BROLUST 500 MCG TABLET (30 TABLET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BROLUST 500 mikrogram Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde: Her bir tablet 500 mikrogram roflumilast içerir.

Yardımcı maddeler: Her bir tablet 50,46 mg laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilen) içerir Yardımcı maddeler için, bkz. 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM
Tablet
Beyaz beyazımsı, yuvarlak, bikonveks tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.Terapötik endikasyonlar
BROLUST, sık alevlenme öyküsü olan erişkin hastalarda kronik bronşitle ilişkili şiddetli kronik obstruktif akciğer hastalığının (KOAH) (bronkodilatör sonrası FEV1’in beklenilenin %50’sinden düşük olması durumunda) idame tedavisinde bronkodilatör tedaviye ek olarak endikedir.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:
Başlangıç dozu
Önerilen başlangıç dozu, 28 gün boyunca günde bir defa 250 mikrogram roflumilast tablettir. Bu başlangıç dozu, tedaviye başlarken hastanın tedaviden çekilmesi vakalarını ve yan etkileri azaltmak için düşünülmektedir, ancak bu doz subterapötik dozdur. Bu yüzden 250 mikrogram doz yalnızca başlangıç dozu olarak kullanılabilir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

İdame dozu
250 mikrogram başlangıç dozu ile 28 günlük tedavinin ardından, hastalar günde bir defa alınan 500 mikrogram roflumilasta geçiş yapmalıdır.

BROLUST uzun süreli bir tedavi olup, faydalı etkisinin elde edilmesi için haftalarca kullanılması gerekebilir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). BROLUST klinik çalışmalarda bir yıla varan sürelerde çalışılmıştır.

1

Uygulama şekli:
Oral kullanım içindir. Tablet suyla yutulmalı ve her gün aynı saatte alınmalıdır. Tablet, yemekle birlikte veya yemekten ayrı olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediatrik popülasyon:
BROLUST pediatrik popülasyonda (18 yaş altı) kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:
Geriyatrik popülasyonda (65 yaş ve üstü) doz ayarlamasına gerek yoktur.

Böbrek yetmezliği:
Herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:
Child-Pugh A olarak sınıflandırılan hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen veriler, doz ayarlaması tavsiyesi için yeterli değildir (bkz. Bölüm 5.2); bu nedenle BROLUST bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Child Pugh B veya C olarak sınıflandırılan orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar BROLUST kullanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

4.3.Kontrendikasyonlar

BROLUST, roflumilast’a ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

Orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliğinde (Child-Pugh B veya C) kontrendikedir.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kurtarıcı ilaç:
BROLUST akut bronkospazmların hafifletilmesinde kurtarma ilacı olarak (acil müdahale için) endike değildir.

Kilo kaybı:

1 yıllık çalışmalarda (M2-124, M2-125) plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla roflumilast ile tedavi edilen hastalarda daha sık olarak kilo kaybı meydana gelmiştir. Hastaların çoğu roflumilastı bıraktıktan 3 ay sonra kaybettikleri kiloları yeniden almışlardır.

Zayıf hastaların vücut ağırlıkları her vizitte kontrol edilmelidir. Hastaların düzenli olarak kilolarını takip etmeleri önerilmelidir. Açıklanamayan ve klinik olarak önemli bir kilo kaybı durumunda BROLUST kullanımı durdurulmalı ve vücut ağırlığı izlenmelidir.

Özel klinik durumlar:
İlgili deneyim eksikliği nedeniyle, şiddetli immünolojik hastalıkları (örneğin: HIV enfeksiyonu,

2

multipl skleroz, lupus eritematozus, progresif multifokal lökoensefalopati), şiddetli akut

hastalarda veya

immünosupresif ilaçlarla (örneğin: metotreksat, azatiyoprin, infliksimab, etanersept veya uzun süreli kullanılan oral kortikosteroidler; kısa süreli sistemik kortikosteroidler hariç) tedavi edilen hastalarda BROLUST ile tedavi başlatılmamalı ve mevcut tedavi durdurulmalıdır. Tüberküloz, viral hepatit, herpes viral enfeksiyonu ve herpes zoster gibi latent enfeksiyonlu hastalarda deneyim sınırlıdır.

Konjestif kalp yetersizliği (NYHA sınıf 3 ve 4) olan hastalarla çalışılmamış olup, bu nedenle bu hastaların BROLUST ile tedavisi önerilmemektedir.

Psikiy atrik hastalıklar:

BROLUST insomnia, anksiyete, sinirlilik ve depresyon gibi psikiyatrik hastalıkların riskini artırabilir. Depresyon öyküsü olan veya olmayan hastalarda, genellikle tedavinin ilk haftalarında seyrek olarak intihar düşüncesi ve davranışı (tamamlanmış intihar eylemi dahil) gözlenmiştir (Bkz bölüm 4.8). Psikiyatrik bozukluk durumu veya öyküsü bildirildiğinde veya psikiyatrik durumlara neden olabilecek başka ilaçlarla eşzamanlı tedavi düşünülüyor ise BROLUST tedavisine başlanılıp başlanılmaması veya tedaviye devam edilip edilmemesi ile ilgili riskler dikkatli şekilde değerlendirilmelidir.

