AZEVAY 40 MG FILM KAPLI TABLET (60 TB)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AZEVAY 40 mg film kaplı tablet

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her film kaplı tablet 40 mg asciminibe eşdeğer 43,24 mg asciminib hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 86 mg Yardımcı maddeler için, 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Bir tarafında şirket logosu ve diğer tarafında “40” baskılı, yaklaşık 8 mm çapında, eğimli kenarları olan, beyaz, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1Terapötik endikasyonlar

AZEVAY, daha önce iki veya daha fazla sayıda tirozin kinaz inhibitörü (TKİ) ile tedavi edilmiş, Philadelphia kromozomu pozitif kronik fazdaki kronik miyeloid lösemisi olan (Ph+KML-KF) erişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavi, daha önce lösemisi olan hastaların teşhis ve tedavisinde tecrübesi olan bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji:
AZEVAY’ın önerilen dozu, yaklaşık 12 saatlik aralıklarla alınan günde iki kez 40 mg’dır.

Kaçırılan doz:
AZEVAY dozunun unutulması üzerinden 6 saatten az bir süre geçmişse, doz alınmalıdır ve bir sonraki doz planlanan zamanda alınmalıdır.

AZEVAY dozunun unutulması üzerinden yaklaşık 6 saatten fazla bir süre geçmişse, doz atlanmalıdır ve bir sonraki doz planlanan zamanda alınmalıdır.

1

Tedavi süresi:
AZEVAY ile tedaviye, klinik fayda gözlemlendiği sürece veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam edilmelidir.

Advers reaksiyonlar için doz modifikasyonları
AZEVAY’ın başlangıç dozu günde iki kez 40 mg iken, azaltılmış doz ise günde iki kez 20 mg’dır. Doz, bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirliğe göre Tablo 1’de gösterildiği üzere değiştirilebilir. AZEVAY tedavisi, günde iki kez 20 mg’lık kullanımı tolere edemeyen hastalarda kalıcı olarak kesilmelidir.

Tablo 1

Advers reaksiyonların yönetimi için asciminib doz modifikasyonları

Advers reaksiyon

Doz modifikasyonu

Trombositopeni ve/veya nötropeni

MNS <1,0 x 109/l ve/veya trombosit sayımı <50 x 109/l

MNS ≥ 1 x 109/l ve/veya trombosit sayımı ≥ 50 x 109/l olana kadar asciminib tedavisi durdurulur.

Eğer:
•2 hafta içinde düzelirse: Başlangıç dozunda asciminib tedavisine devam edin.

•2 haftadan daha uzun süre sonra düzelirse: Azaltılmış dozda asciminib tedavisine devam edin.

Tekrarlayan şiddetli trombositopeni ve/veya nötropeni için, MNS ≥ 1 x 109/l ve trombosit sayımı ≥ 50 x 109/l olana kadar asciminib tedavisini durdurun, ardından azaltılmış dozda devam edin.

Asemptomatik, amilaz ve/veya lipaz yükselmesi

>2,0 x NÜS yükselme

asciminib

durdurulur.

•Eğer düzelirse: Asciminib tedavisine azaltılmış dozda devam edin. Olaylar

tedavisini

daha

başlamamak üzere sonlandırın.

•Eğer düzelmezse: Asciminibi bir daha başlamamak üzere sonlandırın.

Pankreatiti dışlamak için tanı testleri yapın.

Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar

Derece 3 veya daha yüksek1

Derece 1 veya daha düşük bir seviyeye gelene kadar asciminib tedavisini durdurun.

•Eğer düzelirse: Asciminib tedavisine azaltılmış dozda devam edin.

•Eğer düzelmezse: Asciminib tedavisini bir daha başlamamak üzere sonlandırın.

MNS: mutlak nötrofil sayısı; NÜS: normalin üst sınırı
1Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterlerine (CTCAE) göre sürüm 4.03.

2

Uygulama şekli

AZEVAY oral kullanım içindir. Film kaplı tabletler bir bardak su ile bütün olarak yutulmalı, kırılmamalı, ezilmemeli veya çiğnenmemelidir.

Tabletler yemek yemeden önce ağızdan alınmalıdır. AZEVAY dozundan en az 2 saat önce ve 1 saat sonra gıda tüketiminden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:
Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:
Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:
18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda AZEVAY’ın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:
65 yaş ve üstü hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık olduğu durumlarda kontrendikedir.

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosupresyon
AZEVAY alan hastalarda trombositopeni, nötropeni ve anemi meydana gelmiştir. AZEVAY tedavisi sırasında şiddetli (NCI CTCAE Derece 3 veya 4) trombositopeni ve nötropeni rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Miyelosupresyon genellikle geri dönüşlüdür ve tedavinin geçici olarak durdurulmasıyla yönetilebilmiştir. Tedavinin ilk üç ayında her iki haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır ve ardından ayda bir veya klinik olarak gereklilik halinde yapılmaya devam edilmelidir. Hastalar, miyelosupresyonun belirti ve semptomları için izlenmelidir.

