BEKEMV 300 MG/30 ML INFUZYONLUK COZELTI HAZIRLAMAK ICIN KONSANTRE (1 ADET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
BEKEMV®300 mg/30 mL infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Her bir mL çözelti 10 mg eculizumab (hümanize monoklonal (IgG2/4κ) antikoru)* içerir.

Kullanıma hazır 30 mL flakon 300 mg eculizumab* içerir.

* Rekombinant DNA teknolojisi yoluyla Çin Hamster Over (CHO) hücre hattında üretilmiş bir biyobenzerdir.

Seyreltme işleminden sonra, infüzyonla uygulanacak olan çözeltinin nihai konsantrasyonu 5 mg/mL’dir.

pH ayarı için yeterli miktarda 0,6 mg
1500 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre
Berrak ila opalesan, renksiz-hafif sarı, pH değeri 5,2 olan çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar
BEKEMV® (eculizumab) erişkinlerde ve çocuklarda aşağıdaki hastalıklarda endikedir: – Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH).

Klinik semptom ve hemoliz gösteren yüksek hastalık aktivitesi olan hastalarda klinik fayda kanıtı, transfüzyon öyküsünden bağımsız olarak gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

BEKEMV® (eculizumab) erişkinlerde aşağıdaki hastalıkta endikedir:
– Anti-AChR antikorları için pozitif serolojik teste sahip, MGFA (Amerika Miyastenia Gravis Vakfı) klinik sınıflandırma derecesi II ila IV ve MG-ADL toplam skoru ≥6 olan jeneralize miyastenia gravis (jMG) hastalarında
• İki ya da daha fazla immünosupresan tedavi (ya kombinasyon halinde ya da monoterapi olarak) ile en az bir yıl başarısız tedavi veya,
• En az bir immünosupresan tedavi ile başarısız olmuş, semptom kontrolü için kronik plazma değişimi veya IVIg gerektiren durumlarda; (önceki 12 ay içerisinde en az 3 ayda bir kas güçsüzlüğü kontrolü için düzenli olarak plazma değişimi veya IVIg tedavisi almış) kullanılır. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Bu şekilde tedaviye devam eden hastalarda, 12 haftalık kullanımını takiben MG-ADL toplam skorunda iyileşmenin 2 puanın altında olması durumunda tedavi sonlandırılmalıdır.

1

– Relaps eğilimi gösteren, anti-akuaporin-4 (AQP4) antikoru pozitif olan hastalarda nöromiyelitis optika spektrum bozukluğu (NMOSB) (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
BEKEMV® bir sağlık mesleği mensubu tarafından ve hematolojik, böbrek ve nöromusküler veya nöroinflamatuvar bozuklukları olan hastaların yönetiminde tecrübeli bir hekimin gözetiminde uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüride (PNH):
Erişkin (≥18 yaş) hastalar için PNH doz uygulaması rejimi, 4 haftalık bir başlangıç fazından ve bunu takip eden idame fazından oluşmaktadır:

•Başlangıç fazı: İlk 4 hafta boyunca, her hafta, 25-45 dakika (35 dakika ± 10 dakika) süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 600mg BEKEMV®.

•İdame fazı: Beşinci haftada, 25-45 dakika (35 dakika ± 10 dakika) süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 900 mg BEKEMV®; ardından her 14 ± 2 günde bir, 25-45 dakikalık (35 dakika ± 10 dakika) intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 900 mg BEKEMV® (bkz. Bölüm 5.1).

Erişkinlerde refrakter jeneralize Miyastenia Graviste (jMG) ve Nöromiyelitis Optika Spektrum Bozukluğu (NMOSB):
Erişkin (≥18 yaş) hastalar için refrakter jMG ve NMOSB doz uygulaması rejimi, 4 haftalık bir başlangıç fazından ve bunu takip eden idame fazından oluşmaktadır:

•Başlangıç fazı: İlk 4 hafta boyunca, her hafta, 25-45 dakika (35 dakika ± 10 dakika) süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 900 mg BEKEMV®.

•İdame fazı: Beşinci haftada, 25-45 dakika (35 dakika ± 10 dakika) süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 1200 mg BEKEMV®; ardından her 14 ± 2 günde bir, 25-45 dakikalık (35 dakika ± 10 dakika) intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 1200 mg BEKEMV® (bkz. Bölüm 5.1).

Refrakter jMG
Mevcut veriler klinik yanıtın genellikle 12 haftalık eculizumab tedavisi ile elde edildiğini işaret etmektedir. Tedavinin bırakılması 12. hafta itibariyle terapötik fayda kanıtı göstermeyen hastada düşünülmelidir.

Tedavi takibi:
BEKEMV®’in bırakılması klinik olarak endike olmadıkça, BEKEMV® tedavisinin hastanın yaşamı boyunca devam ettirilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

PNH hastaları, serum laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyleri de dahil olmak üzere intravasküler hemoliz bulgu ve belirtileri açısından takip edilmelidir.

Uygulama şekli:
BEKEMV®’i intravenöz puşe ya da bolus enjeksiyon olarak uygulamayınız. BEKEMV®yalnızca aşağıda tarif edildiği şekilde intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır.

Uygulama öncesinde tıbbi ürünün seyreltilmesine ilişkin talimatlar Bölüm 6.6’da tanımlanmıştır. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

2

pompası aracılığıyla, erişkinlerde 25-45 dakikalık (35 dakika ± 10 dakika) ve 18 yaş altındaki pediyatrik hastalarda 1-4 saatlik intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır. Hastaya yapılan uygulama sırasında seyreltilmiş BEKEMV® çözeltisinin ışıktan korunmasına gerek bulunmamaktadır.

Hastalar infüzyonu takiben bir saat boyunca izlenmelidir. BEKEMV® uygulaması sırasında advers bir olay meydana gelirse, hekimin takdirine göre infüzyon yavaşlatılabilir ya da durdurulabilir. Eğer infüzyon yavaşlatılırsa, toplam infüzyon süresi erişkinlerde iki saati ve 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda dört saati geçmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda BEKEMV®’in güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

PNH
Vücut ağırlığı ≥40 kg olan pediyatrik PNH hastaları, erişkin doz uygulaması önerilerine göre tedavi edilir.

BEKEMV® bebeklerde ve 2 yaş altı çocuklarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan 2 yaşından büyük pediyatrik PNH hastalarında BEKEMV® doz uygulama rejimi şu şekildedir:

Hasta Vücut Ağırlığı

1. haftada tek doz 600mg

1. haftada tek doz 300 mg

Eculizumab vücut ağırlığı 40 kg’dan düşük kilolu PNH hastalarında çalışılmamıştır. 40 kg’dan düşük kilolu PNH hastaları için eculizumab pozolojisi, 40 kg’dan düşük kilolu hastalar için kullanılan pozolojiyi temel almaktadır.

Eculizumab pediyatrik NMOSB hastalarında çalışılmamıştır.

Eşzamanlı plazmaferez (PF) veya plazma değiş-tokuş (PD) ya da taze donmuş plazma infüzyonu (Pİ) uygulanması durumunda ek BEKEMV® dozu gereklidir.

3

Her PF/PD/Pİ
Müdahalesi ile Ek BEKEMV®Dozu

Her plazmaferez veya plazma değişimi seansı başına 300 mg

Her plazmaferez veya plazma değiş- tokuş
seansı başına 600 mg

Her taze donmuş plazma infüzyonu başına 300mg

Kısaltmalar: PF/PD/Pİ: plazmaferez/plazma değiş-tokuş/taze donmuş plazma infüzyonu

Eş zamanlı intravenöz immünoglobulin (IVIg) tedavisi durumunda aşağıda açıklandığı gibi ilave BEKEMV® dozu gereklidir.

En Son BEKEMV® Dozu

Ek BEKEMV® Dozu

Ek BEKEMV® Dozunun Zamanlaması

Her IVIg siklusu için 600 mg

IVIg siklusundan sonra
mümkün olan en kısa sürede

Her IVIg siklusu için 300 mg

Kısaltma: IVIG= intravenöz immünoglobulin

Geriyatrik popülasyon:
BEKEMV® 65 yaş ve üzeri hastalara uygulanabilir. Yaşlı kişiler tedavi edilirken özel bir önlemin gerekli olduğuna işaret eden herhangi bir kanıt mevcut değildir. Bununla birlikte bu hasta popülasyonunda eculizumab ile elde edilen deneyim halen sınırlıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar
Eculizumab ya da Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

BEKEMV® herediter fruktoz intoleransı (HFİ) olan hastalarda kontrendikedir. Tedaviye başlanmadan önce, yaşa uygun klinik gerekçelere dayalı olarak HFİ dışlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

BEKEMV®, herediter fruktoz intoleransı (HFİ) tanısı henüz konmamış olabileceğinden, bebeklerde ve 2 yaş altı çocuklarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıdaki hastalarda BEKEMV® tedavisi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4):

• iyileşmemiş Neisseria meningitidis enfeksiyonu olan hastalarda,

• aşılama sonrasında 2 haftaya kadar uygun antibiyotiklerle profilatik tedavi almamış ve halihazırda Neisseria meningitidis’e karşı aşılanmamış hastalarda.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4

BEKEMV®, etki mekanizması gereği ciddi veya ölümcül meningokokkal enfeksiyon riskinde artışa neden olmaktadır. Bu nedenle kullanım öncesinde meningokokkal aşılamanın yapılması zorunludur. Aynı nedenle pnömokok aşısı da önerilmektedir.

