BONYL PLUS 70 MG/5600 IU 4 TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
BONYL PLUS 70 mg/5600 I.U. Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde: Her bir tablette,
Alendronat Sodyum trihidrat 91,37 mg (70 mg Alendranota eşdeğer) Vitamin D3 5600 I.U. (56000 mikrogram)

Yardımcı maddeler:

Susuz Laktoz (sığır sütü kaynaklı) 62 mg

Sukroz 6 mg

Yardımcı maddeler için, 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Tablet
Beyaz, bir tarafı ‘56’ baskılı, modifiye dikdörtgen şekilli tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar
BONYL PLUS kalça ve vertebra kırıkları (vertebral kompresyon kırıkları) dahil olmak üzere kırıkların önlenmesi için postmenopozal osteoporozlu kadınlarda osteoporoz tedavisinde endikedir.

BONYL PLUS kırıkların önlenmesi için erkeklerdeki osteoporozun tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji
Önerilen doz, haftada bir kez olmak üzere bir tablettir.Osteoporozda bifosfonat tedavisinin optimal süresi belirlenmemiştir. Tedaviyi sürdürme ihtiyacı, özellikle 5 yıl veya daha uzun süreli kullanımın ardından, BONYL PLUS’ın yarar ve potansiyel risklerine göre bireysel hasta bazında periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Haftada bir kez alınan BONYL PLUS dozunu atlayan hastaların, hatırladıkları günün ertesi sabahı bir tablet almaları bildirilmelidir. Hastalar aynı gün içinde iki tablet almamalıdır ve belirlemiş oldukları gün ilacı almak kaydıyla haftada bir kullanmaya devam etmelidirler.

Osteoporozda hastalık sürecinin doğal gelişimi uzun sürdüğünden, BONYL PLUS uzun süreli kullanım için amaçlanmıştır.

Uygulama şekli
Oral yoldan uygulanır.

1

Alendronatın daha iyi emilmesi için:

BONYL PLUS, ilacın alındığı gündeki ilk besin, içecek veya ilaçtan (antasid, kalsiyum katkıları ve vitaminler dahil) en az yarım saat önce yalnızca su ile (maden suyu değil) birlikte alınmalıdır. Diğer içecekler (maden suyu dahil), besin ve bazı ilaçların alendronat absorpsiyonunu azaltması olasıdır (bkz. bölüm 4.5).

İlacın özofagus iritasyonu ve ilişkili diğer advers reaksiyonların riskini azaltmak için, aşağıdaki talimatlara sırasıyla uyulmalıdır (bkz. bölüm 4.4):

•BONYL PLUS yalnızca, sabah kalktıktan sonra tam dolu bir bardak su ile birlikte yutulmalıdır (200 ml’den az olmamak kaydıyla).

•Hastalar BONYL PLUS’ı sadece bütün olarak yutmalıdırlar. Hastalar tableti kırmamalı veya çiğnememeli veya ağızlarında eritmemelidirler, çünkü potansiyel orofarenjiyal ülserasyon oluşabilir.

•Hastalar günün ilk öğününü yedikten sonraki süreye kadar uzanmamalıdırlar.

•Hastalar, BONYL PLUS’ı aldıktan sonra en az 30 dakika uzanmamalıdır.

•BONYL PLUS, gece yatmadan ya da sabah yataktan kalkmadan önce alınmamalıdır.

Öğünlerle alınan kalsiyum yeterli değilse, hastaların ek kalsiyum almaları gerekir (bkz. bölüm

4.4). Ek olarak alınan diğer vitamin ve besin destek ürünlerindeki D vitamini miktarı göz

önünde bulundurularak, D vitamini desteği alınmalıdır. BONYL PLUS ile haftada 1 kez 5600

I.U. D3 vitamini alımının günlük 800 I.U. D vitamini alımına eşdeğer olup olmadığı hakkında

çalışma yapılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Glomerüler filtrasyon oranı (GFR) 35 ml/dk’dan küçük olan hastalar için sınırlı deneyim

olduğundan BONYL PLUS önerilmez. Glomerüler filtrasyon oranı (GFR) 35 ml/dk’dan büyük

olan hastalar için doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon

BONYL PLUS ‘ın güvenliği ve etkinliği 18 yaşından küçük olan çocuklarda çalışılmamıştır.

olmadığından

kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon

Klinik çalışmalarda, alendronatın etkililik ve güvenlilik profillerinde yaşla ilgili herhangi bir

farklılık görülmemiştir. Bundan dolayı yaşlılarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

4.3.Kontrendikasyonlar

•Etkin madde ya da ilacın içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı alerji,
•Özofagus anomalileri ya da akalazya veya daralma gibi özofagusun boşalmasını geciktiren diğer faktörler,
•En az 30 dakika dik oturamamak ya da ayakta duramamak,
•Hipokalsemi.

