ORADRO 500 MG IV LIYOFILIZE ENJ. TOZ ICEREN (1 FLAKON+1 AMPUL)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ORADRO 500 mg İ.V. liyofilize enjeksiyonluk toz içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
ORADRO İ.V. her flakonda 500 mg klaritromisin içermektedir.

Yardımcı maddeler:
Laktobionik asit 273,2 mg
Sodyum hidroksit pH ayarı için yeterli miktarda Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Liyofilize enjeksiyonluk toz içeren flakon.
Beyaz veya hemen hemen beyaz liyofilize toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonları
ORADRO İ.V. (İntravenöz Klaritromisin) 12 yaşından büyük çocuklarda ve yetişkinlerde aşağıdaki durumlarda duyarlı mikroorganizmaların neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde parenteral uygulama gerektiğinde endikedir.

1.Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları: Streptococcus pyogenes’‘insebep olduğu farenjit/tonsilit; Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis veya Streptococcus pneumoniae’ninsebep olduğu akut maksiller sinüzit.

Haemophilus

parainfluenzae, Moraxella catarrhalis veya Streptococcus pneumoniae’nin sebep olduğu kronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmeleri; Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae veya Chlamydia pneumoniae (TWAR)‘nın sebep olduğu toplumdan kazanılmış pnömoni ve bakteriyemili pnömoni

1

3. Staphylococcus aureus veya Streptococcus pyogenes‘e bağlı komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları. Abseler genellikle cerrahi drenaj gerektirir.

4. Mycobacterium avium veya Mycobacterium intracellulare’yebağlı yaygın veya lokal mikobakteriyel enfeksiyonların ve Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum ve Mycobacterium kansasii’yebağlı lokal enfeksiyonların tedavisinde.

Uygun antibakteriyel ilaç kullanımına ilişkin resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Yalnızca intravenöz yol ile kullanılır.

İntravenöz tedavi ağır hastalarda 2-5 gün uygulanır ve doktor tarafından uygun görüldüğünde oral klaritromisin tedavisine geçilmelidir.

Yetişkinler: Önerilen ORADRO dozu günlük 1 gramdır ve 2 eşit doz halinde aşağıda tanımlandığı gibi sulandırılarak uygulanır.

12 yaşından büyük çocuklar: Yetişkinlerdeki gibi uygulanır.

Mikobakteriyel enfeksiyonlu hastalarda doz
Her ne kadar bağışıklık sistemi bozulmuş hastalarda Klaritromisin İntravenöz’ün kullanımı ile ilgili veri yoksa da oral klaritromisinin HIV enfeksiyonlu hastalarda kullanımı ile ilgili veri mevcuttur. Yaygın veya lokalize enfeksiyonlarda (M.avium, M.intracellulare, M.chelonae, M.fortuitum, M.kansasii), tavsiye edilen tedavi, yetişkinlerde ikiye bölünmüş doz olarak 1000 mg/gün’dür.

Uygulama şekli:
Yalnızca intravenöz yol ile kullanılır. IV uygulamanın uygun dilüsyon sıvıları ile sulandırıldıktan sonra en kısa 60 dakikada IV yavaş infüzyon şeklinde verilmesi gereklidir. ORADRO bolus veya intramüsküler enjeksiyon yoluyla uygulanmamalıdır.

2

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği:
Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 mL/dakikadan az) olan hastalarda günlük doz yarı yarıya azaltılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar için günlük maksimum doz 500 mg’dır.

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:
12 yaşından küçük hastalarda klaritromisin İ.V. kullanımı önerilmez

Geriyatrik popülasyon:
Geriyatrik hastalara yetişkin dozu uygulanır.

4.3 Kontrendikasyonlar
Makrolid antibiyotiklere ya da içindeki yardımcı maddelerden herhangi birine (bkz. Bölüm 6.1) karşı hipersensitivite.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Klaritromisin ile oral midazolamın eşzamanlı kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin ve lomitapidin birlikte uygulanması kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.5)

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğinden kontrendikedir: Astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Klaritromisin QT uzaması (konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması) ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Klaritromisinin tikagrelor, ivabradin ya da ranolazin ile birlikte kullanılması kontrendikedir.