BROLUST, intihar düşüncesi veya davranışı ile ilişkilendirilmiş depresyon öyküsü olan hastalarda tavsiye edilmez. Hastalar ve bakım verenler hastaların davranışlarında veya ruh hallerinde meydana gelebilecek değişiklikler veya herhangi bir intihar düşüncesi durumunda doktorlarını uyarmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastaların, yeni veya kötüleşen psikiyatrik semptomlardan muzdarip olmaları, veya intihar düşüncesi veya teşebbüsü durumunda BROLUST tedavisinin sonlandırılması tavsiye edilir.

Persistan intolerabilite:
Diyare, bulantı, karın ağrısı ve baş ağrısı gibi advers reaksiyonlar büyük ölçüde tedavinin ilk birkaç haftası içinde meydana gelip, çoğu kez devam eden tedavi ile düzelir. Persistan intolerans durumunda BROLUST tedavisi tekrar değerlendirilmelidir. Persistan tolerans sigara içmeyen siyahi kadınlar gibidaha yüksek maruziyete sahip özel popülasyonlarda (bkz bölüm 5.2) veya eşzamanlı olarak CYP1A2/2C19/3A4 inhibitörleri (örneğin: fluvoksamin ve simetidin) veya CYP1A2/3A4 inhibitörü enoksasin ile tedavi edilen hastalarda (bkz bölüm 4.5) geçerli olabilir.

<60 kg vücut ağırlığı

Roflumilast ile tedavi, tedavi başlangıcındaki vücut ağırlığı < 60 kg olan hastalarda, bu hastalarda görülen daha yüksek total PDE4 inhibitör aktivitesi nedeniyle, uyku bozuklukları (ağırlıklı olarak insomnia) açısından daha yüksek riske neden olabilir (bkz. bölüm 4.8).

Teofilin:
İdame tedavisi için teofilin ile eşzamanlı tedaviyi destekleyen herhangi bir klinik veri yoktur. Bu nedenle teofilin ile eşzamanlı tedavi önerilmemektedir.

Laktoz:

3

BROLUST tabletler 50,46 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunu olan hastalar bu ilacıkullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinler üzerinde yapılmıştır.

Roflumilast metabolizmasındaki majör basamak roflumilast’ın CYP3A4 ve CYP1A2 ile roflumilast N-oksit’e N-oksidasyonudur. Hem roflumilast hem de roflumilast N-oksit intrinsik fosfodiesteraz 4 (PDE 4) inhibe edici aktiviteye sahiptir. Bu nedenle, roflumilast uygulamasınıtakiben toplam PDE4 inhibisyonunun roflumilast ve roflumilast N-oksidin kombine etkisi olduğu kabul edilmektedir.

CYP1A2/3A4 inhibitörü enoksasin ve CYP1A2/2C19/3A4 inhibitörleri simetidin ve fluvoksamin ile yapılan etkileşim çalışmaları, total PDE4 inhibisyon aktivitesinde sırasıyla %25, %47 ve %59 oranında artışla sonuçlanmıştır. Test edilenfluvoksamin dozu 50 mg’dır. BROLUST’ın bu etkin maddelerle kombinasyonu, maruziyette artışa vepersistan intolerabiliteye neden olabilir. Bu durumda, BROLUST tedavisi yeniden değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sitokrom P450 enzimini indükleyen rifampisin’in uygulanması toplam PDE4 inhibe edici aktivitede yaklaşık % 60’lık bir azalma ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle, güçlü sitokrom P450 indükleyicilerinin kullanılması (örn., fenobarbital, karbamazepin, fenitoin) roflumilast’ın terapötik etkililiğini azaltabilir. Dolayısıyla kuvvetli sitokrom P450 enzim indükleyicileri alan hastalarda BROLUST tedavisi önerilmez.

CYP3A4 inhibitörleri eritromisin ve ketokonazolle yapılan klinik etkileşim çalışmalarında PDE4 inhibe edici aktivite % 9’luk artış göstermiştir. Teofilin ile eşzamanlı uygulama toplam PDE4 inhibe edici aktivitede % 8’lik bir artışlasonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4). Gestoden ve etinil estradiol içeren bir oral doğum kontrol hapı ile yapılan bir etkileşim çalışmasında toplam PDE4 inhibe edici aktivite % 17 artmıştır. Bu etkin maddelerialan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

İnhale salbutamol, formoterol, budesonid ile ve oral montelukast, digoksin, varfarin, sildenafil ve midazolam ile herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir.

Bir antasid (alüminyum hidroksit ile magnezyum hidroksit’in kombinasyonu) ile eşzamanlıuygulama roflumilast veya N-oksidinin emilim ve farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma yaşındaki kadınlara tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanmaları önerilmektedir. BROLUST, tedavi sırasında doğum kontrolü uygulamayan çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda önerilmez.

Gebelik dönemi
Roflumilast’ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin bilgi sınırlıdır.

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz bölüm 5.3). Gebelikteönerilmemektedir.

Gebe sıçanlarda roflumilastın plasentayı geçtiği gösterilmiştir.

