BALVERSA 3 MG FILM KAPLI TABLET (84 TABLET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Meydana gelen herhangi bir yan etkiyi raporlayarak yardımcı olabilirsiniz. Yan etkilerin nasıl raporlanacağını öğrenmek için 4. Bölümün sonuna bakabilirsiniz.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
BALVERSA 3 mg Film Kaplı Tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Her bir tablet 3 mg erdafitinib içerir.

Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Sarı renkli, bir yüzünde kabartmalı “3”, diğer yüzünde “EF” yazılı yuvarlak bikonveks film kaplı tabletler.

KLİNİK ÖZELLİKLER 4.

4.1. Terapötik endikasyonlar
BALVERSA lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ürotelyal karsinomlu, ECOG performans durumu 0-2 olan;

•
•

Tümörlerinde duyarlı fibroblast büyüme faktörü reseptörü FGFR2 veya FGFR3 genetik alterasyonları olan,
Neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi aldıktan sonra 12 ay içerisinde nüks veya metastaz

gelişen hastalarda veya metastatik hastalık için en az bir basamak platin bazlı kemoterapi sırasında veya sonrasında hastalık progresyonu meydana gelmiş olan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

BALVERSA tedavisine, valide edilmiş bir test kullanılarak duyarlı FGFR genetik alterasyonunun doğrulanmasının ardından başlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
BALVERSA ile tedavi, antikanser ajanların kullanımında deneyimli uzman doktorlar tarafından reçete edilmeli ve yönetilmelidir.

BALVERSA reçete edilmeden önce, valide edilmiş bir testle hastalarda duyarlı FGFR2 veya FGFR3 gen alterasyonlarının olduğu doğrulanmalıdır.

1

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Pozoloji:
BALVERSA için önerilen başlangıç dozu günde bir kez oral olarak 8 mg’dır. BALVERSA tedavisine başlandıktan 14 ila 21 gün sonra değerlendirilerek, serum fosfat seviyeleri ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak günde bir kez olacak şekilde dozu 9 mg’a yükseltilir.

Serum fosfat konsantrasyonuna göre doz artışı
Tedaviye başlandıktan sonraki 14. ve 21. günler arasında serum fosfat konsantrasyonları değerlendirilir. Serum fosfat konsantrasyonu < 5,5 mg/dL ise ve ilaçla ilişkili toksisite yoksa, BALVERSA dozu günde bir kez 9 mg’a yükseltilir. Serum fosfat düzeylerine bağlı olarak, serum fosfat düzeylerini değiştiren ajanların ilk doz artış periyodu öncesinde BALVERSA ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

Uygulama şekli:
Film kaplı tabletler, oral kullanım içindir.

Tabletler, her gün hemen hemen aynı saatte, aç ya da tok karnına ve bütün halde yutulmalıdır.

(bkz. Bölüm 5.2.)
BALVERSA aldıktan sonra herhangi bir zamanda kusma meydana gelirse, bir sonraki doz planlanmış sonraki zamanında alınmalıdır.

Tedaviye hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar devam edilmelidir.

Doz değişiklikleri
Olası doz azaltmaları ve advers reaksiyonların kontrolü için bkz. Tablo 1-4.

Tablo 1: BALVERSA doz azaltma planı

Doz

1. doz
azaltma

2. doz azaltma

3. doz azaltma

4. doz azaltma

9 mg →

8 mg

6 mg

5 mg

4 mg

Tedavi
durdurulur.

8 mg →

6 mg

5 mg

4 mg

Tedavi
durdurulur.

Serum fosfat konsantrasyonunda yükselme, BALVERSA’nın beklenen bir etkisidir. Bu nedenle, tedaviye başlandıktan sonra 14. ve 21. günler arasında yapılan serum fosfat değerlendirmesinin ardından, hastaların serum fosfat konsantrasyonları aylık olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.1.).

Tüm hastalar için fosfat tüketimi günlük 600-800 mg ile sınırlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.). BALVERSA ile tedavi edilen hastalarda yükselen fosfat konsantrasyonları için (≥7,0 mg/dL) Tablo 2’deki doz değişikliği kılavuzları takip edilir ve kalsiyum içermeyen bir fosfat bağlayıcının tedaviye eklenmesi (örn. sevelamer karbonat) düşünülmelidir.

Tablo 2: Kademeli olarak doz arttırılmasının ardından BALVERSA ile serum fosfat konsantrasyonlarına göre önerilen doz değişiklikleri

Serum fosfat konsantrasyonu

BALVERSA Doz Yönetimia

< 6,9 mg/dL
(< 2,2 mmol/L)

BALVERSA’ya mevcut dozla devam edilir.

7,0-9,0 mg/dL

2

(2,3-2,9 mmol/L)

5,5 mg/dL’ye dönene kadar haftalık olarak tekrar

değerlendirilir. BALVERSA’ya aynı doz düzeyinde tekrar

başlanır. Dirençli hiperfosfatemib için doz azaltma

yapılabilir.

>9,0 mg/dL
(>2,9 mmol/L)

BALVERSA tedavisi 28 güne kadar durdurulur ve konsantrasyon < 5,5 mg/dL’ye (veya başlangıç değerine) dönene kadar fosfat konsantrasyonları haftalık olarak tekrar değerlendirilir. Ardından mevcut doz düzeyinin bir altındaki dozla BALVERSA’ye tekrar başlanır.

>10,0 mg/dL

(>3,2

renal

fonksiyonda anlamlı değişiklik ya da 3. derece hipokalsemi

BALVERSA tedavisi durdurulur ve düzey < 5,5 mg/dL’ye dönene kadar haftalık olarak tekrar değerlendirmeler yapılır. Ardından mevcut doz düzeyinin 2 altındaki dozla BALVERSA’ya tekrar başlanır.

a Tüm hastalar için, fosfat alımı günlük 600-800 mg/gün olarak sınırlandırılır.

b Dirençli hiperfosfatemi, 1’den fazla sıralı (en az 1 hafta arayla) >7 mg/dL fosfat değeri olarak kabul edilir.

Göz bozukluğu kontrolü
Santral seröz retinopati/retinal pigment epiteli dekolmanı (SSR/RPED) dahil olmak üzere, BALVERSA uygulamasıyla oküler bozukluklar meydana gelebilir. BALVERSA tedavisine başlanmadan önce, Amsler grid testi, fundoskopi, görme keskinliği ve varsa optik koherans tomografisi (OKT) dahil olmak üzere bir başlangıç oftalmolojik muayenesi yapılır (bkz. Bölüm 4.4.). Bunun ardından hastalar Amsler grid testi kullanılarak aylık olarak muayene edilir ve anormal bulgu görülmesi veya görmede herhangi bir anormallik olması halinde Tablo 3’teki kılavuzlar takip edilir.

Göz kuruluğunu önlemek ve tedavi etmek üzere, uyanık olunan saatlerde en az 2 saatte bir uygulanacak şekilde yapay gözyaşı, nemlendirici veya kayganlaştırıcı göz jelleri veya merhemleri kullanılır. Tedaviyle ilişkili şiddetli göz kuruluğu, bir göz uzmanı (optometrist veya oftalmolojist) tarafından değerlendirilmelidir.

Tablo 3: BALVERSA kullanımı ile göz bozukluklarının tedavisine ilişkin kılavuz

Şiddet Derecelendirmesi

BALVERSA Doz Yönetimi

1. Derece:
Asemptomatik veya hafif semptomlar; sadece klinik veya tanısal gözlemler veya anormal Amsler grid testi.

Oftalmolojik muayene (OM) için sevk edilir. 7 gün içinde bir OM yapılamıyorsa, OM yapılana kadar BALVERSA tedavisi durdurulur. Oftalmolojik muayene sırasında ilaçla ilişkili kornea veya retina patolojisi kanıtı tespit edilmezse, BALVERSA tedavisine aynı doz düzeyinde devam edilir.

