ACNEGEN 20 MG 30 YUMUSAK JELATIN KAPSUL

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ACNEGEN 20 mg yumuşak jelatin kapsül

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin Madde:
Bir yumuşak jelatin kapsülde 20 mg izotretinoin bulunur.

Yardımcı Madde(ler):
15,36 mg Hidrojenize soya yağı
61,44 mg Kısmen hidrojenize soya yağı
216,82 mg rafine soya yağı
9,95 mg Kısmi olarak dehidrate sıvı sorbitol (Anidrisorb) Yardımcı maddeler için, bkz. 6.1.

FARMASÖTİK FORM

Yumuşak jelatin kapsül

4.

4.1

KLİNİK ÖZELLİKLER
Terapötik endikasyonlar

ACNEGEN şiddetli akne formlarının (nodüler veya konglobat akne, veya kalıcı yara izi bırakma riski olan akne) ve sistemik antibakteriyel ve topikal tedavi ile birlikte standart tedavilere yanıt vermeyen aknenin tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Kullanıma ilişkin Uyarılar:

l. Tedaviye, bir sonraki normal adet döneminin ikinci veya üçüncü gününden önce başlanmamalıdır.

2.Tedaviye başlamadan önceki iki hafta içinde negatif gebelik testi sonucu alınmalıdır.(Tedavi sırasında her ay gebelik testlerinin yapılması tavsiye edilir.) 3.ACNEGEN tedavisine başlamadan önce, hekim, gebe kalma potansiyeli bulunan hastalara, alınacak önlemler, çok ağır fetal malformasyon riski ve ACNEGEN tedavisi sırasında veya tedavi kesildikten sonraki bir ay içinde gebe kalmanın muhtemel sonuçları hakkında sözlü ve yazılı bilgi vermelidir.

4.Aynı etkili ve kesintisiz gebelik önleyici tedbirler, araya giren süre ne kadar uzun olursa olsun, tedavinin tekrarlandığı her sefer alınmalı ve tedaviden sonra bir ay devam etmelidir.

5.Hasta, bu önlemlere rağmen, ACNEGEN tedavisi sırasında veya tedavi bırakıldıktan sonraki bir ay içinde gebe kaldığı takdirde, fetusta ağır bir malformasyonun görülme riski çok yüksektir (örnegin, eksensefali).

1

Standart doz

ACNEGEN, sistemik retinoid kullanımı konusunda deneyimli ve izotretinoin tedavisi ile ilişkili teratojenite riskini bilen hekimlerce reçete edilmelidir. Hem kadın hem de erkek hastalara kullanma talimatının bir kopyası verilmelidir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

ACNEGEN’e verilen terapötik yanıt ve advers etkiler doza bağlıdır ve hastalarda değişkenlik gösterir. Bu durum tedavi sırasında her hasta için ayrı doz ayarlamasını gerektirir. ACNEGEN tedavisine günde 0.5 mg/kg’lık dozla başlanmalıdır. Çoğu hasta için doz günde 0.5-1.0 mg/kg arasında değişir. Çok şiddetli hastalığı olan veya vücudunda akne olan hastalarda 2.0 mg/kg’a varan yüksek dozlar gerekebilir.

Kapsüller yemeklerle birlikte günde bir veya iki kez alınmalıdır.

Tedavide 120-150 mg/kg’lık kümülatif tedavi dozunun remisyon oranlarını artırdığı ve relapsı önlediği gösterilmiştir. Dolayısıyla her hastada tedavi süresi günlük doza göre değişir. 16-24 haftalık tedaviyle akne tamamen remisyona sokulabilir. Önerilen doza şiddetli intolerans gösteren hastalarda, tedaviye daha düşük dozla uzun süre devam edilebilir.

Hastaların çoğunda tek bir tedavi dönemi sonunda akne tamamen temizlenebilir. Kesin relaps durumunda, ACNEGEN tedavisinde önceki günlük dozun ve kümülatif tedavi dozunun aynısı uygulanmalıdır. Akne, tedavi kesildikten sonraki 8 hafta boyunca gelişebileceği için, tedaviye bu süre bitmeden yeniden başlanmamalıdır.

İntoleransı olan hastalar
Önerilen doza ciddi derecede intoleransı olan hastalarda, uzun süreli tedavi süresi gerekeceği ve daha yüksek relaps riski olacağı göz önünde bulundurularak, tedaviye daha düşük dozlarda devam edilebilir. Bu hastalarda mümkün olan maksimum etkililiğe ulaşmak için tolere edilebilen en yüksek dozda tedaviye devam edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, tedaviye düşük dozla (10 mg/gün) başlanmalıdır. Sonrasında doz, 1 mg/kg/gün’e veya hastanın dayanabileceği maksimum doza kadar arttırılmalıdır. (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinde kullanımı kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon

12 yaşından küçük çocuklarda kontrendikedir. 12 yaşından büyük çocuklarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Geriyatrik popülasyon
Doz ayarlaması gerekli değildir.

2

4.3 Kontrendikasyonlar

ACNEGEN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın hastalarda

Kadın hasta tüm korunma koşullarına uymadığında gebe kalma potansiyeli

bulunan kadın hastalarda (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri)

Hamile veya emziren kadınlarda

ACNEGEN hamile veya emziren kadın hastalarda kontrendikedir (Bkz. 4.6

Gebelik ve laktasyon).