BROLUST’ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

BROLUST gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
Hayvanlardan elde edilen mevcut farmakokinetik veriler, roflumilast veya metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Emzirilen bebeğin karşılaştığı risk göz ardı edilemez. BROLUST emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite
İnsanlarda yapılan bir spermatogenez çalışmasında, 500 mikrogramlık roflumilast 3 aylık tedavi periyodu boyunca ve tedavi periyodunun sonra ermesinden sonraki 3 ayda semen parametreleri veyaüreme hormonları üzerinde herhangi bir etki oluşturmamıştır.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BROLUST araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde herhangi bir etkiye sahip değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

En yaygın olarak rapor edilen advers reaksiyonlar arasında diyare (% 5,9), kilo kaybı (% 3,4), bulantı (% 2,9), karın ağrısı (% 1,9) ve baş ağrısı (% 1,7) yer almıştır. Bu advers reaksiyonlar başlıca tedavinin ilk birkaç haftası içinde meydana gelmiş olup, çoğunluklatedaviye devam edilmesi ile düzelmiştir.

Aşağıdaki tabloda advers reaksiyonlar şu sıklık sınıflandırmasına göre derecelendirilmektedir:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ile <1/100); seyrek

5

(≥1/10,000 ile <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor). Her bir sıklık gruplamasındaki istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık
Seyrek: Anjiyoödem

Endokrin hastalıklar
Seyrek: Jinekomasti

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: Kilo kaybı, iştah azalması

Psikiyatrik bozukluklar
Yaygın: İnsomnia
Yaygın olmayan: Anksiyete
Seyrek: İntihar düşüncesi veya davranışı*, sinirlilik, depresyon, panik atak

Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Tremor, vertigo, sersemlik hali

Seyrek: Disguzi (tat alma duyusunda bozukluk)

Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan: Çarpıntı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarıSeyrek: Solunum yolu enfeksiyonları (Pnömoni hariç)

Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Diyare, bulantı, karın ağrısı
Yaygın olmayan: Gastrit, kusma, gastro-özofageal reflü hastalığı, dispepsi Seyrek: Hematokezya, kabızlık

Hepato-biliyer hastalıklar
Seyrek: Gama-GT artışı, aspartat aminotransferaz (AST) artışı

Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın olmayan: Döküntü
Seyrek: Ürtiker

Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

6

Yaygın olmayan: Kas spazmları ve güçsüzlüğü, miyalji, sırt ağrısıSeyrek: Kan kreatinin fosfokinaz (CPK) artışı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın olmayan: Bitkinlik, halsizlik, yorgunluk

Seçili advers reaksiyonların tanımı
*Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde, intihar düşüncesi ve davranışı(tamamlanmış intihar dahil) bildirilmiştir. Hastalar ve bakım verenler, herhangi bir intihar düşüncesini doktorlarına bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır (Ayrıca bkz: bölüm 4.4).

Diğer özel popülasyonlar
Yaşlı hastalar
Çalışma RO-2455-404-RD’de roflumilast ile tedavi edilen hastalar arasında 75 yaş ve üzeri hastalar ile plasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir uyku bozuklukları (ağırlıklı olarak insomnia) insidansı gözlenmiştir (%3,9’a karşı %2,3). Gözlenen insidans ayrıca plasebo ile karşılaştırıldığında roflumilast ile tedavi edilen 75 yaşın altındaki hastalarda da daha yüksek olmuştur (%2,0’a karşı %3,1).

<60 kg vücut ağırlığı
Çalışma RO-2455-404-RD’de roflumilast ile tedavi edilen hastalar arasında tedavi başlangıcındaki vücut ağırlığı <60 kg olan hastalarda, plasebo uygulananlar ile karşılaştırıldığında, daha yüksek bir uyku bozukluğu (ağırlıklı olarak insomnia) insidansı gözlenmiştir (%6,0’a karşı %1,7). İnsidans, başlangıçtaki vücut ağırlıkları ≥ 60 kg olan roflumilast ile tedavi edilen hastalarda, plasebo uygulananlar ile karşılaştırıldığında %2,5’a karşı %2,2 bulunmuştur.

Uzun etkili muskarinik reseptörler (LAMA) ile eşzamanlı tedavi
Çalışma RO-2455-404-RD’de eşzamanlı roflumilast ve uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA) artı eşzamanlı inhale kortikosteroidler (ICS) ve uzun etkili beta2 adrenerjik agonistleri (LABA) alan hastalarda, sadece eşzamanlı roflumilast, ICS ve LABA ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir vücut ağırlığı azalması, iştah azalması, baş ağrısı ve depresyon insidansı gözlenmiştir.

Roflumilast ve plasebo ile oluşan insidans farkı sayısal olarak eş zamanlı LAMA tedavisinden daha büyüktür; vücut ağırlığı azalması (%7,2’ye karşıa %4,2), iştah azalması (%3,7’ye karşı %2,0), baş ağrısı (%2,4’e karşı %1,1) ve depresyon (%1,4’e karşı -%0,3).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

7

tufam@t it ck.gov.t r; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Faz I çalışmalarda 2,5 miligramlık tekli oral dozlar ve 5 miligramlık (önerilen dozun on katı) tek bir dozdan sonra şu semptomlar artmış bir oranda gözlenmiştir: baş ağrısı, gastrointestinal bozukluklar, sersemlik hali, çarpıntı, baş dönmesi, ciltte terden kaynaklanan nemlilik hissi ve arteriyel hipotansiyon.