Oftalmolojik muayene sonucunda keratit veya retinal anormallik tanısı konursa (yani SSRa/RPEDb), rahatsızlık geçene kadar BALVERSA tedavisi durdurulur. OM’de 4 hafta içinde reversibl ise, bir sonraki düşük dozdan tedaviye devam edilir.

Bir ay süreyle nüks yönünden takip edilir. Nüks yoksa, dozun tekrar yükseltilmesi düşünülür.

2. Derece:
Orta dereceli; yaşa uygun,

aletli

yaşam

aktivitelerini kısıtlayıcı.

Derhal BALVERSA kesilir ve bir oftalmolojik muayene için sevk yapılır.

Oftalmolojik muayenede ilaçla ilişkili kornea veya retina patolojisi görülmezse, iyileşene kadar BALVERSA’ya ara verilir. Ardından bir sonraki düşük dozda BALVERSA’ya devam edilir.

3

Oftalmolojik muayene sonucunda keratit veya retinal anormallik

kadar

BALVERSA tedavisine ara verilir.

Oftalmolojik muayeneden sonraki 4 hafta içinde iyileşirse (tam iyileşme ve asemptomatik), bir sonraki düşük dozda BALVERSA’ya devam edilir. Bir ay boyunca 1 ila 2 haftada bir nüks yönünden takip edilir.

3. Derece:
Şiddetli veya tıbbi olarak

anlamlı

görme

açısından acil bir tehdit teşkil etmeyen, günlük öz bakım yaşam aktivitilerini kısıtlayan.

İyileşene kadar BALVERSA derhal kesilir.

4 hafta içerisinde iyileşirse (tam iyileşme ve asemptomatik), 2 düzey daha düşük dozda BALVERSA’ya devam edilir. Bir ay boyunca 1 ila

varsa,

BALVERSA’nın kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir.

4. Derece:

Görmeyi

eden

sonuçlar; körlük (20/200 veya daha kötü).

BALVERSA kalıcı olarak kesilmelidir.

a SSR-santral seröz retinopati
b RPED-retinal pigment epiteli dekolmanı
Santral seröz retinopatinin (SSR) tanı ve tedavisinde yardımcı olacak eğitim materyalleri, üretici aracılığıyla sağlık çalışanları için temin edilebilir.

Diğer advers reaksiyonlar için doz değişikliği

Tablo 4: BALVERSA kullanımı ile ortaya çıkan diğer advers reaksiyonlar için önerilen doz değişiklikleri

Advers Reaksiyonun

Şiddetia

BALVERSA Doz Yönetimi

1. Derece

Mevcut dozda devam edilir.

2. Dereceb

Mevcut dozda devam edilir.

3. Derece

BALVERSA’ya ara verilir.

≤1. Derece veya başlangıca döndüğünde, BALVERSA’ya 1 düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

4. Derece

BALVERSA kalıcı olarak kesilmelidir.

a Doz ayarlamaları Advers Olaylara İlişkin Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI CTCAE) kullanılarak derecelendirilmiştir.

b 2. Derece deri bozuklukları ve mukozit için, 1 haftada iyileşme yoksa tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. ≤1. Derece veya başlangıca döndüğünde, BALVERSA’ya aynı doz düzeyinden veya 1 düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Unutulan Doz
Bir BALVERSA dozu unutulursa, aynı gün içinde, mümkün olan en kısa sürede alınabilir. Bir sonraki gün normal günlük doz ile BALVERSA’ya devam edilir. Unutulan dozları telafi etmek için ekstra tablet alınmamalıdır. Eğer BALVERSA’yı aldıktan sonra kusma meydana gelirse, sonraki doz planlanan bir sonraki doz zamanında alınmalıdır.

4

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Karaciğer yetmezliği:
Farmakokinetik (PK) analizleri doğrultusunda, hafif (Child-Pugh A) ila orta şiddetli (Child-Pugh B) karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2.). Şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer işlev bozukluğu olan hastalara ilişkin veriler sınırlıdır; bu nedenle bu hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

hafif (eGFR-MDRD 60 ila 89

mL/dak/1,73 m²) ila orta dereceli böbrek işlev bozukluğu olan hastalar için (eGFR-MDRD 30 ila 59 mL/dak/1,73 m²) doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin veri yoktur; bu nedenle bu hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon (< 18 yaş):
Pediatrik kullanımına ilişkin onaylı endikasyon bilgisi mevcut değildir.

Sıçanlarda ve köpeklerde tekrarlanan doz toksikoloji çalışmalarında, önerilen maksimum klinik dozda insan maruziyetinden daha az maruziyetlerde kemik ve dişlerde toksisiteler gözlenmiştir (bkz. Genel Toksikoloji). İki türde de birçok kemikte kondroid displazi/metaplazi ve anormal/düzensiz dentini içeren diş anormallikleri rapor edilmiştir. Sıçanlarda odontoblastların renk değişikliği ve dejenerasyonu rapor edilmiştir.

Geriatrik popülasyon (≥65 yaş):
BLC2001 çalışmasında BALVERSA ile tedavi edilen 87 hastanın 53’ü 65 yaş ve üstüydü. Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir. Yaşlı hastalar için herhangi bir spesifik doz ayarlaması gerekli görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.2.).

4.3. Kontrendikasyonlar

BALVERSA ilaç dışı içerik maddeleri veya ilaç kabının bileşenleri dahil olmak üzere, bu ilaca veya ilacın formülasyonundaki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1.).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel
BALVERSA almadan önce hastaların duyarlı FGFR gen alterasyonları olduğu, onaylanmış bir testle doğrulanmalıdır. Çalışma BLC2001’e kaydedilen hastalarda tümör dokularında aşağıdaki

gen alterasyonlarından en az birinin doğrulanması gereklidir:

FGFR2 veya FGFR3 Füzyonları: FGFR3-TACC3_V1, FGFR3-TACC3_V3, FGFR3-

BAIAP2L1, FGFR2-CASP7, FGFR2-BICC1

Endokrin ve Metabolizma
Hiperfosfatemi ve yumuşak doku mineralizasyonu
BALVERSA yumuşak doku mineralizasyonu, kutanöz kalsinozis, üremik olmayan kalsiflaksi ve vasküler kalsifikasyona yol açan hiperfosfatemiye neden olabilir. Fosfat düzeylerindeki artış, BALVERSA’nın bir farmakodinamik etkisidir (bkz. Bölüm 5.1.). BALVERSA ile tedavi edilen hastaların % 76’sında hiperfosfatemi bir advers olay olarak bildirilmiştir. Herhangi bir derecede hiperfosfatemi olayı başlangıcına kadar geçen medyan süre, BALVERSA tedavisine

5

Hiçbir ciddi hiperfosfatemi olayı

bildirilmemiştir. Hiperfosfatemi, doz değişikliği ve fosfat bağlayıcı tedaviyle kontrol edilmiştir. Hastaların % 24’ünde tedavinin kesildiği, % 7’sinde dozun azaltıldığı bildirilmiştir ve hastaların % 34’ü BALVERSA tedavisi sırasında fosfat bağlayıcılarla tedavi görmüştür.

Hastalar BALVERSA kullanırken düşük fosfat içerikli diyete bağlı kalmalı (günde 600-800 mg/gün) ve serum fosfat düzeylerini artırabilecek ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır (potasyum fosfat takviyeleri, D vitamini takviyeleri, anti asitler, fosfat içeren lavman ve laksatifler). Hastalardaki serum fosfat konsantrasyonları aylık olarak izlenmelidir. Gerektiğinde doz değişikliği kılavuzlarına uyulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2.).

Gastrointestinal stomatit
BLC2001 çalışmasında, BALVERSA ile tedavi edilen hastaların % 56’sında stomatit bildirilmiş olup, hastaların % 8’sinde 3. derece olaylar bildirilmiştir. Hastaların sırasıyla % 17 ve % 15’inde doz kesintileri ve doz azaltma bildirilmiştir.

