METFORIX 850 MG FILM KAPLI TABLET (100 TABLET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
METFORİX 850 mg film tablet

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her bir film kaplı tablet, 662.90 mg metformin baza eşdeğer 850 mg metformin hidroklorür içerir
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Beyaz, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablettir.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
METFORİX, tip 2 diabetes mellitus tedavisinde, özellikle fazla kilolu hastalarda kan şekeri kontrolünde tek başına diyet ve egzersizin yetersiz kaldığı durumlarda endikedir.

•METFORİX erişkinlerde, tek başına veya diğer oral antidiyabetik ilaçlarla veya insülin ile birlikte kombine olarak kullanılabilir.

•METFORİX 10 yaş ve üzeri çocuklarda ve ergenlerde, tek başına veya insülin ile birlikte kombine olarak kullanılabilir.

•Yalnız yaşam tarzı değişikliğinin glikoz değerlerini normal sınırlarda tutmakta yetersiz kaldığı durumda, en az bir risk faktörü olan prediyabetik bireylerde tip 2 diabetes mellitusun önlenmesi.

Sadece diyetin yetersiz kalmasından sonra, ilk seçenek tedavi olarak metforminle tedavi edilen tip 2 diyabetli fazla kilolu erişkin hastalarda diyabetik komplikasyonlarda azalma görülmüştür (bkz. Bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Erişkinlerde:
Monoterapi ve diğer oral antidiyabetik ilaçlarla kombinasyon
Standart başlangıç dozu yemekler ile birlikte veya yemekten sonra günde 2-3 kez 1 tablet 500 mg veya 850 mg metformin hidroklorürdür.

10-15 gün sonra kan glukoz düzeyleri temel alınarak doz ayarlaması yapılmalıdır. Dozun yavaş bir şekilde arttırılması gastrointestinal tolerabiliteyi iyileştirebilir.

Yüksek doz metformin alan hastalarda (günde 2-3 gram), iki adet metformin hidroklorür 500 mg film tablet, bir adet metformin hidroklorür 1000 mg film tablet ile değiştirilebilir. Metforminin önerilen maksimum dozu üçe bölünmüş doz şeklinde günlük 3 g’dır.

Diğer bir oral antidiyabetik ilaçtan geçiş yapılacaksa; diğer ilaç kesilmeli ve yukarıda belirtilen dozlarda metformin hidroklorür başlanmalıdır.

Pre-diyabet endikasyonunda monoterapi
Standart başlangıç dozu yemekler ile birlikte veya yemeklerden sonra günde 2 doza bölünmüş şekilde 1000 ila 1700 mg metformin hidroklorürdür. Hastanın tedaviye devam edip etmeme ihtiyacını değerlendirmek için glisemik durumu ve aynı zamanda risk faktörleri düzenli aralıklarla takip edilmelidir.

İnsülin ile birlikte kullanım
Daha iyi kan glukoz kontrolü sağlamak için metformin ve insülin birlikte kullanılabilir. Metformin hidroklorür günde 2 veya 3 kez 500 mg veya 850 mg standart başlama dozuyla verilirken, insülin dozu kan glukoz ölçümleri temel alınarak ayarlanır.

Uygulama şekli:
METFORİX yemekler ile veya yemeklerden sonra bir bardak su ile oral yolla kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Metformin, laktik asidoz riskini arttıracak diğer faktörler olmadığında orta dereceli böbrek

fonksiyon bozukluğunda evre 3a’da (kreatin klerensi (KrKl) 45-59 ml/dak ve hesaplanmış

glomerular filtrasyon oranı 45-59 ml/dak/1.73m2) aşağıdaki dozlarda kullanılabilir; Standart

başlangıç dozu günde 1 kez 500 mg yada 850 mg metformin hidroklorürdür. Maksimum dozu

günde 2 doza bölünmüş şekilde 1000 mg metformin hidroklorürdür. Hastanın böbrek

fonksiyonları düzenli aralıklarla takip edilmelidir (her 3 ila 6 ayda).