3

Klaritromisin, rabdomiyoliz de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veya simvastatin) ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile olduğu gibi, klaritromisin kolşisin kullanan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Elektrolit bozuklukları (QT aralığının uzama riski nedeniyle hipokalemi veya hipomagnezemi) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hamilelik sırasında kullanımı:

Klaritromisin, özellikle gebeliğin ilk üç ayında olmak üzere, dikkatli bir yarar risk değerlendirmesi yapılmadan gebelerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Klaritromisin esas olarak karaciğer ile atılır. Bu nedenle karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda bu antibiyotik kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda da dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Klaritromisin kullanımı ile sarılıklı veya sarılık olmayan, hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatit ve yükselen karaciğer enzimleri dahil karaciğer fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu karaciğer fonksiyon bozukluğu şiddetli olabilir ve genellikle geri dönüşümlüdür. Ölümcül karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bazı hastalarda önceden karaciğer hastalığı olabilir ya da diğer hepatotoksik ilaçlar kullanmış olabilir. Hastalara anoreksi, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karında gerginlik gibi karaciğer hastalığı semptomları gelişirse tedaviyi keserek doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili ishal:

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadar değişkenlik gösterebilir. Clostridium difficile ile ilişkili diyare CDİD klaritromisin de dahil olmak üzere hemen hemen

4

tüm antibakteriyel ajanların kullanımında bildirilmiştir ve diyarenin şiddeti hafiften ölümcül kolite kadar değişmektedir. Antibakteriyel ajanların tedavisi C. difficile’nin çoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar. CDİD antibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır.

Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDİD oluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir. Bu nedenle endikasyondan bağımsız olarak klaritromisin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Mikrobiyal testler yapılmalı ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Peristaltizmi baskılayan ilaç kullanımından kaçınılmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda miyastenia gravis semptomlarının alevlendiği bildirilmiştir.

Kolşisin:

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır. Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

İlaç etkileşimleri:

gibi

triazolobenzodiazepinlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla özellikle aminoglikozitlerle birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibüler ve işitsel fonksiyonların takibi yapılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylar:

Kardiyak aritmi ve Torsades de Pointes gelişmesi riskine yol açan kardiyak repolarizasyonu yansıtan uzamış QT aralığı klaritromisin dahil olmak üzere makrolidlerle tedavide gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Torsades de Pointes dahil olmak üzere ventriküler aritmi ve QT uzaması riskinin artması nedeniyle, astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alan hastalarda; hipomagnezemi veya hipokalemi gibi elektrolit bozuklukları olan hastalarda ve QT

5

uzaması veya ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalarda klaritromisin kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Hidroksiklorokin veya klorokin alan hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskinde artış potansiyeli nedeniyle reçete etmeden önce fayda ve risk dengesi dikkatlice değerlendirilmelidir. (bkz. Bölüm 4.5).

Ayrıca klaritromisin aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

• Koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, iletim bozukluğu ya da klinik olarak önemli derecede bradikardisi olan hastalar

• Kontrendike olanlar dışında QT uzaması ile ilişkili diğer tıbbi ürünleri eşzamanlı olarak alan hastalar

Makrolidlerle kardiyovasküler advers sonuçların riskini araştıran epidemiyolojik çalışmalarda değişken sonuçlar gösterilmiştir. Bazı gözlemsel çalışmalarda, klaritromisin de dahil olmak üzere makrolidlerle ilişkili, nadir kısa süreli aritmi, miyokard enfarktüsü ve kardiyovasküler ölüm riski tespit etmiştir. Klaritromisin tedavisine karar verilirken, bu bulgular ve tedavinin faydaları dengeli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmiş hastalarda, tedavi bitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endike değildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğer epidemiyolojik çalışmalarda değişken sonuçlara ulaşılmıştır. Koroner arter hastalığı veya şüphesi olan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Pnömoni:

Streptococcus pneumoniae’nin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir.

Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

6

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenes ya da her ikisi birlikte neden olur. Bu nedenle duyarlılık testinin yapılması önemlidir. Beta–laktam antibiyotiklerin kullanılamadığı (örn. alerji nedeniyle) olgularda, klindamisin gibi diğer antibiyotikler ilk seçenek ilaç olabilir. Güncel olarak makrolidlerin yalnızca Corynebacterium minutissimum kaynaklı enfeksiyonlar, akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ile penisilin tedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Aşırı duyarlılık:

Anafilaksi, şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (SCAR) (örn. akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP), Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz ve eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda, klaritromisin tedavisi kesilmeli ve hemen uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler):

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin diğer statinlerle birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Klaritromisin ve statin kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Hastalar miyopati belirti ve semptomları açısından izlenmelidir.

Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin:

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların (sülfonilüreler gibi) ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı belirgin hipoglisemiye neden olabilir. Glukoz düzeyinin dikkatli izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

7

Oral antikoagülanlar:

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi hemoraji ile uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ve protrombin zamanında önemli artış riski vardır (bkz. Bölüm 4.5). Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülan kullanırken, INR ve protrombin zamanı sık izlenmelidir.