Tetrasiklinler
– Tetrasiklinlerle birlikte tedavi gören hastalarda (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer yetmezliği
– Karaciğer yetmezliği (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

A hipervitaminozisi

Daha önceden A hipervitaminozisi olan hastalar (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Yükselmiş kan lipid değerleri
Aşın düzeyde yükselmiş kan lipid değerleri olan hastalar (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Aşırı duyarlılık

ACNEGEN, izotretinoine veya ilacın içeriğindeki diğer maddelerden

herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

ACNEGEN, soya yağı, kısmen hidrojene olmuş soya yağı ve hidrojene soya yağı içerir. Bu nedenle, ACNEGEN soyaya alerjisi olanlarda
kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri

ACNEGEN TERATOJENİKTİR

Kısa süreli olsa dahi, ACNEGEN’in herhangi bir miktar kullanımı sırasında gebelik meydana gelirse, yüksek düzeyde sakat çocuk doğurma riski bulunmaktadır. İlaca maruz kalan tüm fetuslar potansiyel olarak etkilenebilir.

ACNEGEN, korunma koşullarının tümü sağlanmadığı sürece, gebe kalma potansiyeli bulunan kadın hastalarda kontrendikedir.

Gebeliği önleme ile ilgili bilgiler, hastalara hem sözlü hem de yazılı olarak verilmelidir.

3

Gebeliğin önlenmesi

Kadın hasta aşağıdakilerden emin olmalıdır:

Hasta teratojenik riski anlamalıdır.

Hasta ilacın kullanımına yönelik uyarıları anlayabilecek ve uygulayabilecek

durumda olmalıdır.

– Hasta doktor tarafından ACNEGEN tedavisi sırasında ve tedavi bitimini izleyen 1 ay boyunca gebe kalmanın tehlikeleri konusunda bilgilendirilmiş olmalıdır.

– Hasta ACNEGEN tedavisine başlamadan bir ay evvel, tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonraki bir ay boyunca gebelikle ilgili önlemleri aralıksız uyguluyor olmasının gerekliliğini anlamış ve kabul etmiş olmalıdır. Bariyer yöntemi dâhil, en az 1, ve tercihen 2, komplemanter kontraseptif önlem kullanılmalıdır.

-Tedaviye başlamadan iki hafta evvel hastadan negatif gebelik testi alınmış olmalıdır. Hasta, tedavi süresince ve tedavinin kesilmesini takiben 5 hafta boyunca hamilelik testi yaptıracağını kabul etmelidir.

-Hasta, ACNEGEN tedavisine bir sonraki normal menstrüel dönemin ikinci veya üçüncü gününde başlamalıdır.

– Hasta, kontraseptif önlemlerin başarısızlığına karşı uyarılmış olmalıdır.

– Hasta, aylık sıkı takip gerekliliğini anlamalıdır.

– Hasta, hamileliğin potansiyel sonuçları ve hamilelik riski olduğunda hekime derhal danışmasının gerektiğini anlamış ve konu hakkında bilgilendirilmiş olmalıdır.

– Hasta, amenore olduğunda bile, etkili kontrasepsiyon hakkındaki tümtavsiyelere uymalıdır.

– Hasta, relaps durumunda ACNEGEN tedavisinden bir ay evvel, tedavisırasında ve tedaviden sonraki bir ay süresince aynı kesintisiz ve etkili
kontraseptif önlemleri uygulamalıdır ve uyulması gereken aynı gebeliğiönleyici değerlendirmeleri izlemelidir.

– Hasta, uyarıları tamamen anlamalıdır ve kendisine anlatıldığı gibiuygulanabilir gebeliği önleyici tedbirlere uyacağına dair istekli olduğunukabul etmelidir.

– Hasta, zorunlu kontraseptif önlemleri kullanmalıdır ve bu önlemlere uyabilme konusunda bilinçli olmalıdır.

Reçete eden hekim, herhangi bir gebelik riski olmadığını gösteren zorlayıcı sebepleri göz önünde bulundurmadığı sürece, belirtilen koşullar hâlihazırda cinsel aktivitesi olmayan kadın hastalar için de ayrıca geçerlidir. Kısırlık geçmişi sebebiyle normalde kontrasepsiyon uygulamayan kadın hastalar (histerektomi durumu dışında) veya cinsel aktivite yokluğu olduğunu iddia edenler dâhil, kadın hastalara ACNEGEN kullanırken yukarıda belirtilen talimatları takip ederek etkili kontraseptif önlemleri kullanmaları konusunda tavsiye verilmelidir

4

Reçete eden hekim aşağıdakilerden emin olmalıdır:

– Hastanın, şiddetli akne formlarına (nodüler veya konglobat akne, veya kalıcı iz bırakma riskindeki akne) ve sistemik antibakteriyel ve topikal tedavi ile birlikte standart tedavilere yanıt vermeyen akneye sahip olduğundan.

– Tedavi öncesinde, süresince ve tedavinin kesilmesini takiben 5 hafta boyunca negatif gebelik testi alındığından. Gebelik testinin gün ve sonuçlarının belgelendiğinden.

– Hastanın, bariyer yöntemi dâhil, en az 1 ve tercihen 2 etkili kontrasepsiyon yöntemini, tedaviye başlamadan en az bir ay önce kullanmış olduğundan ve tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki en az 1 ay süresince etkili kontrasepsiyon kullanmaya devam ediyor olduğundan.

Hastanın, yeterli derecede anladığının teyidi dahil, yukarıda listelenen –
gebeliği önleyici koşullara uygun olduğundan.

-Hastanın, sözü edilen koşulları kabul ettiğinden.

ACNEGEN tedavisi sırasında veya sonraki bir ay içerisinde bu önlemlere rağmen gebe kalındığında, fetusta çok ciddi malformasyon riski büyüktür (Özellikle merkezi sinir sistemi, kalp ve büyük kan damarlan etkilenir). Ayrıca spontan düşük riski de fazladır. Eğer gebelik oluşursa, hekim ve hasta gebeliğe devamın uygunluğunukonuşmalıdır.

Kontrasepsiyon

kontrasepsiyon kullanmıyorlarsa onlara kontraseptif tavsiye verilmelidir.

bir etkili kontrasepsiyon yöntemi kullanmak zorundadır. Tercihen hasta bariyer yöntemi dâhil kontrasepsiyonun iki tamamlayıcı formunu kullanmalıdır. Amenore hastalar dâhil, kontrasepsiyona tedavinin kesilmesini takiben en az 1 ay boyunca devam edilmelidir.

Gebelik testi

– Lokal deneyimlere göre, medikal olarak desteklenmiş minimum 25 MIU/ml hassaslıktaki gebelik testlerinin, menstrüel dönemin ilk 3 gününde şu şekilde uygulanması önerilmektedir:

–
–

Tedavi Öncesinde:
Kontrasepsiyona başlamadan evvel gebelik riskini saf dışı bırakmak amacıyla, başlangıçta

gebelik testi uygulanması önerilmektedir. Testin gün ve sonuçlan kaydedilmelidir. Düzenli adet görmeyen hastalarda, bu gebelik testinin zamanlaması hastanın cinsel aktivitesini yansıtmalıdır ve hastanın son korunmasız cinsel ilişkisinden yaklaşık 3 hafta sonra yapılmalıdır. Reçete eden hekim hastayı kontrasepsiyon konusunda bilgilendirmelidir.

– Gebelik testi, görüşme sırasında veya hekim ziyaretinin 3 gün öncesinde gerçekleştirilmelidir ve en az 1 ay boyunca hasta etkili kontrasepsiyon kullanana kadar ACNEGEN kullanımı ertelenmelidir. Bu test, ACNEGEN ile tedaviye başladığında hastanın hamile olmadığını garanti etmektedir.

5

Takip ziyaretleri:

Takip ziyaretlerinin zamanı 28 günlük aralıklar ile ayarlanmalıdır. Aylık olarak tekrarlanan gebelik testlerine ihtiyaç, hastanın cinsel aktivitesi ve son menstrüel geçmişi (anormal adet, kaçırılan periyod ve amenore) göz önünde bulundurularak, lokal deneyimlere göre belirlenmelidir. Belirtildiğinde, takip eden gebelik testi hekim ziyaret gününde veya ziyaretin 3 gün öncesinde gerçekleştirilmelidir.

Tedavi bitimi:

Tedavi bittikten 5 hafta sonra, herhangi bir hamilelik şüphesine yer vermemek amacıyla, kadın hastalar son bir gebelik testi uygulamalıdır.

Erkek hastalar

Mevcut veriler, ACNEGEN alan hastaların semen ve seminal sıvısından gelen maternal maruziyet seviyesinin, ACNEGEN’in teratojenik etkileri ile ilişkilendirmeye yetmediğini göstermektedir.

Erkek hastalara, ilaçlarını kimseyle, özellikle kadınlarla, paylaşmamaları konusu hatırlatılmalıdır.

Ek önlemler

Mikrodozdaki progestron preparatlar (minihaplar), ACNEGEN tedavisi sırasında gebelikten korunmak için yeterli olmayabilir.

Hastalara, ilacı başkalarına vermemeleri ve kullanılmamış kapsülleri tedavi sonunda eczacılarına geri vermeleri konusunda yol gösterilmelidir.

ACNEGEN tedavisi sırasında ve tedavinin bitimini izleyen 1 aylık dönem içerisinde, kazaen maruziyeti ve hamile kan alıcısının fetusuna potansiyel riski önlemek amacıyla hastaların kan bağışında bulunmaları engellenmelidir.

Psikiyatrik bozukluklar

ACNEGEN tedavisi gören hastalarda depresyon, agresif ve suç işlemeye yönelik davranışlarda artış, psikotik semptomlar ve nadiren intihar girişimleri ve intihar bildirilmiştir. Bu olaylar için, nedensel bir ilişki bağlantısı bulunamamıştır. Depresyon geçmişi olan hastalara özel ilgi gösterilmeli ve bütün hastalar, depresyon belirtileri açısından izlenmeli ve gerekiyorsa uygun bir tedavi için yönlendirilmelidirler. Ancak, ACNEGEN’in kesilmesi semptomları hafifletmeyebilir ve bu nedenle ileri psikiyatrik veya psikolojik değerlendirme yapılması gerekebilir.

6

Deri ve subkütanöz doku bozuklukları

Aknenin akut şiddetlenmesi bazen ilk periyod süresince görülür ancak devam eden tedavi ile hafifler, bu süre genellikle 7-10 gündür ve doz ayarlaması gerektirmez. Kuvvetli güneş ışığına veya UV ışınlarına maruziyet önlenmelidir. Gerekli olduğunda, yüksek koruma faktörlü (en az 15 koruma faktörü) bir güneşten korunma ürünü kullanılmalıdır.

Atipik bölgelerde hipertrofik kalıcı yara izi ve daha nadiren tedavi bölgelerinde hiper-veya hipo pigmentasyon riski taşıdıklarından agresif kimyasal dermabrazyon ve kütanöz lazer tedavisi, ACNEGEN tedavisi sırasında ve tedaviden sonraki 5-6 ay süresince kullanılmamalıdır. Jelli epilasyon, epidermal striping, yara izi veya dermatit riski taşıması nedeniyle ACNEGEN tedavisi sırasında ve tedaviden sonra 5-6 ay süreyle kullanılmamalıdır.

Lokal tahriş artabileceğinden, ACNEGEN’in topikal keratolitik veya eksfolyatif akne karşıtı ajanlarla birlikte kullanılması engellenmelidir.

ACNEGEN ciltte ve dudaklarda kuruluğa sebep olduğundan, hastalara tedavinin başından itibaren cildi nemlendirici merhem veya krem ve dudak kremi kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Pazarlama sonrasında elde edilmiş ve ACNEGEN kullanımı ile ilişkilendirilen ciddi cilt reaksiyonları (Eritema Multiforme, Stevens-Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz) raporları bulunmaktadır. Bu olaylar ciddi olabilir ve hastaneye yatış, sakatlık, hayatı tehdit edici olaylar veya ölümle sonuçlanabilir. Hastalar, şiddetli cilt reaksiyonları için yakından takip edilmeli ve gerekirse ACNEGEN tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir.

Göz bozuklukları

Kuru göz, korneada bulanıklık, azalan gece görüşü, keratit, blefarit ve konjunktivit genellikle tedavinin kesilmesini takiben geçmiştir. Kuru gözlere, yağlı göz merhemi uygulaması veya gözyaşı yedekleme tedavisinin uygulanması ile yardım edilebilir. Kuru gözlü hastalar keratit oluşma olasılığına karşı izlenmelidir. Görme bozuklukları yaşayan hastalar, göz doktoruna yönlendirilmeli ve ACNEGEN’in kesilmesi düşünülmelidir. Tedavi süresince, hastanın gözlük takmasına neden olabilen, kontakt lens intoleransı meydana gelebilir.

ACNEGEN tedavisi sırasında azalan gece görüşü meydana gelmiştir ve çok nadiren tedavinin kesilmesini takiben devam edebilmiştir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler). Bazı hastalarda bu durumun başlaması ani olduğundan, hastalar bu potansiyel problem hakkında bilgilendirilmeli ve gece araç sürerken veya herhangi bir aracı kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar. Görme problemleri dikkatle izlenmelidir.

Kas-iskelet ve eklem dokusu bozuklukları

Miyalji, artralji ve artan serum kreatin fosfokinaz oluşabilir ve etkin egzersize azalmış tolerans ile ilişkilendirilebilir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Keratinizasyon bozukluklarının tedavisi için birkaç yıl boyunca yüksek doz alımının sonrasında prematüre epifizeal klozür, hiperostoz, tendon ve ligamenlerin kalsifikasyonu dâhil kemik değişiklikleri meydana gelmiştir. Bu hastalarda, doz seviyeleri, tedavi süresi ve toplam kümülatif doz genellikle akne

7

tedavisi için önerilen dozun çok çok üstünde olmuştur. Bu nedenle, her bir hastada yarar/zarar oranının dikkatli bir değerlendirmesi yapılmalıdır.

Selim intrakraniyal hipertansiyon

ACNEGEN kullanımı birkaç (psödotümör serebri) selim intrakraniyal hipertansiyon vakasıyla ilişkili olmuştur, bunların bazılarında tetrasiklinlerle birlikte kullanım söz konusudur (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Selim intrakraniyal hipertansiyonun işaret ve belirtileri, baş ağrısı, mide bulantısı ve kusma, görme sıkıntısı ve papila ödemini içermektedir. Selim intrakraniyal hipertansiyon gelişen hastalar, ACNEGEN’i hemen kesmelidir. Bu nedenle, tetrasiklinlerle birlikte tedaviden kaçınılmalıdır.

Hepatobiliyer bozukluklar
Daha sıkı bir inceleme klinik olarak belirtilmedikçe, karaciğer fonksiyonu veya enzimleri, tedaviden önce ve tedavi başladıktan 1 ay sonra ve takiben 3 aylık aralıklarla incelenmelidir. Karaciğer transaminazlarında geçici ve geri dönüşümlü artışlar bildirilmiştir. Çoğu vakada bu değişiklikler normal aralık dâhilinde kalmıştır ve değerler tedavi sırasında başlangıç seviyelerine dönmüştür. Ancak, transaminaz seviyeleri normal seviyeleri aştığında, dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Renal yetmezlik
Şiddetli renal yetmezlik ve renal bozukluk, izotretinoinin farmakokinetiklerini etkilememektedir. Bu nedenle, ACNEGEN renal yetmezliği olan hastalara verilebilir. Ancak, hastaların tedaviye düşük doz ile başlaması ve dozun tolere edilebilen maksimum dozlara titrasyonu tavsiye edilmektedir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler).

Lipid metabolizması

Daha sıkı bir inceleme klinik olarak belirtilmedikçe, serum lipid (açlık) değeri, tedavi başladıktan 1 ay sonra ve takiben 3 aylık aralıklarla ayrıca kontrol edilmelidir. Serum lipid değerleri, dozun azaltılması ve tedavinin kesilmesi ile genellikle normale döner. Serum lipidlerdeki değişiklikler ayrıca perhiz kurallarının ölçülerine olan cevapla çözümlenebilir. Yaşamsal önem taşıyan bir akut pankreatitin 800 mg/dl veya 9 mmol/1’nin üzerinde artan serum trigliserid düzeyleri ile ilişkili olduğu bilinen bir gerçektir, dolayısıyla serum trigliserid düzeylerindeki klinik olarak anlamlı yükselmelerin kontrol edilmesi tavsiye edilmektedir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu sebepten, eğer kontrol edilemeyen hipertrigliseridemi veya pankreatit belirtileri gelişirse ACNEGEN kesilmelidir.

Gastrointestinal bozukluklar

ACNEGEN, daha önceden bağırsak bozukluğu geçmişi olmayan hastalarda enflamatuvar bağırsak hastalığı (bölgesel ileit dâhil) ile ilişkilendirilmektedir.Bazı vakalarda bu durumun ACNEGEN tedavisi kesildikten sonra da devam ettiği görülmüştür. Şiddetli diyare (hemorajik), karın ağrısı, rektal kanama yaşayan hastalar, ACNEGEN’i hemen kesmelidir.

8

Alerjik reaksiyonlar

Sadece önceki topikal retinoid maruziyeti sonrasında, nadiren anafilaktik reaksiyonlar rapor edilmiştir. Seyrek olarak alerjik kütanöz reaksiyonları bildirilmiştir. Çoğu zaman kol ve bacaklar ve ekstrakütanöz bölümlerin purpurası (çürükler ve kırmızı lekeler) ile şiddetli alerjik vaskülit vakaları bildirilmiştir. Şiddetli alerjik reaksiyonlar, tedavinin kesilmesini ve dikkatli izlemeyi gerektirebilir.

Yüksek riskli hastalar

ACNEGEN tedavisi gören yüksek riskli hastalarda (diyabet, aşırı şişmanlık, alkolizm veya lipid metabolizması bozuklukları olanlar) serum lipid ve/veya kan glukoz değerlerinin sık aralıklarla kontrol edilmesi gerekebilir.

Diyabeti olduğu bilinen veya diyabetten şüphelenilen hastalarda kan glukoz düzeylerinin sık aralıklarla kontrolü önerilir. Nedensel bir ilişki olmasa da, ACNEGEN tedavisi sırasında açlık kan şekerlerinin yükseldiği bildirilmiştir ve yeni diyabet olguları teşhis edilmiştir.

ACNEGEN ile tedavi edilmiş kadın ve erkek hastalar, tedavi sırasında ve tedavinin bitiminden sonraki bir ay içerisinde kan bağışı yapamazlar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

ACNEGEN kullanımı sırasında pediatrik hastalarda sırt ağrılarında artış (%29) ve artralji (%22) görülmüştür. ACNEGEN’in 12 yaşından küçük pediyatrik hastalarda kullanımı çalışılmamıştır.

Fruktoz İntoleransı

Sorbitol içermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ACNEGEN ve A vitamininin aynı anda kullanılmaması gerekir çünkü A hipervitaminozisini yoğunlaştırabilir.

Ender vakalarda, bazıları tetrasiklinlerin birlikte kullanımı dahilinde olan, selim intrakranial hipertansiyona bağlı “psödotümör serebri” bildirilmiştir. Dolayısıyla tetrasiklinlerle destekleyici tedaviden kaçınılmalıdır. (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). İzotretinoin ile etkileşim sonucu mikro dozdaki progestron preparatlarının etkisi azalmaktadır. Bu nedenle, mikro dozdaki progestron preparatlan veya küçük dozdaki ilaçlar (minipill) kullanılmamalıdır. Sistemik kortikosteroidlerin osteoporoza neden oldukları bilinmektedir. İzotretinoinin sistemik kortikosteroidlerle birlikte kullanımda kemik kaybında artışa yol açıp açmadığına dair bir çalışma bulunmamaktadır. Bu yüzden birlikte kullanımda dikkatli olunmalıdır.

Lokal tahriş artabileceğinden, ACNEGEN’in topikal keratolitik veya eksfolyatif akne karşıtı ajanlarla birlikte kullanılması engellenmelidir.

9

Gebelik ve laktasyon

Gebelik, ACNEGEN ile tedavide mutlak kontrendikasyondur. Eğer bu uyarılara rağmen, ACNEGEN ile tedavi sırasında veyatakip eden 1 ay içerisinde gebelik meydana gelirse, fetusun çok şiddetli ve ciddi malformasyon riski bulunmaktadır.

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kısırlık geçmişi nedeniyle normalde kontraseptif önlem almayan kadın hastalar dahil tüm kadınlara aşağıdaki önerilere göre ACNEGEN tedavisi sırasında bu tip önlemler alması uyarısında bulunulmalıdır.

Gebelik dönemi
ACNEGEN tedavisiyle ilişkili olarak önemli fetal malformasyonlar bildirilmiştir: Merkezi sinir sistemi anormallikleri (Hidrosefali, serebellar malformasyonlar/ anormallikler, mikrosefali), yüzde dismorfi, yarık dudak, dış kulakta anormallikler (dış kulak yokluğu, dış işitme kanallarının küçük olması veya yokluğu), göz anormallikleri (mikroftalmi), kardiyovasküler anormallikler (fallot tetralojisi, büyük damarların transpozisyonu, septal defekt gibi konotrunkal malformasyonlar), timus bezi anormallikleri ve paratiroid bezi anormallikleri. Aynca spontan düşük riski de büyüktür. ACNEGEN ile tedavi edilen bayan hastada gebelik meydana gelirse, tedavi durdurulmalı ve hasta değerlendirme ve tavsiye için teratolojide uzman veya deneyimli bir hekime yönlendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

ACNEGEN yüksek derecede lipofilik olduğundan ilacın anne sütüne geçme olasılığı fazladır. Advers etki potansiyeli taşıdığından emziren annelerde ACNEGEN kullanımı kontrendikedir.

Üreme yeteneği (fertilite)

ACNEGEN tedavisi sırasında veya sonraki bir ay içersinde bu önlemlere rağmen gebe kalındığında, fetusta çok ciddi malformasyon olma riski büyüktür (özellikle merkezi sinir sistemi, kalp ve büyük kan damarlan etkilenir). Ayrıca spontan düşük riski de büyüktür.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ACNEGEN tedavisi sırasında ve tedavi kesildikten sonra gece görüşünde azalma olmuştur. Bazı hastalarda bu durumun başlaması ani olduğundan, hastalar bu potansiyel problem hakkında bilgilendirilmeli ve gece araç sürerken veya herhangi bir aracı kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

10

İstenmeyen etkiler

ACNEGEN kullanımı ile ilişkilendirilen yan etkilerin bazıları doz orantılıdır. Önerilen dozlarda zarar/yarar oram hastalığın şiddeti göz önüne alındığında genelde kabul edilebilir düzeydedir. Yan etkiler, doz değiştirildikten veya tedavi kesildikten sonra genellikle geri dönüşlüdür, ancak bazıları tedavi durdurulduktan sonra da devamedebilir.

Aşağıda listelenen advers reaksiyonlar, ACNEGEN inceleme çalışmalarından elde edilen deneyimleri ve pazarlama sonrası deneyimlerini yansıtmaktadır. Bu olayların bazılarının ACNEGEN tedavisiyle ilişkisi bilinmemektedir. ACNEGEN alan hastalardaki yan etkilerin ve advers reaksiyonların çoğu, çok yüksek dozda A vitamini alan hastalarda tarif edilenler (cilt ve mukoz dokularının kuruluğu, örneğin dudaklar, nazal yollar ve gözler) ile benzerdir.

Aşağıdaki semptomlar ACNEGEN’in en sık bildirilen istenmeyen yan etkileridir: Deride kuruma, mukozalarda kuruma örneğin dudaklar, şilit, burun mukozası (epistaksis), farinks (ses kısıklığı), gözler (konjunktivit, geri dönüşümlü kornea opaklığı ve kontakt lenslere intolerans).

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10) ; yaygın olmayan (≥1/1.000 ila 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Çok seyrek

Gram

mikroorganizmalara

(Staphylococcus aureus) bağlı lokal veya sistemik enfeksiyonlar.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Çok yaygın

Yaygın

Çok seyrek

Anemi, kırmızı kan hücresi
parametrelerinde bozukluk (kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma ve
hematokrit, sedimentasyon oranının
yükselmesi gibi), platelette artma veya
platelet sayısında (trombositopeni)
azalma.

Beyaz kan hücre sayısında azalma, Nötropeni,
Lenfadenopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları: Seyrek

Alerjik deri reaksiyonu, anafilaktik reaksiyonlar, sistemik aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları: Çok seyrek

Diabetes mellitus, hiperürisemi

11

Psikiyatrik hastalıklar: Seyrek

Çok seyrek

Depresyon, şiddetli depresyon, agresif davranışlarda artış, anksiyete, davranış değişiklikleri
Davranış bozuklukları, intihar girişimi, intihar

Sinir sistemi hastalıkları: Yaygın
Çok seyrek

Baş ağrısı,
İntrakranial basınç artışı (psödotümör), nöbetler, bitkinlik, baş dönmesi

Göz hastalıkları:
Çok yaygın

Çok seyrek

Blefarit, konjunktivit, göz kuruluğu, göz iritasyonu
Bulanık görme, lentiküler katarakt,
nadiren renk görüşünde sıkıntı, kontak
lens intoleransı, kornea opaklığı, karanlığa

bozuklukları

görüşünün

selim

hipertansiyon belirtisi olarak papila
ödemi, fotofobi, fotoalerjik reaksiyonlar.

Kulak ve iç kulak hastalıkları: Çok seyrek

Belli frekansları duyma bozukluğu

Vasküler hastalıklar:
Çok seyrek

Vaskülit (Örneğin; Wegener
granülomatozu, alerjik vaskülit)

Solunum,

mediastinal hastalıklar: Yaygın
Çok seyrek

Epistaksis, nazal kuruluk, nazofarenjit Bronkospazm (özellikle astım
hastalarında), ses kısıklığı

Gastrointestinal hastalıklar: Çok seyrek

Sıklığı bilinmeyen

Kolit, ileit gibi enflamatuar barsak
hastalığı, boğaz kuruluğu, hemoraji,
şiddetli diyare, bulantı, pankreatit (bkz Bölüm 4.4)
Özofajit ve özofajiyal ülserasyon, diş eti kanaması ve enflamasyonu

Hepato-bilier hastalıklar: Çok yaygın

Çok seyrek

Transaminaz değerlerinde artış (bkz. Bölüm 4.4)
Hepatit

12

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Çok yaygın

Seyrek
Çok seyrek

Sıklığı bilinmeyen

Şilit, dermatit, ciltte kuruluk, pruritus, deri

frajilitesi

Geri dönüşlü olarak saç dökülmesi

Akne fulminans, akne alevlenmesi, eritem

(yüzde), ekzantem, saç bozuklukları,

hirşutizm, tırnak distrofisi, paronişi,

fotosensitivite, piyojenik granülom,

hiperpigmentasyon, terleme

Stevens-Johnson

sendromu ve toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın

Çok seyrek

Sıklığı bilinmeyen

Artralji (eklem ağrısı), miyalji (kas ağrısı), sırt ağrısı.