2

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Alendronat

Üst gastrointestinal advers reaksiyonlar
Oral bifosfonat kullanımı ile özofagus kanseri riskinin artabileceğini bildiren bazı çalışmalar bulunmakla birlikte bu ilişki net olarak kanıtlanmamıştır. Bu nedenle Barrett özofagusu veya gastroözofageal reflü zemininde artmış özofagus kanser riski olan hastalarda bu ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

Alendronat, üst gastrointestinal mukozada lokal iritasyona neden olabilir. Disfaji, özofajiyal hastalık, gastrit, duodenit, ülser veya geçmiş bir yıl içerisinde; peptik ülser, aktif gastrointestinal kanama veya piloroplasti hariç üst gastrointestinal kanal cerrahisi gibi büyük bir mide-barsak problemi geçirmiş olmak gibi aktif bir gastrointestinal problemi olan hastalara alendronat verildiğinde altta yatan hastalık nedeninin kötüleşme olasılığından dolayı dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.3). Hekimler, Barrett özofagusu olan hastalarda, hastanın bireysel

önünde

bulundurmalıdırlar.

Alendronat alan hastalarda, özofajit, özofagus ülserleri ve özofagus erozyonları ve bunları nadiren izleyen özofagus darlığı gibi özofajiyal reaksiyonlar bildirilmiştir. Bazı olgularda bu reaksiyonlar ağır olmuş ve hastanın hastaneye yatırılışını gerektirmiştir. Dolayısıyla, hekimler olası bir özofajiyal reaksiyonu düşündürecek semptom ve bulgular açısından dikkatli olmalıdır ve hastalara disfaji, yutkunmada güçlük veya retrosternal ağrı veya yeni ya da kötüleşen mide yanması halinde alendronatı kesip, hekime başvurmaları bildirilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Ciddi özofajiyal istenmeyen olay riski, alendronat aldıktan sonra uzanan ve/veya özofagus iritasyonunu düşündüren semptomları oluştuktan sonra ilacı almaya devam eden hastalarda daha fazla görülmektedir. İlacın nasıl kullanılacağının hastaya anlatılması ve hastanın anlamasının sağlanması çok önemlidir (bkz. bölüm 4.2). Hastalara bu talimatlara uymadıkları takdirde özofagus problemleri yaşama risklerinin artabileceği söylenmelidir.

Alendronat ile kapsamlı klinik çalışmalarda risk artışı görülmemekle birlikte ender olarak (pazara sunulduktan sonra) mide ve duodenum ülserleri bildirilmiştir; bunların bazısı şiddetli ve komplikasyonludur (bkz. bölüm 4.8).

Çene osteonekrozu
Genellikle diş çekimi ve/veya lokal enfeksiyon (osteomiyelit dahil) ile birlikte iyileşmede gecikme ile ilişkili çene osteonekrozu primer olarak intravenöz bifosfonatlar ile tedavi edilen kanserli hastalarda rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroid almaktadır. Çene osteonekrozu oral bifosfonat kullanan osteoporozlu hastalarda da rapor edilmiştir.

Çene osteonekrozu gelişiminde bireysel risk değerlendirilirken, aşağıdaki risk faktörleri göz önünde bulundurulmalıdır:
•bifosfanatın gücü (zoledronik asit için en yüksektir), uygulama yolu (yukarıya bakınız) ve kümülatif doz
•kanser, kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler, anjiyogenez inhibitörleri, sigara içmek
•dental hastalık öyküsü, zayıf oral hijyen, periodontal hastalıklar, invaziv dental prosedürler ve zayıf bağlantılı protezler

3

Hastalarda zayıf dental durum olduğunda, oral bifosfonatlarla tedaviden önce diş muayenesi yapılmalı ve dişler için uygun koruyucu önlemler alınmalıdır.

Bu hastalara tedavi sırasında invazif dental prosedürler uygulanmasından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda dental operasyon yapılması, durumu daha da kötüleştirebilir. Dental uygulama gerektiren hastalarda bifosfonat tedavisine son verilmesinin çene osteonekrozu riskini düşürüp düşürmediğine ait veri bulunmamaktadır. Tedaviyi yapan hekim her bir birey için fayda/zarar değerlendirmesini yaparak tedavi planı hazırlamalıdır.

Bifosfanat tedavisi süresince, tüm hastalar iyi ağız hijyeninin idamesi, rutin dental kontroller ve dental mobilite, ağrı veya şişme gibi herhangi bir oral semptomun bildirilmesi konusunda desteklenmelidirler.

Dış kulak yolunda osteonekroz
Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleri steroid kullanımı, kemoterapi ve enfeksiyon veya travma gibi lokal risk faktörlerini içermektedir. Ağrı veya akıntı veya kronik kulak enfeksiyonları gibi kulak semptomları görülen bifosfonat alan hastalarda dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Kas-iskelet ağrısı
Bifosfonatları kullanan hastalarda, kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde, bu semptomlar nadiren şiddetli ve/veya güçsüzleştirici (bkz. bölüm 4.8) olmuştur. Semptomların başlama zamanı, tedaviye başladıktan bir gün sonrası ile aylar sonrasına kadar değişebilmektedir. Tedavi kesildikten sonra birçok hastada semptomlar düzelmiştir. Aynı ilaç ya da bir başka bifosfonat uygulandığında semptomların bazıları tekrar ortaya çıkabilir.