Klaritromisin, dabigatran, rivaroksaban, apixaban ve edoksaban gibi doğrudan etkili oral antikoagülanlar ile birlikte uygulandığında, özellikle yüksek kanama riski olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Uzun dönem kullanım ve direnç:

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süper enfeksiyon meydana gelirse, uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması, H. pylori enfeksiyonu gibi ilaca dirençli organizma tedavileri için seçilebilir.

ORADRO her bir flakonda, enjeksiyonluk liyofilize toz karışımı 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder yani aslında sodyum içermez.

ORADRO, tartrazin veya diğer azo boyar maddeler, laktoz veya gluten içermez.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Astemizol,sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin:
Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, sisaprid düzeyinde yükselme bildirilmiştir. Bu, QT aralığı uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fıbrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin ve pimozidi birlikte kullanan hastalarda da benzer etkiler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.3).

8

Makrolidlerin; terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin seviyelerini yükselttikleri ve bu artışın kalp hastalarında zaman zaman QT aralığı uzaması, ventriküler taşikardi, ventriküler fıbrilasyon ve Torsades de Pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.3). 14 sağlıklı gönüllü ile yapılan bir çalışmada, klaritromisin ve terfenadinin birlikte uygulanması terfenadinin asit metabolitinin serum düzeyinde2-3 katı artışla ve klinik olarak saptanabilir bir etkiye neden olmayan QT aralığının uzamasıyla sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler gözlenmiştir.

Ergot alkaloidleri:
Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotamin ile birlikte uygulanmasının merkezi sinir sistemi dahil olmak üzere diğer dokuların ve ekstremitelerin iskemisi ve vazospazmla karakterize akut ergot toksisitesi ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Klaritromisin ve ergot alkaloidlerinin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Oral midazolam:

Midazolam klaritromisin tablet (günde 2 kez 500 mg) ile birlikte ağızdan uygulandığında, midazolam EAA düzeyi 7 kat artmıştır. Oral midazolam ve klaritromisinin birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Klaritromisinin IV formu ile midazolamın birlikte kullanımı durumunda hastalar izlenmelidir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler):

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavinin plazma konsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskini arttırması nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Bu statinler ile eşzamanlı olarak klaritromisin alan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmaz ise tedavi sırasında lovastatin veya simvastatin ile tedaviye ara verilmelidir. Klaritromisin statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir. Hastalar miyopati belirti ve semptomları açısından izlenmelidir.

9

Diğer ilaçların klaritromisin üzerindeki etkileri
CYP3A indükleyici ilaçlar
CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John’s Wort) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açan subterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazma düzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak bu ilacın düzeyi artabilir (bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinin eşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serum düzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar. Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin
Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylece mikrobiyolojik olarak aktif olan 14-OH-klaritromisini arttırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterdiğinden klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Etravirin
Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-

avium

kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivite değişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Flukonazol:
21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte günde 2 kez 500 mg klaritromisin verildiğinde klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğri altındaki alan (EAA) sırası ile %33 ve %18 oranlarında artmıştır. Flukonazol ile eş zamanlı verilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlı derecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

10

Ritonavir
8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasının belirgin bir inhibisyonu ile sonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile, klaritromisin Cmaks’ı %31, Cmin’i %182 ve EAA %77 artmıştır. 14-[OH] klaritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğu görülmüştür. Klaritromisinin geniş terapötik etkinliğinden dolayı, böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olan hastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CLCR 30-60 mL/dak.olan hastalarda klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. CLCR <30 mL/dak.olan hastalarda, doz %75 azaltılmalıdır. 1 g/gün’den daha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır.

Böbrek işlevleri azalmış hastalarda ritonavirin atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte farmakokinetik bir güçlendirici olarak kullanıldığında benzer doz ayarlamaları düşünülmelidir (bkz. Bölüm Çift yönlü ilaç etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri
CYP3A kaynaklı etkileşimler:
CYP3A’yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir. CYP3A substratları astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alan hastalarda klaritromisin kullanımı, Torsades de Pointes, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon dahil olmak üzere kardiyak aritmiler ve QT uzaması riski nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Ayrıca ergot alkaloidleri, oral midazolam, esas olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG CoA redüktaz inhibitörleri (örn. lovastatin ve simvastatin), kolşisin, tikagrelor , ivabradin ve ranolazin ile klaritromisin kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Belirgin olarak artan transaminaz potansiyeli nedeniyle klaritromisinin lomitapid ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlilik sınırına sahipse (örneğin karbamazepin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğer

11

mümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serum konsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlaması düşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A enzimi tarafından metabolize edildiği bilinmektedir veya düşünülmektedir: alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ibrutinib, ergot alkaloidleri, lovastatin, metadon, metilprednizolon, midazolam (intravenöz), omeprazol, oral antikoagülanlar (örneğin varfarin, rivaroxaban, apixaban), atipik antipsikotikler (örneğin ketiapin), kinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam ve vinblastin. Bu liste daha kapsamlı olabilir. Sitokrom P450 sistemindeki diğer izozimler aracılığıyla benzer mekanizma ile etkileşim gösteren ilaçlar fenitoin, teofilin ve valproatı içerir.