Artrit, ligament ve tendonların
kalsifikasyonu ve diğer kemik
değişiklikleri, epifiz, erken füzyon, hiperostozis, azalan kemik yoğunluğu, tendinit.

Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar hastalıkları: Çok seyrek

Glomerülonefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları: Çok seyrek

Granüllü

artış,

keyifsizlik.

Araştırmalar:
Çok yaygın
Yaygın
Çok seyrek

Serum trigliserid düzeyinde artış, HDL’de azalma,
Kolesterol düzeyinde artış, kan
glikozunda artış, hematüri ve proteinüri Serum kreatin fosfokinaz değerinde artış

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İzotretinoin, A vitamini türevidir. İzotretinoinin akut toksisitesi düşük olsa da, aşırı doz vakalarında A hipervitaminozu belirtileri görülebilir. Akut A vitamini toksisitesinin belirtileri şiddetli baş ağrısı, mide bulantısı veya kusma, bitkinlik, hırçınlık ve kaşıntıyı içerir. İzotretinoinin kazara veya kasıtlı doz aşımı belirtileri benzer olacaktır. Bu belirtilerin geri dönüşümlü olması ve tedavi gerektirmeden hafiflemesi beklenir. Aşın dozdan sonraki ilk saatlerde midenin boşaltılması endikedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik akne tedavisi için retinoid; ATC kodu: D10BA0l

13

Etki mekanizması

ACNEGEN’in etken maddesi olan izotretinoin, all-trans pozisyonda olan retinoik asidin (tretinoin) bir stereoizomeridir. ACNEGEN’in kesin etki mekanizmasının ayrıntıları henüz bilinmemektedir ancak şiddetli aknenin klinik tablosunda gözlenen iyileşme, yağ bezi aktivitesinin baskılanması ve histolojik olarak yağ bezlerinde görülen küçülmeyle ilişkilidir. Ayrıca izotretinoinin dermal antienflamatuar etkisi de kanıtlanmıştır.

Etkinlik/Klinik çalışmalar

Pilosebase ünitenin epitel örtüsünün hiperkornifikasyonu kornisitlerin kanala dökülmesine, kanalın keratin ve sebum ile tıkanmasına yol açar. Bunu komedon oluşumu ve sonuç olarak da enflamatuar lezyon takip eder. ACNEGEN sebositlerin proliferasyonunu baskılar; aknede düzenli farklılaşma programını yeniden düzenleyici bir etki gösterdiği gözükmektedir.

Sebum, propionibacterium acnes’in büyümesi için majör substrattır, dolayısıyla azalmış sebum üretimi kanalın bakteriyel kolonizasyonunu baskılar.

5.2 Farmakokinetik özellikler
İzotretinoin ve onun metabolitlerinin kinetiği lineer olduğundan tedavi sırasındaki plazma konsantrasyonları tek doz verilerinden elde edilebilir. Bu özellik karaciğerde ilaç metabolize eden enzimlerin aktivitesinin izotretinoin ile indüklenmediğini de kanıtlar.

Emilim:

İzotretinoinin gastrointestinal sistemden emilimi değişkendir; mutlak biyoyararlanımı henüz bilinmemektedir çünkü bu bileşik insanlarda intravenöz preparasyon olarak kullanıma uygun değildir. Bununla beraber köpeklerde yapılan çalışmaların genelleştirilmesi sistemik biyoyararlanımın oldukça düşük ve değişken düzeyde olduğunu göstermektedir. Akne hastalarında aç hastaya günde 80 mg izotretinoin verildikten 2-4 saat sonra kanda sağlanan kararlı durumda maksimum konsantrasyonun (Cmaks) 310 ng/ml olduğu saptandı (aralık: 188-473 ng/ml). İzotretinoinin eritrositlere girişi zayıf olduğundan plazmadaki konsantrasyonları kandaki konsantrasyonlarından yaklaşık 1.7 kat daha yüksektir. İzotretinoin besinlerle alındığında biyoyararlanımı açlığa kıyasla iki kat daha fazladır.

Dağılım:

İzotretinoin plazma proteinlerine ve özellikle de albümine bağlanır (≥ %99.9); dolayısıyla serbest izotretinoin (=farmakolojik açıdan aktif) oranı çok geniş bir terapötik konsantrasyon aralığında %0.1’den düşüktür.

İzotretinoinin insanlardaki dağılım hacmi saptanamamıştır çünkü bu bileşik insanlarda intravenöz preparasyon olarak kullanıma uygun değildir.

Günde iki kere 40 mg ile tedavi edilen şiddetli aknesi olan hastalarda izotretinoinin kandaki kararlı durum konsantrasyonları (Cmin,ss) 120-200 ng/ml arasında değişir; bu hastalarda 4-okso-izotretinoin konsantrasyonu izotretinoin konsantrasyonlarından 2-5 kat daha yüksektir. İnsanlarda izotretinoinin dokulara dağılımıyla ilgili çok az bilgi vardır. Epidermisteki izotretinoin konsantrasyonu serumdakinin yarısı kadardır.

