MEROZAN 1 GR ENJEKTABL TOZ ICEREN FLAKON (10 FLAKON)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
MEROZAN 1000 mg Enjeksiyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz İçeren Flakon
Steril
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Meropenem trihidrat (1000 mg anhidr meropenem’e eşdeğer) 1140 mg /flakon
Yardımcı madde:
Anhidr sodyum karbonat……………..208 mg
Bir flakon, beher gram meropenem (anhidr potens) için 90 mg (yaklaşık 4 mmol) sodyum içerir.

Yardımcı maddeler için, 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Steril enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz
Beyazdan açık sarıya kadar değişen renklerde kristalize toz
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.Terapötik Endikasyonlar
MEROZAN yetişkinlerde ve 3 aydan büyük çocuklarda aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1):
•Hastane kökenli ve ventilatörle ilişkili pnömoni dahil ağır pnömoni
•Kistik fibrozisde bronko-pulmoner enfeksiyonlar
•Komplike idrar yolu enfeksiyonları
•Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar
•İntra-partum ve post-partum enfeksiyonlar
•Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları
•Akut bakteriyel menenjit
Yukarıda listelenen enfeksiyonların herhangi birisi ile ilişkili olan ya da ilişkili olduğundan şüphe edilen bakteriyemili hastaların tedavisinde.

MEROZAN bakteriyel enfeksiyonun yol açtığından şüphe edilen ateşli nötropenik hastaların tedavisinde kullanılabilir.

Antibakteriyel ilaçların uygun şekilde kullanımına yönelik resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi
Dozlama için aşağıda verilen tablolar genel tavsiyeleri içermektedir.

Uygulanan meropenem dozu ve tedavi süresi, tedavi edilen enfeksiyonun tipine, şiddetine ve hastanın klinik cevabına göre belirlenmelidir.

Bilhassa daha az duyarlı bakteri türlerinin (örn. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter türleri) neden olduğu enfeksiyonların bazılarının ya da çok ağır enfeksiyonların tedavisinde erişkinler ve ergenlerde günde üç kez 2 g’a dek olan bir doz ve çocuklarda günde üç kez 40 mg/kg’a dek olan bir doz uygun olabilir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar tedavi edilirken dozlamada ilave hususların dikkate alınması gereklidir (daha fazla bilgi için aşağıya bakınız).

Erişkinler ve Ergenler

Enfeksiyon

Her 8 saatte bir uygulanacak doz

Hastane kökenli pnömoni ve ventilatörle ilişkili pnömoni dahil ağır pnömoni

500 mg veya 1 g

Kistik fibroziste bronko-pulmoner enfeksiyonlar

2 g

Komplike idrar yolu enfeksiyonları

500 mg veya 1 g

Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar

500 mg veya 1 g

İntra-partum ve post-partum enfeksiyonlar

500 mg veya 1 g

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

500 mg veya 1 g

Akut bakteriyel menenjit

2 g

Febril nötropenik hastaların tedavisi

1 g

Uygulama şekli
MEROZAN, genellikle yaklaşık 15-30 dakika süren intravenöz infüzyon ile uygulanır (bkz. bölüm 6.2, 6.3 ve 6.6).

Alternatif olarak 1 g’a dek olan dozlar yaklaşık 5 dakika süren intravenöz bolus enjeksiyon ile de verilebilir. Yetişkinlerde 2 g’a dek olan dozların intravenöz bolus enjeksiyon ile uygulanmasını destekleyen kısıtlı güvenlilik verisi bulunmaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek Yetmezliği:

Kreatinin klirensi 51 ml/dakika’dan az olan erişkin ve ergenhastalarda doz aşağıda belirtildiği gibi ayarlanmalıdır. Bu doz ayarlaması uygulamalarını 2 g’lık birim doz için destekleyici sınırlı veri vardır.

Kreatinin klirensi (ml/dakika)

MEROZAN hemodiyaliz ve hemofiltrasyon ile temizlenir. Gerekli doz hemodiyaliz işleminin tamamlanmasından sonra uygulanmalıdır. Peritonal diyaliz uygulanan hastalarda MEROZAN kullanımı ile ilgili deneyim yoktur.