Trombositopeni ve/veya nötropeninin ciddiyetine bağlı olarak, Tablo 1’de gösterildiği gibi AZEVAY’ın dozu azaltılmalı, geçici olarak ara verilmeli veya tedavi bir daha başlamamak üzere sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Pankreas toksisitesi
AZEVAY alan hastalarda pankreatit ile şiddetli reaksiyonları içeren serum lipaz ve amilazda asemptomatik yükselme meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

3

AZEVAY ile tedavi sırasında veya klinik olarak gereklilik halinde serum lipaz ve amilaz seviyeleriaylıkolarakdeğerlendirilmelidir.Hastalarpankreastoksisitesininbelirtive semptomları açısından izlenmelidir. Pankreatit öyküsü olan hastalarda daha sık izlem yapılmalıdır. Serum lipaz ve amilaz yükselmesine abdominal semptomlar eşlik ediyorsa, tedavi geçici olarak durdurulmalı ve pankreatiti dışlamak için uygun tanı testleri düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Serum lipaz ve amilaz yüksekliğinin ciddiyetine bağlı olarak, AZEVAY dozu Tablo 1’de gösterildiği gibi geçici olarak durdurulmalı, azaltılmalı veya bir daha başlamamak üzere sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

QT Uzaması
AZEVAY ile tedavi edilen hastalarda QT uzaması meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8)

AZEVAY ile tedaviye başlamadan önce bir elektrokardiyogram yapılması ve tedavi sırasında klinik durumun gerektirdiği şekilde izlem yapılması önerilir.

AZEVAY uygulamasından önce hipokalemi ve hipomagnezemi düzeltilmeli ve tedavi sırasında klinik durumun gerektirdiği şekilde izlenmelidir.

AZEVAY, torsades de pointese neden olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Hipertansiyon
AZEVAY alan hastalarda şiddetli hipertansiyon dahil olmak üzere hipertansiyon meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8)

Hipertansiyon ve diğer kardiyovasküler risk faktörüleri, AZEVAY ile tedavi sırasında standart tedaviler kullanılarak düzenli olarak izlenmeli ve yönetilmelidir.

Hepatit B reaktivasyonu
Diğer BCR::ABL1 tirozin kinaz inhibitörlerinin (TKI’ler) uygulanmasının ardından, Hepatit B virüsünün (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda bu virüsün reaktivasyonu meydana gelmiştir. AZEVAY ile tedaviye başlamadan önce hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. AZEVAY tedavisine ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavinin sonlandırılmasını takiben birkaç ay süreyle aktif HBV enfeksiyonunun belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir.

Yardımcı maddeler:
AZEVAY, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Torsades de pointes riski olduğu bilinen ilaçlar

moksifloksasin veya pimozidi içeren, ancak bunlarla sınırlı olmayan, bilinen torsades de pointes riski olan tıbbi ürünler ile beraber kullanımı esnasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

4

AZEVAY’ın plazma konsantrasyonunu düşürebilecek tıbbi ürünler

Güçlü CYP3A4 indükleyicler
Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi (rifampin) ile aynı zamanlı 40 mg’lık tek bir asciminib dozu alan sağlıklı gönüllülerde AZEVAY’ın EAAinf’i % 15 azalmış Cmaks’ı % 9 artmıştır.

AZEVAY’ın düşük etkililiği ile sonuçlanabileceği için, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin veya sarı kantaron (Hypericum perforatum) dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere güçlü CYP3A indükleyicileri ile aynı zamanlı AZEVAY’ın uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

AZEVAY tarafından plazma konsantrasyonu değişebilecek tıbbi ürünler

Dar terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratları
Bir CYP3A4 substratı (midazolam) ile aynı zamanlı uygulanan, günde iki kez 40 mg asciminib, sağlıklı gönüllülerde midazolam EAAinf ve Cmaks değerlerini sırasıyla %28 ve %11 oranında artırmıştır.

Asciminibin, CYP3A4 substratları fentanil, alfentanil, dihidroergotamin veya ergotamin dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere dar terapötik pencereye sahip olduğu bilinen CYP3A4 substratları ile aynı zamanlı uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). AZEVAY dozunun ayarlaması gerekli değildir.

CYP2C9 substratları
Bir CYP2C9 substratı (varfarin) ile aynı zamanlı uygulanan günde iki kez 40 mg asciminib, sağlıklı gönüllülerde S-varfarin EAAinf ve Cmaks değerlerini sırasıyla %41 ve %8 oranında artırmıştır.

Asciminibin, fenitoin veya varfarin dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere dar terapötik pencereye sahip olduğu bilinen CYP2C9 substratları ile aynı zamanlı uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). AZEVAY dozunun ayarlaması gerekli değildir.

OATP1B, BCRP substratları veya her iki taşıyıcının substratları
Fizyolojik bazlı farmakokinetik (PBPK) modellemesine göre, asciminibin; sülfasalazin, metotreksat, pravastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin ve simvastatin dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere, OATP1B, BCRP substratları veya her iki taşıyıcının substratları ile eşzamanlı uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır. Hiçbir klinik ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Dar terapötik indeksli P-gp substratları
PBPK modellemesine göre,asciminibin; digoksin, dabigatran ve kolşisin dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere dar terapötik indekse sahip olduğu bilinen P-gp substratları ile eşzamanlı uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 5.2). AZEVAY dozunun ayarlaması gerekli değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır. Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:
Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır. Veri bulunmamaktadır.

5

4.6Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

AZEVAY ile tedaviye başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların gebelik durumu kontrol edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan cinsel açıdan aktif kadınlar, AZEVAY ile tedavi sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az 3 gün boyunca etkili doğum kontrol yöntemi (%1’den az gebelik oranları ile sonuçlanan) kullanmalıdır.