Eğer KrKl <45 ml/dak ya da hesaplanmış glomerular filtrasyon oranı (eGFR)< 45ml/dak/1.73m2 olursa metformin hemen kesilmelidir.

Karaciğer hastalığı METFORİX tedavisi sırasında laktik asidoz gelişmesi için bir risk faktörü olduğundan METFORİX karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:
METFORİX 10 yaş veya üzeri çocuklarda ve ergenlerde kullanılabilir.

Bu yaş grubu hastalarda doz:
Monoterapi ve insülin ile birlikte kullanım
•Standart başlangıç dozu yemekler ile birlikte veya yemekten sonra günde 1 kez 500 mg veya 850 mg metformin hidroklorürdür.

10-15 gün sonra kan glukoz düzeyleri temel alınarak doz ayarlaması yapılmalıdır. Dozda yapılacak küçük bir artış gastrointestinal tolerabiliteyi arttırabilir. Metformin hidroklorür için önerilen maksimum doz iki veya üçe bölünmüş doz şeklinde günlük 2 g’dır.

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı kişilerde, böbrek fonksiyonlarının azalma potansiyeli nedeniyle metformin hidroklorür dozu, böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmalıdır. Böbrek fonksiyonlarının düzenli kontrolü gereklidir (bkz. Bölüm 4.4).

4.3 Kontrendikasyonlar
•Metformin veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta,•Diyabetik ketoasidoz, diyabetik prekomada ve metabolik asidoz durumunda.

•Orta (evre 3b) ve şiddetli böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğunda (KrKl <45 ml/dak ya da eGFR <45ml/dak/1.73m2),
•Dehidrasyon, şiddetli enfeksiyon, şok gibi böbrek fonksiyonlarını değiştirme potansiyeli olan akut durumlarda (bkz. Bölüm 4.4),
•Doku hipoksisine yol açabilecek akut veya kötüleşen kronik hastalıklarda örn; dekompanse kalp yetmezliği, respiratuvar yetmezlik, yakın geçmişte miyokard infarktüsü, şok, septisemi, •Hepatik yetmezlik, akut alkol intoksikasyonu, alkolizmde,
•Laktasyonda kontrendikedir.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz
Laktik asidoz, metformin birikimine bağlı olarak görülebilen çok seyrek; fakat ciddi (hızlı tedavi edilmezse yüksek mortalite riski) bir metabolik komplikasyondur. Metformin kullanan hastalarda bildirilen laktik asidoz vakaları özellikle şiddetli böbrek yetmezliği bulunan ya da böbrek fonksiyonları akut olarak kötüleşen diyabetik kişilerde görülmektedir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda özel dikkat gerekir örn; dehidrasyon varlığında (şiddetli ishal ya da kusma) ya da antihipertansif veya diüretik tedaviye başlanacağı zaman ya da

nonsteoridal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ) ile başlangıç tedavisinde. Listelenen bu akut

durumlarda metformin geçici olarak kesilmelidir.

Laktik asidozdan uzak durmak için diğer ilişkili risk faktörleri göz önünde bulundurulmalıdır. Örn; iyi kontrol edilemeyen diyabet, ketoz, uzun süren açlık, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği ve hipoksi ile beraber görülen tüm durumlar (örn; dekompanse kalp yetmezliği, akut miyokard infarktüsü, bkz. Bölüm 4.3).

Abdominal ağrı ve ciddi asteni gibi sindirim bozuklukları ile kas krampları gibi spesifik olmayan işaretlerin olması durumunda laktik asidoz riski düşünülmelidir. Bu durumlar oluştuğunda hastaların hemen doktorlarına başvurması gerektiği belirtilmelidir, özellikle metformini daha önce iyi tolere edebilen hastaların durum aydınlatılana kadar metformin kullanımı en azından geçici olarak kesilmelidir. Metforminin yeniden kullanımı ancak ürünün risk/yarar değerlendirmesinden sonra ve böbrek fonksiyonlarının kontrolü sonrasında göz önünde bulundurulmalıdır.

Tanı:

Laktik asidoz, asidotik dispne, abdominal ağrı, hipotermi ve bunları takip eden koma ile

karakterizedir. Tanı koydurucu laboratuvar bulguları düşük kan pH’sı, 5 mmol/L üzerinde

plazma laktat düzeyleri, artmış anyon açıklığı ve artmış laktat/pirüvat oranlarıdır. Laktik

asidoz durumunda hasta hızla hastaneye yatırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.9).

Doktorlar laktik asidoz risk ve belirtileri konusunda hastaları uyarmalıdır.

Böbrek fonksiyonları

Metformin böbrekler yolu ile vücuttan atıldığından, tedaviye başlamadan önce ve daha sonra

düzenli olarak serum kreatinin düzeyleri (Cockcroft-Gault formülü kullanılarak serum kreatinin

düzeylerinden hesaplanabilir) ya da eGFR değeri hesaplanmalıdır.

•Normal böbrek fonksiyonları olan hastalarda en az yılda bir kez,

•Yaşlı kişilerde ve serum kreatinin düzeyleri normalin alt sınırında olan hastalarda yılda en

az iki-dört kez.

Kreatin klerensinin <45 ml/dak (eGFR <45ml/dak/1.73m2) durumunda metformin kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Yaşlı kişilerde böbrek fonksiyonlarının azalması sık görülür ve asemptomatiktir. Böbrek

fonksiyonlarının bozulabileceği durumlarda, örneğin dehidrasyon varlığında, non-steroidal

anti-enflamatuar ilaç (NSAİİ) tedavisine başlanacağı zaman ve diüretik veya antihipertansif

tedavi başlanırken özellikle dikkat edilmelidir.

Bu durumlarda, metformin ile tedaviye başlamadan önce böbrek fonksiyonlarının kontrolü önerilmektedir.

Kalp fonksiyonu
Kalp yetmezliğine sahip olan hastalar hipoksi ve böbrek yetmezliği açısından yüksek riske sahip kişilerdir. Stabil kronik kalp yetmezliği durumunda, metformin kalp ve böbrek fonksiyonları düzenli kontrol edilerek kullanılabilir.

Akut ve stabil olmayan kalp yetmezliğine sahip hastalarda metformin kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

İyotlu kontrast maddelerinin uygulanması
Radyolojik görüntülemede iyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, böbrek yetmezliğine neden olabilir. Bu durum metforminin birikmesine yol açabilir ve laktik asidoz riskini artırabilir. eGFR’si > 60 ml/dak/1.73m2 olan hastalarda metformin kullanımı uygulamadan önce veya uygulama sırasında kesilmelidir ve ancak 48 saat sonra böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip, normal bulunmasını takiben başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Orta dereceli böbrek yetmezliğine sahip olan hastalarda (eGFR’ si 45 ila 60ml/dak/1.73m2 arasında) metformin, iyodlu kontrast maddelerin uygulanmasından en az 48 saat önce kesilmelidir ve ancak 48 saat sonra böbrek fonksiyonları yeniden değerlendirildiğinde, durumu daha kötüleşmemiş ise başlanmalıdır.

Cerrahi
Metformin; genel, spinal veya peridural anestezi altında uygulanacak elektif cerrahi girişimden 48 saat önce kesilmelidir. Tedaviye, cerrahi girişimi takip eden 48 saatten veya oral beslenme başlangıcından ve sadece normal böbrek fonksiyonları yerine geldikten sonra tekrar başlanabilir.

Çocuk ve adolesanlar
Metformin hidroklorür ile tedaviye başlanmadan önce tip 2 diabetes mellitus tanısı doğrulanmalıdır.

Bir yıl süreli kontrollü klinik çalışmalar boyunca metforminin büyüme ve puberte üzerinde herhangi bir etkisi saptanmamıştır; fakat bu spesifik noktalarda uzun süreli veriler mevcut değildir. Bu nedenle metforminle tedavi edilen, özellikle ergenlik öncesi çocuklarda metforminin bu parametreler üzerindeki etkisinin dikkatli bir şekilde kontrol edilmesi önerilmektedir.

10 ve 12 yaş arası çocuklar:
Çocuklarda ve ergenlerde yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, 10 ve 12 yaş arasında yalnızca 15 kişi yer almıştır. Metforminin bu çocuklardaki etkililik ve güvenliliği, daha büyük yaştaki çocuk ve ergenlerdeki etkililik ve güvenlilikten farklılık göstermese de, 10 ve 12 yaş arası çocuklara reçete edilirken özel dikkat gösterilmesi önerilmektedir.

Diğer önlemler
Bütün hastalara gün boyunca düzenli karbonhidrat dağılımı olan bir diyet uygulanmalıdır. Fazla kilolu hastalar enerjisi kısıtlı diyetlerine devam etmelidir.

Diyabeti izlemek için standart laboratuvar testleri düzenli olarak uygulanmalıdır.

Metformin, tek başına hipoglisemiye neden olmaz. Ancak insülin veya başka oral antidiyabetikler ilaçlarla (örn; sülfonilüreler ya da meglitinidler) birlikte kullanıldığında bu duruma dikkat edilmesi gerekmektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Önerilmeyen kombinasyonlar:
Alkol:
Akut alkol intoksikasyonunda, özellikle aşağıdaki durumlarda laktik asidoz riski artar: •Açlık veya malnütrisyon,
•Karaciğer yetmezliği.

Bu ilacı kullanırken alkol tüketimi ve alkol içeren ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

İyotlu kontrast maddeler:
İyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, metformin birikimi ve laktik asidoz riskinde artış ile sonuçlanan böbrek yetmezliğine neden olabilir.

eGFR’si > 60 ml/dak/1.73m2 olan hastalarda metformin, uygulamadan önce veya uygulama esnasında kesilmelidir ve ancak 48 saat sonra böbrek fonksiyonları yeniden değerlendirdiğinde, durumu daha kötüleşmemiş ise başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Orta dereceli böbrek yetmezliğine sahip olan hastalarda (eGFR’ si 45 ila 60ml/dak/1.73m2 arasında) metformin, iyodlu kontrast maddelerin uygulanmasından en az 48 saat önce kesilmelidir ve ancak 48 saat sonra böbrek fonksiyonları yeniden değerlendirildiğinde, durumu daha kötüleşmemiş ise başlanmalıdır.

Birlikte kullanımda dikkat edilmesi gereken ilaçlar:
İntrensek hiperglisemik aktiviteye sahip tıbbi ürünler [örn: glukokortikoidler (sistemik ve lokal olarak uygulanan) ve sempatomimetikler]:
Özellikle tedavinin başlangıcında daha sık kan glukoz ölçümü yapmak gerekebilir. İhtiyaç duyulursa, söz konusu tıbbi ürünle tedavi sırasında ve ürünün kesilmesi sonrasında metformin dozunu ayarlayınız.

Diüretikler, özellikle de kıvrım diüretikler:
Böbrek fonksiyonunu azaltma potansiyeli taşıdıklarından laktik asidoz riskini artırabilirler.

ADE-inhibitörleri:
ADE-inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. Bundan dolayı, diğer ilaç ile tedavi sırasında ve diğer ilacın eklenmesinden veya kesilmesinden sonra metforminin dozu ayarlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:
Bilgi bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi B’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Hasta hamile kalmayı planladığında ve hamilelik boyunca, fetüs malformasyon riskini azaltmak için diyabetin ve pre-diyabetin metforminle tedavi edilmemesi, kan glukoz düzeylerini mümkün olduğunca normale yakın tutmak için insülin kullanılması önerilmektedir.

Gebelik dönemi
Gebelikte diyabetin (gestasyonel veya kronik diyabet) kontrol altında tutulmaması doğumsal anomali ve perinatal mortalite riskinde artış ile ilişkilidir.

Metforminin gebe kadınlarda kullanımından elde edilen sınırlı sayıdaki veriler doğumsal anomali riskinde artışa işaret etmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar; gebelik, embriyonik veya fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bölüm 5.3’e bakınız). Hamilelik boyunca, fetüs malformasyon riskini azaltmak için diyabetin ve pre-diyabetin metforminle tedavi edilmemesi, kan glukoz düzeylerini mümkün olduğunca normale yakın tutmak için insülin kullanılması önerilmektedir.