Doz aşımı durumunda uygun destekleyici tıbbi tedavinin sağlanması önerilmektedir. Roflumilast yüksek oranda proteine bağlandığından, uzaklaştırılmasında hemodiyalizin etkili bir yöntem olması muhtemel değildir. Roflumilast’ın peritoneal diyalizle diyaliz edilip edilemeyeceği bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Obstruktif havayolu hastalıkları için ilaçlar,
Obstruktif havayolu hastalıkları için diğer sistemik ilaçlar ATC kodu : R03DX07

Etki mekanizması:
Roflumilast KOAH ile ilişkili sistemik ve pulmoner inflamasyonu hedef almak üzere tasarlanmış non-steroidal, antiinflamatuvar bir PDE4 inhibitörüdür. Etki mekanizması, KOAH’ın patogeneziiçin önemli yapısal ve inflamatuvar hücrelerde bulunan majör bir siklik adenozin monofosfat(cAMP) metabolize edici enzim olan PDE4’ün inhibisyonudur. Roflumilast nanomolar aralıktabenzer potensli PDE4A, 4B ve 4D kesme-yapıştırma (splice) varyantlarını hedef alır. PDE4C kesme-yapıştırma (splice) varyantlarına afinite 5 ila 10 kat daha düşüktür. Bu etki mekanizması ve seçicilik ayrıca roflumilast’ın majör aktif metaboliti olan roflumilast N-oksit için de geçerlidir.

Farmakodinamik etkiler
PDE4’ün inhibisyonu deneysel modellerde artmış hücre-içi cAMP düzeylerine yol açar ve lökositler, hava yolu ve pulmoner vasküler düz kas hücreleri, endotel ve hava yolu epitel hücreleri ve fibroblastlardaki KOAH’la ilişkili bozuklukları azaltır. İnsan nötrofil, monosit, makrofaj veya lenfositlerinin in vitro uyarılması durumunda roflumilast ve roflumilast N-oksit lökotrien B4, reaktif oksijen türleri, tümör nekroz faktörü α, interferon γ ve granzim B gibi inflamatuvar aracıların salınmasını baskılar.

Roflumilast KOAH’lı hastalarda balgam nötrofillerini azaltmıştır. Roflumilast ayrıca endotoksin ile uyarılan sağlıklı gönüllülerin hava yollarına nötrofil ve eozinofil akışını da azaltmıştır.

8

Klinik etkililik ve güvenlilik:
Birbirinin tekrarı 1 yıllık iki doğrulayıcı çalışmada (M2-124 ve M2-125) ve iki ilave altı aylık çalışmada (M2-127 ve M2-128) toplamda 4.768 hasta randomize edilmiş ve bunların 2.374’ü roflumilast ile tedavi edilmiştir. Çalışmalar paralel grup, çift kör ve plasebo kontrollü olarak tasarlanmıştır.

Bir yıllık çalışmalara, önceki yılda en az bir belgelenmiş alevlenmesi ve başlangıçta öksürme ve balgam skoru ile belirlendiği üzere semptomları olan şiddetli veya çok şiddetli kronik bronşit ilişkili KOAH [FEV1 (bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim) öngörülenin ≤% 50’si] öyküsü olan hastalar dahil edilmiştir. Çalışmalarda uzun etkili beta adrenerjik agonistlere (LABA’lar) izin verilmiş olup, bunlar çalışma popülasyonunun yaklaşık % 50’sinde kullanılmıştır. LABA kullanmayan hastalar için kısa etkili antikolinerjiklere (SAMA’lar) izin verilmiştir. Kurtarıcı ilaçlara (salbutamol veya albuterol) ihtiyaç olması durumunda izin verilmiştir. Çalışma sırasında inhalekortikosteroid ve teofilin kullanılmasına izin verilmemiştir. Alevlenme öyküsü olmayan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Bir yıllık çalışmalar M2-124 ve M2-125’e ilişkin bir toplu analizde günde bir kez roflumilast 500 mikrogram plaseboya kıyasla akciğer fonksiyonunu ortalama 48 ml (bronkodilatör öncesi FEV1, birincil sonlanım noktası, p<0,0001) ve 55 ml (bronkodilatör sonrası FEV1, p<0,0001) değerindeanlamlı olarak iyileştirmiştir. Akciğer fonksiyonundaki iyileşme bir yıllık tedavi periyodu boyunca korunmuştur. Orta şiddette alevlenme (sistemik glukokortikosteroidlerle müdahalegerektiren) veya şiddetli alevlenme (hastaneye yatırılma ile sonuçlanan ve/veya ölüme yol açan) oranı 1 yıl sonra roflumilast ile 1,142, plasebo ile 1,374 olup ortalama risk azalması %16,9’a tekabül etmektedir (%95CI: %8,2 ile %24,8) (birincil sonlanım noktası, p=0,0003). Sık alevlenme (önceki yıl boyunca en az 2 alevlenme) öyküsü olan hasta alt grubunda alevlenmeoranı roflumilast ile 1,526, plasebo ile 1,941 olup %21,3’lük bağıl azalmaya tekabül etmektedir(%95 CI: %75 ila %33,1). Roflumilast, orta şiddette KOAH hasta alt grubunda alevlenmelerin oranını anlamlı ölçüde azaltmamıştır.