Gebelik dönemi
AZEVAY’ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

AZEVAY’ın gebelik esnasında kullanımı ve doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar tarafından kullanımı önerilmemektedir. AZEVAY gebelik sırasında kullanılırsa veya hasta AZEVAY alırken gebe kalırsa, hasta fetüse potansiyel bir risk konusunda uyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi
Asciminib/metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Asciminibin emzirilen yenidoğan/bebek veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında veri yoktur. Emzirilen yenidoğanda/bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, tedavi sırasında ve asciminib ile tedavinin kesilmesinden sonra en az 3 gün boyunca emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite
AZEVAY’ın insan fertilitesi üzerindeki etkisi hakkında veri yoktur. Sıçan fertilite çalışmalarında, asciminib, erkek ve dişi sıçanlarda üreme fonksiyonunu etkilememiştir. Yine de 200 mg/kg/gün asciminib dozunda sıçanlarda sperm hareketlilik ve sayısında advers etkiler gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsan üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AZEVAY’ın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir bir etkiye sahiptir. Bununla birlikte, güvenli bir şekilde araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde potansiyel etkisi olan sersemlik hali, yorgunluk dahil diğer istenmeyen etkiler yaşayan hastaların, bu belirti ve semptomları devam ettiği sürece bu faaliyetlerden kaçınmaları önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
Asciminib alan hastalarda en yaygın herhangi bir derece (insidans ≥ %20) advers reaksiyonlar kas-iskelet sistemi ağrısı (%38,8), üst solunum yolu enfeksiyonları (%29,5),yorgunluk

6

(%28,9),trombositopeni (%28,1), baş ağrısı(%26,4), artralji(%24,4), pankreatik enzimlerin yükselmesi (%23), diyare (%22,5), karın ağrısı (%22,2), döküntü (%21,6), hipertansiyon (%20,8) ve bulantıdır (%20,8).

Asciminib alan hastalarda en yaygın Derece ≥3 (insidans ≥%5) advers reaksiyonlar trombositopeni (%18,5), nötropeni (%15,7), panreatik enzim yükselmesi (%12,9), hipertansiyon (%11,2) ve anemidir (%5,3).

Asciminib alan hastaların %13,2’sinde ciddi advers reaksiyonlar meydana gelmiştir. En sık görülen ciddi advers reaksiyonlar (insidans ≥ %1) plevral effüzyon (%2,5), alt solunum yolu enfeksiyonları (%2,2), trombositopeni (%1,7), pireksi (%1,4), pankreatit (%1,1), karın ağrısı (%1,1), kardiyak olmayan göğüs ağrısı (%1,1) ve kusmadır (%1,1).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Asciminibin genel güvenlilik profili pivotal Faz III A2301 (ASCEMBL) ve Faz I çalışma X2101 çalışmalarında, asciminib alan Ph+ KML-kronik (KF) ve akselere (AF) fazlardaki 356 hastada değerlendirilmiştir. ASCEMBL çalışmasında hastalar, asciminibi günde iki kez 40 mg dozunda monoterapi olarak almıştır. X2101 çalışmasında hastalar, asciminibi günde iki kez 10 ila 200 mg ve günde bir kez 80 ila 200 mg arasında değişen dozlarda monoterapi olarak almıştır. Havuzlanmış veri setinde, asciminibe medyan maruz kalma süresi 167 haftadır (aralık: 0,1 ila 439 hafta).

Klinik çalışmalardan tespit edilen advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfı tarafına göre listelenmiştir (Tablo 2). Her bir sistem organ sınıfı içinde, advers reaksiyonlar sıklığa göre sıralanmaktadır ve ilk önce en sık görülen reaksiyonlar belirtilmektedir. Her bir sıklık grubunda, advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Ek olarak, her advers ilaç reaksiyonu için karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdaki sisteme dayanmaktadır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Klinik çalışmalarda asciminib ile gözlenen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı

Sıklık
kategorisi

Advers reaksiyon

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın

Üst solunum yolu enfeksiyonu1

Yaygın

Alt solunum yolu enfeksiyonu2, grip (influenza)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Trombositopeni3, nötropeni4, anemi5

Yaygın
olmayan

Febril nötropeni, pansitopeni

Yaygın
olmayan

Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygın

Dislipidemi6

Yaygın

İştah azalması, hiperglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Baş ağrısı, baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın

Kuru göz, bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın

Çarpıntı

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın

Hipertansiyon7

7

Solunum
bozuklukları, toraksik ve mediastinal
hastalıklar

Çok yaygın

Dispne, öksürük

Yaygın

Plevral effüzyoni, kardiyak olmayan göğüs ağrısı

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın

Pankreas enzimlerinde artış8, kusma, diyare, bulantı, karın ağrısı9

Yaygın

Pankreatit10

Hepato-bilier hastalıkları

Çok yaygın

Karaciğer enzimi artışı11

Yaygın

Kan bilirubini artışı12

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın

Döküntü13,kaşıntı

Yaygın

Ürtiker

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın

Kas-iskelet ağrısı14, artralji

Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın

Yorgunluk15, ,ödem16,pireksi17

Araştırmalar

Yaygın

u şunları içerir: üs

arı şunları içerir: trombositopeni v peni ve nötrofil s emoglobin düşükl ertrigliseridemi, k rlipidemi ve dislip ipertansiyon ve k nları içerir: lipaz ın ağrısı ve üst ka reatit ve akut pan şunları içerir: ma-glutamiltransf

ı içerir: kan bil

ntü ,makülopapüle ir: ekstremitelerd göğüs bölgesi ka gunluk ve asteni. periferik ödem. vücut ısısında artı

Elektrokardiyogram QT uzaması, kan kreatin fosfokinaz yükselmesi

1 Üst solunum yolu enfeksiyonu şunları içerir: üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit,

farenjit ve rinit.

2 Alt solunum yolu enfeksiyonları şunları içerir: pnömoni, bronşit ve trakeobronşit. 3 Trombositopeni şunları içerir: trombositopeni v e trombosit sayısında azalma.