Kortikosteroidler

Klaritromisinin CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen sistemik ve inhale kortikosteroidlerle birlikte uygulanmasında kortikosteroidlere sistemik olarak maruz kalma olasılığını artırmasından ötürü dikkat edilmelidir. Eş zamanlı kullanım meydana gelirse, hastalar sistemik kortikosteroidin istenmeyen etkileri açısından yakından takip edilmelidir.

Antiaritmikler
Klaritromisinin kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımında Torsades de Pointes ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar ile birlikte klaritromisin verilmesi durumunda QT uzaması açısından elektrokardiyografi ile izlem gereklidir.

Klaritromisin tedavisi sırasında kinidin ve disopiramid serum düzeyleri kontrol edilmelidir. Klaritromisinin disopiramid ile birlikte kullanımında hipoglisemi ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu nedenle klaritromisinin disopiramid ile birlikte kullanımında kan glukoz düzeyi izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin
Nateglinid ve repaglinid gibi bazı hipoglisemik ajanlar ile eşzamanlı kullanımda CYP3A enziminin klaritromisin tarafından inhibisyonu hipoglisemiye neden olabilir. Glukoz düzeyinin dikkatli izlenmesi önerilir.

12

Omeprazol
Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları (Cmaks, EAA0-24 ve t1/2 sırası ile %30, %89 ve %34) klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile yükselmiştir. Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarak bulunurken klaritromisin ile eşzamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Direkt Etkili Antikoagülanlar (DOAK)
DOAK dabigatran ve edoksaban akış taşıyıcı P-gp için bir substrattır. Rivaroksaban ve apiksaban, CYP3A4 yoluyla metabolize edilir ve ayrıca P-gp için substratlardır. Klaritromisin, özellikle kanama riski yüksek olan hastalarda bu ajanlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil
Fosfodiesteraz inhibitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir. Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesteraz inhibitör maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisin verildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Teofilin, karbamazepin
Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P ≤ 0.05) bir artış olduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Tolterodin
Tolterodinin öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450’nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Bununla birlikte CYP2D6’si bulunmayan bir alt popülasyon için tespit edilmiş olan metabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu alt popülasyon grubunda CYP3A inhibisyonu tolterodin konsantrasyonunda anlamlı artışa yol açar. CYP2D6 enzimi zayıf olan popülasyonda klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri varlığında tolterodin dozunun azaltılması gerekebilir.

13

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam)
Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat artmıştır. Eğer intravenöz midazolam klaritromisin ile birlikte veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir. Midazolamın presistemik eliminasyonunun söz konusu olduğu oromukozal yol ile uygulanmasında oral uygulamadan çok intravenöz uygulamadaki etkileşim ortaya çıkacaktır. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen, triazolam ve alprazolamı içeren diğer benzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A’ya bağımlı olmayan benzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarak önemli etkileşim söz konusu değildir.

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer ilaç etkileşimleri

Aminoglikozitler:
Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla özellikle aminoglikozitlerle birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir. (bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin:
Kolşisin hem CYP3A’nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein’in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp’yi inhibe ettikleri bilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A’nın klaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisin maruziyetinde artışa yol açabilir. (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Digoksin:
Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı (efflux transporter) olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp’yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin ile digoksin birlikte verildikleri zaman Pgp’nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksin maruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalarda serum digoksin konsantrasyonlarında artışı bildiren pazarlama sonrası gözlem çalışmaları mevcuttur. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesi ile

14

uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birlikte kullanırken serum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin
HIV enfeksiyonlu yetişkinlere eşzamanlı oral klaritromisin ve zidovudin uygulaması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eşzamanlı uygulanan oral zidovudinin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudin dozlarının 4 saat ara ile uygulanması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisinin süspansiyon formülü ile birlikte zidovudin veya dideoksinosin alan HIV enfeksiyonlu pediyatrik hastalarda görülmemektedir. Bu etkileşim, klaritromisin intravenöz olarak uygulandığında beklenmez.

