyonu oluşabilir.

Yaygın olmayan: Alopesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Çok yaygm: Sisplatinin tek ve multipl dozları sonrasında böbrek yetmezliği. Ara dozlarda (20

mg/m2 – <50 mg/m2) tek bir uygulamadan sonra, hafif ve reversibl böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir. Yüksek dozlarda (50 mg/m2 – 120 mg/m2) tek bir uygulamadan sonra ya da

sisplatinin tekrarlanan günlük uygulamalarından sonra, üremi ve anüri şeklinde tubuler nekrozla böbrek yetmezliği ortaya çıkabilir. Böbrek yetmezliği irreversibl olabilir.

Nefrotoksisite kümülatiftir ve sisplatinin başlangıç dozundan 2-3 gün veya 2 hafta sonra görülebilir. Serum kreatinin ve üre konsantrasyonları artabilir. Yeterli hidratasyon olmaksızın tek doz 50 mg/m2 sisplatin ile tedavi edilen hastaların %28-36’smda nefrotoksisite görülmüştür.

Hiperürisemi semptomsuz ya da gut atakları ile birlikte olabilir. Hastalarm %25-30’unda nefrotoksisite ile ilişkili hiperürisemi bildirilmiştir. Hiperürisemi ve hiperalbuminemi sisplatinin sebep olduğu nefrotoksi siteye eğilim yapabilir.

Üreme sistemi ye meme bozuklukları
Yaygm olmayan: Spermatogenez ve ovulasyon bozuklukları. Ağrılı jinekomasti.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarÇok yaygın: Ateş

Yaygm: İntravenöz uygulamadan sonra enjeksiyon yerinde, lokal ödem ve ağrı oluşabilir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşın doz durumunda, bildirilen toksik etkilerin abartılı şekilde ortaya çıkması beklenebilir. Aşın doz alımmdan hemen sonra yeterli hidratasyon ve osmotik diürez uygulanması sisplatinin toksisitesini azaltmaya yardımcı olur.

Aşın doz durumunda (200 mg/m2), solunum merkezine doğrudan etki ile hayati tehlike teşkil eden solunum bozuklukları ve kan beyin bariyerinin aşılması ile asit baz dengesinde bozukluklar olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar/platin bileşikleri ATC kodu: L01XA01

Sisplatin [cis-diamindiklorplatin (II)] içeren inorganik ağır metaldir. Bu madde DNA zincirinin içinde ve zincirler arasında çapraz bağlanmalar oluşturarak DNA sentezine engel olur. Aynca daha düşük derecede protein ve RNA sentezini de inhibe eder.

Sisplatinin temel etki mekanizması DNA sentezinin inhibisyonu olarak görünse de, tümör immünojenisitesinin güçlendirilmesi gibi diğer başka mekanizmalar da antineoplastik aktivitesine katkıda bulunabilir. Sisplatinin onkolitik özellikleri alkilleyici ajanlann özellikleri ile kıyaslanabilir. Sisplatin ayrıca immünosupresif, antimikrobiyal ve radyasyona duyarlaştırıcı özelliklere de sahiptir.

Sisplatinin etkinliği hücre siklusuna özgü görünmemektedir.

Sisplatin sitotoksik etkisini bütün DNA bazlanna, özellikle guanin ve adenosinin N-7 pozisyonuna bağlanarak gösterir.

5.2. Farmakokinetiközellikler

Genel özellikler
Emilim:
Uygulama şekli nedeniyle veri yoktur.

Dağılım:
İntravenöz uygulamadan sonra sisplatin hızla tüm dokulara dağılır. 20-120 mg/m2 sisplatin dozlarım takiben, platin konsantrasyonu karaciğer, prostat ve böbreklerde en yüksek, mesane, kaslar, testis, pankreas ve dalakta daha düşük ve barsak, adrenal, kalp, akciğer, beyin ve beyincikte en düşüktür. Uygulamadan 2 saat sonra plazmadaki toplam sisplatinin %90’nmdan fazlası muhtemelen irreversibl bir şekilde plazma proteinlerine bağlanır. Proteinlere bağlı kısmı antineoplastik etki göstermez.

Bivotransformasvon:
Enzimatik olmayan şekilde bir ya da daha çok metabolite dönüşür.

Eliminasvon:
50-100 mg/m2 sisplatinin bolus injeksiyonundan sonra, plazma eliminasyonu bifaziktir. İnsanlardaki yanlanma ömürleri; 11/2 (dağılım) 10-60 dakika ve tı/2 (terminal) ise yaklaşık 2-5 gündür.

Platinin proteinlere aşın bir şekilde bağlanması, uygulanan dozun toplam olarak %27- 45’inin 80-120 saatin üstünde bir sürede kümülatif üriner atılımı ile, uzun süreli veya tam olmayan bir atılım fazı ile sonuçlanır. Uzun süreli bir infuzyon, daha büyük bir doz oranının üriner atılımı ile sonuçlanır. Fekal atılımı çok azdır; safra ve kalın barsakta düşük miktarlarda platin bulunmaktadır. Plazma yanlanma ömrü azalmış böbrek fonksiyonu ile artar ve teorik olarak sisplatinin yüksek plazma proteinlerine bağlanma aktivitesi nedeniyle karında asit varlığında artabilir.