Gerektiğinde korunma amaçlı olarak, antimikrobiyal kemoprofilaksi verilmelidir.

Kullanım öncesinde hastalara enfeksiyon bulguları anlatılmalı, acilen doktora başvurmaları gerekliliği, tedavileri ile ilgili bilgiyi paylaşmaları gerekliliği mutlaka anlatılmalıdır.

BEKEMV®’in, PNH’si

beklenmemektedir.

etkilemesi

Meningokokkal Enfeksiyon:
BEKEMV® tedavisi, etki mekanizmasından dolayı hastaların meningokokkal (Neisseria meningitidis) enfeksiyona karşı duyarlılığını artırmaktadır. Herhangi bir serogrubun yol açtığı meningokokkal hastalık meydana gelebilir. BEKEMV® tedavisini geciktirme riski, bir meningokokkal enfeksiyonu gelişme risklerinden ağır basmadıkça, enfeksiyon riskini azaltmak için tüm hastalar, BEKEMV® kullanımından en az 2 hafta önce aşılanmalıdır. Ayrıca, tetravalan meningokokkal aşı uygulaması sonrasında 2 (iki) haftadan daha az süre içinde BEKEMV®tedavisine başlayan hastalar aşılamadan sonraki 2 (iki) haftaya kadar uygun profilaktik antibiyotik tedavisi almalıdır. Yaygın patojenik meningokkal serogruplardan korunmada A, C, Y, W 135 serogruplarına karşı aşılama önerilmektedir. Uygulanabilir olduğunda da B serogrubuna karşı aşı önerilmektedir. Hastalar, aşı kullanımına yönelik mevcut ulusal aşı kılavuzlarına göre aşılanmalıdır.

Aşılama, komplemanda daha ileri aktivasyona neden olabilir. Bunun sonucunda, PNH, refrakter jMG ve NMOSB dahil kompleman-aracılı hastalıkları olan hastalar, altta yatan hastalıklarının hemoliz (PNH), MG alevlenmesi (refrakter jMG) veya relaps (NMOSB) gibi bulgu ve belirtilerinde artış deneyimleyebilir. Bu nedenle, önerilen aşılama sonrasında hastalık belirtileri açısından hastalar yakından takip edilmelidir.

Meningokokkal enfeksiyonu önlenmek için aşılama yeterli olmayabilir. Antibakteriyel ajanların uygun kullanımına yönelik resmi kılavuzlar göz önünde tutulmalıdır. Eculizumab ile tedavi edilen hastalarda ciddi veya ölümcül meningokokkal enfeksiyon olguları bildirilmiştir. Sepsis, eculizumab ile tedavi edilen hastalarda meningokokkal enfeksiyonlarının yaygın bir belirtisidir (bkz. Bölüm 4.8). BEKEMV® kullanan tüm hastalar meningokokkal enfeksiyonun erken bulguları açısından izlenmeli, enfeksiyondan şüphelenildiği durumlarda acilen değerlendirilmeli ve gerekirse uygun antibiyotiklerle tedavi edilmelidir. Ayrıca BEKEMV® kullanan hastalar bu bulgu ve belirtiler ile acilen tıbbi bakım alınması için atılması gereken adımlar konusunda bilgilendirilmelidir. Hekimler BEKEMV® tedavisinin yararlarını ve risklerini hastalarla tartışmalı ve hastalara bilgi broşürü ve hasta güvenlilik bilgisi kartı vermelidir (bunların tarifi için bkz. Hasta Kullanma Talimatı).

Diğer Sistemik Enfeksiyonlar:
Etki mekanizmasından dolayı BEKEMV® tedavisi, aktif sistemik enfeksiyonların olduğu hastalara dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Hastaların enfeksiyonlara, özellikle Neisseria ve kapsüllü bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlara duyarlılığı artmış olabilir. Dissemine

5

Hastalara, potansiyel ciddi enfeksiyonlar ve bunların bulgu ve belirtileri ile ilgili farkındalıklarının artırılması için Hasta Kullanma Talimatı’ndaki bilgiler sunulmalıdır. Hekimler gonoreden korunma konusunda hastalara bilgi vermelidir.

İnfüzyon Reaksiyonları:
BEKEMV®’in uygulanması, alerjik veya aşırı duyarlılık reaksiyonlarına (anafilaksi de dahil) neden olabilecek infüzyon reaksiyonlarına ya da immünojenisiteye neden olabilir. Klinik çalışmalarda, 1 (%0,9) refrakter jMG hastası eculizumabın durdurulmasını gerektiren bir infüzyon reaksiyonu deneyimlemiştir. PNH veya NMOSB hastaları, eculizumabın bırakılmasını gerektirecek bir infüzyon reaksiyonu deneyimlememiştir. Şiddetli infüzyon reaksiyonları görülen tüm hastalarda BEKEMV® uygulaması durdurulmalı ve uygun tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

İmmünojenisite:
Tüm klinik çalışmalar boyunca eculizumab ile tedavi edilen hastalarda, nadiren, antikor yanıtları tespit edilmiştir. PNH’de plasebo kontrollü çalışmalarda düşük antikor yanıtları bildirilmiş olup, gözlenmiş sıklık değerleri (%3,4) plaseboda gözlenen değerlere (%4,8) benzerdir.

Refrakter jMG hastalarının dahil edildiği plasebo kontrollü çalışmada, 26 haftalık aktif tedavi boyunca eculizumab ile tedavi olan hiçbir hastada (0/62) anti-ilaç antikor (AİA) yanıtı gözlenmezken, uzatma çalışmasında ise genel olarak hastaların toplam 3/117 (%2,6)’sinda başlangıç sonrası herhangi bir vizitte bakılan ilaca karşı AİA’lar pozitif bulunmuştur. Sonraki vizitlerde pozitif titreler gözlenmediği ve bu hastalarda pozitif AİA titrelerinin etkisini düşündüren klinik bulgu olmadığı için pozitif AİA sonuçlarının geçici olduğu izlenimi mevcuttur.

Plasebo kontrollü bir NMOSB çalışmasında, eculizumab ile tedavi edilen hastaların 2/95’i (%2,1) çalışma başlangıcı sonrası anti-ilaç antikor yanıtı göstermiştir. Her iki hasta da nötralize edici antikorlar için negatiftir. Pozitif AİA örnekleri düşük titrede ve geçici olmuştur.

Antikor gelişimi ile klinik yanıt ya da advers olaylar arasında herhangi bir korelasyon gözlenmemiştir.

Eculizumab ile tedavi sırasında anti-eculizumab antikorları gelişebilir. Antikor gelişimi ile klinik yanıt veya advers olaylar arasında belirgin bir korelasyon görülmemiştir. Diğer tüm terapotik proteinlerde olduğu gibi BEKEMV® için de potansiyel immunojenesite riski söz konusudur.

İmmünizasyon:
BEKEMV® ile tedaviye başlanmadan önce, PNH, refrakter jMG ve NMOSB hastalarında güncel immünizasyon kılavuzlarına göre immünizasyonun başlatılması önerilmektedir. Ek olarak BEKEMV® tedavisini geciktirme riski, bir meningokokkal enfeksiyonu gelişme risklerinden ağır basmadıkça, tüm hastalar BEKEMV® kullanımından en az 2 hafta önce meningokokkal enfeksiyonlara karşı aşılanmalıdır. Tetravalan meningokokkal aşılama sonrasında iki haftadan daha kısa süre içinde BEKEMV® tedavisine başlayan hastalar, aşılamadan iki hafta sonrasına kadar uygun profilaktik antibiyotik tedavisi almalıdır. Yaygın patojenik meningokokkal serogruplardan korunmada, serogrup A, C, Y, W135 ’e karşı aşılar önerilmektedir. Uygulanabilir olduğunda da B serogrubuna karşı aşı önerilmektedir (bkz. Meningokokkal Enfeksiyon).

Aşılama, komplemanda ek aktivasyona neden olabilir. Bunun sonucunda, PNH, refrakter jMG ve 6

NMOSB dahil kompleman-aracılı hastalıkları olan hastalar, altta yatan hastalıklarının hemoliz (PNH), MG alevlenmesi (refrakter jMG) veya relaps (NMOSB) gibi bulgu ve belirtilerinde artış deneyimleyebilir. Bu nedenle, önerilen aşılama sonrasında hastalık belirtileri açısından hastalar yakından takip edilmelidir.

Antikoagülan Tedavi:
BEKEMV® tedavisi antikoagülan tedaviyi değiştirmemelidir.