Atipik femur kırıkları
Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaftı) kırıklar, öncelikle uzun süreli osteoporoz tedavisi gören hastalarda rapor edilmiştir. Bu çapraz ya da kısa eğimli kırıklar küçük trokanterin tam altından suprakondiler işaretinin tam altına kadar her yerde olabilir. Bu kırıkların genellikle stres kırıkları ile birleştiği görülür ve ufak travmalardan sonra ya da travma olmaksızın ve bazı hastalarda uyluk ve kasık acısı ile, uylukla ilişkili bütün bir kırık oluşmadan aylar ya da haftalar öncesinden oluşur. Kırıklar çoğunlukla bilateraldir, dolayısıyla bifosfonatla tedavi gören ve femur şaft kırığı görülen hastalarda kontralateral femur muayane edilmelidir. Bu kırıkların yetersiz iyileştiği de rapor edilmiştir. Atipik femur kırığından şüphelenilen hastalarda, bireysel yarar-risk değerlendirmesine dayanılarak, hastanın değerlendirmesi devam ederken bifosfonat tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Bifosfonat tedavisi süresince hastalara her türlü uyluk, kalça veya kasık ağrısını bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu belirtilerle gelen her hasta tam olmayan femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

Böbrek yetmezliği
BONYL PLUS kreatinin klirensi < 35 ml/dak. olan böbrek yetmezliği hastalarında önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

4

Kemik ve mineral metabolizması
Östrojen eksikliği ve yaşlanma dışında kalan osteoporoz nedenleri dikkate alınmalıdır.

BONYL PLUS ile tedaviye başlamadan önce hipokalsemi durumu düzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.3). BONYL PLUS tedavisine başlamadan önce diğer mineral metabolizma bozuklukları da (D vitamini eksikliği ve hipoparatiroidizm gibi) etkin olacak şekilde tedavi edilmelidir. BONYL PLUS ‘ın içerisindeki D vitamini miktarı D vitamini yetersizliğinin düzeltilmesi için yeterli değildir. Bu durumdaki hastalarda, serum kalsiyumu ve hipokalsemi semptomları BONYL PLUS ile tedavi boyunca izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Özellikle kalsiyum emilimi azalabilen glukokortikoidler alan hastalarda, kemik mineralini artırmada, alendronatın pozitif etkilerine bağlı olarak, serum kalsiyum ve fosfatında azalmalar ortaya çıkabilir. Bunlar genellikle küçük ve asemptomatiktir. Ancak, nadiren de olsa semptomatik hipokalsemi rapor edilmiştir ve genellikle predispozan faktörlü (örn: hipoparatiroidizm, D vitamini yetersizliği ve kalsiyum malabsorbsiyonu) hastalarda ortaya çıkar ve bazen şiddetlidir (bkz. bölüm 4.8).

Kolekalsiferol
D3 vitamini düzensiz aşırı kalsitriol üretimiyle ilişkili hastalıkları olan (örn. lösemi, lenfoma, sarkoidozis) hastalara verildiğinde hiperkalseminin ve/veya hiperkalsiürinin şiddetini artırabilir. Bu hastalarda idrar ve serum kalsiyumu izlenmelidir.

Malabsorbsiyonlu hastalar, D3 vitaminini yeterli olarak absorbe edemeyebilirler.

Yardımcı maddeler:
Laktoz: Bu tıbbi ürün laktoz içerir.Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sukroz: Bu tıbbi ürün sukroz içerir.Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Alendronat
Birlikte alındığında, yiyecekler ve içecekler (maden suyu dahil), kalsiyum preparatları, antasitler ve diğer oral ilaçlar alendronatın emilimini etkileyebilir. Bu nedenle, alendronattan sonra başka bir oral ilaç almadan önce, en az yarım saat beklenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçların (NSAİİ) kullanımı gastrointestinal iritasyon ile ilişkili olduğundan, bu ilaçlar alendronat ile birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir.