Eğer stomatit görülürse, Tablo 4’teki doz değişikliği kılavuzlarına uyulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2.).

Oftalmolojik
Görme alanında defekte neden olan santral seröz retinopati/retinal pigment epiteli dekolmanı (SSR/RPED) dahil olmak üzere, klinik çalışmalarda BALVERSA alan hastalarda oküler bozukluklar bildirilmiştir.

BLC2001 çalışmasında, 8 mg günlük dozda BALVERSA ile tedavi edilen hastaların % 25’inde SSR gözlenmiş olup, başlangıca kadar medyan süresi 50 gündür. En yaygın bildirilen SSR olayları korioretinopati (% 9), retina dekolmanı (% 6) ve retinal pigment epiteli dekolmanıdır (% 6). SSR gelişen hastaların çoğunda (% 70) anormal Amsler grit test sonuçları tespit edilmiştir. Klinik çalışmalarda SSR çoğunlukla doz değişikliğiyle modifiye edilmiş ve hastaların % 9’unda dozun kesilmesine, % 14’ün dozun azaltılmasına neden olmuştur. Hastaların % 3’ü, SSR nedeniyle BALVERSA tedavisini bırakmıştır. Hastaların % 53’ünde göz kuruluğu (% 20) ve bulanık görme (% 17) dahil olmak üzere SSR dışında oküler bozuklular meydana gelmiştir.

Hastalar, BALVERSA ile tedaviye başlanmadan önce Amsler grid testi, fundoskopi, görme keskinliği ve eğer mümkünse optik koherans tomografisi (OKT) kullanılarak göz bozuklukları yönünden taranmalıdır. Bunun ardından hastalar Amsler grid testi kullanılarak aylık olarak muayene edilir ve anormal bulgu görülmesi veya görmede herhangi bir anormallik görülmesi halinde Tablo 3’teki kılavuzlar takip edilir (bkz. Bölüm 4.2).

Göz kuruluğunu önlemek ve tedavi etmek üzere, uyanık olunan saatlerde en az 2 saatte bir uygulanacak şekilde yapay gözyaşı, nemlendirici, kayganlaştırıcı göz jelleri veya merhemleri kullanılır. Tedaviyle ilişkili şiddetli göz kuruluğu halinde, değerlendirme için hasta bir göz uzmanına (optometrist veya oftalmolog) sevk edilmelidir.

Santral seröz retinopatinin (SSR) tanı ve tedavisinde yardımcı olacak eğitim materyalleri, üretici aracılığıyla sağlık çalışanları için temin edilebilir.

İzlem ve Laboratuvar Testleri
Serum fosfat
BALVERSA tedavisine başlandıktan sonraki 14 ila 21 gün içinde fosfat konsantrasyonları değerlendirilmeli ve sonrasında aylık olarak izlenmelidir. BALVERSA ile tedavi edilen hastalarda fosfat konsantrasyonları yükselirse, Tablo 2’deki doz değişikliği kılavuzları takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2.).

6

Oküler takip
Hastalar, BALVERSA ile tedaviye başlanmadan önce Amsler grid testi, fundoskopi, görme keskinliği ve eğer mümkünse OKT kullanılarak göz bozuklukları yönünden taranmalıdır. Bunun ardından hastalar Amsler grid testi kullanılarak aylık olarak muayene edilir. Anormal bulgu görülmesi veya görmede herhangi bir anormallik olması halinde Tablo 3’teki kılavuzlar takip edilir (bkz. Bölüm 4.2). Hastalara, hekim ziyaretleri arasında görme bozukluklarını tespit edebilmeleri için Amsler grid testini kendi kendilerine uygulamaları için yönergeler verilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Erdafitinib, insanlarda öncelikli olarak CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından O-demetile majör metabolitine metabolize olur. Erdafitinibin toplam klirensine CYP2C9 ve CYP3A4’ün katkısının sırasıyla % 39 ve % 20 olduğu tahmin edilmektedir. Değişmemiş haldeki erdafitinib, plazmadaki ilaçla ilişkili majör kısımdır ve dolaşımda metabolit yoktur.

CYP2C9 veya CYP3A4 inhibitörleri
Orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanmasının erdafitinibin kararlı durum maruziyetini arttıracağı öngörülmektedir. BALVERSA’nın orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyiciler
CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanılmasının erdafitinib farmakokinetiği

CYP2C9

indükleyicilerinin birlikte uygulanmasının erdafitinibin kararlı durum maruziyetini azaltacağıöngörülmektedir. Güçlü CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyicilerinin BALVERSA ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalı ve enzim indükleme potansiyeli olmayan veya minimal düzeyde olan alternatif ajanlar düşünülmelidir.

Asit düşürücü ajanlar
Erdafitinib, 1 ila 7.4 pH aralığında yeterli çözünürlük sergiler. Asit düşürücü ajanların (örn. anti asitler, H2-antagonistleri veya proton pompası inhibitörleri) erdafitinibin biyoyararlanımını etkilemesi beklenmez.

Taşıyıcıları etkileyen ilaçlar
Erdafitinib P-gp’nin substratıdır ancak BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3’in değildir. P-gp inhibitörlerinin erdafitinib PK’sini klinik olarak anlamlı biçimde etkilemesi beklenmez.

Sevelamer
Sevelamer alan hastalarda erdafitinib farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılık meydana gelmemiştir (kalsiyum dışı, fosfat temizleyici).

İlaç metabolize edici enzimler
Erdafitinib in vitro ortamda CYP3A4’ün zamana bağlı bir inhibitörü ve indükleyicisidir. Erdafitinibin duyarlı bir CYP3A4 substratı üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Erdafitinib, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda diğer majör CYP izoenzimlerinin bir inhibitörü değildir.

7

İlaç taşıyıcıları
Erdafitinib in vitro ortamda OCT2 ve P-Glikoproteinin (P-gp) bir inhibitörüdür. Erdafitinib, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, MATE1 veya MATE-2K’yi inhibe etmez.

Tablo 5’de listelenen ilaçlarda ilaç etkileşim çalışmaları veya etkileşimin beklenen şiddeti ve ciddiyeti nedeniyle potansiyel etkileşimler baz alınmıştır.

Tablo 5 – Gösterilmiş veya Potansiyel İlaç-İlaç Etkileşimleri

İlaç İsmi

Kanıt
Kaynağı

Klinik açıklama

Aşağıdakiler gibi orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerin erdafitinib üzerindeki etkisi:

Flukonazol
(orta düzeyde
etkili CYP2C9 ve CYP3A4
inhibitörü)

CT

↑ erdafitinib maruziyeti
•Cmaks için ortalama oran (% 90 GA) % 121’dir (99,9, 147)
•EAA∞ için ortalama
oran (% 90 GA)
% 148’dir (120, 182)
İlaçla ilişkili toksisitede artışa neden olabilir.

Güçlü CYP2C9 veya CYP3A4
inhibitörlerinin BALVERSA ile
birlikte uygulanmasından
kaçınılmalıdır. Orta düzeyde etkili bir CYP2C9 veya güçlü CYP3A4
inhibitörüyle birlikte
uygulanmasından kaçınılamıyorsa, advers reaksiyonlar yakından
izlenmeli, Tablo 4’te önerilen
biçimde BALVERSA dozu
düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2.).

Orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri kesilirse, ilaçla ilişkili toksisite olmaması
halinde BALVERSA dozu
ayarlanabilir.

İtrakonazol
(güçlü CYP3A4
inhibitörü ve P-gp inhibitörü)

CT

↑ erdafitinib maruziyeti
•Cmaks için ortalama oran (% 90 GA) % 105’tir
(86,7, 127)
•EAA∞ için ortalama
oran (% 90 GA) %
134’tür (109, 164)
İlaçla ilişkili toksisitede artışa neden olabilir.

Aşağıdakiler gibi CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyicilerin erdafitinib üzerindeki etkisi:

Rifampin
(güçlü CYP3A4 indükleyicisi ve orta dereceli
CYP2C9
indükleyicisi)

T

↓ erdafitinib maruziyeti

Aktivitede azalmaya

neden olabilir.

Birlikte uygulanmasından kaçınılmalı ve enzim indükleme potansiyeli
olmayan veya minimal düzeyde olan alternatif ajanlar düşünülmelidir.

BALVERSA orta dereceli bir
CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyici ile birlikte uygulanacaksa, advers reaksiyonlar ve serum fosfatın klinik izlemi ışığında doz dikkatli bir
şekilde 9 mg’ye çıkarılabilir.

İndükleyici kesilirse, BALVERSA dozu tolere edilen şekilde
ayarlanabilir.

Erdafitinibin aşağıdaki gibi CYP3A4 substratları üzerindeki etkisi:

8

Alprazolam,
Siklosporin,
Dihidroergotamin

T

CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonu değişebilir.

BALVERSA ile dar terapötik indeksi olan duyarlı CYP3A4 substratlarının birlikte uygulanmasından
kaçınılmalıdır.

Erdafitinibin aşağıdaki gibi OCT2 substratları üzerindeki etkisi:

Metformin

T

OCT2 substratının
plazma konsantrasyonu değişebilir.

OCT2 substratı olmayan alternatif tedaviler düşünülmelidir.

Erdafitinibin aşağıdakiler gibi P-Glikoprotein (P-gp) substratları üzerindeki etkisi:

Digoksin

T

P-gp substratlarının sistemik maruziyeti artabilir.

Oral dar terapötik indeksi P-gp
substratları, etkileşim potansiyelini mimimuma indirmek için,
erdafitinibden en az 6 saat önce veya sonra alınmalıdır.

Açıklama: CT= Klinik Çalışma; T=Teorik (simülasyon)

BALVERSA aç veya tok karnına uygulanabilir.

İlaç-bitkisel ilaç etkileşimleri araştırılmamıştır.

Sarı kantaron güçlü bir CYP3A indükleyicisi olduğu için eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Laboratuvar testleriyle etkileşimler gösterilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Erdafitinibe ait pediyatrik popülasyonda klinik etkililik ve güvenlilik verisi yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D
BALVERSA’nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

BALVERSA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
BALVERSA gebelikte ve etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalara BALVERSA ile tedavi öncesi ve sırasında ve son dozdan 3 ay sonrasına kadar yüksek düzeyde etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Erkek hastalar etkili bir doğum kontrol yöntemi (örn. kondom) kullanmalı ve BALVERSA ile tedavi sırasında ve son dozdan 3 ay sonrasına kadar sperm bağışlamamalı veya saklamamalıdır.

BALVERSA ile tedaviye başlamadan önce, çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalara yüksek duyarlılıklı tayini olan bir gebelik testi yapılması önerilir.

9

Gebelik dönemi
BALVERSA gebe kadınlara uygulandığında fetal zarara yol açabilir.

Erdafitinible ilgili riske ilişkin bilgi veren insan verileri yoktur. Gebe sıçanlarla yapılan bir çalışmada, erdafitinib maternal toksisiteye yol açmazken embriyo-fetal toksik ve teratojeniktir. Hayvanlarla yapılan çalışmalar ve etki mekanizması doğrultusunda, BALVERSA gebe kadınlara uygulandığında fetal zarara yol açabilir.

BALVERSA gebelik sırasında kullanılırsa ya da hasta BALVERSA alırken hamile kalırsa, fetüs için potansiyel risk açısından hasta bilgilendirilmeli ve hastanın klinik ve terapötik seçenekleri hastayla tartışılmalıdır. Hastaya BALVERSA tedavisi sırasında ve tedavi bitiminden 3 ay sonrasına kadar gebe kalırsa veya gebelikten şüphe edilirse, doktoruyla iletişime geçmesi söylenmelidir.

Laktasyon dönemi
Erdafitinibin anne sütüne geçip geçmediğine, BALVERSA’nın anne sütü alan bebeklerdeki etkilerine veya süt üretimine etkilerine ilişkin bilgi yoktur. Anne sütü alan bebeklerde BALVERSA’nın ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, kadınlara BALVERSA tedavisi sırasında ve son BALVERSA dozundan sonraki 3 ay boyunca emzirmemeleri tavsiye edilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite
BALVERSA’nın fertilite üzerindeki etkilerine dair insan verileri mevcut değildir. Hayvanlarla yapılan çalışmalar ışığında, BALVERSA çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda fertiliteyi bozabilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Erdafitinibin araç sürme ve makine kullanma kabiliyeti üzerindeki etkilerini ortaya koyan herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak FGFR inhibitörleriyle ve BALVERSA tedavisiyle santral seröz retinopati veya keratit gibi göz bozuklukları bildirilmiştir. Hastalarda görmelerini etkileyen semptomlar meydana gelirse, etkiler ortadan kaybolana kadar araç sürmemeleri veya makine kullanmamaları önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers Reaksiyonların Genel Özeti
BALVERSA’nın güvenliliği, Faz 2 Çalışma BLC2001’de 87 hastada değerlendirilmiştir. Tüm hastalarda en az bir tedaviyle birlikte ortaya çıkan advers olay bildirilmiştir. En yaygın bildirilen TEAE’ler (≥% 20) hiperfosfatemi, stomatit, diyare, ağız kuruluğu, iştahsızlık, disguzi, deride kuruluk, yorgunluk, konstipasyon, alopesi, palmar-plantar eritrodistezi sendromu, asteni, mide bulantısı, onikoliz, göz kuruluğu ve anemidir. Hastaların % 41’inde ciddi TEAE’ler meydana gelmiş olup, buna hastaların % 10’unda görülen göz bozuklukları dahildir. 3. Derece TEAE’ler hastaların % 67’sinde bildirilmiştir. En yaygın 3-4. Derece advers reaksiyonlar (≥% 2) şunlardır: stomatit, tırnak distrofisi, palmar-plantar eritrodistezi sendromu, paronişi, tırnak bozukluğu, keratit, onikoliz ve hiperfosfatemidir.

Hastaların sırasıyla % 68 ve % 53’ünde TEAE’ler nedeniyle doz kesintileri ve doz azaltma bildirilmiştir. En yaygın olarak doz değişikliklerine neden olan TEAE’ler (kesinti veya azaltma) hiperfosfatemi, stomatit, göz bozuklukları ve palmar-plantar eritrodisestezi sendromudur. 1 hastada ölümle sonuçlanan akut miyokard enfarktüsü advers olayı meydana gelmiştir.

10

Klinik Çalışma Advers Reaksiyonları
Klinik çalışmalar çok spesifik koşullarda gerçekleştirildiğinden, klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyon oranları, uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir ve bir başka ilaçla yapılan klinik çalışmalardaki oranlarla kıyaslanmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen advers reaksiyon bilgileri, ilaçla ilişkili advers olayların tespit edilmesinde ve oranların tahmin edilmesinde yararlıdır.

Aşağıda tanımlanan güvenlilik verileri, Çalışma BLC2001’de BALVERSA’ya maruziyeti yansıtmaktadır. Bu, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ürotelyal karsinomlu, tümörlerinde FGFR2 veya FGFR3 gen füzyonları veya FGFR3 gen mutasyonları olan ve 12 aylık neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi dahil olmak üzere daha önceki en az bir basamak kemoterapi sırasında hastalık progresyonu meydana gelmiş 87 hastanın dahil edildiği bir Faz 2 çalışmadır. Hastalar, fosfat konsantrasyonları 1. kür, 14. günde < 5,5 mg/dL olan hastalarda 9 mg’a doz artışı ile, günde bir kez, oral yoldan 8 mg BALVERSA ile tedavi edilmişlerdir. Medyan tedavi süresi 5,3 aydı (aralık: 0-17 ay).

Tablo 6’da Çalışma BLC2001’de günde bir kez 8 mg BALVERSA ile tedavi edilen hastaların ≥% 10’unda bildirilen TEAE’ler verilmiştir.

Sıklıklar; çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Advers reaksiyonlar, her sıklık grubunda ilgili olduğu yerde azalan ciddiyet sırasında sunulmaktadır.

Tablo 6: BALVERSA ile Tedavi Edilen Hastaların ≥% 10’unda Bildirilen Tedaviyle Birlikte Ortaya Çıkan Advers Olaylar (Tüm Dereceler)

MedDRA sistem organ sınıfı (SOS)

Günlük 8 mg (n = 87)

Advers
reaksiyon

Sıklık

Tüm
dereceler (%)

Sıklık

Derece 3–4 (%)

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Paronişi

Çok yaygın

15 (% 17)

Yaygın

3 (% 3)

İdrar yolları

enfeksiyonları

Çok yaygın

15 (% 17)

Yaygın

5 (% 6)

Konjonktivit

Çok yaygın

10 (% 11)

Görülmemektedir

0

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Anemi

Çok yaygın

17 (% 19)

Yaygın

4 (% 5)

Metabolizma ve
beslenme hastalıkları

Hiperfosfatemi

Çok yaygın

66 (% 76)

Yaygın

1 (% 1)

İştahsızlık

Çok yaygın

33 (% 38)

Görülmemektedir

0

Hiponatremi*

Çok yaygın

10 (% 11)

Çok yaygın

9 (% 10)

Hipomagneze-mi

Çok yaygın

9 (% 10)

Görülmemektedir

0

Sinir sistemi hastalıkları

Disgüzi

Çok yaygın

32 (% 37)

Yaygın

1 (% 1)

Göz hastalıkları

Göz kuruluğu

Çok yaygın

17 (% 19)

Yaygın

1 (% 1)

Bulanık görme

Yaygın

15 (% 17)

Görülmemektedir

0

Gözyaşı
salgısında artış

Çok yaygın

9 (% 10)

Görülmemektedir

0

Solunum, göğüs bozuklukları ve

Orofaringeal ağrı

Çok yaygın

10 (% 11)

Yaygın

1 (% 1)

11

mediastinal hastalıklar

Gastrointestinal hastalıklar

Stomatit

Çok yaygın

49 (% 56)

Yaygın

8 (% 9)

Diyare

Çok yaygın

41 (% 47)

Yaygın

2 (% 2)

Ağız kuruluğu

Çok yaygın

39 (% 45)

Görülmemektedir

0

Kabızlık

Çok yaygın

24 (% 28)

Yaygın

1 (% 1)

Bulantı

Çok yaygın

18 (% 21)

Yaygın

1 (% 1)

Kusma

Çok yaygın

11 (% 13)

Yaygın

2 (% 2)

Dispepsi

Çok yaygın

10 (% 11)

Görülmemektedir

0

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Deride kuruluk

Çok yaygın

30 (% 34)

Görülmemektedir

0

Alopesi

Çok yaygın

23 (% 26)

Görülmemektedir

0

Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu

Çok yaygın

23 (% 26)

Yaygın

5 (% 6)

Onikoliz

Çok yaygın

17 (% 19)

Yaygın

1 (% 1)

Tırnak distrofisi

Çok yaygın

12 (% 14)

Yaygın

4 (% 5)

Tırnakta renk

değişimi

Çok yaygın

10 (% 11)

Görülmemektedir

0

Kas-iskelet
bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Ekstremitelerde ağrı

Çok yaygın

11 (% 13)

Görülmemektedir

0

Böbrek ve idrar hastalıkları

Hematüri

Çok yaygın

10 (% 11)

Yaygın

2 (% 2)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yorgunluk

Çok yaygın

29 (% 33)

Yaygın

2 (% 2)

Asteni

Çok yaygın

20 (% 23)

Yaygın

7 (% 8)

Pireksi

Çok yaygın

12 (% 14)

Görülmemektedir

0

Periferik ödem

Çok yaygın

9 (% 10)

Yaygın

1 (% 1)

Araştırmalar

Alanin amino-

transferaz artışı

Çok yaygın

15 (% 17)

Yaygın

1 (% 1)

Kilo kaybı

Çok yaygın

14 (% 16)

Görülmemektedir

0

Kan kreatini

artışı

Çok yaygın

10 (% 11)

Görülmemektedir

0

Not: *En az 1 hastada 4. derece advers olay meydana geldiğini gösterir.

BLC2001 ve bazı vakalarda, diğer çalışmalarda BALVERSA uygulaması ile aşağıdaki advers reaksiyonlar (AR) bildirilmiştir.

Santral seröz retinopati (SSR)
BALVERSA ile tedavi edilen hastaların % 25’inde SSR advers reaksiyonları bildirilmiştir. SSR’ye koryoretinopati, retina dekolmanı, maküler retinal pigment epiteli dekolmanı, retinal pigment epiteli dekolmanı, retinal ödem, retinopati ve vitreus dekolmanı dahildir (bkz. Bölüm 4.4.).

Tırnak hastalıkları
Hastaların % 56’sında tırnak hastalıkları bildirilmiş olup bunlara onikoliz, paronişi, tırnak distrofisi, tırnakta renk değişimi, onikalji, tırnakta bombeleşme, onikoklasi, onikomadezis, tırnak yatağında kanama ve tırnakta rahatsızlık dahildir. Tırnak hastalıkları insidansı, artan maruziyetle birlikte artış göstermiştir. Herhangi bir derece tırnak hastalığına kadar olan medyan süre 63 gündür.

12

Deri hastalıkları
Hastaların %52’sinde deri hastalıkları bildirilmiştir ve bunlara deride kuruluk ve palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, prürit, deride fissürler, egzama, hiperkeratoz, deride eksfoliasyon, deri lezyonları, kseroderma, deri atrofisi, nummular egzama ve deri toksisitesi dahildir. Herhangi bir derecede deri hastalığına kadar olan medyan süresi 37 gündü.

Hiperfosfatemi ve yumuşak doku mineralizasyonu
BALVERSA yumuşak doku mineralizasyonu, kutanöz kalsinozis, üremik olmayan kalsiflaksi ve vasküler kalsifikasyona yol açan hiperfosfatemiye neden olabilir. BALVERSA ile tedavi edilen hastalarda, fosfat konsantrasyonlarındaki artışlar beklenen bir laboratuvar anormalliğidir (bkz. Bölüm 5.1). BALVERSA ile tedavi edilen hastaların %76’sında advers olay olarak hiperfosfatemi bildirilmiştir. Hiçbir hiperfosfatemi olayı ciddi olay olarak bildirilmemiştir. Herhangi bir derecede hiperfosfatemi olayı için medyan başlangıç süresi 20 gündü. Ortalama fosfat yükselmeleri, BALVERSA tedavisinin başlamasından yaklaşık 6 hafta sonra pik düzeye erişmiş ve yaklaşık 5. ayda 4,5 mg/dL’nin altına düşmüştü. Havuzlanmış klinik çalışmalarda BALVERSA ile tedavi edilen hastaların %0,3’ünde kutanöz kalsinozis, üremik olmayan kalsiflaksi ve vasküler kalsifikasyon gözlemlenmiştir.

Daha Az Yaygın Görülen Klinik Çalışma Advers Reaksiyonları
BALVERSA alan hastaların %10’undan azında bildirilen klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar aşağıdaki gibidir:

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Tırnak hastalığı, onikalji, prurit, deride fissürler, tırnakta bombeleşme, onikoliz, onikomadezis, egzema, hiperkeratoz, deride eksfoliasyon, deri lezyonu

Göz hastalıkları: Konjonktivit, koryoretinopati, retinal pigment epiteli dekolmanı, keratit, retina dekolmanı, retinal ödem, kseroftalmi, retinopati, ülseratif keratit, vitreus dekolmanı

Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar: Burunda kuruluk

Genel hastalıklar ve uygulama yeri rahatsızlıkları: Mukozal kuruluk

Anormal Laboratuvar Bulguları: Hematolojik, Klinik Kimya ve Diğer Kantitatif Veriler Tablo 7’de BLC2001 çalışmasındaki laboratuvar anormallikleri verilmiştir.

Tablo 7: BALVERSA ile tedavi edilen hastaların ≥% 10’unda bildirilen Laboratuvar Anormallikleri

8 mg (N=86a)

Laboratuvar Anormalliği

Tüm Dereceler (%)

Derece 3–4 (%)

Hematoloji

Anemi

35

3

Trombositopeni

19

1

Lökopeni

17

0

Nötropeni

10

2

Kimya

Hiperfosfatemib

76

1

Kreatinin artışı

52

5

Alanin aminotransferaz artışı

41

1

Alkalen fosfataz artışı

41

1

13

Hiponatremi

40

16

Hipoalbüminemi

37

0

Aspartat aminotransferaz artışı

30

0

Hipomagnezemi

30

1

Hipofosfatemi

24

9

Hiperkalsemi

22

3

Hiperkalemi

16

0

Hipoglisemi

10

0

a 87 hastadan birinin laboratuvar testleri yoktur.

b 3. Derece hiperfosfatemi 9 mg/dl < PO4 < 10 mg/dl olarak tanımlanmıştır; 4. derece hiperfosfatemi PO4>10 mg/dl veya 3. derece hipokalsemi ile başlangıç renal fonksiyonunda anlamlı alterasyon olarak tanımlanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

BALVERSA ile doz aşımına ilişkin bilgi yoktur.

BALVERSA doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot mevcut değildir. BALVERSA doz aşımı tedavisi genel destekleyici önlemleri içermelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri, fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) tirozin kinaz inhibitörleri
ATC kodu: L01EN01

Etki mekanizması
Erdafitinib FGFR ailesinin üyeleri olan FGFR 1, 2, 3 ve 4’e bağlanan ve bunları inhibe eden bir oral pan-fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) tirozin kinaz inhibitörüdür. Erdafitinib, FGFR fosforilasyonu ve sinyallemesini inhibe etmiş ve nokta mutasyonlar, amplifikasyonlar ve füzyonlar dahil olmak üzere aktive edilmiş FGFR genetik alterasyonlarını eksprese eden kanser hücre hatlarında hücre canlılığını azaltmıştır. FGFR yolağının aktive ettiği kanser hücre hatlarında % 50 tümör büyümesi inhibisyonu için gereken konsantrasyon (IC50) 0,1 ila 129,2 nM düşük nanomolar aralıktadır.

Erdafitinib, mesane kanseri dahil olmak üzere çoklu tümör tiplerinden türetilen FGFR kaynaklı hücre hatlarında ve ksenogreft modellerinde antitümör aktivite sergilemiştir.

Kardiyak elektrofizyoloji
Kanserli 187 hasta ile yapılan bir açık etkiletli, doz yükseltme ve doz ekspansiyonuçalışmasındaki Qtc aralığı doğrultusunda, erdafitinibin Qtc aralığı üzerinde büyük bir etkisi yoktur (yani >20 ms).

In vitro, erdafitinibin 183 ng/mL IC50 değeri ile insan potasyum kanal geni (hERG) blokeri olduğu ve 44,7 ng/mL’den başlayarak tavşan ventriküler uç preparatlarında aritmiyi indükleme

14

potansiyeli olduğu gösterilmiştir. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda, erdafitinib anestezi uygulanmış köpeklerde ve kobaylarda tek intravenöz dozdan sonra ve bilinci açık köpeklerde tek oral dozdan sonra QTc aralığını uzatmıştır. Ayrıca bilinci açık köpeklerde idiyoventriküler ritm,

ve kalp hızında düşüş de gözlenmiştir. Hayvanlarda tek doz

uygulamalarının ardından erdafitinib için bağlanmamış Cmaks değerleri, önerilen maksimum klinik dozda insanlardaki bağlanmamış maruziyetlerden en az 2,4 kat daha yüksektir.

Serum fosfat
Bir popülasyon farmakokinetik/farmakodinamik (Pop PK/PD) modelinde, erdafitinibin FGFR inhibisyonunun bir farmakodinamik biyobelirteci olan serum fosfat konsantrasyonunu arttırdığı gösterilmiştir. Tedaviye başlandıktan 14 ve 21 gün sonra değerlendirildiği üzere, 5,5 – 7,0 mg/dL hedef serum fosfat konsantrasyonlarına ulaşmak üzere, önerilen doz aralığında sürekli günlük BALVERSA dozajı uygulaması yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tablo 9: Kanserli Hastalarda 8 mg QD BALVERSA Uygulamasının Ardından Kararlı Durumda Erdafitinibin Aritmetik Ortalama (SD) Farmakokinetik Parametreleri

Kısım

Cmax
µg/mL)

EAAtau
(µg.sa/mL )

Pik-dip oranı

Vd/F (L)

CL/F (L/sa)

Etkili
t1/2 (sa)

Erdafitinib

1,4 (0,71)

29 (18)

2,5 (2-6)

1,47 (0,34)

28,8

0,362

58,9

a Açlık koşullarında tmaks için medyan ve aralık

Tek ve günde bir kez tekrarlı dozaj uygulamasının ardından erdafitinib maruziyeti (gözlenen maksimum plazma konsantrasyonu [Cmaks] ve konsantrasyon eğrisi altındaki alan [EAA]) 0,5 ila 12 mg doz aralığında dozla orantılı bir şekilde artmıştır. Günde bir kez dozaj uygulamasının ardından, kararlı duruma 2 hafta sonra ulaşılmıştır ve ortalama akümülasyon oranı tek doza kıyasla 4 kattır.

Emilim:
Tek doz oral uygulamadan sonra pik plazma konsantrasyonuna ulaşmak için geçen medyan süre (tmaks) 2,5 saatti (aralık: 2 ila 6 saat).

Erdafitinib açlık koşullarında ve yüksek yağ içerikli bir öğünden sonra sağlıklı gönüllülere uygulandığında, Cmaks ve EAA değerlerinde klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelmemiştir. T maks’a ulaşmak için geçen medyan süre yemekle birlikte alındığında yaklaşık 1,5 saat gecikmiştir.

Dağılım:
Kanserli hastalarda erdafitinibin ortalama görünür dağılım hacmi 28,8 L olup, ekstravasküler boşluk dışında dağılımın sınırlı olduğunu göstermektedir. Kanserli hastalarda, erdafitinib % 99,76 oranında insan plazma proteinlerine, tercihen α1-asit glikoprotein AGP’ye bağlanmıştır.

Biyotransformasyon:
Erdafitinibin başlıca eliminasyon yolu metabolizmadır. Erdafitinib, insanlarda öncelikli olarak CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından O-demetile majör metabolitine metabolize olur. CYP2C9 ve CYP3A4’ün erdafitinib toplam klirensine katkısının sırasıyla % 39 ve % 20 olduğu tahmin

15

edilmektedir. Değişmemiş haldeki erdafitinib plazmadaki ilaçla ilişkili majör kısımdır ve dolaşımda metabolit yoktur.

Eliminasyon:
Erdafitinibin ortalama toplam klirensi (CL/F) hastalarda 0,362 L/saattir. Erdafitinibin hastalardaki ortalama etkili yarı ömrü 58,9 saatti.