İmmünosupresan ve antikolinesteraz tedavileri:
Refrakter jMG
İmmünosupresan ve antikolinesteraz tedavileri azaltıldığında veya sonlandırıldığında hastalar, hastalık alevlenme belirtileri açısından yakından takip edilmelidir.

Nöromiyelitis Optika Spektrum Bozukluğu
İmmünosupresan tedavi azaltıldığında veya sonlandırıldığında, hastalar potansiyel NMOSB relaps bulgu ve belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

PNH Laboratuvar Takibi:
PNH hastaları, serum laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyleri de dahil olmak üzere intravasküler hemoliz bulgu ve belirtileri açısından takip edilmelidir. BEKEMV® tedavisi gören PNH hastaları da benzer şekilde, LDH düzeyleri ölçülerek intravasküler hemoliz için takip edilmelidir ve bu hastalarda, idame fazı boyunca önerilen 14 ± 2 gün doz uygulaması takvimi içinde doz ayarlaması gerekli olabilir (her 12. güne kadar).

PNH Tedavisinin Bırakılması:
Eğer PNH hastaları BEKEMV® ile tedaviyi bırakırsa, ciddi intravasküler hemolizin bulgu ve belirtileri açısından yakından izlenmelidir. Ciddi hemoliz, aşağıdakilerden herhangi birisi ile birlikte serum LDH düzeylerinin tedavi öncesi düzeyden daha yüksek olması ile tanımlanmaktadır: bir hafta ya da daha kısa bir sürede, (transfüzyon nedeniyle seyrelme yokluğunda) PNH klon büyüklüğünde %25’ten daha yüksek bir mutlak azalma; <5 g/dL hemoglobin düzeyi ya da bir hafta veya daha kısa bir sürede >4 g/dL azalma; anjina; zihinsel durumun değişmesi; serum kreatinin düzeyinde %50 artış; ya da tromboz olması. BEKEMV®’i bırakan hastalar, ciddi hemoliz ve diğer reaksiyonları belirlemek için en az 8 hafta boyunca takip edilmelidir.

BEKEMV® bırakıldıktan sonra ciddi hemolizin meydana gelmesi durumunda, aşağıdaki işlemleri/tedavileri uygulamayı düşününüz: kan transfüzyonu (paketlenmiş eritrositler) ya da akış sitometrisine göre PNH eritrositleri toplam eritrositlerin %50’sinden fazla ise değiş-tokuş transfüzyonu; antikoagülasyon; kortikosteroidler; ya da BEKEMV® tedavisinin yeniden başlatılması. PNH klinik çalışmalarında, 16 hasta eculizumab tedavi rejimini bırakmıştır. Ciddi hemoliz gözlenmemiştir.

Refrakter jMG Tedavisinin Sonlandırılması:
Refrakter jMG tedavisinde eculizumab kullanımı sadece kronik uygulamada araştırılmıştır. BEKEMV® tedavisini sonlandıran hastalar, hastalığın kötüleşme belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir.

NMOSB Tedavisinin Sonlandırılması:
NMOSB tedavisinde eculizumabın kullanımı sadece kronik uygulamada araştırılmıştır ve eculizumabın bırakılmasının etkisi karakterize edilmemiştir. BEKEMV® tedavisini bırakan hastalar, potansiyel NMOSB relapsının bulgu ve belirtileri açısından yakından izlenmelidir. Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56S3k0ZW56Z1AxYnUyZW56ZW56RG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

7

Eğitim materyalleri:
BEKEMV®’i reçete edecek tüm hekimlerin, reçetelemeye yönelik Kısa Ürün Bilgisi’ne aşina olmaları gerekmektedir. Hekimler BEKEMV® tedavisinin yararlarını ve risklerini hastalarla tartışmalı ve hastalara hasta kullanma talimatı ve hasta güvenlilik bilgisi kartı vermelidir.

Hastalara, ateş, ateş ve/veya boyun tutulmasının ya da ışığa duyarlılığın eşlik ettiği baş ağrısı gelişmesi durumunda, acilen tıbbi yardım almaları söylenmelidir; çünkü bu bulgular meningokokkal enfeksiyonun belirtileri olabilir.

Sodyum içeriği:
BEKEMV® her “doz”unda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”. Bu tıbbi ürün %5’lik glukoz çözeltisiyle seyreltildiğinde aslında “sodyum içermez”.

Bu tıbbi ürün 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisiyle seyreltildiğinde, maksimum doz için 180 mL’de 0,34 g sodyum içerir; bu miktar, DSÖ’nün yetişkinler için önerdiği maksimum günlük 2 g sodyum alımının %17’sine eşdeğerdir.

Bu tıbbi ürün 4,5 mg/mL (%0,45) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisiyle seyreltildiğinde, maksimum doz için 180 mL’de 0,18 g sodyum içerir; bu miktar, DSÖ’nün yetişkinler için önerdiği maksimum günlük 2 g sodyum alımının %9’una eşdeğerdir.

Sorbitol içeriği:
Bu tıbbi ürün, her mL’de 50 mg sorbitol (E420) içerir. Bu tıbbi ürün, herediter fruktoz intoleransı (HFİ) olan hastalara verilmemelidir. 2 yaşından büyük HFİ hastalarında, fruktoz içeren gıdalara karşı spontan bir isteksizlik/uzak durma davranışı gelişir ve bu durum, semptomların (kusma, gastrointestinal bozukluklar, apati, boy ve kilo geriliği) başlangıcıyla birlikte görülebilir. Bu nedenle, bu tıbbi ürün verilmeden önce, her hastadan HFİ semptomlarına ilişkin ayrıntılı öykü alınmalıdır. Yanlışlıkla uygulama ve fruktoz intoleransı şüphesi durumunda infüzyon derhal durdurulmalı, normal glisemi yeniden sağlanmalı ve organ fonksiyonları yoğun bakım yoluyla stabilize edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Bebeklere ve çocuklara (2 yaş altı) henüz HFİ tanısı konmamış olabilir. İntravenöz yoldan verilen (sorbitol/fruktoz içeren) ilaçlar hayatı tehdit edici olabilir ve bu popülasyonda kontrendike olmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

İzlenebilirlik
Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Eculizumabın, rituksimabın kompleman-bağımlı sitotoksisitesi üzerindeki potansiyel inhibitör etkisine dayanarak, eculizumab, rituksimabın beklenen farmakodinamik etkilerini azaltabilir.

Plazma değiş-tokuşun (PD), plazmaferezin (PF), taze donmuş plazma infüzyonunun (Pİ) ve intravenöz immunglobulinin (IVIg) eculizumab serum düzeylerini düşürdüğü gösterilmiştir. Ek eculizumab dozu bu uygulamalarda gereklidir. Eş zamanlı PD, PF, Pİ veya IVIg tedavisi durumunda uygulama için Bölüm 4.2’ye bakınız.

Eculizumabın intraveöz immunglobulin (IVIg) ile eş zamanlı kullanılması, eculizumabın etkililiğini düşürebilir. Düşen eculizumab etkililiği için yakından takip edilmelidir. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

8

Eculizumabın neonatal Fc reseptör (FcRn) blokörleri ile eş zamanlı kullanılması, sistemik maruziyeti azaltabilir ve eculizumabın etkililiğini düşürebilir. Düşen eculizumab etkililiği için yakından takip edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda gebeliği önlemek için tedavi sırasında ve eculizumab tedavisinin son dozundan sonra en az 5 ay süreyle uygun bir doğum kontrol yönteminin kullanılması göz önünde bulundurulmalıdır.

Gebelik dönemi
Eculizumab ile tedavi edilen gebe kadınlarda iyi kontrol edilmiş çalışma bulunmamaktadır. Sınırlı sayıda eculizumaba gebelikte maruz kalma olgularından gelen veriler (300’den az gebelik sonucu), fetal malformasyon veya fetal-neonatal toksisite riskinde artış olmadığını göstermektedir. Bununla birlikte, iyi kontrol edilmiş çalışma bulunmadığından belirsizlikler devam etmektedir. Bu nedenle, gebe kadınlarda eculizumab ile tedaviye başlanmadan önce ve tedavi sırasında her bir birey için risk-yarar analizinin yapılması önerilmektedir. Gebelik sırasında bu tür bir tedavi gerekli görüldüğü takdirde, yerel kılavuzlar doğrultusunda yakından maternal ve fetal takip önerilmektedir.

Eculizumab ile hayvanlar üzerinde üreme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsan IgG’sinin insan plasenta bariyerini geçtiği bilinmektedir ve bu nedenle eculizumab potansiyel olarak fetal dolaşımda terminal kompleman inhibisyonuna yol açabilir. Bu nedenle, BEKEMV® gebelik döneminde sadece kesin olarak gerekli olduğu durumlarda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi
Mevcut sınırlı veriler eculizumabın insan sütü ile atılmadığını düşündürdüğünden, emzirilen yenidoğan/bebek üzerinde etki beklenmemektedir. Bununla birlikte, mevcut verilerin sınırlı olmasından dolayı, annenin eculizumaba klinik ihtiyacının yanında emzirmenin gelişim ve sağlık açısından yararları ve emzirilen çocuk üzerinde eculizumaba veya altta yatan maternal duruma bağlı muhtemel advers etkiler göz önünde bulundurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite
Eculizumab için fertiliteye özgü spesifik bir çalışma yürütülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
BEKEMV®’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi bulunmamaktadır ya da göz ardı edilebilir etkisi bulunmaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti: Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

9

popülasyonlarında eculizumab maruziyeti olan 1555 hastayı içeren 33 klinik çalışmadan elde edilmiştir. En yaygın bildirilen advers reaksiyon; baş ağrısı (çoğunlukla başlangıç fazında görülmüştür) ve en ciddi advers reaksiyon meningokokkal enfeksiyondur.

Aşağıdaki listede spontan raporlardan ve PNH, refrakter jMG ve NMOSB çalışmaları dahil eculizumab ile tamamlanmış klinik çalışmalardan elde edilen advers reaksiyonlar verilmektedir. Eculizumab ile çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (izole raporlar dahil <1/10.000), bilinmeyen (eldeki verilerden yola çıkarak tahmin edilemeyen) sıklıklarda bildirilen advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve tercih edilen terime göre listelenmiştir. Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Pazarlama sonrası deneyimin yanı sıra PNH, refrakter jMG ve NMOSB hastaları dahil genel eculizumab klinik çalışmalarında yer alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın:
Pnömoni, üst solunum yolu enfeksiyonu, bronşit, nazofarenjit, idrar yolu enfeksiyonu, ağızda uçuk

Yaygın olmayan:
Meningokokkal enfeksiyonb, sepsis, septik şok, peritonit, alt solunum yolu enfeksiyonu, mantar enfeksiyonu, viral enfeksiyon, apsea, selülit, influenza, gastrointestinal enfeksiyon, sistit, enfeksiyon, sinüzit, dişeti enfeksiyonu

Seyrek:
Aspergillus enfeksiyonuc, bakteriyel artritc, genitoüriner sistem gonokokkal enfeksiyonu, Haemophilus influenzae enfeksiyonu, impetigo

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar Seyrek:
Malign melanom, miyelodisplastik sendrom

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın:
Lökopeni, anemi

Yaygın olmayan:
Trombositopeni, lenfopeni

Seyrek:
Hemoliz*, anormal pıhtılaşma faktörü, eritrosit aglütinasyonu, koagülopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan:
Anafilaktik reaksiyon, hipersensitivite

Endokrin hastalıklar
Seyrek:
Basedow hastalığı Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

10

Yaygın olmayan:
İştah kaybı

Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın:
İnsomnia

Yaygın olmayan:
Depresyon, anksiyete, davranış değişiklikleri, uyku bozukluğu

Seyrek:
Anormal rüyalar

Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:
Baş ağrısı

Yaygın:
Sersemlik hali

Yaygın olmayan:
Parestezi, tremor, tat alma duyusunda bozukluk, senkop

Göz hastalıkları
Yaygın olmayan:
Bulanık görme

Seyrek:
Konjonktival irritasyon

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan:
Kulak çınlaması, vertigo

Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan:
Palpitasyon

Vasküler hastalıklar
Yaygın:
Hipertansiyon

Yaygın olmayan:
Akselere hipertansiyon, hipotansiyon, sıcak basması, venöz bozukluk

Seyrek:
Hematom

11

Yaygın olmayan:
Dispne, epistaksis, boğazda irritasyon, nazal konjesyon, rinore

Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın:
Diyare, kusma, bulantı, abdominal ağrı

Yaygın olmayan:
Konstipasyon, dispepsi, abdominal distansiyon

Seyrek:
Gastroözofajiyal reflü hastalığı, dişeti ağrısı

Hepatobilier hastalıklar
Seyrek:
Sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın:
Döküntü, kaşıntı, alopesi

Yaygın olmayan:
Ürtiker, eritem, peteşi, hiperhidroz, cilt kuruması, dermatit,

Seyrek:
Deride pigment kaybı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları Yaygın:
Artralji, miyalji, ekstremitelerde ağrı

Yaygın olmayan:
Kas spazmları, kemik ağrısı, sırt ağrısı, boyun ağrısı

Seyrek:
Trismus, eklemlerde şişme

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan:
Böbrek yetmezliği, dizüri, hematüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan:
Spontan penil ereksiyon

Seyrek:
Menstrüel bozukluk

12

Yaygın olmayan:
Ödem, göğüste rahatsızlık, asteni, göğüs ağrısı, infüzyon yerinde ağrı, ürperme

Seyrek:
Ekstravazasyon, infüzyon yerinde parestezi, sıcak hissetme

Araştırmalar
Yaygın olmayan:
Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış, gama-glutamil transferazda artış, hematokritte azalma, hemoglobinde azalma

Seyrek:
Coombs testi pozitifliğic

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar Yaygın:
İnfüzyonla ilişkili reaksiyon

Dahil edilen çalışmalar: Asthma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), Dermatomyositis (C99-006), refrakter jMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU- MG-303), Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (ECU-NMO-301), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), Psoriasis (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA version 24.1.

* Seçili advers reaksiyonların tanımı alt başlığına bakınız.

a Apse aşağıdaki tercih edilen terimler grubunu içerir: Kol ve bacaklarda apse, Kolonik apse, Renal apse, Subkütan apse, Diş apsesi, Hepatosplenik apse, Perirektal apse, Rektal apse.

b Meningokok enfeksiyonu aşağıdaki tercih edilen terimler grubunu içerir: Meningokokkal enfeksiyon, Meningokokkal sepsis, Meningokokkal menenjit, Neisseria enfeksiyonu.

c Pazarlama sonrası raporlarında tanımlanan advers reaksiyonlar

Seçili advers reaksiyonların tanımı:
Tüm klinik çalışmalarda, en ciddi advers reaksiyon eculizumab ile tedavi edilen hastalarda meningokokkal enfeksiyonların yaygın belirtisi olan meningokokkal sepsistir (bkz. Bölüm 4.4).

Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, Neisseria spp (belirtilmemiş) ile sepsis dahil Neisseria türlerine dair diğer vakalar bildirilmiştir.

PNH’li hastalarda eculizumaba karşı antikorlar belirlenmiştir. Tüm proteinlerde olduğu gibi, immünojenisite olasılığı bulunmaktadır.

PNH klinik çalışmalarında eculizumab dozunun unutulduğu ya da geciktirildiği durumlarda hemoliz olguları bildirilmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

13

çalışmalardan herhangi bir spesifik advers reaksiyon ortaya çıkmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik PNH Çalışması M07-005’e dahil edilmiş, çocukluk çağındaki ve ergen PNH hastalarında (11 ila 18 yaş), erişkin PNH hastalarında gözlenene benzer bir güvenlilik profili gözlenmiştir. Pediyatrik hastalarda bildirilen en yaygın advers reaksiyon baş ağrısı olmuştur.

Eculizumab pediyatrik NMOSB hastalarda çalışılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı (65 yaş ve üzeri) ve daha genç refrakter jMG hastaları (65 yaş altı) arasında güvenlilik açısından herhangi bir farklılık bildirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adTürkiye erkezine (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Klinik çalışmaların hiçbirinde doz aşımı vakası bildirilmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, selektif immünosupresanlar.

ATC kodu: L04AJ01

BEKEMV® biyobenzer bir üründür.

BEKEMV®, insan C5 kompleman proteinine bağlanan ve terminal komplemanın aktivasyonunu inhibe eden bir rekombinant hümanize monoklonal IgG2/4κ antikorudur. BEKEMV®, insan sabit bölgelerini ve insan hafif ve ağır zincir değişebilir bölgelerine bağlanmış mürin komplementerlik-belirleyici bölgelerini içeren bir antikordur. BEKEMV® iki tane 448 aminoasitlik ağır zincirden ve iki tane 214 amino asitlik hafif zincirden oluşur ve moleküler ağırlığı yaklaşık olarak 148 kDa’dur.

BEKEMV® bir CHO hücre hattında üretilir, afinite ve iyon değiş-tokuş kromatografisi ile saflaştırılır. Yığın halindeki ilaç etkin maddesinin üretim işlemi ayrıca spesifik viral inaktivasyon ve uzaklaştırma adımlarını da kapsar.

Etki mekanizması:
BEKEMV®’in etkin maddesi olan eculizumab, spesifik olarak kompleman proteini C5’e yüksek afiniteyle bağlanan bir terminal kompleman inhibitörüdür. Bu şekilde, C5’in C5a ve C5b’ye parçalanmasını inhibe eder ve terminal kompleman kompleksi C5b-9’un oluşmasını engeller. Eculizumab, mikroorganizmaların opsonizasyonu ve immün komplekslerin klerensi için esas olan kompleman aktivasyonunun erken bileşenlerini korur.