Plasebo ve LABA’ya kıyasla roflumilast ve LABA ile orta şiddette ve şiddetli alevlenmelerdeki azalma ortalama % 21 (p=0,0011) olarak belirlenmiştir. Alevlenmelerde eşzamanlı LABA kullanmayan hastalarda görülen azalma ortalama % 15 olarak saptanmıştır (p=0,0387). Herhangibir nedenle ölen hasta sayısı iki tedavi grubu arasında da eşit bulunmuştur (her bir grupta 42 ölüm; her bir grupta % 2,7; toplu analiz).

İki adet 1 yıllık destekleyici çalışmaya (M2-111 ve M2-112) toplamda 2.690 hasta dahil edilip randomize edilmiştir. Teyit edici iki çalışmanın aksine, kronik bronşit ve KOAH alevlenmelerine ilişkin bir öykü istenmemiştir. İnhale kortikosteroidler roflumilast ile tedavi edilen 809 hastada (%61) kullanılırken, LABA ve teofilin kullanımına izin verilmemiştir.

Günde bir kez roflumilast 500 mikrogram, plaseboya kıyasla akciğer fonksiyonunu ortalama 51 ml (bronkodilatör öncesiFEV1, p<0,0001) ve 53 ml (bronkodilatör sonrası FEV1, p<0,0001) değerinde anlamlı olarakiyileştirmiştir. Alevlenmelerin oranı (protokollerde tanımlanmıştır),

9

bireysel çalışmalarda roflumilast ile anlamlı olarak azalmamıştır (bağıl risk azalması: Çalışma M2-111’de %13,5 veM2-112’de %6,6; p=anlamlı değil). Advers olaylar inhale kortikosteroidlerle eşzamanlıtedaviden bağımsız olmuştur.

İki adet altı aylık destekleyici çalışmaya (M2-127 ve M2-128) başlangıçtan önce en az 12 ay boyunca KOAH öyküsü olan hastalar dahil edilmiştir. Her iki çalışma da geri dönüşümsüz bir hava yolu tıkanmasına ve öngörülenin % 40 ila % 70’i bir FEV1 değerine sahip orta şiddette veya şiddetli hastaları dahil etmiştir. Bir LABA ile (M2-127 çalışmasında salmeterol ve M2-128 çalışmasında tiotropium ile) sürekli tedaviye roflumilast veya plasebo tedavisi ilave edilmiştir. Altı aylık iki çalışmada, bronkodilatör öncesi FEV1 çalışma M2-127’de salmeterol ile eşzamanlıtedavinin bronkodilatör etkisinin ötesinde 49 ml (birincil sonlanım noktası, p<0,0001) veçalışma M2-128’de tiotropium ile eşzamanlı tedaviye artımlı olarak 80 ml (birincil sonlanım noktası, p<0,0001) ile anlamlı olarak iyileşmiştir.

Çalışma RO-2455-404-RD, başlangıçtaki (bronkodilatör öncesi) FEV1 değeri, öngörülen normalin <%50’si olan ve sık alevlenme öyküsü bulunan KOAH hastalarında gerçekleştirilen 1 yıllık bir çalışmadır. Çalışmada, LABA ve inhale kortikosteroidlerin sabit kombinasyonları ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında, roflumilast’ın KOAH alevlenmesi üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Toplam 1935 hasta çift kör ilaca randomize edilmiştir ve yaklaşık %70’inin çalışma süresince bir uzun etkili muskarinik antagonist (LAMA) kullandığı belirlenmiştir. Birincil sonlanım noktası, hasta yılı başına orta ila şiddetli KOAH alevlenmesi oranında azalma olmuştur. Şiddetli KOAH alevlenmeleri oranı ve FEV1’deki değişiklikler ana ikincil sonlanım noktaları olarak değerlendirilmiştir.

Tablo 1. Çalışma RO-2455-404-RD’de KOAH sonlanım noktalarının özeti

Roflumilast (N=969)
Oran (n)

Plasebo (N=966) Oran
(n)

Değişiklik (%)

Orta veya şiddetli

Poisson
regresyonu

0,927 (432)

0,868

-13,2

0,0529

Orta

Poisson
regresyonu

0,627 (333)

0,914

-8,6

0,2875

Şiddetli

Negatif
binomial regresyon

0,315 (192)

0,757

-24,3

0,0175

52 hafta süreyle plasebo ile karşılaştırıldığında roflumilast ile tedavi edilen hastalarda, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamış, orta veya şiddetli alevlenmelerde azalma yönünde bir trend söz konusu olmuştur (tablo 2). Negatif binomial regresyon modelinin kullanıldığı ön tanımlı

10

bir duyarlılık analizi, -%14,2’lik istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık göstermiştir (oran oranı: 0,86; %95 GA: 0,74 ila 0,99).

Protokole göre Poisson regresyon analizi ve anlamlı olmayan duyarlılık-ayrılmanın Poisson regresyonu tedavi amaçlı analizi oran oranları sırasıyla 0,81 (%95 GA: 0,69 ila 0,94) ve 0,89 (%95 GA: 0,77 ila 1,02) bulunmuştur.

Eşzamanlı olarak LAMA ile tedavi edilen hastalardan oluşan alt grupta (oran oranı: 0,88; %95 GA: 0,75 ila 1,04) ve LAMA ile tedavi edilmeyen alt grupta (oran oranı: 0,83; %95 GA: 0,62 ila 1,12) azalmalar elde edilmiştir.