4 Nötropeni şunları içerir: nötropeni ve nötrofil s ayısında azalma.

5 Anemi şunları içerir: anemi, hemoglobin düşükl üğü, normositik anemi.

6 Dislipidemi şunları içerir: hipertrigliseridemi, k an kolesterolünde artış, hiperkolesterolemi,

kan trigliseritlerinde artış, hiperlipidemi ve dislip idemi.

7 Hipertansiyon şunları içerir: hipertansiyon ve k an basıncı artışı.

8 Pankreas enzimlerinde artış şunları içerir: lipaz artışı, amilaz artışı ve hiperlipazemi. 9 Karın ağrısı şunları içerir: karın ağrısı ve üst ka rın ağrısı.

10 Pankreatit şunları içerir: pankreatit ve akut pankreatit.

11 Karaciğer enzim artışı şunları içerir: alanin aminotransferaz artışı, aspartat

hipertransaminazemi.

12 Kan bilirubin artışı şunları içerir: kan bilirubin artışı, konjuge bilirubin artışı ve hiperbilirubinemi.

13 Döküntü şunları içerir: döküntü ,makülopapüle r döküntü ve kaşıntılı döküntü.

14 Kas-iskelet ağrısı şunları içerir: ekstremitelerde ağrı, sırt ağrısı, kas ağrısı, kemik ağrısı, kas-iskelet ağrısı, boyun ağrısı, göğüs bölgesi ka s-iskelet ağrısı, kas-iskelet rahatsızlığı. 15 Yorgunluk şunları içerir: yorgunluk ve asteni.

16 Ödem şunları içerir: ödem ve periferik ödem.

17 Pireksi şunları içerir: ateş ve vücut ısısında artış.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Miyelosupresyon
Asciminib alan hastaların %28,1’inde trombositopeni meydana gelmiştir ve hastaların sırasıyla % 6,7 ve % 11,8’inde derece 3 ve 4 advers reaksiyon bildirilmiştir. Derece 3 ve üzeri trombositopenisi olan hastalar arasında, reaksiyonların ilk ortaya çıkmasına kadar geçen medyan süre 6,14 hafta (aralık: 0,14 ila 64,14 hafta) ve meydana gelen herhangi bir reaksiyonun medyan süresi 2 haftadır (%95 GA, aralık: 1,43 ila 2 hafta). Trombositopenisi olan

8

hastaların %2,5’inde asciminib bir daha başlanmamak üzere sonlandırılmış, %12,4’ünde ise advers reaksiyon nedeniyle asciminib geçici olarak durdurulmuştur.

Asciminibalanhastaların%19,7’sindenötropenimeydanagelmiştirvesırasıyla%7,3 ve %8,4’ünde derece 3 ve 4 reaksiyon bildirilmiştir. Nötropenisi ≥ derece 3 olan hastalar arasında, reaksiyonların ilk ortaya çıkmasına kadar geçen medyan süre 6,14 hafta (aralık: 0,14 ila 180,1 hafta), meydana gelen herhangi bir reaksiyonun medyan süresi ise 2 haftadır (%95 GA, aralık: 1,43 ila 2,14 hafta). Nötropenili hastaların %1,7’sinde asciminib bir daha başlanmamak üzere sonlandırılmış, hastaların % 9,3’ündeise geçici olarak durdurulmuştur.

Asciminib alan hastaların %13,2’sinde anemi meydana gelmiştir ve % 5,3’ünde derece 3 reaksiyonlar meydana gelmiştir. Anemisi ≥ derece 3 olan hastalarda, reaksiyonların ilk meydana gelmesine kadar geçen medyan süre 30,43 hafta (aralık: 0,43 ila 207 hafta), meydana gelen herhangi bir reaksiyonun medyan süresi ise 0,86 haftadır (%95 GA, aralık: 0,29 ila 1,71 hafta). Hastaların %0.6’sında advers reaksiyon nedeniyle asciminib geçici olarak durdurulmuştur.

Pankreas toksisitesi
Asciminib alan hastaların %2,5’inde pankreatit meydana gelmiştir ve %1,1’inde derece 3 reaksiyon bildirilmiştir. Tüm bu reaksiyonlar Faz I çalışmada meydana gelmiştir (X2101). Pankreatit sebebiyle hastaların %0,6’sında asciminib bir daha başlanmamak üzere sonlandırılmış, %1,1’inde ise geçici olarak durdurulmuştur. Hastaların %10,4 ve %2,5’nde sırasıyla derece 3 ve 4 olmak üzere, hastaların %23’ünde asemptomatik serum lipaz ve amilazın yükselmeleri meydana gelmiştir. Pankreas enzimlerinde yükselme olan hastaların %2,2’sinde advers reaksiyon nedeniyle asciminib kalıcı olarak sonlandırılmıştır.

QT uzaması
Asciminib alan hastaların %1,1’inde elektrokardiyogram QT uzaması meydana gelmiştir. ASCEMBL klinik çalışmasında, bir hastada başlangıca göre 60 ms’den fazla QTcF artışı ile birlikte 500 milisaniyeden (ms) daha uzamış QTcF gözlenmiş ve bir hastada başlangıca göre 60 ms’den fazla QTcF artışı ile birlikte uzamış QTcF gözlenmiştir.

Hipertansiyon
Asciminib alan hastaların sırasıyla %11 ve %0,3’ünde derece 3 ve 4 olmak üzere, %20,8’inde hipertansiyon meydana gelmiştir. Hipertansiyon ≥ derece 3 olan hastalar arasında, reaksiyonların ilk ortaya çıkmasına kadar geçen medyan süre 29,21 haftadır (aralık: 0,14 ila 365 hafta). Advers reaksiyon sebebiyle asciminib tedavisi hastaların %0,8’inde geçici olarak durdurulmuştur.

Laboratuvar anormallikleri
Günde iki kez 40 mg asciminib alan 156 hastada laboratuvar anormalliği olarak fosfat seviyesinde düşme meydana gelmiştir. Fosfat seviyesindeki düşme tüm dereceler için %17,9 ve derece 3 ve 4 için %7,1’dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

9

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda, asciminib, artan toksisite kanıtı olmaksızın günde iki kez 280 mg’a kadar dozlarda uygulanmıştır.

Doz aşımı şüphesi durumunda genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri

ATC kodu: L01EA06

Etki mekanizması
Asciminib, ABL/BCR-ABL1 tirozin kinazın güçlü bir inhibitörüdür. Asciminib, spesifik olarak ABL miristoil cebini hedefleyerek BCR-ABL1 füzyon proteininin ABL1 kinaz aktivitesini inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler
In vitro olarak, asciminib, 3 nanomoların altındaki ortalama IC50 değerlerinde ABL1’in tirozin kinaz aktivitesini inhibe eder. Hastadan türetilen kanser hücrelerinde asciminib, 1 ila 25 nanomolar arasındaki IC50 değerleriyle BCR::ABL1’i barındıran hücrelerin proliferasyonunu spesifik olarak inhibe eder. BCR-ABL1’in yabanil(wild) tip ya da T315I mutant formunu eksprese eden hücrelerde asciminib, sırasıyla 0,61±0,21 ve 7,64±3,22 nanomolar ortalama IC50 değerleri ile hücre büyümesini inhibe eder.

KML’nin fare ksenograft modellerinde, asciminib, BCR::ABL1’in yabanil(wild) tip formunu barındıran tümörlerin büyümesini doza bağlı olarak inhibe etmiştir ve günde iki kez 7,5 mg/kg veya 30 mg/kg’ın üzerindeki dozlarda tümörde gerileme gözlemlenmiştir.

Kardiyak elektrofizyoloji
Asciminib tedavisi, QT aralığının maruziyete bağlı uzaması ile ilişkilidir.

Asciminib konsantrasyonu ile Fridericia düzeltmeli (ΔQTcF) QT aralığının başlangıca göre tahmini ortalama değişikliği arasındaki korelasyon, günde iki kez 10 ila 280 mg ve günde bir kez 80 ila 200 mg arasında değişen dozlarda asciminib alan Ph+ KML veya Ph+ akut lenfoblastik lösemili (ALL) 239 hastada değerlendirilmiştir. Tahmini ortalama ΔQTcF, günde iki kez 40 mg asciminib dozu için 3.35 ms (% 90 GA üst sınırı: 4,43 ms) olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik etkililik ve güvenlilik

Ph+ KML-KF

AZEVAY’ın, iki veya daha fazla tirozin kinaz inhibitörüne karşı intoleransı veya tedavi başarısızlığı olan , Philedelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemi (Ph+ KF-KML) hastalarının tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği, çok merkezli, randomize, aktif kontrollü ve açık etiketli faz III ASCEMBL çalışmasında değerlendirilmiştir. Son TKI’ye

10

direnç şu şekillerde tanımlanmıştır: 3 ayda hematolojik veya sitogenetik yanıtın elde edilememesi; BCR::ABL1 (Uluslararası Ölçekte, IS) 6 ay veya sonrasında >%10; 6 ay veya sonrasında >%65 ya da 12 ay veya sonrasında >%35 Ph+ metafazları; herhangi bir zamanda tam hematolojik yanıt (THY), kısmi sitogenetik yanıt (KSY), tam sitogenetik yanıt (TSY) veya majör moleküler yanıt (MMY) kaybı; herhangi bir zamanda Ph+ metafazlarında potansiyel olarak çalışma ilacına karşı dirence veya klonal evrime neden olan yeni BCR::ABL1 mutasyonları. Son TKI’ya intolerans;optimaltedaviyerağmendüzelmeyenhematolojik olmayantoksisitelerveya önerilen en düşük doz miktarına dozun azaltılmasına rağmen tekrarlayan hematolojik toksisiteler olarak tanımlanır.

Bu çalışmada toplam 233 hasta, günde iki kez 40 mg AZEVAY (N = 157) veya günde bir kez 500 mg bosutinib (N = 76) almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş ve majör sitogenetik yanıt (MSY) durumuna göre tabakalandırılmıştır. ASCEMBL çalışmasına, çalışmaya dahil olmadan önce T315I ve/veya V299L mutasyonu olduğu bilinen hastalar dahil edilmemiştir.

Hastalar, kabul edilemez toksisite veya tedavi başarısızlığı oluşana kadar tedaviye devam etmiştir.

Ph+ KML-KF hastalarının %51,5’i kadın ve %48,5’i erkektir ve medyan yaş 52’dir (aralık, 19 ila 83 yıl). 233 hastanın %18,9’u 65 yaş ve üzerindeyken, % 2,6’sı 75 yaş ve üzerindedir. Hastalar Beyaz (%74,7), Asyalı (%14,2) ve Siyahtır (%4,3). 233 hastanın %80,7’si ve %18’i Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (DKOG) performans durumu sırasıyla 0 veya 1’dir. Daha önce 2, 3, 4 veya 5 veya daha fazla basamak TKİ almış olan hastaların oranı sırasıyla %48,1, %31,3, %14,6 ve %6’dır.

Medyan tedavi süresi AZEVAY alan hastalar için 156 hafta (aralık, 0,1 ila 256,3 hafta) ve bosutinib alan hastalar için 30,5 haftadır (aralık, 1 ila 239,3 hafta).