14

Çoğu PNH hastasında eculizumabın serumdaki konsantrasyonunun yaklaşık olarak 35 mikrogram/mL olması, terminal kompleman-aracılı intravasküler hemolizin tam inhibisyonu için temelde yeterlidir.

PNH’de eculizumabın kronik uygulanması kompleman-aracılı hemolitik aktivitede hızlı ve sürekli bir azalmaya yol açmıştır.

Refrakter jMG hastalarında, kontrolsüz terminal kompleman aktivasyonu, membran atak kompleksine (MAK) bağımlı lizise ve Nöromusküler Kavşakta (NMK) C5a-bağımlı enflamasyon sonucu nöromusküler aktarımda bozukluğa neden olur. Eculizumabın kronik uygulanması terminal kompleman aktivitede hızlı, tam ve sürekli inhibisyon ile sonuçlanır (eculizumab serum konsantrasyonu ≥ 116 mikrogram/mL).

NMOSB hastalarında, AQP4’e karşı otoantikorların neden olduğu kontrolsüz terminal kompleman aktivasyonu sonucu oluşan MAK ve C5a bağımlı enflamasyon, astrosit nekrozuna ve kan beyin bariyerinin geçirgenliğinin artmasına, ayrıca çevreleyen oligodendrositlerin ve nöronların ölümüne neden olur. Eculizumabın kronik uygulaması, terminal kompleman aktivitesinin hızlı, tam ve kalıcı olarak inhibe edilmesi ile sonuçlanır (eculizumab serum konsantrasyonu ≥ 116 mikrogram/mL).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri

Hemolizi olan PNH hastalarında eculizumabın etkililiği ve güvenliliği randomize, çift kör, plasebo kontrollü 26 haftalık bir çalışmada (C04-001) değerlendirilmiştir. PNH hastaları aynı zamanda tek kollu 52 haftalık bir çalışmada (C04-002) ve bir uzun vadeli uzatma çalışmasında da (E05-001) eculizumab ile tedavi edilmiştir. Hastalara eculizumab almadan önce meningokok aşısı yapılmıştır. Tüm çalışmalarda uygulanan eculizumab dozları şu şekildedir: 4 hafta boyunca her 7 ± 2 günde bir kez 600 mg; ardından 7 ± 2 gün sonra 900 mg ve daha sonra çalışma süresi boyunca her 14 ± 2 günde bir kez 900 mg. Eculizumab 25-45 dakikalık (35 dakika ± 10 dakika) bir intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmıştır. Tedavi edilmeyen hastalarda PNH’nin doğal seyrini ve eculizumab tedavisi sırasındaki klinik sonuçları karakterize etmek üzere PNH hastalarında gözlemsel, girişimsel olmayan bir kayıt sistemi (M07-001) başlatılmıştır.

Çalışma C04-001’de (TRIUMPH), önceki 12 ayda en az 4 transfüzyon yapılmış, en az %10 PNH hücresinin olduğu akış sitometrisi ile doğrulanmış ve trombosit sayımları en az 100.000/mikrolitre olan PNH hastaları, eculizumab (n = 43) ya da plasebo (n = 44) alacak şekilde randomize edilmiştir. Randomizasyondan önce tüm hastalar, eritrosit transfüzyonuna olan gereksinimin doğrulanması ve her hastanın hemoglobin stabilizasyonu ve transfüzyon sonuçlarını tanımlayacak olan hemoglobin konsantrasyonunun (“ayar noktası”) belirlenmesi için başlangıçta bir gözlem döneminden geçmişlerdir. Hemoglobin ayar noktası, semptomları olan hastalar için 9 g/dL ya da daha düşük ve semptomların olmadığı hastalar için 7 g/dL ya da daha düşük olarak belirlenmiştir. Primer etkililik sonlanım noktaları; hemoglobin stabilizasyonu (26 haftalık dönemin tamamında hemoglobin ayar noktası üzerinde bir hemoglobin konsantrasyonunu sürdürmüş ve eritrosit transfüzyonundan kaçınmış hastalar) ve kan transfüzyonu gereksinimidir. Yorgunluk ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, uygun ikincil sonlanım noktaları olarak belirlenmiştir. Hemoliz, esas olarak serum LDH düzeylerinin ölçülmesi ile ve PNH eritrositlerin oranı, akış sitometrisi ile izlenmiştir. Başlangıçta antikoagülan ve sistemik kortikosteroidler alan hastalar bu ilaçlara devam etmiştir. Majör başlangıç özellikleri dengelenmiştir (bkz. Tablo 1).

Kontrollü olmayan çalışma C04-002’de (SHEPHERD) önceki 24 ayda en az bir transfüzyon 15

yapılmış ve trombosit değeri en az 30.000/mikrolitre olan PNH hastalarına 52 haftalık dönem boyunca eculizumab uygulanmıştır. Eşzamanlı ilaçlar olarak hastaların %63’ünde anti- trombotik ajanlar ve hastaların %40’ında sistemik kortikosteroidler kullanılmıştır. Başlangıç özellikleri Tablo 1’de gösterilmektedir.

Tablo 1: C04-001 ve C04-002’de Hasta Demografikleri ve Özellikleri

Plasebo
N = 44

Eculizumab N = 43

Eculizumab N = 97

TRIUMPH’da eculizumab ile tedavi edilmiş çalışma hastalarında plasebo ile tedavi edilmiş hastalarla karşılaştırıldığında, hemoliz anlamlı oranda (p<0,001) azalmış ve hemoglobin stabilizasyonundaki artış ve eritrosit transfüzyonlarına olan gereksinimdeki azalmadan da görüleceği gibi anemide iyileşmeler meydana gelmiştir (bkz. Tablo 2). Bu etkiler, üç çalışma öncesi eritrosit transfüzyonu sınıfında yer alan hastalar arasında da gözlenmiştir (4-14 ünite; 15-25 ünite; >25 ünite). 3 haftalık eculizumab tedavisini takiben, daha az yorgunluk ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde iyileşme bildirilmiştir. Çalışmanın örnek büyüklüğü ve süresi nedeniyle, eculizumabın trombotik olaylar üzerindeki etkileri belirlenememiştir. SHEPHERD çalışmasında, kaydolmuş 97 hastanın 96’sı çalışmayı tamamlamıştır (bir hasta bir trombotik olayı takiben hayatını kaybetmiştir). Serum LDH düzeylerinin ölçülmesiyle belirlenen intravasküler hemolizdeki azalma tedavi dönemi boyunca sürdürülmüş ve transfüzyondan daha fazla kaçınılmasına, eritrosit transfüzyonuna olan gereksinimde azalmaya ve daha az yorgunluğa yol açmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: C04-001 ve C04-002’de Etkililik Sonuçları

P –
Değeri

Çalışmanın sonunda
Hemoglobin düzeyleri
stabilize olan hastaların Bu

yüzdesi Doğrulama Kodu: 1ZW56S3k0ZW56Z1AxYn

<0,001 alanmıştır.

Takip Adresi:https:/

16

P –
Değeri

*Çalışma C04-002’den elde edilen sonuçlar tedavi öncesi ile sonrası arasında yapılan karşılaştırmaları ifade etmektedir.

C04-001, C04-002 ve diğer başlangıç çalışmalarındaki 195 hastadan, eculizumab ile tedavi edilen PNH hastaları uzun vadeli uzatma çalışmasına (E05-001) kaydedilmiştir. Tüm hastalarda 10 ila 54 ay süren toplam eculizumab maruziyeti sırasında intravasküler hemolizde bir azalma meydana gelmiştir. Eculizumab tedavisinden önceki tedavisiz dönemle karşılaştırıldığında, aynı süre zarfında eculizumab tedavisi sırasında görülen trombotik olay sıklığı tedavisiz döneme göre daha az bulunmuştur. Bununla birlikte, bu bulgu kontrollü olmayan klinik çalışmalarda gösterilmiştir.

PNH Kaydı (M07-001) RBC transfüzyonu öyküsü olmayan PNH hastalarında eculizumabın etkililiğini değerlendirmek üzere kullanılmıştır. Bu hastalar, hemolizde artış (LDH ≥1,5 × ULN) ve yorgunluk, hemoglobinüri, abdominal ağrı, nefes darlığı (dispne), anemi (hemoglobin <100 g/l), majör advers vasküler olay (tromboz dahil), disfaji veya erektil fonsiyon bozukluğunu içeren ilişkili klinik semptomların varlığı ile tanımlanan yüksek hastalık aktivitesine sahiptir.

PNH Kaydında, eculizumab ile tedavi edilen hastalarda hemoliz ve ilişkili semptomlarda azalma olduğu gözlenmiştir. 6. ayda, eritrosit transfüzyonu öyküsü olmayan eculizumab ile tedavi edilen hastalarda LDH düzeyleri anlamlı olarak (p<0,001) azalmıştır (medyan LDH 305 U/l; Tablo 3). Ayrıca, eculizumab ile tedavi edilen ve transfüzyon öyküsü olmayan hastaların %74’ü FACIT-Yorgunluk skorunda (yani 4 puan veya daha fazla artış) ve %84’ü EORTC yorgunluk skorunda (yani 10 puan veya daha fazla azalma) klinik olarak anlamlı iyileşmeler yaşamıştır.