Kolekalsiferol
Olestra, mineral yağlar, orlistat ve safra asidi sekestranları (örn. kolestiramin, kolestipol), D vitamininin emilimini azaltabilir. Antikonvülzanlar, simetidin ve tiyazidler D vitamini katabolizmasını artırabilir. Kişiye özel D vitamini takviyesi düşünülebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

5

Pediyatrik popülasyon:
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6.Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) BONYL PLUS çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi
BONYL PLUS’ın yalnızca menopoz sonrası kadınlarda kullanımı amaçlanmıştır ve bundan dolayı gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda BONYL PLUS kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur veya sınırlıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermiştir. Gebe sıçanlara verilen alendronat hipokalsemi ile ilişkili olarak güç doğuma neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Hayvanlarda yapılan çalışmalarda yüksek doz D vitamini ile birlikte hiperkalsemi ve reprodüktif toksisite gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). BONYL PLUS gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
BONYL PLUS’ın yalnızca menopoz sonrası kadınlarda kullanımı amaçlanmıştır ve bundan dolayı emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Yeni

doğanlar/bebekler için risk harici tutulamaz. Kolekalsiferol ve bazı aktif metabolitleri anne sütüne geçmektedir. BONYL PLUS laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite
Bisfosfonatlar kemik matriksinin yapısına girer ve daha sonra da buradan, yıllar boyunca yavaş yavaş serbest kalır. Erişkin insan kemiğinin yapısına giren bisfosfonat miktarı, dolayısıyla sistemik dolaşıma geri dönen miktar, doğrudan doğruya bisfosfonat tedavisinin süresine ve kullanılan doza bağlıdır (bkz bölüm 5.2). İnsanlardaki fetal riskler hakkında hiçbir veri yoktur. Ancak bir bisfosfonat tedavisi tamamladıktan sonra gebe kalan bir kadında, özellikle iskelet üzerinde zararlı olması şeklinde teorik bir risk vardır. Bisfosfonat tadavisinin kesilmesinden, kadının gebe kalmasına kadar geçen süre, kullanılan bisfosfonatın hangisi olduğu ve kullanılma yolu (oral ya da intravenöz) gibi değişkenlerin böyle bir risk üzerindeki etkileri incelenmemiştir.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
BONYL PLUS araç ve makine kullanma becerisi üzerinde doğrudan bir etkiye sahip değildir veya etki ihmal edilebilir düzeydedir. Hastalar araç ve makine kullanma becerilerini etkileyebilecek bazı advers reaksiyonlar yaşayabilirler (örn. bulanık görme, baş dönmesi, şiddetli kemik, kas veya eklem ağrısı (bk. bölüm 4.8).

6

4.8.İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:
Yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar; karın ağrısı, dispepsi, özofajiyal ülser, disfaji, abdominal distansiyon ve asit rejürjitasyonunu içeren üst gastrointestinal advers reaksiyonlardır (>%1).

Aşağıdaki advers reaksiyonlar alendronatın pazarlama sonrası kullanımında ve/veya klinik çalışmalarda rapor edilmiştir.

Advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisine göre listelenmiştir. Sıklık kategorileri aşağıdaki kurallar kullanılarak tanımlanır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Ürtiker ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Genellikle predispozan durumlarla ilişkili semptomatik hipokalsemi§

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi† Yaygın olmayan: Disguzi†

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Göz iltihabı (üveit, sklerit veya episklerit)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo†
Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Karın ağrısı, dispepsi, kabızlık, ishal,

abdominal

distansiyon, asit rejürjitasyonu

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma, gastrit, özofajit*,

özofajiyal erozyon*, melena†.

Seyrek: Özofajiyal striksiyon*, orofarenjiyal

ülserasyon*, üst gastrointestinal PUK’lar

(perforasyon, ülserler, kanama)§

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Alopesi†, prurit†
Yaygın olmayan: Döküntü, eritem
Seyrek: Fotosensitivite ile birlikte döküntü, Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil şiddetli deri reaksiyonları‡

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Bazen şiddetlenen kas iskelet (kemik, kas veya eklem) ağrısı†§
Yaygın: Eklemlerde şişme†
Seyrek: Çene osteonekrozu‡§, atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)

7

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni†, periferik ödem†
Yaygın olmayan: Tipik olarak tedavinin başlangıcı ile ilişkili, akut-faz yanıtında olduğu gibi geçici
semptomlar (miyalji, kırıklık ve nadiren ateş)†

§ Bakınız bölüm 4.4
† Klinik çalışmalardaki sıklık, ilaç ve plasebo grubuyla benzerdir.

*Bakınız bölüm 4.2 ve 4.4
‡ Bu advers reaksiyon, pazarlama sonrası deneyimde tespit edilmiştir. Seyreğin sıklığı, klinik çalışmalara göre değerlendirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. e- posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9.Doz aşımı ve tedavisi
Alendronat
Semptomlar
Oral doz aşımına bağlı olarak hipokalsemi, hipofosfatemi ve mide bulantısı, mide yanması, özofajit, gastrit veya ülser gibi üst gastrointestinal sisteme ait istenmeyen olaylar görülebilir.

Tedavi yaklaşımı
Alendronat ile doz aşımının tedavisiyle ilgili spesifik bir bilgi yoktur. BONYL PLUS ile doz aşımı durumunda alendronatı bağlamak için süt veya antasitler verilmelidir. Özofagus iritasyonu riski nedeniyle hasta kusturulmamalı ve dik tutulmalıdır.