Dogrusallık/doğrusal olmavan durum:
Sisplatin non-lineer farmakokinetiğe sahiptir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Kronik toksisite

gastrointestinal bozukluklar ve ototoksisite göstermiştir.

Mutaj enisite ve karsinojenisite
Sisplatin çeşitli in vivo ve in vitro testlerde (bakteri test sistemleri ve hayvan hücreleri ve doku kültüründe kromozom anomalileri) mutaj eniktir. Sisplatin farelerde ve sıçanlarda yapılan uzun dönemli testlerde karsinojenik etki göstermiştir.

Üreme toksisitesi
Fertilite: Amenore ve azospermi ile sonuçlanan gonadal supresyon irreversibl olabilir ve tam infertiliteye neden olabilir.

Sıçanlardaki çalışmalar, gebelik süresince maruziyetin erişkin dölde tümörler ürettiğini göstermiştir.

Gebelik ve laktasyon: Sisplatin farelerde ve sıçanlarda embriyotoksik ve teratoj eniktir, her iki cinste de malformasyonlar bildirilmiştir. Sisplatin anne sütünde bulunmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol
Sodyum klorür
Dilüe Hidroklorik asit
Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler
Sisplatin, alüminyum ile reaksiyona girer ve siyah platin çökeltisi oluşur. Bu nedenle alüminyum içeren herhangi bir malzeme ile direkt temasa geçmemelidir (iğne, şırınga, kateter, i.v. infüzyon seti).

Bu tıbbi ürün bölüm 6.6. da belirtilenlerin dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. CISPLATIN DBL yalnızca %5 glukoz çözeltisi veya yalnızca %5 mannitol çözeltisi ile seyreltil m em elidir, sadece “Bölüm 6.6.” da belirtildiği gibi ilave olarak sodyum klorür içeren karışımlar ile seyreltilmelidir.

Sodyum metabisülfit gibi antioksidanlar, sodyum bikarbonat, sülfatlar, fluorourasil ve paklitaksel infüzyon sistemi içersinde sisplatini inaktive edebilir.

6.3. Raf ömrü
24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan korunarak saklanmalıdır. Buzdolabında saklanmamalı veya dondurulmamalıdır.

Seyreltildikten sonra kimyasal ve fiziksel stabilite 20°C’da 14 güne kadar kanıtlanmıştır. Seyreltilen ürün buzdolabına koyulmamalıdır. Mikrobiyolojik açıdan; ürün seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
50 mg sisplatin içeren 50 ml’lik onco-tain flakonlardadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

İnfüzyon için sisplatin çözeltisinin hazırlanması:
Sitotoksik maddeler uygulama için yalnızca bu işte tecrübeli olanlar tarafından hazırlanmahdır.

CISPLATIN DBL kullanılmadan önce seyreltilmelidir. Infîizyon çözeltisinin hazırlanması için sisplatin ile etkileşebilecek alüminyum içeren herhangi bir cihazdan (i.v. infüzyon setleri, iğneler, kateterler, şırıngalar) kaçınılmalıdır. (Bkz. Bölüm 6.2.)
İnfüzyon çözeltisi aseptik koşullarda hazırlanmahdır.

CISPLATIN DBL 1 mg/lml, 2 Litre %0,9 Sodyum Klorür Enjektabl içinde seyreltilmelidir.

Seyreltilmiş çözelti sadece İ.V. infuzyonla uygulanır (Bkz. Bölüm 4.2.)
Sadece berrak ve renksiz, görülebilir partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.

Sadece tek kullanım içindir.

Diğer sitotoksik ajanlar gibi sisplatin çok dikkatle kullanılmalıdır: Eldiven, yüz maskesi ve koruyucu giysiler gereklidir ve yaşamsaldır. Sisplatin, eğer olanaklı ise koruyucu laminar hava akışlı kabin altında hazırlanmalıdır. Deri ve mukoz membranlara temasından kaçınılmalıdır. Hamile hastane personeli sisplatin ile çalışmamalıdır.

Deri ile temas halinde: Bol su ile yıkanmalıdır. Geçici yanma hissi varlığında bir pomad sürülmelidir (Bazı kişiler platine hassastır ve deri reaksiyonları görülebilir).

Dökülmesi durumunda, operatörler eldiven giymeli ve hazırlama alanında bu amaçla bulundurulan bir sünger ile dökülen materyali temizlemelidir. Hazırlama alanı iki kere durulanmalıdır. Tüm çözelti ve sünger plastik bir torbaya koyulup kapatılmalıdır. Çözeltinin dökülmesi nedeniyle sisplatin ile temas eden tüm parçalar lokal sitotoksik gerekliliklerine göre imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ORNA İlaç, Tekstil Kimyevi Maddeler Sanayi ve Dış Ticaret Ltd. Şti. Fatih Sultan Mehmet Caddesi, Yayabeyi Sokak No.9/4-5-6

Kavacık- İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.07.1994
Ruhsat yenileme tarihi: 10.11.2005

İO.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ: