AVELOX 400 MG 7 FILM TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

UYARI: TENDİNİT VE TENDON YIRTILMASI, PERİFERAL NÖROPATİ,

GRAVİS’İN

ŞİDDETLENMESİNİ DE İÇEREN CİDDİ ADVERS REAKSİYONLAR

•AVELOX da dȃhil olmak üzere florokinolonlar aşağıdaki gibi sakatlığa yol açan ve geri dönüşümsüz advers reaksiyonlara neden olabilir:
oTendinit ve tendon yırtılması
oPeriferal nöropati
oSantral sinir sistemi etkileri

Bu reaksiyonlardan herhangi birinin gözlendiği hastalarda AVELOXkullanımı derhal bırakılmalı ve florokinolon kullanımından kaçınılmalıdır.

•AVELOX de dȃhil olmak üzere florokinolonlar, myastenia gravisli hastalarda kas güçsüzlüğünü şiddetlendirebilir. Bilinen myastenia gravis öyküsü olanlarda AVELOX kullanımından kaçınılmalıdır.

•AVELOX’un de dȃhil olduğu florokinolon grubu ilaçların ciddi advers reaksiyonlarla ilişkili olduğu bilindiğinden aşağıdaki endikasyonlarda başka alternatif yoksa kullanılabilir.

oAkut bakteriyel sinüzit
oKronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmesi

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AVELOX 400 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Moksifloksasin 400 mg (hidroklorür olarak)
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat (inek kaynaklı)………… 68 mg (66,56 mg laktoza eşdeğer) Sodyum kroskarmelloz…………………….. 32 mg
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Mat-kırmızı, 17×7 mm boyutunda oblong, bir yüzünde M400, diğer yüzünde Bayer baskısı bulunan film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar

AVELOX dahil florokinolonlar, akut bakteriyel sinüzit ve kronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmesinde alternatif tedavi seçeneklerinin varlığında ciddi istenmeyen etki riski nedeniyle kullanılmamalıdır.

Antibakteriyel ilaçların doğru kullanımıyla ilgili resmi kılavuzlar göz önünde tutulmalıdır. AVELOX, yalnızca duyarlı bakterilerin yol açtığı kanıtlanmış ya da bu konuda ciddi şüphe bulunan enfeksiyonların tedavisinde kullanılmalıdır.

AVELOX, duyarlı suşların neden olduğu aşağıdaki bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde endikedir.

•Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis‘in neden olduğu kronik bronşitin akut alevlenmesinde;
•Streptococcus pneumoniae (penisilin için MİK değeri ≥ 2 μg/ml olan penisiline dirençli suşlar dahil), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae’nınneden olduğu toplumdan edinilmiş pnömonide; çoklu ilaç direnci olan suşların* sebep olduğu toplumdan edinilmiş pnömoni de dahil;
*Penisiline dirençli S. Pneumoniae suşları gibi çoklu ilaç direnci olan Streptococcus pneumoniae ve aşağıdaki antibiyotiklerden iki ya da daha fazlasına karşı dirençli suşlar: penisilin (MİK ≥ 2 μg/ml olan), 2. jenerasyon sefalosporinler (örn., sefuroksim), makrolidler, tetrasiklinler ve trimetoprim/sülfametoksazol.

•Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis’in neden olduğu akut sinüzitte;
•Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes’in neden olduğukomplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında;
•Komplike olmayan pelvik inflamatuvar hastalıkta (salpenjit ve endometrit dahil kadın üst genital kanal enfeksiyonları gibi);
•Metisiline duyarlı Staphlylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae’nin neden olduğu komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında (diyabetik ayak dahil);

•Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, Clostridium perfringens, Bacteriodes thetaiotaomicron ya da Peptostreptococcus türlerinin neden olduğu komplike intraabdominal enfeksiyonlarda (apse gibi polimikrobiyal enfeksiyonlar dahil).

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımı hakkındaki resmi kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji:
AVELOX için önerilen doz, tüm endikasyonlar için günde bir kez 400 mg’dır (1 film kaplı tablet) ve bu doz aşılmamalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavinin süresi, endikasyonun şiddetine ya da klinik yanıta göre belirlenmelidir. Üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlarının tedavisi için aşağıdaki genel öneriler yapılmaktadır:

Bronşit: Kronik bronşitin akut alevlenmesi, 5 gün
Pnömoni: Toplumdan edinilmiş pnömoni, 10 gün
Sinüzit: Akut sinüzit, 7 gün
Komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları: 7 gün
Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında ardışık tedavi süresi (intravenöz uygulamayı takiben oral uygulama): 7-21 gün
Komplike olmayan pelvik inflamatuvar hastalık: 14 gün
Komplike intraabdominal enfeksiyonlarda ardışık tedavi (intravenöz uygulamayı takiben oral uygulama): 5-14 gün

Tedavi edilmekte olan endikasyon için tedavi süresi aşılmamalıdır. AVELOX klinik çalışmalarda (komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında) 21 güne varan tedavi süresince araştırılmıştır.

Uygulama şekli
Film kaplı tablet yeterli miktarda sıvı ile bütün olarak yutulmalıdır ve yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

Bir doz atlanırsa, bir sonraki belirlenmiş dozdan en geç 8 saat önce olmak üzere herhangi bir zamanda alınmalıdır. Bir sonraki doza 8 saatten daha az bir süre kalmışsa, unutulan doz alınmamalı ve bir sonraki belirlenmiş dozla tedaviye reçete edildiği şekilde devam edilmelidir. Kaçırılan bir dozu telafi etmek için çift doz alınmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek / karaciğer yetmezliği:
Böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi ≤ 30 mL/dakika/1,73m2 dahil) ve hemodiyaliz ve sürekli ayaktan periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarında doz ayarlaması gerekmemektedir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yeterli veri mevcut değildir (Bkz. Bölüm 4.3)

Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda ve adolesanlarda AVELOX’un etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır (ayrıca Bkz. Bölüm 4.3).

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılar için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Diğer:
Etnik gruplarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar
•Moksifloksasine, diğer kinolonlara ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık durumunda (Bkz. Bölüm 6.1)
•Gebelik ve emzirme döneminde (Bkz. Bölüm 4.6)
•18 yaşın altındaki hastalarda
•Kinolon tedavisiyle bağlantılı tendon hastalığı / hasarı öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

Hem klinik öncesi araştırmalar hem de insanlar üzerindeki çalışmalarda, moksifloksasine maruz kaldıktan sonra QT uzaması şeklinde kardiyak elektrofizyolojide değişiklikler gözlenmiştir. İlaç güvenliliği nedenlerinden dolayı, moksifloksasin aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

– Doğuştan ya da kazanılmış QT uzaması
– Elektrolit bozuklukları, özellikle de düzeltilmemiş hipokalemi
– Klinik olarak anlamlı bradikardi
– Düşük sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu olan klinik olarak anlamlı kalp yetmezliği – Semptomatik aritmi öyküsü

Moksifloksasin QT aralığını uzatan diğer ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Klinik verilerin sınırlı olması nedeniyle, moksifloksasin aynı zamanda ciddi karaciğer

fonksiyon bozukluğu olan (Child Pugh C) hastalarda ve transaminaz düzeyleri normal üst

sınırın 5 katından fazla artmış hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Geçmişte kinolon veya florokinolon içeren ürünler kullanırken ciddi advers reaksiyon

yaşamış hastalarda moksifloksasin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Bu

hastaların moksifloksasinle tedavisi yalnızca alternatif tedavi seçenekleri bulunmadığında

ve dikkatli yarar/risk değerlendirmesinden sonra başlatılmalıdır (ayrıca bkz. Bölüm 4.3).

Özellikle düşük şiddetli enfeksiyonlarda moksifloksasin tedavisinin faydası, uyarılar ve

önlemler bölümünde yer alan bilgiler göz önünde bulundurularak değerlendirilmelidir.

Akut bakteriyel sinüzit ve kronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmesinde ancak daha

önceki tedavilerin başarısız olması veya alternatif oral tedavilerin bulunmaması durumunda

kullanılmalıdır.

Tendinit ve tendon rüptürü, periferal nöropati ve merkezi sinir sistemi etkileri dȃhil sakatlığa sebep olan ve potansiyel geri dönüşümsüz ciddi advers reaksiyonlar

AVELOX dȃhil florokinolonlar, sakatlığa sebep olabilen ve potansiyel geri dönüşümsüz ciddi advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Yaygın olarak görülen advers reaksiyonlar kas-iskelet ve periferal sinir sistemi (tendinit, tendon rüptürü, tendonlarda şişme veya enflamasyon, karıncalanma veya uyuşma, kol ve bacaklarda uyuşukluk, kas ağrısı, kas güçsüzlüğü, eklem ağrısı, eklemlerde şişme gibi) artralji, miyalji, periferal nöropati ve merkezi sinir sistemi etkileridir (halüsinasyon, anksiyete, depresyon, intihar eğilimi, insomnia, şiddetli baş ağrısı ve konfüzyon) (Bkz. Bölüm 4.8).

Bu reaksiyonlar, AVELOX başladıktan sonra saatler ya da haftalar içinde görülebilir. Her yaş grubundan veya önceden mevcut risk faktörleri olmayan hastalar, bu advers reaksiyonları yaşamıştır.

Herhangi bir ciddi advers reaksiyonun ilk bulgularının veya semptomlarının ortaya çıkması durumunda AVELOX derhal kesilmelidir. Ayrıca, florokinolonlarla bağlantılı olarak bu ciddi advers reaksiyonlardan herhangi birini yaşayan hastalarda AVELOX dȃhil florokinolonların kullanımından kaçınılmalıdır.

QTc aralığının uzaması ve potansiyel olarak QTc uzaması ile ilişkili klinik durumlar

Bazı hastalarda AVELOX’un elektrokardiyogramda QTc aralığını uzattığı gösterilmiştir.

Klinik çalışma programında elde edilen EKG’lerin analizlerinde, moksifloksasinle QTc

uzaması 6 milisaniye ± 26 milisaniye, başlangıçla karşılaştırıldığında %1,4 olmuştur.

Erkekler ile karşılaştırıldığında kadınlarda başlangıç QTc aralıkları daha uzun olma eğilimi

gösterdiğinden, kadınlar QTc-uzatıcı ilaçlara karşı daha duyarlı olabilirler. Yaşlı hastalar da

QT aralığı üzerindeki ilaca bağlı etkilere daha duyarlı olabilirler.

Potasyum düzeylerini azaltabilen ilaçlar, AVELOX alan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

AVELOX, akut miyokardiyal iskemi veya QT uzaması gibi, devam eden proaritmik rahatsızlıkları olan hastalarda (özellikle kadınlar ve yaşlı hastalar) dikkatli kullanılmalıdır. Çünkü bu durum ventriküler aritmiler (torsades de pointes de dahil olmak üzere) ve kardiyak arrest riskinde artışa neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.3). QT uzamasının boyutu, artan ilaç konsantrasyonlarıyla artabileceğinden, önerilen doz aşılmamalıdır.

AVELOX ile tedavi sırasında kardiyak aritmi belirtileri oluşursa, tedavi durdurulmalı ve EKG çekilmelidir.

Myasthenia Gravis’in şiddetlenmesi:
Florokinolonlar nöromüsküler blokaj aktivitesine sahiptirler ve myasthenia gravisli hastalarda kas güçsüzlüğünü şiddetlendirebilirler. Florokinolon kullanan myasthenia gravisli hastalarda, ventilatör destek ihtiyacı ve ölümü kapsayan ilacın pazara verilmesi sonrası görülen ciddi advers olaylar florokinolonla ilişkilendirilmiştir. Öyküsünde myasthenia gravis bulunan hastalar florokinolon kullanımından kaçınmalıdır.

Hipersensitivite/alerjik reaksiyonlar
AVELOX da dahil olmak üzere florokinolonlar için ilk uygulamadan sonra aşırı duyarlılık ve alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Anafilaktik reaksiyonlar yaşamı tehdit edici bir şoka kadar ilerleyebilir ve bu durum ilk uygulamadan sonra bile meydana gelebilir. Şiddetli hipersensitivite reaksiyonlarının klinik seyirinde AVELOX tedavisi kesilmeli ve uygun tedavi (örn. şok tedavisi) başlatılmalıdır.

Şiddetli karaciğer hastalıkları
AVELOX ile potansiyel olarak karaciğer yetmezliğine (ölümcül olgular da dahil) yol açan fulminan hepatit olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastalarda, sarılık, koyu renkli idrar, kanama eğilimi veya hepatik ensefalopati ile ilişkili hızla gelişen asteni gibi fulminan hepatik hastalığın belirti ve semptomları gelişirse tedaviye devam etmeden önce doktorlarına başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Karaciğer yetmezliği endikasyonlarının oluşması durumunda, karaciğer fonksiyon testleri/araştırmaları yapılmalıdır.

Şiddetli kütanoz advers reaksiyonlar
AVELOX ile toksik epidermal nekroliz (TEN: Lyell sendromu olarak da bilinir), Stevens Johnson sendromu (SJS), hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen Akut Genelleştirilmiş Ekzantematöz Püstüloz (AGEP) ve Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla Seyreden İlaç Reaksiyonu (DRESS) dahil olmak üzere şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR’lar) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Reçeteleme sırasında, hastalara şiddetli deri reaksiyonlarının belirti ve semptomları konusunda bilgi verilmeli ve yakından izlenmelidir. Bu reaksiyonları

düşündüren belirti ve semptomlar ortaya çıkarsa, AVELOX derhal kesilmeli ve alternatif bir tedavi düşünülmelidir. Hasta AVELOX kullanımı ile SJS, TEN, AGEP veya DRESS gibi ciddi bir reaksiyon geliştirmişse, bu hastada AVELOX tedavisine hiçbir zaman yeniden başlanmamalıdır.

Nöbet eğilimli hastalar
Kinolonların nöbetleri tetiklediği bilinmektedir. Santral sinir sistemi (SSS) bozuklukları olan hastalarda veya nöbetlere eğilim yaratabilen ya da nöbet eşiğini düşürebilen diğer risk faktörlerinin bulunduğu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Nöbet durumunda AVELOX tedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Uzamış, sakatlığa yol açan ve potansiyel olarak geri dönüşümsüz ciddi advers ilaç reaksiyonları
Yaşları ve önceden mevcut olan risk faktörlerinden bağımsız olarak kinolon ve florokinolon alan hastalarda, bazen çoklu olmak üzere farklı vücut sistemlerini (kas-iskelet, sinir, psikiyatrik ve duyular dahil) etkileyen, uzamış (aylardır veya yıllardır devam eden), sakatlığa yol açan ve potansiyel olarak geri dönüşümsüz ciddi advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir. Florokinolonlarla ilişkili uzun süreli veya sakatlığa yol açan yan etkilerin

semptomlarının

tedaviler

bulunmamaktadır. Moksifloksasin herhangi bir ciddi advers reaksiyonun ilk emare veya belirtisinde derhal kesilmeli ve hastaların tavsiye için reçete yazan hekimle iletişime geçmeleri tavsiye edilmelidir. Böylece semptomlar uygun şekilde araştırılabilir ve advers reaksiyonları daha da kötüleştirebilecek başka maruziyetlerden kaçınılabilir.

Periferal nöropati
Kinolon ve florokinolon grubu antibiyotikleri kullanan hastalarda parestezi, hipoestezi, disestezi veya güçsüzlüğe neden olabilen duyusal veya duyusal-motor polinöropati vakaları bildirilmiştir. AVELOX tedavisi almakta olan hastaların ağrı, yanma veya batma hissi, uyuşukluk veya güçsüzlük gibi nöropati semptomlarının ortaya çıkması durumunda; potansiyel olarak geri dönüşümsüz bu durumun oluşmasını engellemek amacıyla,tedaviye devam etmeden önce doktorlarını bilgilendirmeleri önerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Psikiyatrik reaksiyonlar
AVELOX da dahil olmak üzere kinolon tedavisi uygulanan hastalarda psikiyatrik reaksiyonlar görülebilir. Bu durum ilk uygulama sonrasında bile ortaya çıkabilir. Çok nadir vakalarda, ortaya çıkan depresyon veya psikotik reaksiyonlar intihar düşüncesi ve intihar teşebbüsü gibi kendine zarar verme davranışına kadar ilerleyebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Böyle bir reaksiyonun ortaya çıkması durumunda, AVELOX tedavisine son verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Psikotik hastalarda veya psikiyatrik hastalık hikayesi olanlarda AVELOX dikkatle kullanılmalıdır.

Kolit dahil antibiyotik ilişkili diyare
AVELOX’u da içeren geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanımıyla, psödomembranöz kolit ve Clostiridum difficile ilişkili diyare dahil antibiyotik ilişkili diyare ve antibiyotik ilişkili kolit bildirilmiştir ve şiddeti orta derecede diyare ile ölümcül kolit aralığında değişebilir.Bu nedenle, moksifloksasin kullanımı sırasında veya sonrasında ciddi diyare gelişen hastalarda bu tanıyıgöz önünde bulundurmak önemlidir. Antibiyotik ilişkili diyare ve antibiyotik ilişkili kolit gelişmesi ya da bundan şüphe edilmesi durumunda, AVELOX dahil antibakteriyel ajanlarla devam tedavi durdurulmalı ve hemen uygun terapötik önlemler alınmalıdır. Ayrıca bulaşma riskini azaltmak için uygun enfeksiyon kontrol önlemleri alınmalıdır. Ciddi diyare gelişen hastalarda peristaltizmi inhibe eden ilaçların kullanımı kontrendikedir.

Miyastenia gravisli hastalar
AVELOX, Miyastenia Gravis’i olan hastalarda semptomların şiddeti artabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır.

Tendinit ve tendon yırtığı
Kinolonlar ve florokinolonlarla tedaviye başlandıktan sonra 48 saat gibi kısa bir süre içinde kimi zaman çift yönlü olan tendinit ve tendon yırtığı (özellikle Aşil tendonunu içeren ancak bununla sınırlı olmayan) meydana gelebilir ve tedavi bittikten aylar sonra bile meydana geldiği bildirilmiştir (bkz. Bölümler 4.3 ve 4.8). Tendinit ve tendon yırtığı riski yaşlı hastalarda, böbrek yetmezliği olan hastalarda, solid organ nakli yapılmış hastalarda ve eş zamanlı olarak kortikosteroidlerle tedavi görenlerde artar. Bu nedenle, eş zamanlı kortikosteroid kullanımından kaçınılmalıdır.

Tendinitin ilk belirtisinde (örn. ağrılı şişlik, iltihaplanma), moksifloksasinle tedavi kesilmeli ve alternatif tedavi düşünülmelidir. Etkilenen uzuv(lar) uygun şekilde tedavi edilmelidir (örn. immobilizasyon). Tendinopati belirtileri meydana gelirse kortikosteroidler kullanılmamalıdır.

Aort anevrizması ve diseksiyonu ve kalp kapağı yetmezliği/yetersizliği
Epidemiyolojik çalışmalar, özellikle yaşlı hastalarda aort anevrizması ve diseksiyonu ve florokinolon alımından sonra aort ve mitral kapak yetersizliği riskinin arttığını bildirmektedir.

Florokinolon alan hastalarda bazen rüptür (ölümcül olanlar dahil) ile komplike olan aort

anevrizması

birinde

regürjitasyon/yetersizlik

nedenle

florokinolonlar, ailede anevrizma hastalığı veya konjenital kalp kapağı hastalığı öyküsü olan veya önceden aort anevrizması ve/veya diseksiyonu veya kalp kapağı hastalığı teşhisi konan hastalarda veya hastalık veya diğer risk faktörlerinin veya predispozan durumların

varlığında, dikkatli bir fayda-risk değerlendirmesi yapıldıktan ve diğer terapötik seçenekler değerlendirildikten sonra kullanılmalıdır.

– Hem aort anevrizması hem diseksiyonu hem de kalp kapağı yetmezliği/yetersizliğine zemin hazırlayan diğer risk faktörleri veya durumların varlığında (örn. bağ dokusu bozuklukları, örneğin Marfan sendromu veya Ehlers-Danlos sendromu, Turner sendromu, Behçet hastalığı, hipertansiyon, romatoid artrit) veya ek olarak
– Aort anevrizması ve diseksiyonu için (örn. Takayasu arteriti veya dev hücreli arterit veya bilinen ateroskleroz veya Sjögren sendromu gibi vasküler bozukluklar) veya ek olarak – Kalp kapağı yetmezliği/yetersizliği için (örneğin enfektif endokardit).

Aort anevrizması ve diseksiyonu ve bunların rüptürü riski, sistemik kortikosteroidler ile aynı anda tedavi edilen hastalarda da artabilir.

Ani karın, göğüs veya sırt ağrısı durumunda, hastalara derhal acil servisteki bir doktora başvurmaları önerilmelidir.

Hastalara akut dispne, yeni başlayan kalp çarpıntısı veya karın veya alt ekstremitelerde ödem gelişmesi durumunda derhal tıbbi yardım almaları önerilmelidir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar
Böbrek bozuklukları olan yaşlı hastalar yeterli sıvı alımına devam edemiyorlarsa AVELOX’u dikkatle kullanmalıdır, çünkü dehidrasyon böbrek yetmezliği riskini artırabilir.

Görme bozuklukları
Görme bozukluğu ya da gözlerle ilgili herhangi bir sorun ortaya çıkarsa, hemen bir göz doktoruna başvurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.7 ve 4.8).

Disglisemi
Tüm florokinolonlarda olduğu gibi, AVELOX ile hipoglisemi ve hiperglisemi dahil olmak üzere kan glukoz düzeyinde bozulmalar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). AVELOX tedavisi alan hastalarda disglisemi, ağırlıklı olarak eşzamanlı oral hipoglisemik ilaç (örn. sülfonilüre) veya insülin tedavisi alan yaşlı diyabetik hastalarda ortaya çıkmıştır. Hipoglisemik koma vakaları bildirilmiştir. Diyabetik hastalarda kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Işığa duyarlılık reaksiyonlarının önlenmesi
Kinolonların, hastalarda ışığa duyarlılık reaksiyonlarına sebep olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte çalışmalar, AVELOX’un ışığa duyarlılığa neden olma riskinin daha düşük olduğunu göstermiştir. Yine de, AVELOX ile tedavi sırasında hastalara şiddetli UV radyasyonuna veya güneş ışığına maruz kalmamaları tavsiye edilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.8)

Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalar
Aile öyküsünde ya da hali hazırda glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalar kinolonlar ile tedavide hemolitik reaksiyonlara eğilimlidirler. Bu nedenle, AVELOX bu hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır.

Pelvik inflamatuvar hastalığı olan hastalar
İntravenöz tedavinin gerekli görüldüğü komplike pelvik inflamatuvar hastalığı olanlarda (örn. pelvik apse veya tüp – yumurtalıklarla ilişkili komplike enfeksiyonlar), AVELOX tedavisi önerilmemektedir.

Pelvik inflamatuvar hastalığı florokinolona dirençli Neisseria gonorrhoeae sebebiyle oluşabilir. Dolayısıyla böyle durumlarda, moksifloksasin dirençli Neisseria gonorrhoeae’nin engellenmesi mümkün olmuyorsa, başka bir uygun antibiyotikle (örn. sefalosporin) eş zamanlı olarak ampirik moksifiloksasin uygulanmalıdır. Tedavinin 3 gün sonrasında klinik iyileşme sağlanmamışsa, tedavi yeniden gözden geçirilmelidir.

Özel komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonu olan hastalar
Ciddi yanık enfeksiyonlarında, fasit ve osteomyelitli diyabetik ayak enfeksiyonlarında intravenöz moksifloksasin tedavisinin klinik etkililiği kanıtlanmamıştır.

Biyolojik testlerle etkileşim
Moksifloksasinin in vitro aktivitesi, mikobakteriyel türlerin büyümelerini baskılayarak Mycobacterium kültür testleri ile etkileşebilir. Bu nedenle AVELOX kullanmakta olan hastalardan alınan kültürlerde yanlış negatif sonuçlar görülebilir.

MRSA enfeksiyonu olan hastalar
Metisiline dirençli S. aureus (MRSA)enfeksiyonlarının tedavisinde moksifloksasin kullanımı önerilmez. MRSA’dan kaynaklandığı belirlenen veya MRSA enfeksiyonu olduğundan şüphe edilen enfeksiyonlarda, uygun antibiyotiklerle tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik popülasyon
Genç hayvanlarda kıkırdaktaki advers etkilere bağlı olarak (Bkz. Bölüm 5.3), çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda AVELOX kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Yardımcı maddeler hakkında bilgiler
AVELOX, tablet başına 66,56 mg laktoz (68 mg laktoz monohidrat şeklinde) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

AVELOX her bir film kaplı tablet başına 1 mmol sodyum (23 mg) dan daha az sodyum içerir, yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tıbbi ürünlerle etkileşimler

Moksifloksasin ve QTc aralığını uzatabilen diğer tıbbi ürünlerin QT aralığının uzaması üzerindeki aditif etkisi göz ardı edilemez. Bu durum torsade de pointes dahil ventriküler aritmi riskinde artışa neden olabilir. Dolayısıyla AVELOX’un aşağıdaki tıbbi ürünlerden herhangi biriyle birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3):

– Sınıf IA antiaritmikler (örn; kinidin, hidrokinidin, disopiramid)
– Sınıf III antiaritmikler (örn; amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),
– Antipsikotikler (örn; fenotiyazinler, pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid), – Trisiklik antidepresan ilaçlar,
– Bazı antimikrobiyaller (sakinavir, sparfloksasin, eritromisin IV, pentamidin, antimalaryaller özellikle halofantrin),
– Bazı antihistaminikler (terfenadin, astemizol, mizolastin)
– Diğerleri (sisaprid, vinkamin IV, bepridil, difemanil).

AVELOX, potasyum seviyelerini düşürmek için ilaç kullanan hastalarda (örn. loop ve tiyazid tipi diüretikler, laksatifler ve lavmanlar (yüksek dozlarda), kortikosteroidler, amfoterisin B) veya klinik olarak anlamlı bradikardi ile ilişkili ilaç kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Antidiyabetik ilaçlar (örneğin; insülin, gliburid/glibenklamid):
Diyabetik gönüllülerle gerçekleştirilen çalışmalarda, oral moksifloksasinin glibenklamid ile eşzamanlı kullanımı, glibenklamid pik plazma konsantrasyonlarında yaklaşık %21’lik bir düşüşle sonuçlanmıştır. Glibenklamid ile moksifloksasinin kombinasyonu teorik olarak orta şiddette ve geçici hiperglisemi ile sonuçlanabilir. Bununla beraber, glibenklamidde gözlenen farmakokinetik değişiklikler farmakodinamik parametrelerde (kan şekeri, insülin) değişikliklere yol açmamıştır. Dolayısıyla moksifloksasin ve glibenklamid arasında klinik açıdan bir etkileşim gözlenmemiştir.

Klinik çalışmalar aşağıdaki maddelerin, AVELOX ile birlikte kullanımını takiben bir etkileşimin olmadığını göstermiştir; ranitidin, kalsiyum içeren preparatlar, teofilin, siklosporin, oral kontraseptifler, itrakonazol, parenteral yoldan uygulanan morfin, probenesid.

İnsan sitokrom P450 enzimleri ile gerçekleştirilen in vitro çalışmalar bu bulguları desteklemektedir. Bu sonuçlar dikkate alındığında sitokrom P450 enzimleri yoluyla bir metabolik etkileşim olası değildir.

Antasitler, mineraller ve multi-vitaminler:
Bivalan ve Trivalan katyonlar içeren ajanlarla (magnezyum veya alüminyum içeren antasitler, didanozin tabletler, sukralfat ve demir ve çinko içeren ajanlar), oral moksifloksasin alımı arasında yaklaşık 6 saatlik bir zaman aralığı uygulanmalıdır.

INR (Uluslararası Normalize Oran) değişiklikleri:
Antibakteriyel ajanlar kullanan (özellikle florokinolonlar, makrolidler, tetrasiklinler, kotrimoksazol ve bazı sefalosporinler) alan hastalarda, antikoagülan aktivitenin arttığını gösteren çok sayıda vaka rapor edilmiştir. Bulaşıcı hastalık (ve eşlik eden iltihabi durum), yaş ve hastanın genel durumu risk faktörleridir. Bu koşullar altında, INR bozukluğuna enfeksiyonun mu yoksa tedavinin mi neden olduğunu değerlendirmek zordur. Önleyici tedbir INR’nin daha sık izlenmesi olacaktır. Gerekirse oral antikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Aktif kömür:
Aktif kömürün 400 mg oral AVELOX ile aynı anda uygulanması, ilacın sistemik yararlanımını, in-vivo absorpsiyonu önleyerek %80’den daha fazla azaltmıştır. Bu sebeple bu iki ilacın eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir (aşırı doz vakaları dışında, aynı zamanda Bkz. Bölüm 4.9).

Digoksin:
Sağlıklı gönüllülerde tekrarlanan dozlamadan sonra, moksifloksasin, EAA veya dip seviyelerini etkilemeden digoksin Cmaks.’ını yaklaşık %30 arttırmıştır. Digoksin ile kullanım için herhangi bir önlem gerekli değildir.

Gıda ve süt ürünleri:
AVELOX’un gıda ve süt ürünleri ile klinik açıdan bir etkileşimi bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon:
Moksifloksasin çocuklarda ve adolesanlarda (<18 yaş) kontrendikedir. Çocuklarda ve adolesanlarda AVELOX’un etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır (ayrıca Bkz. Bölüm 4.3).

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Moksifloksasinin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi
Moksifloksasinin gebe kadınlarda güvenli kullanımı saptanmamıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. İmmatüre hayvanlarda florokinolonların ağırlık taşıyıcı eklemlerin kıkırdaklarında hasar oluşturmasına ilişkin deneysel risk ve bazı

florokinolonları kullanan çocuklarda geri dönüşümlü eklem hasarları sebebiyle, AVELOX hamile kadınlarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi
Laktasyon döneminde veya emziren kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Klinik öncesi bulgular, az miktarda moksifloksasinin insan sütünde salgılanabileceğini göstermektedir. İnsanlara ilişkin veri bulunmadığından ve immatüre hayvanlarda florokinolonların ağırlık taşıyıcı eklemlerin kıkırdaklarında hasar oluşturmasına ilişkin deneysel risk sebebiyle AVELOX’un emziren kadınlarda kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite
Hayvan çalışmaları fertile bozukluğuna işaret etmemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Moksifloksasinin araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerine ilişkin çalışma yapılmamıştır. Bununla beraber, moksifloksasinin de aralarında bulunduğu florokinolon grubu antibiyotikler, MSS reaksiyonlarına (örn. sersemlik, akut, geçici görme kaybı, Bkz. Bölüm 4.8) veya akut ve kısa süreli bilinç kaybına (senkop, Bkz. Bölüm 4.8) bağlı olarak hastaların araç ya da makine kullanma becerilerinde düşüşe neden olabilirler. Hastalar araç

verdiklerini

gözlemlemeleri konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler
400 mg moksifloksasin (oral ve ardışık [i.v./oral]/ sadece i.v. uygulama) ile yapılan tüm klinik araştırmalara dayanan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıralanmıştır.

Tüm advers ilaç reaksiyonlarının, bulantı ve diyare hariç görülme sıklıkları %3’ün altındadır.

Her bir sıklık grubundaki advers reaksiyonlar ciddiyetlerine göre azalacak şekilde sıralanmıştır. Sıklıklar aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Dirençli bakteri veya mantara bağlı süperenfeksiyonlar (örn. oral ve vajinal kandidiyaz)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Anemi, lökopeni (ler), nötropeni, trombositopeni, trombositemi, kanda eozinofili, protrombin zamanında uzama/ INR artışı
Çok seyrek: Protrombin seviyesinde artış/ INR azalması, agronülositoz, pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyonlar (Bkz. Bölüm 4.4)
Seyrek: Anafilaksi (çok seyrek olarak hayatı tehdit edici şok dahil, Bkz. Bölüm 4.4), alerjik ödem/ anjiyoödem (potansiyel olarak hayatı tehdit edici larenjiyal ödem dahil, Bkz. Bölüm 4.4)

Endokrin hastalıkları
Çok seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan: Hiperlipidemi
Seyrek: Hiperglisemi, hiperürisemi
Çok seyrek: Hipoglisemi, hipoglisemik koma

Psikiyatrik hastalıklar*
Yaygın olmayan: Anksiyete reaksiyonları, psikomotor hiperaktivite/ ajitasyon
Seyrek:Duygusal değişkenlik, depresyon (çok ender durumlarda intihar fikri/düşüncesi ya da intihar girişimi gibi potansiyel olarak kendine zarar verme ile sonuçlanabilecek, Bkz.

Bölüm 4.4), halüsinasyonlar, deliryum
Çok seyrek: Kişinin gerçeklerden uzaklaşması, psikotik reaksiyonlar(intihar fikri/düşüncesi ya da intihar girişimi gibi potansiyel olarak kendine zarar verme ile sonuçlanabilecek, Bkz.

Bölüm 4.4)

Sinir sistemi hastalıkları*
Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın olmayan: Parestezi/Disestezi, tat bozuklukları (çok nadir vakalarda tat alma hissinin kaybı da dahil), konfüzyon ve oryantasyon bozukluğu, uyku bozuklukları (çoğunlukla insomnia), titreme, vertigo, uyku hali
Seyrek: Hipoestezi, koku bozuklukları (koku alma hissinin kaybı da dahil), anormal rüyalar, koordinasyon bozukluğu (özellikle baş dönmesi veya vertigodan kaynaklanan yürüyüş bozuklukları dahil), nöbetler (grand mal konvülsiyonlar da dahil) (Bkz. Bölüm 4.4), dikkat bozukluğu, konuşma bozuklukları, amnezi, periferik nöropati ve polinöropati
Çok seyrek: Hiperestezi

Göz hastalıkları*
Yaygın olmayan: Diplopi ve bulanık görme dahil görsel bozukluklar (özellikle MSS reaksiyonları esnasında, Bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek: Fotofobi
Çok seyrek: Geçici görme kaybı (özellikle MSS reaksiyonları esnasında, Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.7), üveit ve bilateral akut iris transilüminasyonu (Bkz. Bölüm 4.4)

Kulak ve iç kulak hastalıkları*
Seyrek: Kulak çınlaması, sağırlık da dahil olmak üzere duyma bozuklukları (genellikle geri dönüşlüdür)

Kardiyak hastalıklar **
Yaygın: Hipokalemili hastalarda QT uzaması (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)
Yaygın olmayan: QT uzaması (Bkz. Bölüm 4.4), palpitasyon, taşikardi, atriyal fibrilasyon, anjina pektoris
Seyrek: Ventriküler taşiaritmiler, senkop (akut ve kısa süreli bilinç kaybı)
Çok seyrek: Spesifik olmayan aritmiler, Torsade de Pointes (Bkz. Bölüm 4.4), Kardiyak arrest (Bkz. Bölüm 4.4)

Vasküler hastalıklar**
Yaygın olmayan: Vazodilatasyon
Seyrek: Hipertansiyon, hipotansiyon
Çok seyrek: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın olmayan: Dispne (astımla ilgili durumlar dahil)

Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Bulantı, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrılar, diyare
Yaygın olmayan: İştah ve yemek yemenin azalması, kabızlık, dispepsi, gaz şişkinliği, gastrit, amilaz artışı
Seyrek: Disfaji, stomatit, antibiyotik ilişkilikolit (çok nadir vakalarda hayatı tehdit eden komplikasyonlar eşliğinde psödomembranöz kolit dahil, Bkz. Bölüm 4.4)

Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın: Transaminazlarda artış
Yaygın olmayan: Hepatik fonksiyon bozukluğu (LDH artışı dahil), bilirubin artışı, gamma-glutamil-transferaz artışı, kanda alkali fosfataz artışı
Seyrek: Sarılık, hepatit (ağırlıklı olarak kolestatik)
Çok seyrek: Hayati tehlike arz eden karaciğer yetmezliğine sebep olabilecek fulminan hepatit (ölümcül vakalar dahil, Bkz. Bölüm 4.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, ürtiker, cilt kuruluğu

Çok seyrek: Stevens-Johnson-Sendromu veya toksik epidermal nekroliz (hayati tehlikeye sebep olabilecek) gibi büllöz deri reaksiyonları (Bkz. Bölüm 4.4)
Bilinmiyor: Akut generalize ekzantematöz püstülozis, (AGEP), Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla Seyreden İlaç Reaksiyonu (DRESS) (bkz. Bölüm 4.4), Sabit ilaç erüpsiyonu, Fotosensitivite reaksiyonları (bkz. Bölüm 4.4)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları*
Yaygın olmayan: Artralji, miyalji
Seyrek: Tendinit (Bkz. Bölüm 4.4), Tendon rüptürü (Bkz. Bölüm 4.4), kaslarda seğirme ve kramp, kas güçsüzlüğü
Çok seyrek: Artrit, kaslarda sertlik, Myasthenia gravis şiddetlenmesi (Bkz. Bölüm 4.4) Bilinmiyor: Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan:Dehidrasyon
Seyrek: Böbrek bozukluğu (BUN ve kreatinin artışı dahil), böbrek yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.4)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar*
Yaygın olmayan: Hasta hissetme (ağırlıklı olarak asteni ve yorgunluk), ağrılı durumlar (sırt, göğüs, pelvik ve ekstremite ağrıları dahil), terleme
Seyrek: Ödem

Diğer florokinolonlar ile tedaviyi takiben çok seyrek olarak görülebilen, moksifloksasin ile tedavi sırasında da meydana gelme olasılığı olan aşağıdaki yan etkiler rapor edilmiştir: intrakraniyal basınçta artış (psödotümör serebri dahil), hipernatremi, hiperkalsemi, hemolitik anemi, ışığa duyarlılık reaksiyonları (Bkz. Bölüm 4.4).

* Bazı durumlarda önceden mevcut risk faktörlerinden bağımsız olarak, kinolon ve florokinolonların kullanımıyla birlikte, çeşitli ve bazen birden çok sistem organ sınıfını ve duyuyu etkileyen (tendonit, tendon yırtılması, artralji, uzuvlarda ağrı, yürüme güçlüğü, paraesteziyle ilgili nöropatiler, depresyon, yorgunluk, unutkanlık, uyku bozuklukları, duyma, görme, tat ve koku bozukluğu gibi reaksiyonlar dahil) çok seyrek, (aylar veya yıllara kadar) uzamış, engelleyici ve potansiyel olarak geri dönüşümsüz ciddi ilaç reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

**Florokinolon alan hastalarda bazen rüptür (ölümcül olanlar dahil) ile komplike olan aort

anevrizması

birinde

regürjitasyon/yetersizlik vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e- posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımına karşı spesifik bir önlem önerilmemektedir. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalıdır. QT aralığı uzaması olasılığı sebebiyle EKG izlemi yapılmalıdır. Aktif kömürün 400 mg oral AVELOX ile aynı anda uygulanması, ilacın sistemik yararlanımını, %80’den daha fazla azaltacaktır. Oral doz aşımı durumunda, absorpsiyonun erken dönemlerinde aktif kömür uygulanması, moksifloksasine sistemik maruziyetin aşırı artışını önlemede faydalı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Kinolon antibakteriyeller, florokinolonlar ATC kodu: J01MA14

Etki mekanizması
Moksifloksasin geniş bir aralıkta yer alan Gram-pozitif ve Gram-negatif patojenlere karşı in-vitro aktiviteye sahiptir.

Moksifloksasinin bakterisid etkisi DNA replikasyonu, transkripsiyonu ve onarımı için gerekli olan her iki tip II topoizomerazın (DNA giraz ve topoizomeraz IV) inhibisyonu sonucu görülür. C8-metoksi kısmının artırılmış aktiviteye katkıda bulunduğu ve C8-H kısmı ile karşılaştırıldığında Gram-pozitif bakterilerin dirençli mutantlarına daha düşük oranda selekte edilmesini sağladığı düşünülmektedir. C-7’ye bağlı olan büyük bisikloamin sübstitüentinin varlığı, florokinolon direncinin bir mekanizması olan aktif dışarı akışı önler. Bu durum norA veya pmrA genlerinin Gram-pozitif bakteri içerisinde görülmesi ile ilişkilendirilmiştir.

Farmakodinamik araştırmalar, moksifloksasinin konsantrasyona bağlı olarak öldürme oranının olduğunu göstermiştir. Minimum bakterisidal konsantrasyonlar (MBK), minimum inhibitör konsantrasyonları (MIK) aralığında bulunmuştur.

İnsanlarda bağırsak florasına etkisi
Gönüllülerle gerçekleştirilen oral moksifloksasin doz uygulamasından sonra bağırsak florasında aşağıdaki değişiklikler görülmüştür: Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococus spp. ve Klebsiella spp.’nin yanı sıra, anaeroblar Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium, Eubacterium ve Peptostreptococcus da azalmıştır. Bacteroides fragilis için bir artış gözlenmiştir. Bu değişiklikler iki hafta içinde normale dönmüştür.

Direnç mekanizması
İnaktif penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri inaktive eden direnç mekanizmaları moksifloksasinin antibakteriyel aktivitesini etkilememektedir.

Permeasyon bariyerleri (Pseudomonas aeruginosa’da yaygın olan) ve dışa akış mekanizmaları gibi diğer direnç mekanizmaları moksifloksasine karşı duyarlılığı etkileyebilir.

Moksifloksasine karşı in-vitro direnç, DNA giraz ve topoizomeraz IV tip II topoizomerazlarının hedef bölge mutasyonlarından kaynaklanan aşamalı bir işlem yolu ile elde edilir. Moksifloksasin, Gram-pozitif organizmaların aktif dışa akış mekanizmaları için zayıf bir substrattır.

Diğer kinolonlarla çapraz direnç gözlenmiştir. Bununla beraber, moksifloksasin bazı Gram-pozitif bakterilerdeki benzer aktivite ile tip II topoizomerazı olan DNA giraz ve topoizomeraz IV’ü inhibe ettiğinden bu bakteriler diğer kinolonlara karşı dirençli ancak moksifloksasine karşı duyarlı olabilirler.

Sınır noktaları
Moksifloksasin için disk difüzyon sınır noktaları ve EUCAST klinik MİK (01.01.2012)

Organizma

Staphylococcus spp.

≤0,5 mg/l
≥24 mm

>1 mg/l
<21 mm

S. pneumoniae

≤0,5 mg/l
≥22 mm

>0,5 mg/l
<22 mm

Sterptococcus grupları A, B, C, G

≤0,5 mg/l
≥18 mm

>1 mg/l
<15 mm

H. influenza

≤0,5 mg/l
≥25 mm

>0,5 mg/l
<25 mm

M. catarrhalis

≤0,5 mg/l
≥23 mm

>0,5 mg/l
<23 mm

Enterobacteriaceae

≤0,5 mg/l
≥20 mm

>1 mg/l
<17 mm

Türle ilgili olmayan sınır noktaları*

*Türlere bağlı olmayan sınır noktaları esas olarak
farmakokinetik/farmakodinamik temelinde belirlenmiştir. Veriler ve belirli türlerin MİK dağılımlarından bağımsızdır. Onlar sadece türlerin kullanımı içindir, türe özgü sınır noktası için verilmemiştir ve yorumlayıcı kriterlerin belirlediği türler için kullanılmazlar.

Mikrobiyolojik Duyarlılık
Edinilmiş direncin sıklığı belirli bazı türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir. Özellikle ağır enfeksiyonları tedavi ederken, organizmaların dirençleri hakkında yerel bilgi gereklidir. Yukarıdaki bilgiler, bir organizmanın moksifloksasine duyarlı olma olasılığına ilişkin bir kılavuz olarak verilmektedir.

Genellikle Duyarlı Türler

Aerobik Gram Pozitif Mikro-organizmalar
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus*(metisiline duyarlı)

Streptococcus agalactiae (Grup B)
Streptococcus milleri grup* (S. anginosus, S. constellatus ve S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*(Grup A)
Streptococcus viridans grup (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Aerobik Gram Negatif Mikro-organizmalar
Acinetobacter baumannii
Haemophilus influenzae*
Haemophilus parainfluenzae*
Legionella pheumophila
Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Anaerobik Mikro-organizmalar
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.

‘Diğer’ Mikro-organizmalar
Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*
Chlamydia trachomatis*
Coxiella burnetii
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae*

Kazanılmış direncin bir sorun olabileceği türler

Aerobik Gram-pozitif Mikro-organizmalar
Enterococcus faecalis*
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus (metisiline dirençli)+

Aerobik Gram-negatif Mikro-organizmalar
Enterobacter cloacae*
Escherichia coli*#
Klebsiella pneumoniae*#
Klebsiella oxytoca
Neisseria gonorrhoeae*+
Proteus mirabilis*

Anaerobik Mikro-organizmalar
Bacteroides fragilis*
Peptostreptococcus spp.*

Doğal olarak dirençli organizmalar

Aerobik Gram-negatif Mikro-organizmalar
Pseudomonas aeruginosa

*Aktivite, duyarlı suşlarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarla ve onaylanmış klinik endikasyonlarda gösterilmiştir.

#ESBL üreten suşlar ayrıca florokinolonlara da dirençlidir. + Bir veya daha çok ülkede direnç hızı >%50 dir.

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim ve Biyoyararlanım:
Oral uygulamayı takiben, moksifloksasin hızla ve hemen hemen tamamen absorbe olur. Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık %91’dir.

50-800 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’a kadar dozlarda farmakokinetik lineerdir. 400 mg’lık bir oral dozu takiben, 3,1 mg/l’lik pik konsantrasyonlara 0,5 – 4 saat içinde ulaşılır. Kararlı durumda (günde bir kez 400 mg) pik ve taban plazma konsantrasyonları sırasıyla 3,2 ve 0.6 mg/l olarak saptanmıştır. Stabil durumda, doz aralığı içindeki maruziyet ilk doz sonrasına göre yaklaşık %30 daha yüksektir.

Dağılım:
Moksifloksasin 400 mg’lık bir dozdan sonra ekstravasküler alanlara hızla dağılır ve 35 m gh/l’lik bir EAA gözlenir. Kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 2 l/kg’dır. İn-vitro ve ex-vivo deneylerde, ilacın konsantrasyonundan bağımsız olarak yaklaşık %40-42’lik bir protein bağlanması gösterilmiştir. Moksifloksasin esas olarak serum albüminine bağlanmaktadır.

400 mg tek dozun oral uygulamasını takiben insan dokularında bulunan pik konsantrasyonları (geometrik ortalama):

Doku

Konsantrasyon

Plazma oranı

Plazma

mg/L

—

Tükrük

mg/L

0,75-1,3

Kabarcık sıvısı

1,61 mg/L

1,71

Bronşiyel mukoza

mg/kg

17 – 2,1

Alveolar Makrofajlar

mg/kg

18.6 – 70,0

Epitel tabaka sıvısı

mg/L

5 – 7

Maksiller sinüs

mg/kg

2,0

Etmoid sinüs

mg/kg

2,1

Nazal Polip

mg/kg

2,6

İnterstisyel sıvı

mg/L

0,8-1,42,3

Kadın genital sistemi*

10,24 mg/kg

1,724

* 400mg’lık tek bir dozun intravenöz uygulaması
1 Uygulamadan 10 saat sonra,
² Bağlanmamış konsantrasyon
3 Dozdan sonra 3 saatten 36 saate kadar
4 İnfüzyonun sonunda

Biyotransformasyon:
Moksifloksasin Faz II biyotransformasyona uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sulfo-bileşiği (M1) ve bir glukuronid (M2) formunda böbrek ve safra/feçes yollarıyla atılır. M1 ve M2 insanlarda ilgili tek metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir.

Ne in-vitro, ne de faz I klinik çalışmalarında, sitokrom P-450 enzimlerini kapsayan faz I biyotransformasyona uğrayan diğer ilaçlarla herhangi bir metabolik farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Oksidatif metabolizma belirtisi bulunmamaktadır.

Eliminasyon:
Moksifloksasinin eliminasyonu, yaklaşık 12 saatlik bir ortalama terminal yarılanma ömrü ile plazmadan gerçekleşmektedir. 400 mg’lık tek dozu takiben ortalama görünür toplam vücut klerensi 179 – 246 ml/dakika arasında değişmektedir. Renal klerens yaklaşık 24 – 53 ml/dakika olup, ilacın böbreklerden kısmi tübüler reabsorpsiyonunu düşündürmektedir. 400 mg’lık tek doz sonrası, idrardan geri kazanım (değişmemiş ilaç için yaklaşık %19, M1 için yaklaşık % 2,5, ve M2 için yaklaşık %14) ve feçesten geri kazanım (değişmemiş ilaç için yaklaşık %25, M1 için yaklaşık % 36, ve M2 için geri kazanım yok) toplamda yaklaşık %96’dır.

Moksifloksasinin ranitidin veya probenesid ile beraber kullanımı ana ilacın renal klirensini değiştirmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlılar ve düşük vücut ağırlığı olan hastalar:
Düşük vücut ağırlığına sahip sağlıklı gönüllülerde (kadınlar gibi) ve yaşlılarda daha yüksek plazma konsantrasyonları gözlenir.

Böbrek yetmezliği:
Moksifloksasin farmakokinetiği böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika/1,73 m2 dahil) ile ve hemodiyaliz ve sürekli ayakta periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarında anlamlı olarak değişmemektedir.

Böbrek fonksiyonu azaldıkça, M2 metabolitinin (glukuronid) konsantrasyonları 2,5 kata kadar artar (kreatinin klirensi < 30 ml/dak/1,73 m2).

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh A, B) şimdiye kadar yapılan farmakokinetik çalışmalara dayanarak, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında herhangi bir farklılık olup olmadığını belirlemek mümkün değildir.

Bozulmuş

karaciğer

maruziyeti

ilişkilendirilirken,

maruziyet

karşılaştırılabilir

olan

hastalarda

moksifloksasinin klinik kullanımına ilişkin yeterli deneyim bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Sıçanlarda ve maymunlarda hematopoetik sistemde (eritrosit ve trombosit sayısında hafif düşüş) etkiler görülmüştür. Diğer kinolonlarda olduğu gibi, sıçanlar, maymunlar ve köpeklerde hepatoksisite (karaciğer enzimlerinde artış ve vaküler dejenerasyon) görülmüştür. Maymunlarda merkezi sinir sistemi toksisitesi (konvülsiyonlar) oluşmuştur. Bu etkiler yalnızca yüksek moksifloksasin dozlarından sonra ya da uzun süren tedaviden sonra görülmüştür.

Moksifloksasin, diğer kinolonlar gibi bakteriler veya memeli hücrelerinin kullanıldığı in vitro testlerde genotoksik özellik göstermiştir. Bu etkiler, bakterilerdeki giraz ile etkileşim ve – daha yüksek konsantrasyonlarda – memeli hücrelerinde topoizomeraz II ile bir etkileşim ile açıklanabileceği için, genotoksisite için bir eşik konsantrasyonu olduğu varsayılabilir. In vivo testlerde, çok yüksek moksifloksasin dozlarının kullanılmasına rağmen hiçbir genotoksisite kanıtı bulunmamıştır. Böylece, insandaki terapötik dozda yeterli bir güvenlik

çalışmasında

moksifloksasinin karsinojenik olmadığı tespit edilmiştir.

Birçok kinolon fotoreaktiftir ve fototoksik, fotomutajenik ve fotokarsinojenik etkilere neden olabilir. Bunun aksine, in vitro ve in vivo çalışmalardan oluşan kapsamlı bir programda test edildiğinde moksifloksasinin, fototoksik ve fotojenotoksik özelliklerden yoksun olduğu kanıtlanmıştır. Aynı koşullar altında diğer kinolonlar etkilere neden olmuştur.

Yüksek konsantrasyonlarda, moksifloksasin kalbin gecikmiş doğrultucu potasyum akımının hızlı bileşeninin bir inhibitörüdür ve dolayısıyla QT aralığının uzamasına neden olabilir. Köpeklerde yapılan toksikoloji çalışmalarında kullanılan ≥ 90 mg/kg’lık oral dozlar, ≥ 16 mg/L’lik plazma konsantrasyonlarıyla sonuçlanarak QT uzamasına neden olmuş, ancak aritmiye neden olmamıştır. Sadece insan dozunun 50 katından fazla (> 300 mg/kg) yüksek kümülatif intravenöz uygulama sonrasında, ≥200 mg/L’lik plazma konsantrasyonları oluşmuş (terapötik seviyenin 40 katından fazla), geri dönüşümlü, ölümcül olmayan ventriküler aritmiler görülmüştür.

Kinolonların, olgunlaşmamış hayvanlarda majör diarthrodial eklemlerin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu bilinmektedir. Juvenil köpeklerde eklem toksisitesine neden olan en düşük moksifloksasin oral dozu, mg/kg bazında (50 kg’lık bir vücut ağırlığı varsayılarak) önerilen maksimum 400 mg’lık terapötik dozun dört katıydı ve plazma konsantrasyonları, maksimum terapötik dozun iki ila üç katından daha fazlaydı.

Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan toksisite testleri (altı aya kadar tekrarlanan doz uygulaması), okülotoksik risk ile ilgili hiçbir belirti ortaya koymamıştır.

Köpeklerde, ≥ 20 mg/L’lik plazma konsantrasyonlarına yol açan yüksek oral dozlar (≥ 60 mg/kg) elektroretinogramda değişikliklere ve izole vakalarda retina atrofisine neden olmuştur.

Sıçanlarda, tavşanlarda ve maymunlarda yapılan üreme çalışmaları, moksifloksasinin plasentaya aktarıldığını göstermektedir.

Sıçanlarda (p.o. ve i.v.) ve maymunlarda (p.o.) yapılan çalışmalar, moksifloksasinin uygulanmasının ardından teratojenisite ya da fertilite bozukluğuna dair herhangi bir kanıt göstermemiştir. Tavşanların fetüslerinde, ağır maternal toksisite ile ilişkili bir dozda (20 mg/kg i.v.) vertebra ve kaburgada malformasyon insidansının hafifçe arttığı gözlemlenmiştir. İnsan terapötik plazma konsantrasyonlarında maymunlarda ve tavşanlarda abortus insidansında bir artış görülmüştür. Sıçanlarda, mg/kg bazında maksimum önerilen dozun 63 katında, fetal ağırlık azalması, prenatal kayıplarda artış, gebelik süresinde biraz artış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesinde artış gözlenmiş, plazma konsantrasyonları ise insan terapötik doz aralığında kalmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
– Mikrokristalize selüloz
– Sodyum kroskarmelloz
– Laktoz monohidrat (inek kaynaklı)
– Magnezyum stearat
– Kırmızı demir (III) oksit
– HPM Selüloz 15 cp
– Polietilenglikol 4000
– Titanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değildir.

6.3. Raf Ömrü
60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
PVC/ PVDC /Aluminyum Folyo / 7 Tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bayer Türk Kimya San.Ltd.Şti.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad.

No: 53 34770 Ümraniye / İstanbul

Tel: (0216) 528 36 00

Faks: (0216) 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.01.2002

Ruhsat yenileme tarihi: –

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