Fenitoin ve valproat
Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya da yayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığında serum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Hidroksiklorokin ve Klorokin
Klaritromisin QT aralığını uzattığı bilinen ilaçları kullanan hastalarda kardiyak aritmiyi ve ciddi kardiyovasküler olayları indükleme potansiyelinden ötürü dikkatli kullanılmalıdır.

Gözlemsel veriler, azitromisinin hidroksiklorokin ile birlikte uygulanmasının romatoid artritli hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskinde artış ile ilişikli olduğunu göstermektedir. Benzer bir risk potansiyeli nedeniyle, diğer makrolidlerle hidroksiklorokin veya klorokinin birlikte kullanımında klaritromisin reçete ederken faydalar ve riskler dengesine dikkat edilmelidir.

Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri

Atazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A’nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez) atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışa ve 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin EAA değerinde %28 artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olan

15

hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatinin klerensi <30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg’dan yüksek günlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum kanal blokörleri

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonları artabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktik asidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A’nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A’nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır. Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin kararlı durum EAA ve Cmaks değerleri tek başına sakuinavir alımına göre %177 ve % 187 oranında daha yüksek saptanmıştır. Klaritromisin EAA ve Cmaks değerleri tek başına klaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek bulunmuştur. Her iki ilacın çalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesi halinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımında ilaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemler sakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir.

16

Sakuinavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5: Ritonavir).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Yaşlı hastalarda veya böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik velaktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Herhangi bir veri bulunmamaktadır. Oral kontraseptif alan hastalar, ishal, kusma veya ani kanama olursa, kontraseptif etkide başarısızlık olasılığı konusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda kullanımına güvenliliğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımının güvenliğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen değişken sonuçlara ve insanlardaki deneyimlere dayanarak, embriyofetal gelişim üzerinde olumsuz etki olasılığı göz ardı edilemez. Birinci ve ikinci trimesterde klaritromisin maruziyetini değerlendiren bazı gözlemsel çalışmalar, aynı dönemde antibiyotik kullanılmamasına veya başka antibiyotik kullanımına kıyasla düşük yapma riskinin arttığını bildirmiştir. Hamilelik sırasında klaritromisin dahil makrolid kullanımı ile majör konjenital malformasyon riski üzerine mevcut epidemiyolojik çalışmalar çelişkili sonuçlar vermektedir. Bu nedenle, yararları risklere karşı dikkatli bir şekilde tartılmadan hamilelik sırasında kullanılması tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 5.3).

17

Laktasyon dönemi:

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin küçük miktarlarda anne sütüne geçer. Yalnızca anne sütüyle beslenen yenidoğana, anne ağırlığına göre ayarlanmış klaritromisin dozunun yaklaşık %1,7’sini geçeceği tahmin edilmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite:
Sıçanlarda yürütülen fertilite ve üreme çalışmaları hiçbir advers etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Klaritromisinin araç ve makina kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli, hastaların araç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler
a) Güvenlilik profili özeti
Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu advers reaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenlilik profili ile uyumludur (bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlı fark bulunmamıştır.

b) Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıdaki tablo klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde klaritromisin ile bildirilmiş advers reaksiyonları göstermektedir.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ile < 1/10), yaygın olmayan {≥ 1/1,000 ile < 1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkin advers

18

reaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

çok
yaygın (≥ 1/10)

1/10)

yaygın olmayan (≥ 1/1,000 ile < 1/100)

bilinmeyen
(mevcut veri ile sıklığı
hesaplanamayan) *

Enfeksiyonlar ve
Enfestasyonlar

Sellülit1,
Kandidiazis,
gastroenterit2,
enfeksiyon3, vajinal enfeksiyon

Psödomembranöz kolit, erizipel

Kan ve lenf sistemi
hastalıkları

Lökopeni,
nötropeni4,
trombositemi3, eozinofili4

Bağışıklık sistemi
hastalıkları

Anafilaktoid reaksiyon1,

Hipersensitivite

Anafilaktik reaksiyon
anjiyoödem

Metabolizma
ve beslenme hastalıkları

Anoreksi, iştah

azalması

İnsomni

Anksiyete sinirlilik3

Psikotik bozukluk, konfüzyon
durumu5,
depersonalizasyon, depresyon,
dezoryantasyon,
halüsinasyon,
anormal rüyalar,
mani