14

Metabolizma:

İzotretinoinin oral yolla alınmasından sonra plazmada 3 ana metabolit tanımlanmıştır: 4-okso-izotretinoin, tretinoin (all-trans konumdaki retinoik asit), ve 4-okso-tretinoin. Ana metabolit, kararlı durumda esas bileşiğinkinden 2.5 kat daha yüksek plazma konsantrasyonlarındaki 4-okso-izotretinoindir. Glukuronid konjügatlan içeren başka küçük metabolitler de saptanmıştır ancak tamamen tanımlanamamışlardır.

İzotretinoin metabolitleri birkaç in vitro testte biyolojik aktivite göstermiştir. Böylece hastalarda gözlenen klinik profil, izotretinoin ve metabolitlerinin farmakolojik aktivitesinin sonucu olabilir.

İzotretinoin ve tretinoin (all-trans konumdaki retinoik asit) geri dönüşümlü olarak metabolize olduğundan (= yenilenebilir), tretinoin metabolizması izotretinoininki ile yakından ilişkilidir. İzotretinoin dozunun %20-30’unun izomerizasyon ile metabolize olduğu tahmin edilmektedir.

Enterohepatik dolaşım insanlarda izotretinoinin farmakokinetik özelliklerinde anlamlı rol oynayabilir.

In vitro metabolizma çalışmaları, izotretinoinin 4-okso-izotretinoin ve tretinoine metabolizasyonunda birkaç CYP enzimlerinin yer aldığını göstermiştir. Tek bir izoformun predominant bir rolünün olduğu varsayılmamaktadır. ACNEGEN ve metabolitleri CYP aktivitesini anlamlı olarak etkilemez.

Eliminasyon:

Radyoaktif işaretli izotretinoin oral yolla uygulandıktan sonra, idrar ve feçeste hemen hemen eşit miktarda ilaç saptanmıştır. İzotretinoin oral yolla uygulandıktan sonra, akneli hastalarda değişikliğe uğramamış ilacın terminal eliminasyon yarı-ömrü ortalama olarak 19 saattir. 4-okso-izotretinoinin terminal eliminasyon yarı-ömrü daha uzundur ve ortalama olarak 29 saattir. İzotretinoin fızyolojik bir retinoid olduğundan ACNEGEN tedavisi bittikten sonra yaklaşık iki hafta içinde endojen retinoid konsantrasyonlarına ulaşılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer yetmezliği

ACNEGEN karaciğer yetmezliği olanlarda kontrendike olduğundan bu hasta popülasyonlarında izotretinoinin kinetiğiyle ilgili bilgiler sınırlıdır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

İzotretinoinin akut toksisitesi, çeşitli hayvan türlerinde belirlenmiştir. LD50 yaklaşık olarak, tavşanlarda 2000 mg/kg, farelerde 3000 mg/kg ve sıçanlarda 4000 mg/kg’ın üzerinde olmuştur.

Kronik toksisite

Sıçanlardaki 2 yılı aşkın uzun süreli çalışma (izotretinoin dozu 2, 8 ve 32 mg/kg/g), yüksek doz gruplarında kısmi saç kaybı kanıtları ve plazma trigliserid artışları

15

göstermiştir. İzotretinoinin kemirgenlerdeki bu yan etki spektrumu, vitamin A’nınkine benzemektedir, ancak sıçanlardaki vitamin A ile gözlenen yoğun doku ve organ kalsifikasyonlarını içermemektedir. Vitamin A ile gözlenen karaciğer hücre değişiklikleri, izotretinoin ile meydana gelmemiştir.

A hipervitaminozisi sendromunun tüm gözlenen yan etkileri, izotretinoinin kesilmesinin ardından spontane olarak geri dönüşümlü olmuştur. Genel olarak zayıf deney hayvanlarının bile büyük bölümü 1-2 hafta içerisinde kurtarılmıştır.

Teratojenisite
Diğer A vitamini türevleri gibi, izotretinoinin hayvan deneylerinde teratojenik ve embriyotoksik olduğu gösterilmiştir.

İzotretinoinin teratojenik potansiyeline bağlı olarak, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın hastalara uygulanmasının terapötik sonuçları bulunmaktadır. (Bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.6 Gebelik ve laktasyon).

Fertilite
Terapötik dozlarda izotretinoin, spermlerin sayısını, motilitesini, morfolojisini etkilemez ve izotretinoin alan erkekler tarafından embriyonun oluşumunu ve gelişimini tehdit etmez.

Mutajenisite

İzotretinoinin, sırasıyla in-vitro veya in-vivo hayvan testlerinde mutajenik ya da karsinojenik olduğu gösterilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül İçeriği:
dl-alfa-tokoferil asetat
Kısmi hidrojenize soya yağı
Hidrojenize soya yağı
Sarı Balmumu
Rafine soya yağı

Kapsül Kabuğu:
Jelatin
Gliserol 99,5%
Kısmi olarak dehidrate sıvı sorbitol (Anidrisorb) Titanyum dioksit (E-171)
Sunset sarı FCF (E-110)
16

Geçimsizlikler

Geçerli değil.

Raf ömrü

36 ay

Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan ve nemden koruyarak saklayınız.

Ambalajın niteliği ve içeriği

ACNEGEN 20 mg yumuşak jelatin kapsül, 10 kapsül içeren blisterler içinde 30 kapsüllük ambalajlardadır.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Herhangi bir kullanılmamış ürün veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bio-Gen İlaç San. Tic. Ltd. Şti

Bosna Hersek Cad. 33/2 06510 Emek-ANKARA

Tel: (0 312) 215 92 65

Faks: (0 312) 215 92 64

8. RUHSAT NUMARASI

21.07. 2009 – 128/59

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.07. 2009

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN VENİLENME TARİHİ

17

18