Tablo 3: M07-001’de Transfüzyon Öyküsü Olmayan PNH Hastalarında Etkililik Sonuçları (LDH düzeyi ve FACIT-Yorgunluk)

M07-001

Parametre

Eculizumab
Transfüzyonsuz

Başlangıçta LDH düzeyi
(medyan, U/l)

N = 43
1.447

6. ayda LDH düzeyi (medyan, U/l) Bu belge, güvenli elektronik imza i

le imzalanmıştır. N = 36

17

Başlangıçta FACIT-Yorgunluk skoru (medyan)

N = 25
32

Son mevcut değerlendirmede FACIT-Yorgunluk skoru (medyan)

N = 31
44

FACIT-Yorgunluk 0-52’lik bir ölçekte ölçülür ve daha yüksek değerler daha az yorgunluğa işaret eder.

Refrakter Jeneralize Miyastenia Gravis

İki prospektif kontrollü çalışmada (C08-001 ve ECU-MG-301 çalışmaları) ve bir açık etiketli uzatma çalışmasında (ECU-MG-302 çalışması) 139 hastadan elde edilen veriler, refrakter jMG’li hastaların tedavisinde eculizumabın etkililiğini değerlendirmek için kullanılmıştır.

ECU-MG-301 (REGAIN) çalışması daha önceki tedavilerin başarısız olduğu ve semptomatik kalan hastalarda eculizumaba ilişkin 26 haftalık, çift kör, randomize, plasebo kontrollü, çok merkezli bir Faz 3 çalışmadır. Yüz yirmi beş hastadan 118’i (%94) 26 haftalık tedavi periyodunu tamamlamış ve takiben 117 (%94) hasta tüm hastaların eculizumab tedavisi aldığı, açık etiketli, çok merkezli, uzun dönem güvenlilik ve etkililik uzatma çalışması olan ECU- MG-302’ye kaydedilmiştir.

ECU-MG-301 çalışmasında, anti-AChR antikorları için pozitif serolojik teste sahip, MGFA (Amerika Miyastenia Gravis Vakfı) klinik sınıflandırma derecesi II ila IV olan ve MG-ADL toplam skoru ≥6 olan jMG hastaları eculizumab (n = 62) ya da plasebo (n = 63) alacak şekilde randomize edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen tüm hastalar refrakter jMG hastaları olup, aşağıdaki önceden tanımlanmış kriterleri karşılamıştır:
1) İki ya da daha fazla immünosupresan tedavi (ya kombinasyon halinde ya da monoterapi olarak) ile en az bir yıl başarısız tedavi; yani hastalar immünosupresan tedavilere rağmen günlük yaşam aktivitelerinde azalma göstermeye devam etmiştir.

VEYA

2) En az bir immünosupresan tedavi ile başarısız olmuş, semptom kontrolü için kronik plazma değişimi veya IVIg gerektirmiş; yani, önceki 12 ayda en az 3 ayda bir kas güçsüzlüğü kontrolü için düzenli olarak PD veya IVIg gerektiren hastalar.

Hastalar eculizumab ile tedavi başlatılmadan önce meningokok aşısı yaptırmış veya aşılamadan 2 hafta sonrasına kadar uygun antibiyotiklerle profilaktik tedavi almıştır. ECU- MG-301 ve ECU-MG-302 çalışmalarında, yetişkin refrakter jMG hastalarında eculizumab dozu 4 hafta boyunca her 7 ± 2 günde bir 900 mg ardından beşinci haftada (± 2 gün) 1200 mg, sonrasında çalışma süresi boyunca her 14 ± 2 günde bir 1200 mg’dır. eculizumab 35 dakika süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmıştır.

Tablo 4’de ECU-MG-301 çalışmasına kaydedilen refrakter jMG hastalarının başlangıç özellikleri sunulmaktadır.

Tablo 4: ECU-MG-301 Çalışmasında Hastaların Demografik Verileri ve Özellikleri

38,0 (5,9; 70,8) tronik imza ile imzalanmıştır.

18

* İmmünosupresanlar kortikosteroidler, azatioprin, mikofenolat, metotreksat, siklosporin, takrolimus veya siklofosfamidi içerir ancak bunlarla sınırlı değildir.

ECU-MG-301 çalışması için birincil sonlanım noktası MG Günlük Yaşam Aktiviteleri Profili (MG-ADL – jMG’de valide edilmiş hasta tarafından bildirilen sonuç ölçümü) toplam skorunda başlangıca göre 26. haftada meydana gelen değişikliktir. Yüz yirmi beş çalışma hastasına dayanan worst rank ANVOCA ile değerlendirilen MG-ADL’nin birincil analizi eculizumab için ortalama sıra 56,6 ve plasebo için 68,3’ tür (p = 0,0698).

Kritik ikincil sonlanım noktası Kantitatif MG Puanlama Sistemi (QMG – jMG’de valide edilmiş hekim tarafından bildirilen sonuç ölçümü) toplam skorunda başlangıca göre 26. haftada meydana gelen değişikliktir. Yüz yirmi beş çalışma hastasına dayanan En Kötü Sıra ANVOCA ile değerlendirilen QMG’nin birincil analizi eculizumab için ortalama sıra 54,7 ve plasebo için 70,7’dir (p= 0,0129).

Birincil ve ikincil sonlanım noktalarının önceden belirlenmiş tekrarlanan ölçümler analizleri için etkililik sonuçları Tablo 5’de sunulmaktadır.

Tablo 5: Başlangıçtan 26. Haftaya Kadar Değişen ECU-MG-301 Etkililik Sonuçları

Eculizumab (n = 62)
(SEM)

Plasebo (n = 63) (SEM)

-1,9
(-3,3; -0,6)

-3,0
(-4,6; -1,3)

-8,1 (0,96)
Bu belge, güve

e Takip Adresi:https://www.tu-7,2

(-11,5; -3,0)

rkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys 0,0010

19

SEM= Ortalamanın Standart Hatası, GA = Güven Aralığı, MGC = Miyastenia Gravis Kompozit, MG-QoL15 = Miyastenia Gravis Yaşam Kalitesi 15

ECU-MG-301 çalışmasında, MG-ADL toplam skorunda klinik yanıt veren, en az 3 puan iyileşme gösteren olarak tanımlanmıştır. Yirmi altıncı haftada kurtarma tedavisi olmaksızın klinik yanıt verenlerin oranı plaseboda %39,7’ye kıyasla eculizumabda %59,7’dir (p = 0,0229).

ECU-MG-301 çalışmasında, QMG toplam skorunda klinik yanıt veren, en az 5 puan iyileşme gösteren olarak tanımlanmıştır. Yirmi altıncı haftada kurtarma tedavisi olmaksızın klinik yanıt verenleri oranı plaseboda %19’a kıyasla eculizumabda %45,2’dir (p=0,0018).

Tablo 6 ’da 26 haftada klinik kötüleşme bildiren hastalar ve kurtarma tedavisi gerektiren hastaların bir özeti sunulmaktadır.

Tablo 6: ECU-MG-301’de klinik kötüleşme ve kurtarma tedavisi

ECU-MG-301’e kaydedilmiş 125 hastadan, 117 hasta takiben tüm hastaların eculizumab aldığı uzun dönem bir uzatma çalışmasına (Çalışma ECU-MG-302) kaydedilmiştir. Daha önce Çalışma ECU-MG-301’de eculizumab ile tedavi edilen hastalar, Çalışma ECU-MG-302’de ek olarak 130 hafta boyunca eculizumab ile tedavi edilmiş ve yapılan tüm ölçümlerde (MG-ADL, QMG, MGC ve MG-QoL15) eculizumab etkisini sürekli olarak göstermeye devam etmiştir. Çalışma ECU-MG-301’de plasebo alan hastalarda (Çalışma ECU-MG-302’nin plasebo / eculizumab kolu), eculizumab ile tedaviye başlandıktan sonra iyileşme görülmüş ve Çalışma ECU-MG-302’de 130 haftadan fazla sürdürülmüştür. Şekil 1’de ECU-MG-301’de 26 haftalık tedaviden sonra ve ECU-MG-302’de 130 haftalık tedaviden (n= 80 hasta) sonra hem MG-ADL (A) hem de QMG’de (B) başlangıca göre değişiklikler sunulmaktadır.

Başlangıca göre
Değişim MG-ADL

Çift kör
indüksiyon

Çift kör

Açık etiketli Eculizumab

20

Şekil 1: ECU-MG-301 ve ECU-MG-302’de MG-ADL (1A) ve QMG’de (1B) başlangıca göre ortalama değişiklikler

Çalışma ECU-MG-302’de, doktorların arka plan immünosüpresan tedavilerini ayarlama seçeneği olmuştur. Bu düzenleme ile birlikte, hastaların %65’inin en az 1 immünosüpresif tedavisinin (İST) günlük dozu azaltılmış; hastaların %43,6’sının ise mevcut bir İST’si kesilmiştir. İST tedavisinde değişikliğin en yaygın nedeni MG semptomlarında gözlenen düzelme olmuştur.