19

Sinir sistemi

hastalıkları

Disguzi, baş

ağrısı, tat

değişikliği

Bilinç kaybı1, diskinezi1, baş

dönmesi,
somnolans5, tremor

Konvülsiyon,
agezi, parosmi, anosmi, parestezi

Kulak ve iç kulak
hastalıkları

Vertigo, duyma

bozukluğu, tinnitus

Sağırlık

Kardiyak
hastalıklar

Kardiyak arrest1, atrial fibrilasyon1, elektrokardiyogramd

a

ekstrasistoller1, palpitasyonlar

Torsade de pointes, ventriküler
taşikardi,
ventriküler
fibrilasyon

Vasküler
hastalıklar

Vazodilatasyon 1

Hemoraji

Solunum,
göğüs
bozuklukları
ve mediastinal hastalıklar

Astım1, epistaksi2, pulmoner emboli1

Gastrointestina l hastalıklar

Diyare, kusma, dispepsi,
bulantı, karın ağrısı

Özafaji1,
gastroözafageal reflü hastalığı2 gastrit, proktalji2 stomatit, glossit, abdominal
gerginlik4,
konstipasyon, ağız kuruluğu,
erüktasyon, flatulans

Akut pankreatit,

dilde renk

değişikliği, dişte

renk değişikliği

20

Hepato-bilier hastalıkları

Anormal
karaciğer fonksiyon testleri

Kolestaz4, hepatit4, alanin
aminotransferaz
artışı, aspartat
aminotransferaz
artışı, gama
glutamiltransferaz artışı4

Hepatik yetmezlik, hepatosellüler
sarılık

Deri ve derialtı doku
hastalıkları

Döküntü,
hiperhidroz

Bülloz dermatit1,

pruritus, ürtiker,

makulopapüller

döküntü3

Şiddetli kütanöz
advers reaksiyonlar (SCAR) (örn. akut generalize
ekzantematöz
püstüloz (AGEP), Stevens-Johnson
sendromu, toksik
epidermal nekroliz, eozinofili ve
sistemik
semptomlu ilaç
döküntüsü
(DRESS)), akne

Kas iskelet bozukluklar,
bağ doku ve kemik
hastalıkları

Kas spazmları3, kas iskelet sertliği1,
miyalji2

Rabdomiyoliz2,6 Miyopati

Böbrek ve idrar hastalıkları

Kanda kreatinin

artışı1, kanda üre

artışı1

Böbrek yetmezlik, interstisyal nefrit

Genel
bozukluklar ve uygulama

Enjeksiyo
n yerinde flebit1

Enjeksiyon
yerinde ağrı1, enjeksiyon

21

bölgesine ilişkin
hastalıklar

yerinde
inflamasyon1

Araştırmalar

Anormal albümin
globülin oran1,
kanda alkalin

fosfataz
artışı4, kanda laktat dehidrogenaz artışı4

Uluslararası
normalleştirilmiş
oranı (INR) artışı, protrombin
zamanında uzama, anormal renkte idrar

1 Yalnızca enjeksiyonluk çözelti için toz formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları

2Yalnızca uzatılmış salımlı tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları

3 Yalnızca oral süspansiyon için granül formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları

4 Yalnızca hızlı salımlı tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları

5,6 bkz. Bölüm c

*Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkün olmamaktadır.

Klaritromisin için hasta kullanımı en az 1 milyar hasta tedavi günü olarak hesaplanmıştır.

c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Enjeksiyon yerinde flebit, enjeksiyon yerinde ağrı ve enjeksiyon yerinde inflamasyon klaritromisinin intravenöz formülasyonuna özgüdür.

Rabdomiyoliz bildirimlerinin bazılarında klaritromisin statinler, fibratlar, kolşisin ya da allopürinol ile birlikte kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin gaitada görülmesine ilişkin seyrek bildirim mevcuttur, bunların çoğu GI geçiş süresinin kısalmasına yol açan anatomik (ileostomi ya da kolostomi dahil) ya da fonksiyonel

22

gastrointestinal bozuklukları olan hastalarda ortaya çıkmıştır. Birkaç bildirimde tablet kalıntıları diyare sırasında gözlenmiştir. Gaitada tablet kalıntısı gözleyen ve durumunda düzelme olmayan hastaların farklı bir klaritromisin formülasyonu (örneğin süspansiyon) ya da başka bir antibiyotik kullanması önerilir.

Özel popülasyonlar: Bağışıklık sistemi bozulmuş hastalardaki advers etkiler (bkz. Bölüm e).

d. Pediyatrik popülasyon

Klinik çalışmalar 6 ay-12 yaş arasındaki çocuklarda klaritromisin pediyatrik süspansiyon kullanılarak yürütülmüştür. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediyatrik süspansiyon kullanmalıdır.