Bulgular
Çalışmanın birincil sonlanım noktası 24 haftada; ikincil sonlanım noktası 96 haftada majör moleküler yanıt oranıdır (MMY). Majör moleküler yanıt oranı, Uluslararası Ölçek’te ≤ %0.1 BCR::ABL1 oranı olarak tanımlanmaktadır. Diğer ikincil sonlanım noktaları, 24 ve 96. haftalarda en az 20 metafazın incelendiği kemik iliğinde Ph+ pozitif metafaz olmayan TSY oranıdır.

ASCEMBL’den elde edilen ana etkililik sonuçları Tablo 3’te özetlenmiştir.

Tablo 3 İki veya daha fazla tirozin kinaz inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda

etkililik sonuçları (ASCEMBL)

AZEVAY
40 mg
günde iki kez

MMY oranı,
24. haftada % (%95 GA)

N = 157
25,48
(18,87, 33,04)

MMY oranı,
96. haftada % (%95 GA)

37,58
(29,99, 45,65)

TSY oranı, 24. haftada %
(%95 GA)

N = 1033
40,78
(31,20, 50,90)

Bosutinib
500 mg
günde bir kez

Fark
(%95 GA)1

N = 76
13,16
(6,49, 22,87)

12,24
(2,19, 22,30)

15,79
(8,43, 25,96)

21,74
(10,53, 32,95)

N = 623
24,19
(14,22, 36,74)

17,30
(3,62, 30,99)

Resmi olarak test
edilmemiştir.

11

TSY oranı, 96. haftada %
(%95 GA)

39,81
(30,29, 49,92)

16,13
(8,02, 27,67)

23,87
(10,3, 37,43)

Resmi olarak test
edilmemiştir.

1.Temel majör sitogenetik yanıt durumu için düzeltme yapıldığında
2.Cochran-Mantel-Haenszel iki taraflı test, temel majör sitogenetik yanıt durumuna göre sınıflandırılmıştır.

3.Başlangıçta TSY’de olmayan hastalara dayanan TSY analizi.

Birincil ve ikincil sonlanım noktaları, protokole göre istatistiksel olarak resmi olarak test edilen tek değerlerdir.

ASCEMBL’de, asciminib ile tedavi edilen hastaların %12,7’sinde ve bosutinib alan hastaların %13,2’sinde, başlangıçta tespit edilen bir veya daha fazla BCR::ABL1 mutasyonu söz konusu olmuştur. 24 haftada MMY, başlangıçta herhangi bir BCR::ABL1 mutasyonu olan veya olmayan asciminib alan hastaların sırasıyla %35,3 ve %24,8’inde gözlemlenmiştir. 24 haftada MMY, başlangıçta herhangi bir mutasyon olan veya olmayan bosutinib alan hastaların sırasıyla % 25’inde ve % 11,1’inde gözlenmiştir. Randomize tedavinin TKI’nin üçüncü, dördüncü veya beşinci veya daha fazla basamağını temsil ettiği hastalarda 24 haftada MMY oranı, asciminib ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %29,3, %25 ve %16,1 ve bosutinib alan hastalarda sırasıyla %20, %13,8 ve %0 olmuştur.

Asciminib alan ve MMY’yi en az 120 hafta sürdüren hastaların Kaplan-Meier tahmini oranı %97’dir (%95 GA: 88,6, 99,2).

5.2Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim
Asciminib hızla emilir, medyan maksimum plazma düzeyine (Tmaks) dozdan bağımsız olarak oral uygulamadan 2 ila 3 saat sonra ulaşılır. Asciminibin günde bir kez 80 mg ve günde iki kez 40 mg dozlarda uygulanmasını takiben kararlı durumda Cmaks’ın ve EAAtau’nun geometrik ortalaması (%geoCV) sırasıyla 793 ng/ml (% 49) ve 5262 ng*h/ml’dir (% 48). PBPK modelleri, asciminib absorpsiyonunun yaklaşık %100 olduğunu, biyoyararlanımın ise yaklaşık %73 olduğunu öngörmektedir.

Asciminibin biyoyararlanımı, yardımcı madde olarak hidroksipropil-β-siklodekstrin içeren oral tıbbi ürünlerin birlikte uygulanmasıyla azalabilir. Doz başına toplam 8 g olan hidroksipropil-β- siklodekstrin içeren çoklu itrakonazol oral çözelti dozlarının 40 mg’lık bir asciminib ile birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde asciminibin EAAinf’ini % 40,2 oranında azaltmıştır.

Gıda etkisi
Gıda tüketimi, asciminibin biyoyararlanımını azaltır ve yüksek yağlı bir öğün, asciminib farmakokinetiği üzerinde düşük yağlı bir öğüne göre daha fazla etkiye sahiptir. Asciminib EAA, dozdan bağımsız olarak açlık durumuna kıyasla yüksek yağlı bir öğünle % 62,3 ve düşük yağlı bir öğünle %30 azalır (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım
Asciminibin kararlı durum konsantrasyonunda görünen dağılım hacmi, popülasyon farmakokinetik analizine göre 111 litredir. Asciminib, in vitro veriye göre, dozdan bağımsız

12

olarak, 0,58’lik bir ortalama kan-plazma oranı ile esas olarak plazmaya dağılır. Asciminib, dozdan bağımsız olarak insan plazma proteinlerine %97,3 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon
Asciminib esas olarak CYP3A4 aracılı oksidasyon, UGT2B7 ve UGT2B17 aracılı glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir. Asciminib, plazmada dolaşan ana bileşendir (uygulanan dozun %92,7’si).

Eliminasyon

Asciminib, böbrek yolunun küçük bir katkısıyla, esas olarak fekal atılım yoluyla elimine edilir. [14C] işaretli asciminibin 80 mg’lık tek bir dozunun oral yoldan verilmesini takiben, asciminib dozunun %80’i ve %11’i sağlıklı gönüllülerin dışkısında ve idrarında tespit edilmiştir.

Değişmemiş asciminibin fekal eliminasyonu, uygulanan dozun %56,7’sini oluşturur.

Asciminib, BCRP (meme kanserine dirençli protein) yoluyla biliyer sekresyonu ile elimine edilir.

Asciminibin oral toplam klirensi (CL/F), popülasyon farmakokinetik analizine göre günde iki kez 40 mg dozundan sonra 6,31 l/saat’tir. Günde iki kez 40 mg dozunda asciminibin terminal eliminasyon yarı ömrü 7 ila 15 saat arasındadır.

Doğrusallık/doğrusal olmama durumu
Asciminib, günde bir veya iki kez uygulanan 10 ila 200 mg doz aralığında kararlı durum maruziyetinde (EAA ve Cmaks) dozla orantılı olarak hafif bir artış sergiler.

Geometrik ortalama birikim oranı, dozdan bağımsız olarak yaklaşık 2 kattır. Günde iki kez 40 mg dozunda kararlı durum koşullarına 3 gün içinde ulaşılır.

İlaç etkileşim potansiyelinin in vitro değerlendirilmesi
Asciminib; CYP3A4, UGT2B7 ve UGT2B17 enzimleri dahil olmak üzere çeşitli yollarla

metabolize edilir ve taşıyıcı bir protein olan BCRP tarafından biliyer sistem içine atılır safra

yoluyla salgılanır . CYP3A4, UGT ve/veya BCRP yolaklarını inhibe eden veya indükleyen

tıbbi ürünler asciminib maruziyetini değiştirebilir.

CYP450 ve UGT enzimleri
İn vitro olarak, asciminib, günde iki kez 40 mg dozda ulaşılan plazma konsantrasyonlarında CYP3A4/5, CYP2C9 ve UGT1A1’i geri dönüşlü olarak inhibe eder. Asciminib, CYP3A4/5 ve CYP2C9 substratları olan tıbbi ürünlerin maruziyetini artırabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Taşıyıcılar
Asciminib, BCRP ve P-gp’nin bir substratıdır.

Asciminib; BCRP, P-gp ve OATP1B sırasıyla 24, 22 ve 2 mikromolar Ki değerleri ile inhibe eder. PBPK modellerine göre asciminib, bu taşıyıcıların substratı olan tıbbi ürünlerin maruziyetini artırabilir.

Özel popülasyonlar

Cinsiyet, ırk, vücut ağırlığı
Sistemik asciminib maruziyeti cinsiyet, ırk veya vücut ağırlığından klinik olarak ilgili herhangi bir ölçüde etkilenmez.

13

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği
Böbrek fonksiyonu normal (mutlak glomerüler filtrasyon hızı [aGFR] ≥ 90 ml/dak) olan 6 gönüllü ve diyaliz gerektirmeyen ciddi böbrek yetmezliği (aGFR 15 ila <30 ml/dak) olan 8 gönüllüyü içeren özel bir böbrek yetmezliği çalışması gerçekleştirilmiştir. Asciminib EAAinf ve Cmaks değerleri, normal böbrek fonksiyonu olan gönüllülere kıyasla şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, tek bir 40 mg asciminib dozunun oral yoldan uygulanmasını takiben sırasıyla %56 ve %8 artar (bkz. Bölüm 4.2). Popülasyon farmakokinetiği modelleri, normal böbrek fonksiyonu olan gönüllülere kıyasla, hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda asciminib medyan kararlı durum EAA0-24 sa değerinde % 11,5’lik bir artışa işaret etmektedir.

Karaciğer yetmezliği
Normal karaciğer fonksiyonu, hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A skoru 5-6), orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B skoru 7-9) veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C skoru 10-15) olan 8’er hastayı içeren özel bir karaciğer yetmezliği çalışması gerçekleştirilmiştir. Asciminib EAAinf, değeri normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülere kıyasla hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde, tek bir 40 mg asciminib dozunun oral uygulamasını takiben sırasıyla %22, %3 ve %66 oranında artmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi

Köpeklerde yapılan in vivo kardiyak güvenlilik çalışmalarında; önerilen günde iki kez 40 mg dozunda hastalarda elde edilenden 12 kat daha yüksek EAA maruziyetlerinde olası olan, orta düzeyde kardiyovasküler etkiler (artmış kalp hızı, düşük sistolik basınç, azalmış ortalama arter basıncı ve azalmış arter nabız basıncı) gözlenmiştir.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Köpeklerde; hastalardaki önerilen günde iki kez 40 mg ile elde edilen EAA’dan daha az maruziyetlerde pankreatik etkiler (serum amilaz ve lipaz artışları, asiner hücre lezyonları) meydana gelmiştir. İyileşme yönünde bir eğilim gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda karaciğer enzimlerinde ve/veya bilirubinde yükselmeler gözlenmiştir. Sıçanlarda ve maymunlarda histopatolojik hepatik değişiklikler (santrilobüler hepatosit hipertrofisi, hafif safra kanalı hiperplazisi, artan bireysel hepatosit nekrozu ve yaygın hepatoselüler hipertrofi) görülmüştür. Bu değişiklikler, hastalarda önerilen günde iki kez 40 mg ile elde edilenlere eşdeğer (sıçanlar) veya 8 ila 18 kat daha yüksek (sırasıyla köpekler ve maymunlar) EAA maruziyetlerinde meydana gelmiştir. Bu değişiklikler tamamen geri dönüşlü olmuştur.