Karaciğer Yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 4.4)).

Pediyatrik popülasyon

3 aylıktan küçük çocuklar
Meropenemin 3 aylıktan küçük çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir ve optimal doz rejimi tanımlanmamıştır. Ancak kısıtlı farmakokinetik veriler, her 8 saatte bir 20 mg/kg’lık dozun uygun bir doz rejimi olabileceğini düşündürmektedir (bkz. bölüm 5.2’ye)

3 ay- 11 yaş arası ve vücut ağırlığı 50 kg’a dek olan çocuklar Önerilen doz rejimleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Enfeksiyon

Her 8 saatte bir uygulanacak doz

Hastane kökenli pnömoni ve ventilatörle ilişkili pnömoni dahil ağır pnömoni

10 veya 20 mg/kg

Kistik fibroziste bronko-pulmoner enfeksiyonlar

40 mg/kg

Komplike idrar yolu enfeksiyonları

10 veya 20 mg/kg

Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar

10 veya 20 mg/kg

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

10 veya 20 mg/kg

Akut bakteriyel menenjit

40 mg/kg

Febril nötropenik hastaların tedavisi

20 mg/kg

Vücut ağırlığı 50 kg’dan fazla olan çocuklar
Erişkin dozu uygulanmalıdır.

Böbrek fonksiyonu bozuk olan çocuklarla ilgili deneyim yoktur.

MEROZAN genellikle yaklaşık 15-30 dakika süren intravenöz infüzyon ile uygulanır (bölüm 6.2, 6.3 ve 6.6’ya bakınız). Alternatif olarak, 20 mg/kg’a kadar MEROZAN dozları yaklaşık 5 dakika intravenöz bolus olarak uygulanabilir. Çocuklarda 40 mg/kg dozda intravenöz bolus enjeksiyon uygulanmasını destekleyen güvenlilik verileri sınırlıdır.

Geriyatrik popülasyon:
Böbrek fonksiyonu normal veya kreatinin klirensi değerleri 50 ml/dakika’dan yüksek olan yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Ürünün uygulama öncesindeki sulandırma talimatları için bölüm 6.6’ya bakınız.

4.3.Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı aşırı duyarlılık.

Diğer herhangi bir karbapenem antibiyotik ilaca karşı aşırı duyarlılık.

Diğer herhangi bir beta-laktam antibiyotik ilaca karşı (örn. penisilinler ya da sefalosporinler) ciddi aşırı duyarlılık (örn. anaflaktik reaksiyon, ciddi deri reaksiyonu).

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bir hastanın kişiye özel tedavisinde, meropenemin seçiminde enfeksiyonun ağırlığı, diğer uygun antibiyotiklere karşı direncin yaygınlığı ve karbapeneme dirençli bakterilere karşı seçildiğindeki riskler gibi faktörler esas alınarak bir karbapenem antibiyotiğinin kullanılmasının uygun olup olmadığı düşülmelidir.

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter türlerinin direnci
Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter türlerinin penemlere direnci Avrupa Birliği içinde değişir. Hekimlere bu bakterilerin penemlere karşı yerel direnç yaygınlığını dikkate almaları tavsiye edilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Bütün beta laktam antibiyotiklerle olduğu gibi, ciddi ve nadiren ölümcül aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.8).

Karbapenemlere, penisilinlere veya diğer beta-laktam antibiyotiklere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalar meropeneme karşı da aşırı duyarlı olabilirler. Meropenem ile tedaviye başlamadan önce, hastaların geçmişinde beta-laktam antibiyotiklere aşırı duyarlılık reaksiyonlarının olup olmadığı dikkatle soruşturulmalıdır.

Eğer ciddi alerjik reaksiyon oluşursa MEROZAN kesilmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Meropenem alan hastalarda Stevens- Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), eritema multiforme (EM) ve akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP) gibi şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR) rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu reaksiyonlara dair işaret ve semptomlar oluşursa meropenem hemen kesilmeli ve alternatif bir tedavi düşünülmelidir.