Laktasyon dönemi
Metformin insanlarda anne sütüne geçmektedir. Emzirilen yenidoğan/bebeklerde, metformin kullanan annelerde advers etki gözlenmemiştir. Bununla birlikte yalnızca sınırlı veriler mevcut olduğundan metformin ile tedavi sırasında süt emzirme önerilmemektedir. Emzirme döneminde kontrendikedir. Süt emzirmenin yararlarını ve bebek/yenidoğan üzerindeki potansiyel advers etki gelişme riskini hesaba katarak, süt emzirmeye devam edip etmeme konusunda bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite
Erkek ve dişi farelerde günde kilogram başına 600 mg; vücut yüzey alanı baz alındığında insanlarda tavsiye edilen günlük maksimum dozun 3 katı, gibi yüksek doz metformin kullanımı herhangi bir etki yaratmamıştır. Bu nedenle insanlarda üreme yeteneği ve fertilite üzerinde

zararlı etkiler oluşturmayacağını düşündürmektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Tek başına metformin tedavisi hipoglisemiye neden olmaz. Bu nedenle araç veya makine kullanmayı etkilemez.

Fakat, metformin diğer antidiyabetik ilaçlarla (sülfonilüreler, insülin, meglitinidler) beraber kullanıldığında araç ve makine kullanan hastalar hipoglisemi riski açısından uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler
Tedavi başlangıcında en sık görülen advers reaksiyonlar; bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı ve iştah kaybı olup, bunlar çoğu olguda kendiliğinden kaybolmaktadır. Bunları önlemek için metforminin günde 2 ya da 3 doz şeklinde alınması ve dozların yavaş bir şekilde artırılması önerilmektedir.

Laktik asidoz gibi ağır bir komplikasyon çok ender olarak ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Metformin tedavisi altında aşağıdaki advers reaksiyonlar gelişebilir. Advers reaksiyon ile ilgili sıklıklar şu şekilde tanımlanır:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok seyrek: Kan pıhtılaşma bozuklukları, hemolitik anemi.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok seyrek: Kusma, kas krampları, karın ağrısı, halsizlik, kendini iyi hissetmeme, nefes almada güçlük durumları ile kendini gösteren laktik asidoz (bkz. Bölüm 4.4), uzun süreli metforminin kullanımı sırasında vitamin B12 emiliminde ve serum düzeylerinde azalma, megaloblastik anemi ile başvurması durumunda bu etiyolojinin dikkate alınması önerilir. Kilo kaybı ve zayıflama (kaşeksi), iştah azalması (anoreksi), hipoglisemi.

Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Tat almada bozukluk (ağızda metalik tat), asteni, baş dönmesi ve sersemlik hali, baş ağrısı.

Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı, abdominal rahatsızlık hissi, şişkinlik, hazımsızlık, malabsorbsiyon, ve iştah kaybı gibi gastrointestinal bozukluklar. Bu istenmeyen

etkiler, genellikle tedavinin başlangıcında görülür ve pek çok olguda spontan olarak geriler. Önlem olarak, metforminin iki veya üçe bölünmüş günlük dozlarda kullanılması ve yemek sırasında veya yemek sonrasında alınması önerilir. Dozun yavaş yavaş arttırılması da gastrointestinal tolerabiliteyi iyileştirebilir.

Hepato-bilier hastalıklar
Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormallikler veya hepatit (metforminin kesilmesiyle düzelmektedir). Kolestatik hepatit, karaciğer enzim seviyelerinde artma.

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok seyrek: Liken planus, cilt döküntüsü, eritem, kaşıntı, ürtiker.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
Yayımlanmış ve pazarlama sonrası veriler ve bir yıl süreli 10-16 yaş arası sınırlı pediyatrik popülasyonda yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda bildirilen advers olaylar, erişkinlerde bildirilenlere göre içerik ve şiddet yönünden benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi
85 g’a kadar olan metformin hidroklorür dozlarında belirli durumlarda laktik asidoz oluşmasına rağmen hipoglisemi görülmemiştir. Metforminin yüksek doz aşımı veya eşlik eden riskler laktik asidoza neden olabilir. Laktik asidoz tıbbi bir acil durumdur ve hastanede tedavi edilmelidir.

Laktat ve metformini vücuttan uzaklaştırmanın en etkili yolu hemodiyaliz uygulamaktır.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Kan glukoz düzeyini düşüren ilaçlar (insülin hariç), Biguanidler ATC kodu: A10BA02

Etki mekanizması:
Metformin antihiperglisemik etkileri ile hem bazal hem de postprandial plazma glukoz düzeyini düşüren bir biguaniddir. İnsülin sekresyonunu stimule etmez ve bundan dolayı hipoglisemi

oluşturmaz.

Metformin aşağıdaki üç mekanizma yoluyla etki gösterebilir:
1) Glukoneojenez ve glikojenolizi inhibe ederek karaciğer glukoz üretimini azaltır.

2) Kaslarda, insülin duyarlılığını arttırarak periferik glukoz alımını ve kullanımını düzeltir. 3) İntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin, glikojen sentaz üzerinde etki göstererek hücre içi glikojen sentezini uyarır. Metformin, bilinen tüm membran glukoz taşıyıcılarının (GLUTs) taşıma kapasitesini arttırır. Klinik çalışmalarda metformin kullanımı ya sabit bir vücut ağırlığı ya da hafif bir kilo kaybı ile ilişkili bulunmuştur.

İnsanlarda, glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, metforminin lipid metabolizması üzerine yararlı etkileri vardır. Bu yarar terapötik dozlarda kontrollü, orta-süreli veya uzun-süreli klinik çalışmalarda gösterilmiştir: metformin total kolestrol, LDL kolestrol ve trigliserid seviyelerini düşürür.

Klinik etkililik
Prospektif randomize çalışmada (UKPDS), tip 2 diyabetli erişkin hastalarda sıkı kan glukoz kontrolünün uzun süreli yararları belirlenmiş bulunmaktadır.

Tek başına diyet tedavisinin başarısız olmasından sonra metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalardan elde edilen sonuçlar aşağıda gösterilmiştir:
•Sadece diyetle tedavi edilenlere (43.3 vaka/1000 hasta-yıl), p=0.0023 ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına (40.1 vaka/1000 hasta-yıl), p=0.0034, karşılık metformin hidroklorür grubunda diyabete-bağlı komplikasyon riskinde belirgin bir düşüş (29.8 vaka/1000 hasta-yıl).

•Diyabete bağlı mortalite riskinde belirgin bir düşüş: Metformin ile 7.5 vaka/1000 hasta-yıl, tek başına diyet ile tedavi edilenlerde 12.7 vaka/1000 hasta-yıl, p= 0.017.

•Toplam mortalite riskinde belirgin düşüş: Metformin ile 13.5 vaka/1000 hasta-yıl, yalnız diyet ile 20.6 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.011) ve sülfonilüre ile kombinasyon ve insülin monoterapisi gruplarında 18.9 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.021).

•Miyokart infarktüsü riskinde belirgin düşüş: Metformin 11 vaka/1000 hasta-yıl, yalnızca diyet 18 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.01)

Metformin, ikinci seçenek tedavi olarak sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında, klinik sonuçlar açısından yararlılık gösterilememiştir.

Tip 1 diyabette metformin ve insülin kombinasyonu seçilmiş hastalarda uygulanmış; fakat bu kombinasyonun klinik yararları resmi olarak yayınlanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon
Bir yıl boyunca tedavi edilen 10-16 yaş arası sınırlı pediyatrik popülasyonda yürütülmüş kontrollü klinik çalışmalarda glisemik kontrolde erişkinlerdekine benzer bir yanıt görülmüştür.

5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Metformin hidroklorür tabletin oral bir dozundan sonra maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) yaklaşık 2,5 saatte (tmax) ulaşılır. Sağlıklı kişilerde 500 mg veya 850 mg metformin hidroklorür tabletin mutlak biyoyararlanımı % 50-60 dolaylarındadır. Oral alınan dozdan sonra feçeste bulunan emilmemiş kısım % 20-30 kadardır.