Çocuklarda gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetinin yetişkinlerdekine benzer olması beklenmektedir.

e. Diğer özel popülasyonlar

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları ve diğer bağışıklık sistemi bozuk hastalarda, klaritromisin uygulamasıyla ilgili olması muhtemel advers etkileri HIV (İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü) hastalığının veya seyir eden hastalığın altta yatan belirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1.000 mg ve 2.000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı, diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, Serum Glutamik Okzaloasetik Transaminaz (SGOT) ve Serum Glutamik Pürivat Transaminaz (SGPT) yükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidans açısından 1.000 mg ve 2.000 mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4.000 mg klaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda anormal (testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan) laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1.000 mg ya da 2.000 mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3’ünde SGOT ve SGPT düzeyleri yüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu iki tedavi

23

grubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4.000 mg doz grubunda beyaz kan hücresi dışındaki tüm parametrelerde insidans biraz daha yüksek olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. ( e- posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Aşırı miktarda klaritromisinin alımının, gastrointestinal semptomlar vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 g klaritromisin almış mental durumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür.

Aşırı doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisin plazma seviyeleri hemodiyaliz veya peritonal diyalizden anlamlı derecede etkilenmez.

Doz aşımı halinde, ORADRO uygulamasına son verilmeli ve diğer bütün uygun destekleyici tedaviler başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİ KLERİ
5.1 Farmakodinamik özellikleri
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibiyotikler- Makrolidler ATC kodu: J01FA09

Etki mekanizması:

Klaritromisin makrolid grubuna ait bir antibiyotiktir. Klaritromisin antibakteriyel etkisini duyarlı bakterinin 50S ribozomal alt ünitelerine seçici olarak bağlanma yoluyla aktif amino asitlerin translokasyonunu önleyerek gösterir. Bu duyarlı bakteride intrasellüler protein sentezini inhibe eder.

Klaritromisinin 14-OH klaritromisin metaboliti ana ilaç metabolizmasının bir ürünü olup antimikrobiyal aktiviteye sahiptir. Bu metabolit mycobacterium spp. dahil çoğu organizmaya

24

karşı ana ilaca göre daha az aktiftir. Bir istisna olan Haemophilus influenza’ya karşı ana bileşiğe göre 2 kat daha etkilidir.

Genellikle aşağıdaki organizmalara karşı in vitro olarak etkinlik gösterir:

Gram pozitif bakteriler: Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı); Streptococcus pyogenes (A grubu beta hemolitik streptokoklar); alfa hemolitik streptokoklar (viridans grubu); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Gram negatif bakteriler:Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila; Bordetella pertussis; Campylobacter jejuni.

Mikoplazma:Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Diğer organizmalar:Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Chlamydia pneumoniae.

Anaeroblar: Makrolide duyarlı Bacteroides fragilis; Clostridium perfringens; Peptococcus türleri; Peptostreptococcus türleri; Propionibacterium acnes.

Klaritromisin bazı bakteriyel suşlara karşı bakterisidal aktivite gösterir. Bu organizmalar şunları içerir: Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori ve Campylobacter spp.

Klaritromisinin H. pylori karşısındaki etkinliği nötral pH değerinde asit pH değerine göre daha fazladır.

Duyarlılık aralıkları
Aşağıdaki duyarlılık aralıkları Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Avrupa Komitesi (EUCAST) tarafından saptanmıştır.

Duyarlılık aralıkları (MIC, mg/L)

Mikroorganizma

Duyarlı (≤)

Dirençli (>)

Staphylococcus spp.

1 mg/L

2 mg/L

Streptococcus A, B, C ve G

0,25 mg/L

0,5 mg/L

25

Streptococcus pneumonia

0,25 mg/L

0,5 mg/L

Viridans grubu streptococcus

YK (yetersiz kanıt)

YK (yetersiz kanıt)

Haemophilus spp.

1 mg/L

32 mg/L

Moraxella catarrhalis

0,25 mg/L

0,5 mg/L1

Helicobacter pylori

0,25 mg/L1

0,5 mg/L

1 Duyarlılık aralıkları, vahşi tip ile duyarlılığı azalmış izolatları ayrıştıran epidemiyolojik sınır değerlerine dayanmaktadır (ECOFF).

“YK” söz konusu türlerin ilaç ile tedavi için iyi bir hedef olduğuna ilişkin kanıtların yeterli olmadığını göstermektedir.

5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel Özellikler
Emilim:
Mikrobiyolojik olarak aktif metabolit 14-hidroksiklaritromisin, IV uygulamayı takiben metabolitin daha düşük biyoyararlanımı ile gösterildiği gibi ilk geçiş metabolizması ile oluşturulur.

Dağılım:

IV uygulamayı takiben elde edilen klaritromisin kan seviyeleri, yaygın patojenler için MIC90’ların oldukça üzerindedir ve 14-hidroksiklaritromisin seviyeleri, önemli patojenler için (örn. H. influenzae) gerekli konsantrasyonları aşmaktadır.