Antibiyotik İlişkili Kolit

Meropenem dahil hemen hemen bütün antibiyotiklerle antibiyotik ilişkili kolit ve psödomembranöz kolit, rapor edilmiştir ve şiddeti hafiften yaşamı tehdit edici dereceye kadar değişebilir. Bu nedenle meropenem tedavisi esnasında ya da sonrasında diyaresi olan hastalarda bu tanı önemlidir (bkz. bölüm 4.8). Meropenem ile tedavinin kesilmesi ve Clostridium difficile için özgün tedavi uygulanması düşünülmelidir.

Peristalzisi inhibe eden tıbbi ürünler verilmemelidir.

Nöbetler
Meropenem dahil karbapenemlerle tedavi esnasında nöbetler seyrek olarak bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Hepatik Fonksiyonun İzlenmesi
Hepatik toksisite riski nedeniyle (kolestaz ve sitoliz ile hepatik disfonksiyon) meropenem ile tedavi esnasında karaciğer fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Karaciğer hastalığı olanlarda kullanım: Önceden karaciğer bozukluğu olan hastalar meropenem ile tedavi edilirken karaciğer fonksiyonu takip edilmelidir. Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2).

Direk antiglobulin testi (Coombs testi) serokonversiyonu
Meropenem ile tedavi esnasında pozitif direkt veya indirekt Coombs testi oluşabilir.

Valproik asit/sodyum valproat/valpromid ile birlikte kullanım:
Meropenem ile valproik asit/sodyum valproat/valpromidin eş zamanlı kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

MEROZAN sodyum içerir.

MEROZAN 1000 mg: Bu tıbbi ürün her bir 1000 mg’lık flakonda 90 mg sodyum içerir, bu da WHO önerisi olan yetişkinler için maksimum günlük 2 g’lık sodyum alımının %4.5’ine denk gelmektedir. Bu miktar kontrollü sodyum diyeti olan hastalarda dikkate alınmalıdır.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Probenesid hariç hiçbir tıbbi ürünle etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Probenesid, aktif tübüler sekresyon için meropenemle yarışarak meropenemin böbreklerden atılımını inhibe eder. Bunun sonucunda meropenem eliminasyon yarı ömrü ve plazma konsantrasyonu artar. Probenesid ile birlikte meropenem verilirse dikkat edilmelidir. MEROZAN’ın diğer ilaçların proteine bağlanması veya metabolizması üzerine potansiyel etkisi çalışılmamıştır. Ancak MEROZAN’ın proteine bağlanması düşük olduğundan diğer bileşiklerin plazma proteinleri ile yer değiştirmesine dayanan herhangi bir etkileşim beklenmez.

Karbapenem ilaçlarla birlikte uygulandığında valproik asidin serum seviyelerinde düşüşler bildirilmiştir. Yaklaşık iki gün içinde valproik asit düzeylerinde %60-100 oranında azalma ile sonuçlanır. Hızlı başlangıç ve düşüşün artması nedeniyle karbapenem türevi ilaçlarla valproik asit/sodyum valproat/valpromidin birlikte uygulanmasının yönetilmesi mümkün değildir ve bundan dolayı birlikte kullanılmamalıdırlar (bkz. bölüm 4.4).

Oral antikoagülanlar
Varfarin ile antibiyotiklerin eşzamanlı kullanımı antikoagülan etkilerini arttırabilir. Oral olarak antibakteriyel ilaçlarla birlikte varfarin dahil antikoagülan verilmiş olan hastalarda antikoagülan etki artışına dair çok sayıda rapor bulunmaktadır. Risk enfeksiyonun altında yatan sebebe, hastanın yaşı ve genel durumuna göre değişebilir. Bu yüzden INR (international normalised ratio)’deki artışa antibiyotiğin katkısını değerlendirmek zordur. Antibiyotikler oral anti-koagülan bir ilaçla birlikte verildiğinde INR, uygulama esnasında sık sık ve uygulamadan kısa bir süre sonra izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6.Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi
Meropenemin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur veya sınırlı sayıdadır. Hayvanlar üzerinde yapılan calışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3). Önlem olarak hamile kadınlarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi
Düşük miktarlarda meropenemin insan sütüne geçtiği rapor edilmiştir. Meropenem tedavinin anneye potansiyel faydası bebeğe olabilecek potansiyel riski geçmedikçe emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite
MEROZAN’ın insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi ile ilintili direkt veya indirekt zararlı etkiler göstermez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımına etkisine dair herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak araç ve makine kullanılırken, meropenem kullanımına bağlı baş ağrısı, parestezi ve konvülsiyon görüldüğü hesaba katılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Meropenem tedavisi uygulanan 5,026 olguda 4,872 hastanın incelenmesinde en sık bildirilen meropenem ilişkili advers reaksiyonlar diyare (%2.3), deri döküntüsü (%1.4), bulantı/kusma (%1.4) ve enjeksiyon yerinde enflamasyon (%1.1)’du. En yaygın rapor edilen meropenem- ilişkili laboratuar advers olayları trombositoz (%1.6) ve yükselen karaciğer enzimleriydi (%1.5-4.3).