Şiddetli alevlenmelerin oranı genel hasta grubunda (oran oranı: 0,76; %95 GA: 0,60 ila 0,95) hasta/yılı başına 0,24 oranı ile azalırken aynı oran plasebo uygulanan hastalarda hasta/yılı başına 0,32 olmuştur. Eşzamanlı olarak LAMA ile tedavi edilen hastalardan oluşan alt grupta (oran oranı: 0,77; %95 GA: 0,60 ila 0,99) ve LAMA ile tedavi edilmeyen alt grupta (oran oranı: 0,71; %95 GA: 0.42 ila 1,20) benzer bir azalma elde edilmiştir.

Roflumilast 4 hafta sonra akciğer fonksiyonunda iyileşme sağlamıştır (52 hafta boyunca sürdürülmüştür). Bronkodilatör sonrası FEV1 değeri roflumilast grubunda 52 mL artmış (%95 GA: 40, 65 mL), plasebo grubunda ise 4 mL azalmıştır (%95 GA: -16, 9 mL). Bronkodilatör sonrası FEV1 değeri, plaseboya kıyasla Roflumilast lehine 56 mL’lik istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme göstermiştir (%95 GA: 38, 73 mL).

Çift kör tedavi periyodu sırasında roflumilast grubunda 17 (%1,8) hasta ve plasebo grubunda 18 (%1,9) hasta herhangi bir nedenle ve her iki grupta da 7’şer (%0,7) hasta KOAH alevlenmesi nedeniyle hayatını kaybetmiştir. Çift kör tedavi periyodu sırasında en az bir advers olay yaşayan hastaların oranı roflumilast ve plasebo gruplarında sırasıyla 648 (%66,9) hasta ve 572 (%59,2) hasta olmuştur. Çalışma RO-2455-404-RD’de roflumilast için gözlenen advers olaylar, bölüm 4.8’de yer alanlar ile uyumludur.

Roflumilast grubunda (%27,6), plasebo (%19,8) ile karşılaştırıldığında daha fazla sayıda hasta herhangi bir nedenle çalışma ilacını bırakmıştır (risk oranı: 1,40; %95 GA: 1,19 ila 1,65). Çalışmadan ayrılmanın başlıca sebepleri olurun geri çekilmesi ve bildirilen advers olaylardır.

Başlangıç dozu titrasyon denemesi
Roflumilastın tolerabilitesi, kronik bronşit ile ilişkili şiddetli KOAH’lı hastalarda 12 haftalık randomize, çift kör, paralel grup çalışmasında (RO-2455-302-RD) değerlendirilmiştir. Taramada, hastaların bir önceki yılda en az bir alevlenme geçmişinin olması ve en az 12 hafta boyunca standart KOAH idame tedavisi almış olması gerekliydi. Toplam 1323 hasta, 12 hafta boyunca günde bir kez 500 mikrogram roflumilast (n=443), 4 hafta boyunca iki günde bir 500 mikrogram roflumilast ve ardından 8 hafta boyunca günde bir kez roflumilast 500 mikrogram (n=439) veya 4 hafta boyunca günde bir kez 250 mikrogram roflumilast, ardından 8 hafta boyunca günde bir kez 500 mikrogram roflumilast (n=441) alacak şekilde randomize edilmiştir.

12 haftalık çalışma süresi boyunca, herhangi bir nedenle tedaviyi bırakan hastaların yüzdesi,

11

başlangıçta 4 hafta boyunca günde bir kez 250 mikrogram roflumilast ve ardından 8 hafta boyunca günde bir kez 500 mikrogram roflumilast alan hastalarda, 12 hafta boyunca günde bir kez 500 mikrogram roflumilast alanlara kıyasla (%24,6; Olasılık Oranı 0,66, %95 GA [0,47, 0,93], p=0,017) istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşük görülmüştür (%18,4). 4 hafta boyunca iki günde bir 500 mikrogram ve ardından 8 hafta boyunca günde bir kez 500 mikrogram alanların tedaviyi bırakma oranı, 12 hafta boyunca günde bir kez 500 mikrogram alanlarla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermemiştir. Diyare, mide bulantısı, baş ağrısı, iştah azalması, uykusuzluk ve karın ağrısı (ikincil sonlanım noktası) olarak tanımlanan Tedaviye Bağlı Görülen Yan Etki (Treatment Emergent Adverse Event-TEAE) yaşayan hastaların yüzdesi, başlangıçta 4 hafta boyunca günde bir kez 250 mikrogram roflumilast, ardından 8 hafta boyunca günde bir kez 500 mikrogram roflumilast (%45,4) alan hastalarda, 12 hafta boyunca günde bir kez 500 mikrogram roflumilast alanlara kıyasla (%54,2, Olasılık Oranı 0,63, %95 GA [0,47, 0,83]), p=0.001) görünürde istatistiksel olarak daha düşüktür. 4 hafta boyunca iki günde bir 500 mikrogram ve ardından 8 hafta boyunca günde bir kez 500 mikrogram alanların TEAE görülme sıklığında, 12 hafta boyunca günde bir kez 500 mikrogram alanlarda istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir.