Yirmi iki (22) (%17,6) yaşlı refrakter jMG hastası (65 yaş ve üzeri) klinik çalışmalarda eculizumab ile tedavi edilmiştir. Güvenlilik ve etkililikte yaşa bağlı herhangi bir önemli fark gözlenmemiştir.

Nöromiyelitis Optika Spektrum Bozukluğu

NMOSB hastalarının tedavisinde eculizumabın etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için, kontrollü bir çalışmadaki (Çalışma ECU-NMO-301) 143 hastadan ve bir açık etiketli uzatma çalışmasına (Çalışma ECU-NMO-302) devam eden 119 hastadan alınan veriler kullanılmıştır.

Çalışma ECU-NMO-301 (PREVENT Çalışması), NMOSB hastalarında gerçekleştirilen çift kör, randomize, plasebo kontrollü, çok merkezli bir Faz 3 eculizumab çalışmasıdır.

ECU-NMO-301 Çalışmasında, anti-AQP4 antikorları için serolojik testi pozitif, tarama öncesinde son 12 ayda en az 2 relaps veya son 12 ayda en az 1 relaps olmak üzere son 24 ayda 3 relaps öyküsü ve Genişletilmiş Engellilik Durum Ölçeği (EDSS) skoru ≤7 olan NMOSB’li hastalar, eculizumab (n = 96) veya plaseboya (n = 47) 2:1 oranında randomize edilmiştir. Çalışma sırasında hastaların, rituksimab ve mitoksantron hariç olmak üzere, arka planda sabit doz immünosupresan tedavi almalarına izni verilmiştir.

Hastalara eculizumab ile tedaviye başlamadan en az 2 hafta önce meningokok aşısı yapılmıştır veya hastalar aşılamadan 2 hafta sonrasına kadar uygun antibiyotiklerle profilaktik tedavi görmüşledir. Eculizumab NMOSB klinik gelişim programında, NMOSB’li erişkin hastalarda eculizumabın dozu 4 hafta boyunca her 7 ± 2 günde bir 900 mg, ardından beşinci haftada ±2 günde 1200 mg, sonrasında çalışma süresi boyunca her 14 ± 2 günde bir 1200 mg’dır. Eculizumab, 35 dakika süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmıştır.

Hastaların çoğunluğu (%90,9) kadındır. Yaklaşık yarısı (%49,0) beyaz ırktandır. Çalışma ilacının ilk dozundaki medyan yaş 45’tir.

Tablo 7: Çalışma ECU-NMO-301’de Hastaların Hastalık Öyküleri ve Çalışma Başlangıcındaki Karakteristikler

Plasebo
(N = 47)

Eculizumab (N = 96)

Toplam
(N = 143)

21

Plasebo
(N = 47)

Eculizumab (N = 96)

Toplam
(N = 143)

Kısaltmalar: EDSS = Genişletilmiş Engellilik Durum Ölçeği; IST = immünosupresan tedavi; Maks = maksimum; Min = minimum; NMOSB = nöromiyelitis optika spektrum bozukluğu; SS = standart sapma.

Çalışma ECU-NMO-301 için birincil sonlanma noktası, tedaviye körlenen bağımsız bir komite tarafından çalışmada belirlenen ilk relapsa kadar geçen zamandır. Plasebo ile karşılaştırıldığında eculizumabın çalışmada belirlenen ilk relapsa kadar geçen zaman üzerinde anlamlı bir etkisi gözlenmiştir (%94 bağıl risk azalması; tehlike oranı 0,058; p <0,0001) (Şekil 2). Eculizumab ile tedavi edilen hastalar, eşzamanlı IST tedavisi ile veya eşzamanlı IST tedavisi olmadan, çalışmada belirlenen ilk relapsa kadar geçen zamanda benzer bir iyileşme deneyimlemişlerdir.

Şekil 2: Çalışmada Belirlenen İlk Relaps İçin Kaplan-Meier Sağkalım Tahminleri – Tam Analiz Seti

Not: Çalışmada belirlenen ilk relapsı yaşamayan hastalar, Çalışma Dönemi sonunda sansürlenmiştir.

Katmanlandırılmış analizler dört randomize katmana dayanmaktadır:
(i) randomizasyon zamanında düşük EDSS (≤ 2,0), (ii) randomizasyon zamanında yüksek EDSS (≥ 2,5 ila ≤ 7) ve öncesinde tedavi görmemiş, (iii) randomizasyon zamanında yüksek EDSS (≥ 2,5 ila ≤ 7) ve son relapstan bu yana aynı IST’ye/IST’lere devam, (iv) randomizasyon zamanında yüksek EDSS (≥ 2,5 ila ≤ 7) ve son relapstan bu yana aynı IST’de/IST’lerde değişiklikler.

1 Kaplan-Meier ürün sınır metoduna göre.

2 Tamamlayıcı log-log dönüşümüne dayanır.

3 Katmanlandırılmış bir log-sıra testine dayanır.

4 Katmanlandırılmış bir Cox orantılı tehlike modeline dayanır.

5 Wald güven aralığı.

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; EDSS = Genişletilmiş Engellilik Durum Ölçeği; IST = immünosüpresif tedavi.

Plasebo ile karşılaştırıldığında eculizumab için çalışmada belirlenen relaps (ARR) oranı (%95 GA), 0,045 (0,013, 0,151) olup bu değer, plasebo ile karşılaştırıldığında eculizumab ile

22

tedavi edilen hastalar için çalışmada belirlenen ARR’de %95,5’lik bir bağıl azalmayı temsil etmektedir (p <0,0001) (Tablo 8).

Tablo 8: Çalışmada Belirlenen Relaps Oranı – Tam Analiz Seti

Plasebo (N = 47)

Eculizumab (N = 96)

a Taramadan önceki 24 ay içinde randomizasyon katmanları ve geçmiş ARR için ayarlanan Poisson regresyonuna dayanır.

Kısaltmalar: ARR = yıllık relaps oranı; GA = güven aralığı.

Plasebo ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında, eculizumab ile tedavi edilen hastalarda, yıllık hastaneye yatış oranlarında (plasebo için 0,31, eculizumab için 0,04), akut relapsları tedavi etmek için intravenöz kortikosteroid uygulamalarında (plasebo için 0,42 için, eculizumab için 0,07) ve plazma değişim tedavilerinde (plasebo için 0,19, eculizumab için 0,02) azalma olmuştur.

Çalışma başlangıcından çalışmanın sonuna kadar olan değişikliklerin diğer ikincil sonlanma noktaları üzerindeki dağılımı, tüm nörolojik engellilik (EDSS skoru [nominal p= 0,0597] ve mRS [nominal p= 0,0154]), fonksiyonel engellilik (HAI [nominal 0.0002]) ve yaşam kalitesi (EQ-5D VAS [nominal p= 0,0309] ve EQ-5D İndeksi [nominal p= 0,0077]) ölçütleri genelinde plaseboya karşı eculizumab tedavisini desteklemiştir.

Çalışma ECU-NMO-302’nin final analizi, medyan (min, maks.) değişimine bağlı olarak, eculizumab tedavisi sırasında çalışmadaki ARR’de (tedavi eden hekim tarafından belirlenen şekilde), geçmiş ARR (Çalışma ECU-NMO-301’de taramadan 24 ay önce) ile karşılaştırıldığında, istatistiksel ve klinik olarak anlamlı bir azalma olduğunu göstermektedir (-1,825 [-6,38, 1,02], p <0,0001).

Çalışma ECU-NMO-302’de, hekimler arka planda kullanılan immünosupresan tedavileri ayarlama seçeneğine sahiptiler. Bu ayarlamada, immünosupresan tedavideki en yaygın değişiklik; hastaların %21’inde yapılan immünosupresan tedavi dozu azaltılmasıdır. Ayrıca, hastaların %15,1’inde mevcut İST durdurulmuştur.

NMOSB hastalarında, akut relaps tedavisinde eculizumab çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri
M07-005 çalışmasında, medyan ağırlığı 57,2 kg (48,6 ila 69,8 kg aralığı) ve yaşları 11 ila 17 arasında olan (medyan yaş: 15,6) toplam 7 pediyatrik PNH hastasına eculizumab uygulanmıştır.

Pediyatrik popülasyon için önerilen doz uygulama rejiminde eculizumab tedavisi, serum LDH düzeyi ile ölçüldüğü üzere intravasküler hemolizin azalması ile ilişkilendirilmiştir. Bu aynı zamanda kan transfüzyonlarında belirgin bir azalma ya da eliminasyonla sonuçlanmış ve 23

genel fonksiyonda tam bir iyileşme eğilimi gözlenmiştir. Pediyatrik PNH hastalarında eculizumab tedavisinin etkililiği, PNH pivotal çalışmalarına (C04-001 ve C04-002) kaydedilen erişkin PNH hastalarında gözlenenle tutarlı görünmektedir (Tablo 2 ve Tablo 9).