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın olmayan: Oral ve vajinal kandidiyazis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Trombositomi
Yaygın olmayan: Eozinofili, trombositopeni, lökopeni, nötropeni, agranülositozis, hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Anjiyoödem, anaflaksi (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4)

Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı
Yaygın olmayan: Parestezi
Seyrek: Konvülsiyonlar (bkz. bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıkları
Yaygın: Bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı
Yaygın olmayan: Antibiyotik ilişkili kolit(bkz. bölüm 4.4)

Hepato-bilier hastalıkları
Yaygın: Transaminazartışı, serumdaalkalen fosfatazartışı, serumdalaktat dehidrogenaz artışı
Yaygın olmayan: Serumda bilirubin seviyesinde artışı

Deri ve deri-altı doku hastalıkları
Yaygın: Deri döküntüsü, kaşıntı
Yaygın olmayan: Ürtiker, Eritema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, Toksik Epidermal Nekroliz
Bilinmeyen: DRESS Sendromu (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), akut generalize ekzantematöz püstüloz (bkz. bölüm 4.4)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Yaygın olmayan: Kan kreatinin ve üre artışı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Enflamasyon, ağrı
Yaygın olmayan: Tromfilebit, enjeksiyon bölgesinde ağrı

Pediyatrik Popülasyon
MEROZAN, 3 aydan büyük çocuklarda kullanılmaktadır. Sınırlı sayıdaki verilere göre çocuklarda advers ilaç reaksiyonu artış riskine dair kanıt bulunmamaktadır. Elde edilen tüm raporlar yetişkin popülasyonunda elde edilen veriler ile tutarlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adveriye Farma (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. e- posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz bölüm 4.2’de tanımlandığı şekilde ayarlanmazsa rölatif aşırı doz olasıdır. Pazarlama sonrasında elde edilen sınırlı deneyim, doz aşımını takiben oluşabilecek advers olayların 4.8’de tarif edilen advers olay profiline uyumlu olduğunu göstermektedir ve genellikle şiddetleri hafif olup ilacın kesilmesi veya dozun azaltılması ile giderilir. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır.

Böbrek fonksiyonu normal bireylerde hızlı renal eliminasyon meydana gelecektir. Meropenem ve metaboliti hemodiyalizle uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, karbapenemler

ATC kodu:J01DH02

Etki Mekanizması
Penisilin bağlayan proteinlere (PBP’ler) bağlanarak Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilerde bakteri hücre duvarı sentezini inhibe etmek suretiyle bakterisidal aktivitesini gösterir.

Direnç mekanizması
Meropeneme karşı direç aşağıdakilerden kaynaklanabilir:
1) Gram-negatif bakterilerin dış membranında permeabilitede azalma (porinlerin üretimindeki azalma nedeniyle)
2) Hedef PBP’lere afinite azalması
3) Dış akış pompası bileşenlerinin artışı
4) Karbapenemlerle hidrolize olabilen beta-laktamazların üretimi.

Karbapeneme dirençli bakteriler sebebiyle oluşan lokalize enfeksiyon kümeleri Avrupa Birliği’nde rapor edilmiştir.

Meropenem ve kinolon, aminoglikozit, makrolid ve tetrasiklin sınıfı ilaçlar arasında hedef bazlı çapraz direnç yoktur. Ancak, bakteriler impermeabilite ve/veya dışa akış pompasının dahil olduğu mekanizmalar söz konusu olduğunda antibakteriyel ilaçların bir sınıfına daha fazla direnç gösterebilir.

Sınır değerleri

MİK testi için Antimikrobiyel Duyarlılık Testi için Avrupa Komitesinin (EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) klinik sınır değerleri aşağıda verilmiştir.

Meropenem için EUCAST klinik MİK sınır değerleri (2013-02-11, v 3.1)

Organizma

Duyarlılık (S) (mg/L)

Direnç (R) (mg/L)

Enterobacteriaceae

≤ 2

>8

Pseudomonas türleri

≤ 2

>8

Acinetobacter türleri

≤ 2

>8

Streptococcus grup A, B, C ve G
Streptococcus pneumoniae1

Viridans group streptococci2

not 6
≤ 2
≤ 2

not 6
>2
>2

Enterococcus türleri

—

—

Staphylococcus türleri
Haemophilus influenzae1,2 ve Moraxella catarrhalis2
Neisseria meningitidis2,4

not 3
≤ 2

≤ 0.25

not 3
> 2

> 0.25

Klostridiyum difficile
Grampozitif anaeroblar

≤ 2

>8

Gramnegatif anaeroblar

≤ 2

>8

Listerya monositojenler

≤ 0.25

>0.25

Türle bağıntılı olmayan sınır değerleri5

≤ 2

>8

1 Menenjitte Streptococcus pneumoniae ve Haemophilus influenzae için meropenem sınır değerleri 0.25 mg/l (Duyarlı) and 1 mg/l (Dirençli).

2 Yukarıdaki duyarlılık sınır değerlerinin üzerinde MİK değerleri olan izolatlar çok nadirdir veya henüz rapor edilmemiştir. Bu tip herhangi bir izolatla tanıma ve antimikrobiyel duyarlılık testleri tekrarlanmalıdır ve sonuç doğrulanırsa izolat referans bir laboratuvara gönderilmelidir. Halihazırda dirençli sınır değerinin üzerindeki MİK değerleri ile doğrulanan izolatın klinik cevabı hakkında kanıt elde edilene dek dirençli olarak bildirilmelidirler. 3 Stafilokokların karbapenemlere duyarlılığı sefoksitin duyarlılığından kaynaklanır.

4 Sadece menenjitle ilintili sınır değerleri.

5 Türle bağıntılı olmayan sınır değerleri PK/PD verileri kullanılarak tayin edilir ve özgün türlerin MİK dağılımı bağımsızdır. Sadece spesifik sınır değerleri olmayan organizmalar için kullanılırlar. Türle bağıntılı olmayan sınır değerleri aşağıdaki dozajları esas almıştır: EUCAST sınır değerleri, en düşük doz olarak meropenem 1000 x 3 günlük 30 dakikaya dek intravenöz uygulama için tatbik edilir. 2 g x 3 günlük ağır enfeksiyonlar için dikkate alınmalıdır ve I/R sınır değerine ayarlanır.

6 Streptokok grupları A, B, C, ve G’nin beta-laktam duyarlılığı penisilin duyarlılığından sonuçlandırılır.

— = Duyarlılık testleri önerilmez; türler ilaçla tedavi için zayıf hedeftir. İzolatlar test yapılmaksızın R (dirençli) olarak rapor edilebilir.

Edinilmiş direncin prevalansı coğrafi olarak değişken olabilir ve bilhassa ağır enfeksiyonlar tedavi edilirken dirençle ilgili seçilmiş türlerin zamanı ve yerel bilgi istenebilir. Gerekirse, en azından bazı enfeksiyonlarda ilacın yararlılığı şüpheli olduğunda uzman görüşü alınabilir.

Aşağıda listelenen patojenler klinik deneyimden ve tedavi kılavuzlarını esas alarak belirlenmiştir.

Genel olarak duyarlı olan türler
Gram-pozitif aeroblar
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (metisilin-duyarlı)£
Staphylococcus epidermidis dahil Stafilokok türleri (metisilin-duyarlı)
Streptococcus agalactiae (Grup B)
Streptococcus milleri grubu (S. anginosus, S. constellatus, ve S. intermedius) Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (Grup A)

Gram-negatif aeroblar
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenza
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumonia
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Gram-pozitif anaeroblar
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus türleri (P. micros, P anaerobius, P. magnus dahil)

Gram-negatif anaeroblar
Bacteroides caccae
Bacteroides fragilis grubu
Prevotella bivia
Prevotella disiens

Edinilmiş direncin sorun olabildiği türler
Gram-pozitif aeroblar
Enterococcus faecium$†

Gram-negatif aeroblar
Acinetobacter species
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa

Doğal olarak dirençli organizmalar
Gram-negatif aeroblar
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella türleri

Diğer mikro-organizmalar
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$ Doğal orta düzey hassasiyet gösteren türler
£ Tüm metisiline dirençli stafilokoklar meropenemede dirençlidir.

† Direnç oranı ≥ %50, bir veya daha fazla Avrupa Birliği ülkesinde
Ruam ve melioidoz: Meropenemin insanlardaki kullanımı in vitro B.mallei ve B. pseudomallei duyarlılık verilerine ve sınırlı insan verisine dayanmaktadır. Hekimler ruam hastalığının ve melioidozun tedavisinde ulusal ve uluslararası konsensüs belgelerine başvurmalıdır.

5.2.Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Sağlıklı gönüllülerde ortalama plazma yarı ömrü yaklaşık 1 saattir; ortalama dağılım hacmi yaklaşık 0.25 l/kg (11-27 l) ve ortalama klerens 250 mg’da 287 ml/dak iken 2 g’da 205 ml/dak’ya düşer. İnfüzyon yolu ile 30 dakika boyunca verilen 500, 1000 ve 2000 mg’lık dozların Cmaks değerleri sırasıyla yaklaşık 23, 49 ve 115 μg/ml olup EAA değerleri olan 39,3, 62.3 ve 153 μg.s/ml ile uyumludur. Beş dakikalık infüzyondan sonra 500 ve 1000 mg’lık dozların Cmaks değerleri sırasıyla 52 ve 112 μg/ml’dir. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülere 8 saatte bir, çoklu dozlar uygulandığında meropenem birikmesi görülmez.

İntra-abdominal enfeksiyonlar için yapılan cerrahi girişim sonrası 8 saatte bir 1000 mg meropenem uygulanan 12 hastanın dahil olduğu bir çalışmada Cmaks ve yarı ömür normal gönüllülerle mukayese edilebilirken dağılım hacmi daha fazla, 27 l’dir.

Absorbsiyon:
Veri bulunmamaktadır.

Dağılım :
Meropenemin ortalama plazma proteinine bağlanması % 2 civarındadır ve konsantrasyona bağlı değildir.

Hızlı bir uygulamadan sonra (5 dakika veya daha az) farmakokinetikler biyoeksponensiyaldir, ancak 30 dakikalık infüzyondan sonra daha az belirgindir. Meropenem akciğer, bronşiyal salgılar, safra, serebrospinal sıvı, jinekolojik dokular, deri, fasya, kas ve peritonal eksüdalar dahil bazı vücut sıvılarına ve dokulara iyi penetre olur.

Biyotransformasyon:
Meropenem, mikrobiyolojik açıdan inaktif metabolit oluşturan beta laktam halkasının hidrolizi ile metabolize olur. In vitro meropenem, imipenemle kıyaslandığında insanlardaki dehidropeptidaz-I (DHP-I) ile hidroliz edilmeye karşı düşük duyarlılık gösterir ve DHP-1 inhibitörü ile birlikte uygulanması gerekmez.

Eliminasyon
MEROZAN öncellikli olarak değişmeden böbreklerden atılır. 12 saatte, uygulanan dozun yaklaşık % 70’i (%50-75) idrarla değişmeden atılır. Diğer bir %28’lik kısım ise mikrobiyolojik olarak inaktif metabolit olarak atılır. Dozun sadece yaklaşık %2’si fekal eliminasyonla atılır. Ölçülen renal klerens ve probenesid etkisi göstermiştir ki meropenem hem filtrasyona hem de tübüler sekresyona maruz kalmaktadır.