Kolekalsiferol
Genellikle sağlıklı yetişkinlerde D vitamini toksisitesi 10.000 I.U./gün’den az dozlarda kronik tedavi süresince bildirilmemiştir. Sağlıklı yetişkinlerde gerçekleştirilen klinik bir çalışmada D3 vitamini günde 4000 I.U. dozda 5 aya kadar hiperkalsemi ya da hiperkalsiüri ile ilişkili bulunmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan bifosfonat ve kalsiyum kombinasyonu

ATC kodu: M05BB03

BONYL PLUS iki ayrı etkin madde içeren (alendronat sodyum trihidrat ve kolekalsiferol (vitamin D3)) bir bileşik tablettir.

8

Etki mekanizması
Alendronat
Alendronat sodyum bir bifosfonat olup kemik oluşumuna direkt etki etmeden osteoklastik kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. Klinik öncesi çalışmalar, alendronatın seçici olarak aktif rezorpsiyon bölgelerine yerleştiğini göstermiştir. Osteoklast aktivitesi inhibe edilmiştir, fakat osteoklastların bağlanması veya istihdamı etkilenmemektedir. Alendronat tedavisi sırasında kemik yapılanması normal kalitesinde devam etmektedir.

Kolekalsiferol (D3 vitamini)
D3 vitamini deride 7-dehidrokolesterolün ultraviyole ışınlarla vitamin D3’e dönüşümüyle üretilir. Yeterli güneş ışığından yoksun olan durumlarda D3 vitamini esansiyel bir diyet besinidir. D3 vitamini karaciğerde 25hidroksivitamin D3’e dönüştürülür ve gerekli olana kadar depo edilir. Böbreklerde aktif, kalsiyum mobilize eden hormon 1,25-dihidroksivitamin D3’e (kalsitriol) dönüşüm sıkı bir şekilde düzenlenmiştir. 1,25-dihidroksivitamin D3’ün ana etkisi hem kalsiyumun hem de fosfatın barsaktan emilimini artırmak hem de serum kalsiyumu, böbreklerden kalsiyum ve fosfat atılımını, kemik yapımını ve yıkımını düzenlemektir.

D3 vitamini normal kemik yapımı için gereklidir. D vitamini yetersizliği hem güneş ışığı alımı hem de gıdalarla alım yetersiz olduğunda ortaya çıkar. Bu yetersizlik negatif kalsiyum dengesi, kemik kaybı ve iskelet kırığı riskinde artışla ilişkilidir. Ciddi olgularda D vitamini eksikliği sekonder hiperparatiroidi, hipofosfatemi, proksimal kas güçsüzlüğü ve osteomalaziye yol açarak osteoporozlu kişilerde düşme ve kırık riskini daha da artırır. D vitamini katkısı bu riskleri ve sonuçlarını azaltır.

Osteoporoz; kalça veya omurganın kemik mineral yoğunluğunun (KMY) normal genç popülasyondaki ortalama değere göre 2,5 standart sapma (SS) aşağısında veya KMY’den bağımsız olarak düşük enerjili kırık (stres kırığı) şeklinde tanımlanmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D3 kombinasyon çalışmaları

682 osteoporotik postmenopozal kadının (başlangıçta serum 25-hidroksivitamin D: ortalama,

56 nmol/l [22,3 ng/ml]; aralık, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]) dahil olduğu çok uluslu bir 15

kombinasyonunun düşük dozu (alendronat 70 mg/Vitamin D3 2800 I.U.) D vitamini durumuna

olan etkisi kanıtlanmıştır. Haftada bir kez daha düşük yitilikte Alendronat Sodyum trihidrat ve

Vitamin D3 kombinasyonunu (70 mg/2800 I.U.) (n=350) ya da alendronat 70 mg (n=332) alan

hastalarda ek olarak D vitamini desteği yapılması engellenmiştir. 15 haftalık tedaviden sonra

ortalama serum 25-hidroksivitamin D seviyeleri Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D3

kombinasyon (70 mg/2800 I.U.) grubunda (%26) belirgin bir şekilde daha yüksek olup (56

nmol/l [23 ng/ml]) alendronat grubunda (46 nmol/l [18,2 ng/ml])’dir. D vitamini yetmezliği

olan hastaların yüzdesi 15 hafta boyunca (serum 25-hidroksivitamin D<37,5 nmol/l [<15

ng/ml]), Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D3 kombinasyon (70 mg/2800 I.U.)

grubunda belirgin bir şekilde azalırken (%62,5), sadece alendronat ile karşılaştırıldığında

sırasıyla %12’ye karşı %32’dir. D vitamini yetmezliği olan hastaların yüzdesi (serum 25-

hidroksivitamin D<22,5 nmol/l [<9 ng/ml]) Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D3

kombinasyon (70 mg/2800 I.U.) grubunda belirgin bir şekilde azalırken (%92), sadece

alendronat ile karşılaştırıldığında (sırasıyla olarak %1’e karşı %13)’tür. Bu çalışmada 15.