Radyolojik olarak işaretlenmiş [14C]-erdafitinibin tek bir oral uygulamasından 16 gün sonrasına kadar, dozun % 69’u dışkıda (% 14-21 değişmemiş erdafitinib olarak) ve % 19’u idrarda (% 13’ü değişmemiş erdafitinib olarak) tespit edilmiştir.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:
Erdafitinib doğrusal farmakokinetik özelliklere sahiptir.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Özel popülasyonlar:
Yaş (21-88 yaş), cinsiyet, ırk (Hispanik veya Asyalı), kilo (36 ila 132 kg), hafif ila orta şiddetli böbrek işlev bozukluğu ve hafif ila orta şiddetli karaciğer işlev bozukluğu doğrultusunda, erdafitinib farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon (< 18 yaş)
Erdafitinibin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda incelenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon (≥65 yaş)
Popülasyon PK analizinde, temel PK parametrelerinde istatistiksel olarak anlamlı yaş etkisi (21-88 yaş aralığında) belirgin değildir.

Cinsiyet
Popülasyon PK analizinde, cinsiyet ışığında erdafitinibin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

Genetik Polimorfizm
CYP2C9 zayıf metabolize edici
Simülasyon, erdafitinib maruziyetinin CYP2C9 *3/*3 genotipi olan hastalarda artacağının tahmin edildiğini düşündürmektedir. Bu genotipi olduğu bilinen hastalar, advers reaksiyonlarda artış yönünden izlenmelidir.

Böbrek yetmezliği
Popülasyon PK analizine göre, normal böbrek fonksiyonu olan gönüllülerle (eGFR-MDRD [tahmini glomerüler filtrasyon hızı, renal hastalıkta diyet değişikliği] ≥90 mL/dak/1,73 m²) ve hafif (eGFR-MDRD 60 ila 89 mL/dak/1,73 m²) ve orta şiddetli böbrek işlev bozukluğu (eGFR-MDRD 30 ila 59 mL/dak/1,73 m²) olan gönüllüler arasında erdafitinib farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin veri yoktur; bu nedenle bu hastalarda BALVERSA dikkatle uygulanmalıdır. Advers reaksiyonlar yakından izlenmeli ve Tablo 4’te önerilen biçimde BALVERSA dozu düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği
PK analizleri doğrultusunda, hafif (Child-Pugh A) veya orta şiddetli (Child-Pugh B) karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda ve normal karaciğer işlevi olan gönüllülerde erdafitinib farmakokinetiği açısından klinik olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Şiddetli (Child-Pugh C)

16

karaciğer işlev bozukluğu olan hastalara ilişkin veriler sınırlıdır; bu nedenle BALVERSA bu hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. Advers reaksiyonlar yakından izlenmeli ve Tablo 4’te önerilen biçimde BALVERSA dozu düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Irk
Irk/etnik kökenin erdafitinib PK’sine potansiyel etkileri, popülasyon PK analizi kapsamında ve klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Popülasyon PK analizi veri setinde, erdafitinible tedavi edilen gönüllülerin çoğu beyazdı (Beyaz, Hispanik veya Latin, % 79,4). Hispanikler % 9,9 ve Asyalılar % 10,2’ye karşılık gelmektedir. Irk/etnik köken (Hispanik, Asyalı) ve erdafitinibin PK parametreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki gözlenmemiştir.

Vücut Ağırlığı
Popülasyon PK analizinde, vücut ağırlığına göre (36 ila 132 kg) erdafitinibin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel Toksikoloji
Sıçanlarda ve köpeklerde 3 aya kadar tekrarlı doz oral toksisite çalışmaları yapılmıştır. Sıçanlarda (32 mg/kg, aralıklı dozaj programı, 7 gün tedavi/7 gün ara) ve köpeklerde (1,5 mg/kg, 7 gün tedavi/ 7 gün ara) test edilen en yüksek dozlar bağlanmamış EAA karşılaştırmaları ışığında, önerilen maksimum klinik dozun sırasıyla yaklaşık olarak 1,4 ve 1,3 katıdır. Her iki türde de, esas olarak fosfat, FGF-23 ve 1,25 dihidroksivitamin D3’ün yüksek serum konsantrasyonları ile karakterize fosfat homeostazı bozukluğu gözlenmiştir. Sıçanlarda ve

toksisiteler olarak hiperfosfatemiyle ilişkili kondroid

displazisi/metaplazisi ve yumuşak doku mineralizasyonu gözlenmiştir.

Kondroid displazisi/metaplazisi büyüme plaklarında veya birçok kemikte sinkondrozlarda (sternum, femur) mevcut olup, klinik topallama ve sternum/kuyruk deformasyonlarına neden olmaktadır (sıçanlarda). Kalp, aort ve mide dahil olmak üzere, çoklu organ ve dokularda yumuşak doku mineralizasyonları gözlenmiştir. 32 mg/kg dozunda, bir erkek sıçanın ölümü (7 gün tedavi/7 gün ara ile aralıklı dozaj programı) aort ve miyokardiyal mineralizasyondan kaynaklanmıştır.

Sıçan ve köpeklerde anormal/düzensiz dentin ve sıçanlarda renk değişikliği ve odontoblastlarda dejenerasyon dahil olmak üzere diş anormallikleri gözlenmiştir. Başta kornea epitelinde atrofi (incelme) (sıçanlarda) ve gözyaşı bezi atrofisi (sıçanlarda ve köpeklerde) olmak üzere gözle ilişkili bulgular gözlenmiştir. Sıçanlarda veya köpeklerde glandüler dokularda (meme, tükürük bezi ve Harderian bezi) ve epitel yapılarda (dil ve ağız mukozası) ek atrofiler ve tüylerde (piloereksiyon, sert, ince tüyler veya tüylerde lokal dökülmeler) ve tırnaklarda (malformasyon, renk değişikliği veya kırılma) değişiklikler gözlenmiştir.

4 haftalık ilaçsız iyileşme periyodunun sonunda sıçanlarda ve köpeklerde yumuşak doku mineralizasyonları (köpeklerde aort mineralizasyonu dışında), kondroid displazisi ve sıçanlarda meme bezi atrofisi kısmen veya tamamen iyileşmiştir. Mekanik bir çalışmada, sıçanlara fosfat temizleyici sevelamerle takviye edilmiş bir diyet verildiğinde, yumuşak doku mineralizasyonları azalmıştır.

Tek dozun ardından modifiye Irwin testiyle nörofonksiyonal bütünlüğün değerlendirmesini içeren 1 aylık bir sıçan oral toksisite çalışmasında, erdafitinib ≥8 mg/kg dozunda minimal

17

nörofonksiyonel aberasyonları (kablo testi manevralarında bozulmalar ve vücut tonusunun sarkık olması) indüklemiştir. 8 mg/kg doz düzeylerinde, erdafitinib Cmaks önerilen klinik dozda insan maruziyetlerinden daha azdır.

Karsinojenisite
Hayvanlarda erdafitinibin karsinojenik potansiyelinin değerlendirilmesi için uzun süreli çalışmalar yapılmamıştır.

Genotoksisite
Erdafitinib bakteriyel ters mutasyon (Ames) tayininde mutasyonları indüklememiştir ve in vitro mikronükleus veya in vivo sıçan kemik iliği mikronükleus tayininde genotoksik değildir.

Üreme ve Gelişimsel Toksisite
Fertilite
Erdafitinible hayvanlarda ayrıca fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Ancak 3 aylık tekrarlı doz sıçan toksisite çalışmasında, erdafitinib, önerilen maksimum klinik dozda insanlarda bağlanmamış EAA’nın 7,3 katına yakın maruziyette sıçanlarda dişi üreme organlarında etkiler göstermiştir (korpora luteada nekroz).