Günde bir kez 500 mikrogram doz alan hastaların medyan PDE4 inhibe edici aktivitesi 1.2 (0.35, 2.03) ve günde bir kez 250 mikrogram doz alan hastaların medyan PDE4 inhibe edici aktivitesi 0.6 (0.20, 1.24) olarak elde edilmiştir. 250 mikrogram dozun uzun süreli kullanımında, klinik etkililik için yeterli PDE4 inhibisyonu görülmeyebilir. Günde bir kez 250 mikrogram subterapötik bir dozdur ve yalnızca ilk 28 gün için başlangıç dozu olarak kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

5.2. Farmakokinetik Özellikler

Genel Özellikler
Roflumilast insanlarda farmakodinamik olarak aktif majör metaboliti roflumilast N-oksit oluşumu ile geniş ölçüde metabolize edilir. Hem roflumilast hem de roflumilast N-oksit in vivo PDE4 inhibe edici aktiviteye katkıda bulunduğundan, farmakokinetik değerlendirmeler toplam PDE4 inhibe edici aktiviteyi temel almaktadır (diğer bir deyişle, roflumilast ve roflumilast N-okside toplam maruziyet ile).

Emilim:
Roflumilastın 500 mikrogramlık bir oral dozu takiben mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 80’dir. Roflumilastın maksimum plazma konsantrasyonları tipik olarak açlık durumundaki doz uygulamasından yaklaşık bir saat sonra (0,5 ile 2,0 saat arasında değişir) meydana gelir. N-oksit metabolitinin maksimum konsantrasyonlarına yaklaşık sekiz saat sonra (4 ila 13 saat arasında değişir) ulaşılır. Besin alımı toplam PDE4 inhibe edici aktiviteyi etkilemez, ancak roflumilast’ın maksimum konsantrasyonuna kadar geçen zamanı (tmaks) bir saat geciktirip, Cmaks’ı yaklaşık % 40 azaltır. Ancak, roflumilast N-oksidin Cmaks ve tmaks’ını etkilenmez.

Dağılım:
Roflumilastın ve N-oksit metabolitinin plazma proteinine bağlanması sırasıyla yaklaşık % 99

12

ve % 97’dir. 500 mikrogramlık tekli roflumilast dozu için dağılım hacmi yaklaşık 2,9 l/kg’dır. Fizikokimyasal özellikleri nedeniyle roflumilast fare, hamster ve sıçanların yağ dokularını da içeren dokularına ve organlarına kolaylıkla dağılır. Dokulara belirgin penetrasyon ile erken dağılım fazını yağ dokularından büyük olasılıkla ana bileşiğin roflumilast N-okside parçalanmasınedeniyle belirgin bir eliminasyon fazı takip etmektedir. Radyolojik olarak işaretlenmiş roflumilastlı sıçanlarda yapılan bu çalışmalar ayrıca kan beyin bariyerinden düşük bir penetrasyon olduğunu göstermektedir. Roflumilast veya metabolitlerinin organlarda veya yağ dokusunda spesifik birikimi veya tutulumuna ilişkin herhangi bir kanıt yoktur.

Biy ot ransformasy on:
Roflumilast Faz I (sitokrom P450) ve Faz II (konjugasyon) reaksiyonlar ile kapsamlı olarak metabolize edilir. N-oksit metaboliti insanların plazmasında gözlenen majör metabolittir. N-oksitmetabolitinin ortalama plazma EAA (Eğri altı alan) değeri roflumilast’ın plazma EAA (Eğri altı alan) değerinden yaklaşık 10 kat dahabüyüktür. Bu nedenle N-oksit metabolitinin in vivo toplam PDE4 inhibe edici aktiviteye katkıdabulunan başlıca faktör olduğu düşünülmektedir.

İn vitro çalışmalar ve klinik etkileşim çalışmaları roflumilast’ın N-oksit metabolitine metabolizmasına CYP1A2 ve 3A4’ün aracılık ettiğini düşündürmektedir. İnsan karaciğer mikrozomlarındaki ilave in vitro bulgulara dayalı olarak roflumilast ve roflumilast N-oksidin terapötik plazma konsantrasyonları CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 veya4A9/11’i inhibe etmez. Bu nedenle bu P450 enzimleri ile metabolize edilen maddelerle ilgili etkileşimler için düşük bir olasılık söz konusudur. Ayrıca, in vitro çalışmalar roflumilastla CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 veya 3A4/5 indüksiyonu olmadığını ve sadece zayıf bir CYP2B6 indüksiyonu olduğunu göstermiştir.