Hematopoetik sistem üzerindeki etkiler (kırmızı kan hücresi kütlesinde azalma, dalak veya kemik iliği pigmentinde artış ve retikülositlerde artış), tüm türlerde hafif ve rejeneratif, ekstravasküler, hemolitik anemi ile tutarlı olmuştur. Bu değişiklikler, hastalarda önerilen günde iki kez 40 mg ile elde edilenlere eşdeğer (sıçanlar) veya 12 ila 14 kat daha yüksek (sırasıyla köpekler ve maymunlar) EAA maruziyetlerinde meydana gelmiştir. Bu değişikliklerin tamamen geri dönüşlü olduğu belirlenmiştir.

14

Sıçanların duodenumunda, önerilen günde iki kez 40 mg alan hastalarda elde edilenden sırasıyla 30 kat daha yüksek EAA maruziyetlerinde minimal mukozal hipertrofi/hiperplazi (villusun sık uzamasıyla birlikte mukoza kalınlığında artış) mevcut olmuştur. Bu değişikliğin tamamen geri dönüşlü olduğu görülmüştür.

Adrenal bezin minimal veya hafif hipertrofisi ve böbreklerde hafif ila orta derecede azalmış vakuolasyon zona fasikülata, önerilen doz olan günde iki kez 40 mg alan hastalarda elde edilenlere eşdeğer (maymunlarda) veya 19 kat daha yüksek (sıçanlarda) EAA maruziyetlerinde meydana gelmiştir. Bu değişikliğin tamamen geri dönüşlü olduğu görülmüştür.

Kanserojenite ve mutajenite

Asciminib, in vitro ya da in vivo ortamda mutajenik, klastojenik veya anöjenik potansiyel sergilememiştir.

Sıçanlarda 2 yıllık bir karsinojenisite çalışmasında, dişi hayvanlarda 30 mg/kg/güne eşit veya daha yüksek dozlarda over Sertoli hücre hiperplazisinden oluşan neoplastik olmayan proliferatif değişiklikler gözlenmiştir. Dişi sıçanlarda en yüksek doz olan 66 mg/kg/gün dozunda overlerde benign Sertoli hücreli tümörler gözlenmiştir. Dişi sıçanlarda 66 mg/kg/gün asciminib ile EAA maruziyetleri, günde iki kez 40 mg dozda hastalarda elde edilenlerden genel olarak 8 kat daha yüksektir.

Bu bulguların klinik önemi şu anda bilinmemektedir.

Üreme toksisitesi

Gebe sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan hayvan üreme çalışmaları, organogenez sırasında asciminibin oral uygulamasının embriyotoksisite, fetotoksisite ve teratojenisiteyi indüklediğini göstermiştir.

Embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, sıçanlarda fetal malformasyonlarda hafif bir artış (anasarca ve kardiyak malformasyonlar) ve visseral ve iskelet varyantlarında artış gözlenmiştir. Tavşanlarda embriyo-fetal mortalitenin göstergesi olan rezorpsiyonlardaki insidans artışı ve düşük bir kardiyak malformasyon insidansı olarak teratojenisite gözlenmiştir. Sıçanlarda 25 mg/kg/gün’lük fetal NOAEL’de, EAA maruziyetleri, hastalarda önerilen günde iki kez 40 mg dozunda elde edilenlere eşdeğer olmuştur. Tavşanlarda, 15 mg/kg/gün’lük fetal NOAEL’de, EAA maruziyetleri, hastalarda önerilen günde iki kez 40 mg dozunda elde edilenlere eşdeğer olmuştur.

Sıçan fertilite çalışmasında, asciminib, erkek ve dişi sıçanlarda üreme işlevini etkilememiştir. 200 mg/kg/gün dozlarında, muhtemelen günde iki kez 40 mg dozunda hastalarda elde edilenlerden sırasıyla 19 kat daha yüksek EAA maruziyetlerinde, erkek sperm motilitesi ve sperm sayısı üzerinde hafif bir etki gözlenmiştir.

Fototoksisite

Farelerde asciminib, 200 mg/kg/gün’den başlayarak doza bağlı fototoksik etkiler göstermiştir. 60 mg/kg/gün NOAEL’de (herhangi bir yan etki izlenmeyen düzey), plazmadaki Cmaks’a dayalı maruziyet, hastalarda önerilen günde iki kez 40 mg dozundaki maruziyetten 15 kat daha yüksektir.

15

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği
Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)
Mikrokristalin selüloz (granüle) (E 460)
Mikrokristalin selüloz (ince) (E 460)
Hidroksipropil selüloz
Kroskarmeloz sodyum (E 468)
Magnezyum stearat
Kolloidal silikon dioksit
Saf su

Film kaplama
Polivinil alkol (E 1203)
Titanyum dioksit (E 171)
Talk (E 533b)

Lesitin (E 322)
Ksantan sakızı (E 145)
Siyah demir oksit (E 172)
Kırmızı demir oksit (E 172)

6.2Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altında saklanmalıdır.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

60film kaplı tablet içeren ambalajlarda PCTFE/PVC/Alu blisterler.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ

Farmanova Sağlık Hizmetleri Limited Şirketi
Barbaros Mahallesi, Mor Sümbül Sokak Nidakule, No:7/3f, İç Kapı No:27 Ataşehir / İstanbul

16

8.RUHSAT NUMARASI
2023/510
9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ 20.12.2023
10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

17