9

haftada Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D3 kombinasyon (70 mg/2800 I.U.) grubunda

(n=75) D vitamini yetmezliği olan hastalarda ortalama 25-hidroksivitamin D seviyeleri 22,5 ile

37,5 nmol/l [9 ila <15 ng/ml ]’den 30 nmol/l (12,1 ng/ml) ile 40 nmol/l (15,9 ng/ml)’ye

artmıştır. 15. haftada yalnızca alendronat grubunda (n=70) tabandaki 30 nmol/l (12,0

ng/ml)’den 26 nmol/l (10,4 ng/ml)’ye düşmüştür. İki grup arasında ortalama serum kalsiyum,

fosfat veya 24 saatlik idrar kalsiyumunda herhangi bir farklılık görülmemiştir.

Düşük doz Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D3 kombinasyonuna (alendronat 70 mg/vitamin D3 2800 I.U.) ek olarak 2800 I.U. D3Vitamini ve toplamda 5600 I.U. D3Vitamini (yüksek dozlu Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D3 kombinasyonun’daki D3 vitamini miktarı) günde bir defa verilmesinin etkisi, 619 osteoporozlu postmenopozal kadının dahil olduğu 24 haftalık uzatma çalışmasında kanıtlanmıştır. D3 Vitamini 2800 grubundaki hastalar (n=299) Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D3 kombinasyonunu (70 mg/2800 I.U.) almış ve D3 Vitamini 5600 grubundaki hastalar (n=309) Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D3 kombinasyonunu (70 mg/2800 I.U.) ek olarak 2800 I.U. D3 Vitamini almış ve ek D vitamini desteği alınmasına izin verilmiştir. 24 haftalık tedaviden sonra ortalama serum 25-hidroksivitamin D seviyeleri D3 Vitamini 2800 grubunda (64 nmol/l [25,5 ng/ml]) ve D3 Vitamini 5600 grubunda belirgin bir şekilde yüksek olarak (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) bulunmuştur. 24 haftalık uzatma çalışmasında D Vitamini yetmezliği olan hastaların oranı D3 Vitamini 2800 grubunda %5,4 ve D3 Vitamini 5600 grubunda %3,2’dir. D Vitamini yetmezliği olan hastaların yüzdesi D3 Vitamini 2800 grubunda %0,3’e karşı D3 Vitamini 5600 grubunda sıfırdır. Ortalama serum kalsiyum fosfatında veya 24 saatlik idrar kalsiyumunda iki grup arasında farklılık yoktur. 24 haftalık tedavi sonucunda hiperkalsüri görülen hastaların yüzdesinde iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur.

Alendronat çalışmaları
Osteoporozlu menopoz sonrası kadınlarda yapılan bir yıllık çok merkezli çalışmada alendronat haftada bir kez 70 mg (n=519) ve alendronat 10 mg/gün (n=370)’in terapötik olarak eşdeğer olduğu kanıtlanmıştır. Lumbar omurgalardaki başlangıçtan itibaren KMY’de bir yıldaki ortalama artış; haftada bir kez 70 mg grubunda %5,1 (%95 GA: 4,8, %5,4) ve günlük 10 mg grubunda %5,4 (%95 GA; %5,0-5,8)’tır. Ortalama KMY artışı ardışık olarak haftada bir 70 mg grubunda ve günde birkez 10 mg grubunda, femur boynunda %2,3 ve %2,9, kalçanın tümünde %2,9 ve %3,1’dir. Diğer iskelet kısımlarında da KMY artışı her iki tedavi grubunda da benzerdir.

Menopoz sonrası kadınlarda alendronatın kemik kütlesi ve kırıklara etki etme insidansı iki adet benzer şekilde dizayn edilmiş (N=994) başlangıç etkililik çalışmasında ve kırık müdahale çalışmasında (Fracture Intervention Trial (FIT): N=6,459) araştırılmıştır.

Başlangıç etkililik çalışmasında alendronat 10 mg/gün ile ortalama KMY artışı plaseboya göreceli olarak 3 yıl içerisinde omurga’da %8,8, femur boynunda %5,9 ve femur başında %7,8’dir. Aynı zamanda toplam KMY’de belirgin şekilde artmıştır. Plaseboya karşı alendronatla tedavi edilen hastaların bir veya daha fazla kırık deneyimi olanlarında %48 oranında azalma (alendronat %3,2 ve plasebo %6,2) görülmüştür. Bu çalışmaların 2 yıllık uzatmasında omurga ve femur başındaki KMY artmaya devam etmiş ve femur boynu ve toplam vücut KMY’si aynı kalmıştır.