Hastalardaki karekteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliğinde meropenem daha yüksek EAA ve daha uzun yarı ömür gösterir. Sağlıklı gönüllülere (CrCL >80 ml/dk) nazaran Orta seviyede yetmezliği olan hastalarda ((CrCL 33-74 ml/dk) EAA 2.4 kat, ağır yetmezliği olanlarda (CrCL 4-23 ml/dk) 5 kat ve hemodiyaliz hastalarında (CrCL <2 ml/dk) 10 kat artar. Mikrobiyolojik olarak inaktif halka açılması ile oluşan metabolitin EAA’ı da böbrek yetmezliği olan hastalarda önemli oranda artmıştır. Orta ve ileri seviyede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Meropenem hemodiyaliz ile uzaklaştırılır; hemodiyaliz boyunca klerens anürik hastalardan yaklaşık 4 kat daha yüksektir.

Karaciğer yetmezliği:
Alkolik sirozu olan hastalarla yapılan bir çalışmada tekrarlayan dozlardan sonra karaciğer hastalığının meropenemin farmakokinetikleri üzerine herhangi bir etkisi görülmemiştir.

Erişkin hastalar:
Böbrek fonksiyonu eşit sağlıklı gönüllülere nazaran farmakokinetik çalışmaların yürütüldüğü hastalarda anlamlı farmakokinetik farklılıklar görülmemiştir. İntra-abdominal enfeksiyonu ya da pnömonisi olan 79 hastadan elde edilen verilerle oluşturulan bir popülasyon modelinde kilo üzerine merkezi hacmin, kreatinin klerensi üzerine klerensin ve yaşın ilintili olduğu gösterilmiştir.

Çocuklar:
Enfeksiyonu olan yenidoğan ve çocuklardaki farmakokinetikler 10, 20 ve 40 mg/kg dozlarında erişkinlerdeki sırasıyla 500,1000 ve 2000 mg dozları takiben elde edilen Cmaks değerlerine yakındır. Kıyaslama yapıldığında dozlar ve yarı ömürler arasında sabit farmakokinetikler göstermiştir; bu tüm erişkinlerde gözlenene benzerdir; sadece çok küçük bireylerde (<6 ay) t1/2 1.6 saattir. Ortalama meropenem klerens değerleri 5.8 ml/dk/kg (6-12 yaş), 6.2 ml/dk/kg (2-5 yaş), 5.3 ml/dk/kg (6-23 ay) ve 4.3 ml/dk/kg (2-5 ay)’dır. Dozun yaklaşık %60’ı 12 saat boyunca meropenem olarak idrarla atılır ve diğer bir %12’lik kısmı metaboliti olarak atılır. Menenjitli çocuklarda BOS’daki meropenem konsantrasyonları, bireyler arasında anlamlı değişkenlik olmasına rağmen mevcut plasma seviyelerinin yaklaşık %20’sidir.

Anti-enfektif tedaviye ihtiyacı olan yenidoğanlardaki meropenem farmakokinetikleri kronolojik yaşı ya da gebelik süresi daha fazla olan yenidoğanlarda, 2.9 saatlik bir genel ortalama yarı ömrü ile daha büyük klerens göstermiştir. Monte Carlo simülasyonu bir popülasyon PK modeline dayanarak 8 saatte bir 20 mg/kg’lık bir doz rejimi erken doğan bebeklerin %95’inde ve normal süresinde doğanların %91’inde P. aeruginosa için %60 T>MİK değerini sağlayacağını göstermiştir.

Yaşlılar:
Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65-80 yaş) yapılan farmakokinetik çalışmalar, meropenemin plazma klerensinde yaşla birlikte azalan kreatinin klerensiyle ilişkili bir azalma olduğunu ve böbrek dışı klerensde daha küçük bir azalma olduğunu göstermiştir. Orta veya ileri seviyede böbrek yetmezliği vakaları hariç yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 4.2).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki
Diğer betalaktam antibakteriyel ajanlara benzer şekilde, meropenem konsantrasyonlarının MİK’i (T:zaman> MiK: Minimum İnhibisyon Konsantrasyonu) aştığı zaman, etkinlik ile en iyi korele olduğu gösterilmiştir. Klinik öncesi modellerde meropenem, plazma konsantrasyonları, dozlama aralığının yaklaşık %40’ında enfekte organizmaların MİK’ini aştığında etkinlik göstermiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Veri bulunmamaktadır.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmaları meropenemin böbrekler tarafından iyi tolere edildiğini göstermiştir. Renal tübüler hasar fare ve köpeklerde sadece 2000 mg/kg’lık ve üzerindeki dozlarda ve tek bir uygulamadan sonra görülmüştür ve maymunlarda 7 günlük bir çalışmada 500 mg/kg’da görülmüştür.