Embriyo-fetal toksisite
Erdafitinib maternal toksisite görülmeksizin sıçanlarda teratojenik ve embriyo-fetal açıdan toksiktir. Gebe sıçanlara organojenez periyodu süresince 1, 4 veya 8 mg/kg/gün oral dozlarında erdafitinib uygulanmıştır. 8 mg/kg/gün dozunda maternal toksisite gözlenmemiştir ancak fetal sağkalımda anlamlı azalma ve fetal ağırlıkta düşüş gözlemlenmiştir. ≥ 4 mg/kg/gün dozları bacak/pati defektleri (ektrodaktili, eksik veya şekilsiz uzun kemikler), malforme torasik ve lomber omurlar, büyük kan damarı anormallikleri (yüksek arklı/retroözofageal aort, retroözofageal subklavyan arteri) ve osifikasyon gerilikleri dahil olmak üzere fetal malformasyon ve varyasyonlarda artışla ilişkilendirilmiştir. Sıçanlarda 4 mg/kg/gün ve 8 mg/kg/gün dozlarında, maternal sistemik maruziyet, bağlanmamış EAA’ya bağlı olarak önerilen klinik dozda insan maruziyetlerinden daha düşüktü.

Çalışma Tasarımı ve Çalışma Demografik Verileri
Belirli FGFR Genetik Alterasyonları Olan, Lokal Olarak İlerlemiş veya Metastatik Ürotelyal Karsinom
BLC2001 çalışması, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ürotelyal karsinomlu hastalarda BALVERSA’nın etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek üzere tasarlanmış çok merkezli, açık etiketli bir Faz 2 çalışmadır. Tüm hastalar araştırmanın ölçülebilir hastalık değerlendirmesine göre kaydedilmiştir Hastaların tümör dokularında aşağıdaki FGFR3 geni mutasyonlarından en az 1’inin olması: R248C, S249C, G370C, Y373C veya aşağıdaki FGFR gen füzyonlarından 1’inin olması: Merkezi laboratuvar tarafından yapılan klinik çalışma tayiniyle belirlenen FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7 gerekliydi.

Etkililik analizinde, hastalığı önceden en az bir kemoterapi sırasında veya sonrasında progresyon gösteren 87 hasta esas alınmıştır. Hastalar günde bir kez 8 mg BALVERSA başlangıç dozu almış ve doz, 14-17. günler arasında ölçülen serum fosfat düzeyleri 5,5 mg/dL hedefinin altında olan hastalarda günde bir kez 9 mg’ye çıkarılmıştır. Bu doz artışı, hastaların % 41’inde gerçekleşmiştir. BALVERSA hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar uygulanmıştır.

18

Temel hasta demografik verilerinin ve başlangıç hastalık özelliklerinin özeti aşağıda Tablo 10’da verilmiştir.

Tablo 10: Temel Demografik Veriler ve Başlangıç Hastalık Özellikleri: BLC2001’de 8 mg günlük rejimde kemo-relaps/refrakter ürotelyal karsinomlu hastalar

BALVERSA

N

87

Yaş (yıl)

Ortalama

65

Medyan (aralık)

67 (36, 87)

< 65

34 (% 39,1)

>= 65

53 (% 60,9)

Cinsiyet

Kadın

18 (% 20,7)

Erkek

69 (% 79,3)

Irk

Beyaz

64 (% 73,6)

Beyaz ırk dışı

7 (% 8)

Bilinmiyor/bildirilmemiş

16 (% 18,4)

ECOG Performans Durumu Skoru

0

44 (% 50,6)

1

36 (% 41,4)

2

7 (% 8,0)

Hemoglobin Düzeyi

< 10 g/dL

14 (% 16,1)

>= 10 g/dL

73 (% 83,9)

Kreatinin klirensi (mL/dak)

< 60

41 (% 47,1)

>= 60

46 (% 52,9)

Primer Tümör Bölgesi

Üst idrar yolları (renal pelvis, üreter)

22 (% 25,3)

Alt idrar yolları (mesane, üretra, prostatik üretra)

65 (% 74,7)

Viseral metastazlar (akciğer, karaciğer ve kemik)

Mevcut

69 (% 79,3)

Karaciğer

18 (% 20,7)

Akciğer

49 (% 56,3)

Kemik

18 (% 20,7)

Yok

18 (% 20,7)

Daha Önceki Sistemik Tedavi Basamaklarının Sayısı*

1

44 (% 50,6)

2

29 (% 33,3)

>=3

14 (% 16)

Not: * Önceki tedaviler gemsitabin/gemsitabin HCl, sisplatin, karboplatin, anti-PD-(L)1’lerdir.

Çalışma Bulguları
Majör etkililik sonuç ölçütleri, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) v1.1 kullanılarak araştırmacı tarafından belirlenen objektif yanıt oranı (ORR) ve yanıt süresidir

19

(DoR). Ayrıca, etkililik sonuçları bağımsız radyolojik inceleme kurulu (IRRC) tarafından da değerlendirilmiştir.

Medyan yanıt süresi 5,3 ay ve medyan etkililik takip süresi 11,3 aydır. Bildirilmiş etkililik bulguları aşağıda Tablo 11 ve Tablo 12’de özetlenmiştir.

Tablo 11:

BLC2001 Çalışması için Etkililik bulguları

Sonlanım noktası

Araştırmacı değerlendirmesi

N=87

Objektif Yanıt Oranı (ORR) (%) % 95 GA (%)

40,2
(29,9, 50,5)

Tam yanıt (CR) (%)

3,4

Kısmi yanıt (PR) (%)

36,8

Medyan Yanıt Süresi (ay) % 95 GA (ay)

5,6
(4,2, 7)

ORR = CR+PR
GA = Güven Aralığı
IRRC değerlendirmesi, hastaların % 2,3’ünde CR’ler dahil olmak üzere % 32,2 ORR ile destekleyicidir (% 95 GA: 22,4, 42). IRRC tarafından değerlendirilen DoR’nin 5,4 ay olduğu tespit edilmiştir (% 95 GA: 4,2, 6,9).

Tablo 12: FGFR Genetik Alterasyonuna Göre Etkililik Bulguları

Araştırması değerlendirmesi

FGFR mutasyonua(N=64) ORR (% 95 GA)

% 48,4 (36,2, 60,7)

FGFR3 füzyonb(N=18)
ORR (% 95 CI)

% 22,2 (3, 41,4)

FGFR2 füzyonc(N=6)
ORR (% 95 CI)

0

a FGFR3-S249C, FGFR3-Y373C, FGFR3-R248C, FGFR3-G370C
b FGFR3-TACC3_V1, FGFR3-TACC3_V3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-CASP7/FGFR3_TACC3_V3
c FGFR2-CASP7, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7/FGFR3_TACC3_V3

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek tablet
Kroskarmelloz sodyum
Magnezyum stereat (bitkisel kaynaklı)
Mannitol
Meglumin
Mikrokristalin selüloz

Film kaplaması
Gliserol monokaprilokaprat Tip I
Sarı demir oksit

20

Kısmen hidrolize polivinil alkol
Sodyum lauril sülfat
Talk
Titanyum dioksit
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır. Raf ömrü6.3.

36 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
30 ºC’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

BALVERSA (erdafitinib) tabletler aşağıda belirtilen şekillerde 28 günlük veya 7 günlük tedarik içerecek şekilde, çocuk kilitli blister ambalajda takdim edilir:
• 3 mg tablet:
• Her kutuda iki blister olmak üzere 28 tabletlik blister ambalajlar (toplam 56 tablet) [28 günlük, 6 mg günlük doz içeren tedarik]
Her kutuda iki blister olmak üzere 42 tabletlik blister ambalajlar (toplam 84 tablet) • [28 günlük, 9 mg günlük doz içeren tedarik]
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Kavacık/Beykoz/İstanbul
8. RUHSAT NUMARASI
2022/596
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 18.10.2022
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

21