FIT çalışması günlük alendronat kullanılarak (iki yıl boyunca günde 5 mg ve ek olarak çalışılan bir veya iki yılda günde 10 mg) yapılan iki plasebo-kontrollü çalışmadır:

10

•FIT 1: En az başlangıç vertebral (kompresyon) kırığı olan 2027 hastada 3 yıllık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada günlük verilen alendronat ≥1 yeni vertebral kırık oluşma riskini %47 azaltmıştır (alendronat %7,9 ve plasebo %15,0). Ek olarak kalça kırığı (%1,1’e karşı %2,2) insidansında istatistiksel bir azalma (%51) görülmüştür.

•FIT 2: Kemik kütlesi düşük olan, fakat başlangıçta vertebral kırığı olmayan 4432 hastada 4 yıllık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada osteoporotik kadınların (yukarıdaki osteoporoz tanımlamasına karşılık gelen global popülasyonun %37’si) oluşturduğu alt grubun analizinde kalça kırığı insidansında (alendronat %1,0 ve plasebo %2,2, azalma oranı %56) belirgin bir farklılık gözlenmiştir. Ayrıca, ≥1 vertebral kırık insidansında (%2,9’a karşı %5,8) azalma (%50) gözlenmiştir.

Laboratuvar test sonuçları
Klinik çalışmalarda günde 10 mg alendronat alan hastaların %18 ve %10’unda ve plasebo alan hastaların %12 ve %3’ünde ardışık olarak serum kalsiyum ve fosfatında asemptomatik ve geçici azalmalar gözlenmiştir. Bununla birlikte her iki tedavi grubunda, serum kalsiyumunda azalmaların insidansı [<8,0 mg/dl (2,0 mmol/l)] ve serum fosfatında azalmaların insidansı [≤ 2,0 mg /dl (0,65 mmol/l)] ile benzer olmuştur.

Pediyatrik popülasyon
Alendronat sodyum 18 yaşın altındaki cam kemik hastalığı olan az sayıda hasta ile

çalışılmıştır. Sonuçlar cam kemik hastalığı olan pediyatrik hastalarda alendronat sodyum

kullanımını desteklemek için yeterli değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler:

Genel özellikler

Alendronat

Emilim:

Alendronatın ortalama oral biyoyararlanımı 5 mg’dan 70 mg’a kadar olan doz aralığında, bir gecelik açlıktan sonra ve standart bir kahvaltıdan iki saat önce alındığında, intravenöz (IV) referans doza oranla kadınlarda %0,64 olmuştur. Erkeklerdeki oral biyoyararlanım (%0,6) kadınlardakiyle benzer bulunmuştur. Standart bir kahvaltıdan bir saat veya yarım saat önce alendronat uygulandığında biyoyararlanım benzer şekilde yaklaşık %0,46 ve %0,39 azalır. Osteoporoz çalışmalarında, alendronat günün ilk öğününden (yiyecek veya içecek) en az 30 dakika önce uygulandığında etkilidir.

BONYL PLUS (70 mg/5600 I.U.) kombinasyon tabletlerdeki alendronat içeriği alendronat oral 70 mg tabletler ile biyoeşdeğerdir.

Alendronat standart bir kahvaltı ile veya kahvaltıdan 2 saat sonra uygulandığında biyoyararlanım çok düşüktür. Alendronat kahve veya portakal suyu ile uygulandığında biyoyararlanım yaklaşık %60 düşer.

Sağlıklı kişilerde oral prednizon (20 mg günde üç kez, 5 gün boyunca) alendronatın

biyoyararlanımında klinik olarak anlamlı bir değişiklik meydana getirmemiştir (ortalama artış

oranı %20 ile %44).

11

Dağılım:

Sıçanlardaki çalışmalar, alendronatın 1 mg/kg IV uygulamasını takiben geçici olarak yumuşak dokulara geçici olarak dağıldığını, sonra hızla tekrar kemiklere dağıldığını ya da idrarla atıldığını göstermektedir. İnsanlarda kemik dışında ortalama kararlı durum dağılım hacmi en az 281’dir. Analitik incelemede, terapötik oral dozları takiben, plazmada alendronat konsantrasyonları çok düşüktür (5 ng/ml’den düşük). İnsan plazmasında proteinlere bağlanma oranı yaklaşık %78’dir.

Biyotransformasyon:

İnsanda ya da hayvanda alendronatın metabolize olduğunu gösteren hiç bir kanıt yoktur.

Eliminasyon:

[14C] alendronatın tek IV dozundan sonra radyoaktivitenin yaklaşık %50’si 72 saat içinde

idrarla atılır ve feçeste ya çok küçük bir radyoaktivite geri kazanılır ya da hiç geri kazanılmaz.

Alendronatın 10 mg IV tek dozunu takiben, renal klirensi 71 ml/dak. olmuş ve sistemik

klirensi 200 ml/dak’yı aşmamıştır. IV uygulamayı takiben 6 saat içinde plazma

konsantrasyonları %95’ten daha fazla azalmıştır. İnsanlarda terminal yarılanma ömrünün 10

yılı aştığı hesaplanmıştır ve bu, alendronatın iskeletten serbest bırakıldığını ortaya

koymaktadır. Alendronat sıçanların böbreklerinde asidik veya bazik taşıma sistemi yoluyla

atılmaz ve bu nedenle insanlarda bu yolla atılan diğer ilaçlarla etkileşime geçmesi beklenmez.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Alendronat biyoyararlanımı 5-70 mg aralığında dozla orantılıdır.