Oral uygulama sonrasında metforminin emilimi doygunluğa ulaşabilir ve tam değildir. Metforminin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir.

Önerilen metformin dozları ve doz uygulama programında kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte ulaşılır ve düzeyler genellikle 1 mikrogram/mL’den küçüktür. Kontrollü klinik araştırmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmax) maksimum dozlarda bile 5 mikrogram/mL’yi geçmemiştir.

Yiyecekler metformin emilimini azaltır ve bir miktar da geciktirir. 850 mg’lık bir tabletin oral yoldan uygulanması sonrasında plazma doruk konsantrasyonunda %40 azalma, eğri altı alanda (AUC) %25 düşüş ve plazma doruk konsantrasyonuna ulaşma süresinde 35 dakika uzama görülmüştür. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım:
Plazma proteinlerine bağlanma ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositler içine dağılım göstermektedir. Kan doruk konsantrasyonu plazma doruk konsantrasyonundan düşüktür ve her ikisine yaklaşık olarak aynı sürede ulaşılır. Dağılımın ikincil kompartımanı en büyük olasılıkla kırmızı kan hücreleri oluşturmaktadır. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 L arasında değişmektedir.

Biyotransformasyon:
Metformin idrar yoluyla, değişmemiş halde atılır. İnsanlarda metaboliti saptanmamıştır.

Eliminasyon:
Metforminin renal klerensi >400 mL/dakikadır; bu değer metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral dozu takiben görünürdeki terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6.5 saattir.

Böbrek fonksiyonları bozulduğunda kreatinin klerensiyle orantılı olarak metforminin renal klerensi azalır ve buna bağlı olarak eliminasyon yarılanma ömrü uzar; bu ise ilacın plazma konsantrasyonlarında artış oluşturur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği
Orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalar üzerindeki veriler yetersizdir ve bu alt grupta

karşılaştırıldığında yeterli güvenilir bir tahmine varılamaz. Bu nedenle, klinik etki ve tolerabilitesi göz önünde bulundurularak doz ayarlaması yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasvon:
Tek doz çalışması: Metformin hidroklorür 500 mg’ın tek dozundan sonra pediyatrik hastalarda sağlıklı erişkinlerdekine benzer bir farmakokinetik profil görülmüştür.

Çoklu doz çalışması: Veriler bir çalışma ile sınırlıdır. Pediyatrik hastalarda 7 gün süreyle tekrarlı olarak günde iki kez verilen 500 mg’lık dozlardan sonra doruk plazma konsantrasyonu (Cmax) ve sistemik maruziyet (EAA0-t), 14 gün boyunca tekrarlı olarak günde iki kez 500 mg’lık dozların uygulandığı erişkin diyabet hastalarındakine kıyasla sırasıyla %33 ve %40 civarında azalmıştır. Doz glisemik kontrol bazında bireysel olarak ayarlandığından, bu azalma sınırlı bir klinik anlama sahiptir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
İlacın güvenlilik, farmakoloji, tekrarlayan doz toksititesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesine dayalı olağan/bilinen çalışmalardan elde edilen preklinik hayvan çalışmalarının verileri, insanlara yönelik belirgin bir tehlike ortaya koymamaktadır.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
PVP K90 (Kollidon 90 F)
Magnezyum stearat
Opadry II 85F190000 Clear

– Polivinil Alkol

– Polietilen Glikol/ Makrogol

– Talk

–

6.2 Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü
24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
METFORİX film tabletler, üzerine son kullanma tarihi ve seri no basılmış, 100 film tablet içeren şeffaf PVC/Alu blisterde ambalajlanır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ
Vefa İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Mermerciler San. Sit. 2. Cadde No:3
Beylikdüzü/İstanbul/Türkiye
Telefon: (0212) 438 70 85
Faks : (0212) 438 70 87

8.RUHSAT NUMARASI
2017/854

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 10.11.2017
Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