Tablo 9: Pediyatrik PNH Çalışması M07-005’te Etkililik Sonuçları

Eşleştirilmiş t-testi

-771
(914)

-60.634 (72.916)

-10,3
(21,13)

1,80
(358,1)

10,5
(6,66)

11,3
(8,5)

0,8
(21,39)

5,5
(0,71)

Nöromiyelitis Optika Spektrum Bozukluğu
Eculizumab, pediyatrik NMOSB hastalarında değerlendirilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:
Eculizumabın intravenöz infüzyon yoluyla uygulanması nedeniyle emilim söz konusu değildir.

Dağılım:
Dağılım konusunda detaylı bilgi için Bölüm 5.2 – Farmakokinetik Parametrelere bakınız.

Biyotransformasyon:
İnsan antikorları retiküloendotelyal sistem hücrelerinde endositotik sindirime uğrarlar. Eculizumab yalnızca doğal aminoasitleri içermektedir ve bilinen aktif metaboliti yoktur. İnsan antikorları büyük oranda lizozomal enzimler tarafından küçük peptitlere ve aminoasitlere

24

Eliminasyon:
Eculizumabın karaciğer, böbrek, akciğer ya da gastrointestinal yollarla eliminasyonunun değerlendirilmesi amacıyla spesifik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Normal böbreklerde, antikorlar sekrete edilmez ve büyüklüklerinden dolayı filtrasyona uğramazlar.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler):
PNH’si olan 40 hastada, çoklu dozlardan sonra farmakokinetik parametrelerin tahmin edilmesi için 1-kompartmanlı bir model kullanılmıştır. Ortalama klerens; 0,31 ± 0,12 mL/saat/kg; ortalama dağılım hacmi 110,3 ± 17,9 mL/kg ve ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 11,3 ± 3,4 gündür. Kararlı duruma PNH erişkin doz rejimi kullanılarak 4 haftada ulaşılmıştır.

PNH hastalarında, farmakodinamik aktivite ile eculizumab serum konsantrasyonları arasında doğrudan bir korelasyon vardır ve ≥35 mikrogram/mL’nin üzerindeki minimum konsantrasyonun idamesi, PNH hastalarının büyük kısmında esasen hemolitik aktivitenin tamamen blokajına yol açar.

FK parametreleri PNH, refrakter jMG ve NMOSB hasta popülasyonları arasında tutarlıdır.

0,5 µg/mL altındaki serbest C5 konsantrasyonları ile ölçülen farmakodinamik aktivite PNH, refrakter jMG ve NMOSB hastalarında terminal kompleman aktivitesinin hemen hemen tam blokajı ile korelasyon gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet, ırk, yaş (geriyatrik), vücut ağırlığı veya böbrek ya da karaciğer yetmezliğinin varlığına göre belirlenen özel PNH veya refrakter jMG hasta popülasyonlarında eculizumab farmakokinetiğinin değerlendirilmesi amacıyla spesifik çalışmalar yürütülmemiştir. Yapılan çalışmalar arasında toplanan veriler üzerinde yapılan popülasyon FK analizi cinsiyet, ırk, yaş (geriyatrik) veya böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu varlığının eculizumab farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. Vücut ağırlığı, pediatrik hastalarda, bu hastalarda vücut ağırlığına dayalı doz gerektiren, daha düşük bir eculizumab klerensiyle sonuçlanan önemli bir eşdeğişken olmuştur.

Pediyatrik popülasyon:
Eculizumabın farmakokinetiği, vücut ağırlığına dayalı doz rejimiyle vücut ağırlığına bağlı doz rejimi alan Çalışma M07-005’teki pediyatrik PNH hastalarında (11 ila 18 yaşından küçük) değerlendirilmiştir.

Vücut ağırlığı, ergen PNH hastalarında daha düşük bir eculizumab klerensi (0,0105 l/s) ile sonuçlanan anlamlı bir eşdeğişken olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
İnsan serumunda eculizumabın C5 için özgüllüğü iki in vitro çalışmada değerlendirilmiştir.

Eculizumabın doku çapraz-reaktivitesi 38 insan dokusundan oluşan bir panele bağlanma değerlendirilerek incelenmiştir. Bu çalışmada incelenmiş insan doku panelindeki C5 ekspresyonu, yayınlanmış C5 ekspresyonu ile ilgili raporlarla tutarlıdır; düz kas, çizgili kas ve böbrek proksimal tübüler epitelinde C5 ekspresyonu bildirilmiştir. Beklenmedik doku çapraz- reaktivitesi gözlenmemiştir.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysüzerinde üreme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

25

Mürin C5’ini hedefleyen bir vekil surrogate antikor ile farelerde gerçekleştirilen 26 haftalık bir toksisite çalışmasında, tedavi incelenmiş herhangi bir toksisite parametresini etkilememiştir. Çalışma sırasında hem dişi hem de erkek farelerde hemolitik aktivite etkili bir şekilde bloke edilmiştir.

C5 blokajının üreme açısından güvenliliğini değerlendirmek amacıyla kullanılan, bir surrogate terminal kompleman inhibitör antikorla fareler üzerinde yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında tedaviyle ilişkili belirgin etkiler ya da advers etkiler gözlenmemiştir. Bu çalışmalar fertilite ve erken embriyonik gelişim, gelişimsel toksisite ve pre- ve postnatal gelişim değerlendirmesini içermiştir.

Organogenez sırasında antikora maternal maruziyet meydana geldiğinde, yüksek antikor dozuna maruz kalmış (vücut ağırlığı karşılaştırmasına dayalı olarak insanda önerilen maksimum eculizumab dozunun yaklaşık 4 katı) annelerin doğurduğu 230 yavrunun içinde iki retinal displazi vakası ve bir umbilikal herni vakası gözlenmiştir. Bununla birlikte, maruziyet fetal kaybı ya da neonatal ölümü artırmamıştır.

Hayvanlar üzerinde, eculizumabın genotoksik ve karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışmalar yürütülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Asetik asit
Sodyum hidroksit
Disodyum edetat (EDTA)
Sorbitol (E420)
Polisorbat 80
Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler
Bu tibbi ürün, Bölüm 6.6’da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü
30 ay

Seyreltme işleminden sonra kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi aşağıdakiler için gösterilmiştir:

⦁ Polyolefin IV torbalar: 2°C – 8°C’de 14 gün ve ardından 2°C – 8°C’de veya oda sıcaklığında 48 saate kadar

⦁ PVC IV torbalar: 2°C – 8°C’de veya oda sıcaklığında 48 saat

Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanım sırasında saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır; seyreltme işleminin kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapıldığı durumlar dışında normalde 2°C – 8°C’de 24 saati aşmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
2°C – 8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Orijinal ambalajındaki flakonlar yalnızca bir defaya mahsus olmak üzere ve en fazla 7 günlük bir 26

süre için buzdolabından çıkarılabilir. Bu sürenin sonunda ürün tekrar buzdolabına konulabilir. Tıbbi ürünün seyreltilmesinden sonraki saklama koşulları için Bölüm 6.3’e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Tip I cam flakon, elastomerik tıpa ve flip off kapaklı alüminyum conta içinde 30 mL konsantre.

Bir flakonluk ambalaj büyüklüğü.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

BEKEMV® çözeltisi uygulanmadan önce partiküler madde ve renk değişimi açısından gözle kontrol edilmelidir.

Hazırlanması ile ilgili talimatlar:
Sulandırarak hazırlama ve seyreltme, özellikle asepsiye dikkat edilerek, iyi uygulama kurallarına uygun olarak gerçekleştirilmelidir.

•
•
•

•

•

•

•

7.

Toplam BEKEMV® miktarını steril bir enjektör kullanarak flakon(lar)dan çekiniz.

Önerilen dozu bir infüzyon torbasına transfer ediniz.

Seyreltici olarak Sodyum klorür 9mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözeltisi, sodyum klorür 4,5 mg/mL (%0,45) enjeksiyonluk çözeltisi ya da su içinde %5 dekstroz kullanıp infüzyon torbasına ekleyerek BEKEMV®’in nihai konsantrasyonu 5 mg/mL olacak şekilde seyreltiniz.

5mg/mL seyreltilmiş çözeltinin nihai hacmi, 300 mg dozlar için 60 mL, 600 mg dozlar için 120 mL, 900mg dozlar için 180 mL ve 1200 mg dozlar için 240 mL’dir. Çözelti berrak ve renksiz olmalıdır.

Ürün ve seyrelticinin tam olarak karışması için seyreltilmiş çözeltiyi içeren infüzyon torbasını hafifçe karıştırınız.

Uygulamadan önce seyreltilmiş çözeltinin, ortamdaki havaya maruz bırakılarak oda sıcaklığına gelmesi sağlanmalıdır.

Flakonda kullanılmadan kalmış ürün atılmalıdır.

RUHSAT SAHİBİ

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 25,
4. Levent/Beşiktaş/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.02.2025
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

27