Kolekalsiferol

Emilim:
Sağlıklı erişkin bireylerde (erkek ve kadın) Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D3 kombinasyonu 70 mg/5600’ın gece boyu açlığı sonrası standart bir yemekten iki saat önce uygulanmasını takiben, D3 vitamini (endojenöz D3 vitamini seviyeleri için ayarlanmayan) için serum-konsantrasyonu zaman eğrisinin altındaki ortalama alan (EAA0-80sa) 490,2 ng.sa/ml olarak bulunmuştur. D3 vitamininin ortalama maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) 12,2 ng/ml ve maksimum serum konsantrasyonuna ulaşmak için geçen medyan süre (Tmaks) ise 10,6 saat bulunmuştur. Tek başına uygulanan 5600 I.U. D3 vitamininin biyoyararlanımı, Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D3 kombinasyonun’daki 5600 I.U. D3 vitamininin biyoyararlanımı ile benzerdir.

Dağılım:
Emilimi takiben D3 vitamini, şilomikronların bir parçası olarak kana geçer. D3 vitamini depolandığı başlıca form olan 25-hidroksivitamin D3’e metabolize olduğu karaciğere hızla, dağılır. Daha az miktarları, daha sonra dolaşıma salınmak üzere D3 vitamini şeklinde depolandığı adipoz doku ve kas dokusuna dağılır. Dolaşımdaki D3 vitamini, D vitamini bağlayan proteine bağlanır.

Biyotransformasyon:
D3 vitamini karaciğerde hızla hidroksilasyon ile 25-hidroksivitamin D3’e metabolize olur ve sonra böbreklerde biyolojik olarak aktif formu olan 1,25-dihidroksivitamin D3’e metabolize

12

olur. Sonraki hidroksilasyon, eliminasyondan önce görülür. D3 vitamininin az bir oranı eliminasyondan önce glukuronidasyona uğrar.

Eliminasyon:
Radyoaktif D3 vitamininin sağlıklı gönüllülere uygulandığında, 48 saat sonra radyoaktivitenin ortalama üriner atılımı %2,4 ve 4 gün sonra radyoaktivitenin ortalama fekal atılımı %4,9 olmuştur. Her iki durumda da, atılan radyoaktivitenin hemen hepsi ana ilacın metabolitleridir. Alendronat Sodyum trihidrat ve Vitamin D3 kombinasyonunun (70 mg/2800 I.U.) oral bir dozunu takiben serumdaki D3 vitamininin ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 24 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği
Klinik öncesi çalışmalar, kemikte tutulan alendronatın hızlıca idrarla atıldığını göstermektedir. Hayvanlarda 35 mg/kg’a kadar kümülatif IV dozları ile yapılan kronik doz uygulamasından sonra kemikteki tutulmanın doygunluğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Klinik bilginin olmamasına rağmen, hayvanlarda olduğu gibi alendronatın böbrek yoluyla atılımının, zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda azaltılacağı olasıdır. Bu nedenle, kemikteki alendronatın biraz daha fazla birikmesi, zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda beklenebilir (bkz. bölüm 4.2).

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Alendronat ve kolekalsiferol kombinasyonu ile herhangi bir klinik dışı çalışma yapılmamıştır.

Alendronat
Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelin değerlendirildiği geleneksel çalışmalara dayanarak insanlar için herhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır. Sıçanlarla yapılan çalışmalar, hamilelik sırasında alendronat ile yapılan tedavinin, doğum sırasında dişilerde hipokalsemiye bağlı olan distosiye neden olduğunu göstermiştir. Çalışmalarda yüksek dozlar verilen sıçanlarda, tamamlanmamış

uygulanabilirliği

bilinmemektedir.

Kolekalsiferol
İnsan terapötik dozu aralığından daha yüksek dozlarla yapılan hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Susuz laktoz (sığır sütü kaynaklı)
Kroskarmelloz sodyum
Kollaidal silikon, susuz
Magnezyum stearat
Mikrokristalin selüloz (Tip 102)
Orta uzunlukta trigliseritler
Bütil hidroksitoluen
Sukroz
Jelatin (sığır jelatini)
Saf su
Prejelatinize nişasta

13

6.2.Geçimsizlikler
Uygulanabilir değildir.

6.3 Raf ömrü
24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
Karton kutuda, Alu-Alu blister ambalajlı 4 ve 12 tablet

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Özel bir gereklilik yoktur
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak/Sarıyer/İSTANBUL
Tel: 0212 366 84 00
Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI
2015/148

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 16/02/2015
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

14