Eliminas yon:
Roflumilastın kısa süreli intravenöz infüzyonundan sonra plazma klerensi yaklaşık 9,6 l/s’dir. Bir oral dozu takiben, roflumilast ve N-oksit metabolitinin medyan (ortanca) plazma etkin yarılanmaömrü sırasıyla yaklaşık 17 ve 30 saattir. Günde bir kez doz uygulamasını takiben roflumilast veN-oksit metabolitinin kararlı durum plazma konsantrasyonlarına roflumilast için yaklaşık 4 gün ve N-oksit için 6 gün sonra ulaşılır. Radyoaktif olarak işaretli roflumilast’ın intravenöz veya oraluygulamasını takiben radyoaktivitenin yaklaşık % 20’si feçeste ve % 70’i idrarda inaktif metabolit olarak geri kazanılmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmama Durumu:
Roflumilast ve N-oksit metabolitinin farmakokinetiği 0,25 ila 1 miligram doz aralığında doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlılarda, kadınlarda ve beyaz ırka mensup olmayanlarda toplam PDE4 inhibe edici aktivite artmıştır. Toplam PDE4 inhibe edici aktivite sigara içenlerde bir miktar azalmıştır. Bu değişikliklerden hiçbirinin klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. Bu hastalarda

13

herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Siyah ırktan olma, sigara içmeme, kadın olma gibi birtakım faktörlerin kombinasyonu, maruziyet riskinde artışa ve persistan intolerabiliteye yol açabilir. Bu durumda BROLUST tedavisi yeniden değerlendirilmelidir.

Çalışma RO-2455-RD’de, genel popülasyon ile karşılaştırıldığında, ex vivo bağlanmamış fraksiyonlardan tayin edilen total PDE4 inhibitör aktivitesinin, ≥ 75 yaş hastalarda %15 daha yüksek olduğu ve başlangıçtaki vücut ağırlığı <60 kg olan hastalarda da %11 daha yüksek olduğu bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:
Toplam PDE4 inhibe edici aktivite şiddetli renal bozukluğu (kreatinin klerensi 10-30 ml/dak) olan hastalarda % 9 azalmıştır. Herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Günde bir kez roflumilast 250 mikrogramın farmakokinetiği Child Pugh A ve B olarak sınıflandırılan hafif ila orta derecede hepatik bozukluğu olan 16 hastada test edilmiştir. Bu hastalarda toplam PDE4 inhibe edici aktivite Child Pugh A’lı hastalarda yaklaşık % 20 ve Child Pugh B’li hastalarda yaklaşık % 90 artmıştır. Simülasyonlar hafif ila orta şiddette hepatik bozukluğu olan hastalarda roflumilast 250 ve 500 mikrogram arasında doz oransallığı olduğunu düşündürmektedir. Child Pugh A hastalarında dikkatli olunmalıdır. (bkz. bölüm 4.2). Child Pugh B veya C olarak sınıflandırılan orta şiddette veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalar BROLUST kullanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmmünotoksik, deriyi duyarlı hale getiren veya fototoksik potansiyele ilişkin herhangi bir kanıt yoktur.

Sıçanlarda erkek fertilitesinde epididimal toksisite ile bağlantılı olarak hafif bir azalma görülmüştür. Diğer kemirgen ve maymunları da içeren kemirgen olmayan diğer türlerde semen parametrelerinde yüksek maruziyete rağmen herhangi bir epididimal toksisite veya değişiklik görülmemiştir.

İki sıçan embriyofötal gelişim çalışmasından birinde maternal toksisite oluşturan bir dozda tamamlanmamış kafa iskeleti ossifikasyonuna ilişkin daha yüksek bir insidans görülmüştür. Fertilite ve embriyofötal gelişimle ilgili üç sıçan çalışmasından birinde implantasyon sonrasıkayıplar gözlenmiştir. İmplantasyon sonrası kayıplar tavşanlarda görülmemiştir. Farelerde gestasyon uzaması görülmüştür.

Bu bulguların insanlarda anlamlı olup olmadığı bilinmemektedir.

Güvenlilik farmakolojisi ve toksikoloji çalışmalarında en ilgili bulgular klinik kullanım için amaçlanandan daha yüksek dozda ve maruziyette meydana gelmiştir. Bu bulgular başlıca gastrointestinal bulgular (yani, kusma, artmış gastrik salgılama, gastrik erozyonlar, bağırsak

14

enflamasyonu) ve kardiyak bulgulardan (yani, köpeklerde sağ atriyumda fokal hemoraji, hemosiderin depoları ve lenfo-histiyositik hücre infiltrasyonu ve sıçanlarda, kobaylarda ve köpeklerde azalmış kan basıncı ve artmış kalp hızı) oluşmuştur.

Tekrar eden doz toksisitesi ve karsinojenisite çalışmalarında nazal mukozada kemirgene özgül toksisite gözlenmiştir. Bu etki özellikle kemirgen olfaktör mukozasında bu türlerde özel bağlanma afinitesi ile oluşan bir ADCP N-oksit ara maddesinden kaynaklanıyor görünmektedir (örneğin: fare, sıçan ve hamster).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat
Prejelatinize nişasta
Magnezyum stearat

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4Saklamaya yönelik özel tedbirler

Bu tıbbi ürün özel bir saklama koşulu gerektirmemektedir.

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 90 tabletten oluşan ambalajlarda şeffaf PVC/PE/PVDC alüminyum blisterler.

Bazı ambalaj büyüklükleri piyasada bulunmayabilir.

6.6Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel herhangi bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7 RUHSAT S AHİBİ

ARDİ FARMA İLAÇ PAZARLAMA TİC.LTD. ŞTİ. Teknopark İstanbul Sanayii Mah. Teknopark
Bulvarı No:1/4 A 101 Pendik 34906 İstanbul

15

Tel: 0216 518 83 90

8 RUHSAT NUMARAS I

9 İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 10.09.2018

Ruhsat yenileme tarihi :

10 KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

16