Biyotransformasyon:
Klaritromisinin biyotransformasyonuna ait yeterli veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:
60 dakika boyunca tek bir 500 mg IV dozunu takiben, 24 saatte idrarla yaklaşık %33 klaritromisin ve %11 14-hidroksiklaritromisin atılır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:
Klaritromisin ve 14-hidroksi metabolitinin farmakokinetiği doğrusal değildir; kararlı duruma IV dozlamanın 3. gününde ulaşılır.

ORADRO 500 mg tartrazin veya diğer azo boyar maddeler, laktoz veya glüten içermez.

26

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Fertilite, Üreme ve Teratojenisite
Klaritromisin intravenöz (I.V.) uygulaması ile ilgili hiçbir doğurganlık çalışması yapılmamıştır.

Sıçanlarda yapılan oral doğurganlık ve üreme çalışmaları hiçbir yan etki göstermemiştir.

İntravenöz embriyo-fetal toksisite çalışmaları, sıçanlarda 160 mg/kg/gün’e kadar (mg/m2 bazında önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) ~1.5 katı) ve tavşanlarda 30 mg/kg/gün (mg/m2 bazında MRHD’nin ~0,6 katı) maternal toksik dozlarda embriyo-fetal toksisite veya teratojenite kanıtı göstermemiştir. Tavşanlarda 618 mg/m2’lik MRHD’den 17 kat daha az olan intravenöz 33 mg/m2 dozunda in utero fetal kayıp meydana gelmiştir.

Sıçanlarda, tavşanlarda ve maymunlarda yapılan oral teratojenisite çalışmaları, 1 g/gün P.O.’nun mg/m2 bazında MRHD’nin 1,5, 2,4 ve 1,5 katına kadar test edilen en yüksek dozlarda ilgili türler klaritromisinden herhangi bir teratojenisite göstermemiştir.

Bununla birlikte, Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan benzer bir çalışma, genetik değişikliklerin spontan ekspresyonuna bağlı gibi görünen düşük (%6) kardiyovasküler anormallik insidansını göstermiştir. Farelerde yapılan iki oral çalışma 1000 mg/kg/gün’de (mg/m2 bazında 1 g/gün P.O.’nun MRHD’sinin ~5 katı) değişken bir yarık damak insidansı (%3-30) ortaya çıkarmıştır. Maymunlarda yalnızca anneler için açıkça toksik olan doz seviyelerinde embriyonik kayıp görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Laktobionik asit
Sodyum hidroksit
Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler
Klaritromisin İ.V. sadece steril enjeksiyonluk suyla çözündürülmelidir. Diğer çözücüler, sulandırma esnasında çökelti oluşmasına neden olabileceğinden sadece steril enjeksiyonluk su kullanılmalıdır. İnorganik tuzlar veya koruyucu içeren çözücüler kullanılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü
60 ay

27

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız ve ışıktan koruyunuz.

Ürün enjeksiyonluk su ile sulandırıldıktan sonra oda sıcaklığında 24 saat, buzdolabında, 2°C- 8°C’de 48 saat, enjeksiyonluk su ile sulandırıldıktan sonra su dışındaki çözücüler ile seyreltildiğinde oda koşullarında 6 saat, 2°C- 8°C’de 48 saat saklanabilir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
Bromobutil gri liyofilize tıpası olan (tek yarık), flip-off kapaklı şeffaf Tip 1 cam flakon.

Her karton kutu, 1 flakon veya 1 flakon ve Enjeksiyonluk su içeren 10 mL tip 1 şeffaf ampul içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve ” Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği’ne uygun olarak imha edilmelidir.

İnfüzyonda kullanılacak çözeltiler:
1)ORADRO (intravenöz klaritromisin) başlangıç çözeltisini 500 mg’lık flakona 10 mL steril enjeksiyonluk su ilave ederek hazırlayınız. Diğer çözücüler, sulandırma esnasında çökelti oluşmasına sebep olabileceğinden, sadece steril enjeksiyonluk su kullanınız. 2) Steril enjeksiyonluk su ile sulandırılmış ilaç (500 mg/10 mL enjeksiyonluk su) aşağıdaki çözeltilerden birinin en az 250 mL’sine ilave edilerek tekrar seyreltilir ve infüzyon olarak uygulanır: 3 / 22 Laktatlı Ringer çözeltisinde %5 dekstroz, laktatlı ringer, %0.3 sodyum klorürde %5 dekstroz, %0.45 sodyum klorürde %5 dekstroz ve %0.9 sodyum klorür.

7. RUHSAT SAHİBİ
World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI
2017/246

28

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsatlandırma tarihi: 13.04.2017
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

29