Meropenem genel olarak merkezi sinir sisteminde iyi tolere edilir. Akut toksisite çalışmalarında etkiler kemirgenlerde 1000 mg/kg’ı aşan dozlarda görülmüştür.

Meropenemin IV LD50’si kemirgenlerde 2000 mg/kg’dan daha büyüktür.

Tekrarlanan dozlarla yapılan çalışmalarda (6 aya kadar) köpeklere 500 mg/kg doz uygulandığında kırmızı hücre parametrelerinde hafif düşüşler dahil sadece minör etkiler görülmüştür.

Geleneksel test kümesinde sıçanlarda 750 mg/kg’a dek ve maymunlarda 360 mg/kg’a dek olan çalışmalarda herhangi bir mutajenik potansiyel kanıtı ve teratojenik potansiyel dahil hiçbir üreme toksisitesi kanıtı yoktur.

Yetişkin hayvanlar, genç hayvanlar karşılaştırıldığında, ikisi arasında meropeneme karşı artan bir hassasiyet kanıtı olmadığı bulunmuştur. İntravenöz formülasyonu hayvan çalışmalarında iyi tolere edilmiştir.

Meropenemin tek metabolitide hayvan çalışmalarında benzer toksisite profiline sahiptir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1.Yardımcı maddelerin listesi
Anhidr sodyum karbonat
6.2.Geçimsizlikler
MEROZAN 6.6’da belirtilen infüzyon çözeltileri ile kullanılabilir.

MEROZAN diğer ilaçlarla karıştırılmamalı veya diğer ilaçlara ilave edilmemelidir.

6.3.Raf ömrü
48 ay
6.4.Saklamaya yönelik özel uyarılar
MEROZAN 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Dondurulmamalıdır.

IV enjeksiyon ve infüzyon için taze hazırlanmış solüsyonların kullanılması önerilir. Çözülmüş ürün hemen kullanılmalıdır ve eğer gerekli ise çözünmüş halde buzdolabında en fazla 24 saat saklanmalıdır.

Rekonstitüsyon ve/veya ilk açılıştan sonraki saklama şartları ve süresi

Seyreltici

25°C’de
stabil kaldığı saatler

4°C’de
stabil kaldığı saatler

Aşağıdakilerle hazırlanmış solüsyonlar (1-20 mg/ml)

% 0.9 sodyum klorür

% 5 glukoz

% 5 glukoz ve % 0.225 sodyum klorür

% 5 glukoz ve % 0.15 potasyum klorür

% 2.5 veya % 10 mannitol intravenöz infüzyon

% 10 glukoz

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği
Tip-I kauçuk tıpa üzerine alüminyum kapşonlu, tip-III cam flakon Tıbbi ürün 1 veya 10 flakonluk ambalajlarda piyasaya sunulur.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
14 / 16

MEROZAN, yaklaşık 5 dakika süren intravenöz bolus enfeksiyon veya yaklaşık 15-30 dakika süren intravenöz infüzyon ile spesifik uygun takdim şekilleri ile uygulanır.

Bolus intravenöz enfeksiyonla kullanılacak MEROZAN steril enjeksiyonluk su ile hazırlanmalıdır (250 mg meropenem için 5 ml). Bu yaklaşık 50 mg/ml’lik bir konsantrasyon sağlar. Çözünmüş solüsyonlar berrak, renksiz veya açık sarı renklidir.

MEROZAN, intravenöz infüzyon uygun infüzyon sıvıları ile çözülebilir (50-200 ml). MEROZAN aşağıdaki infüzyon sıvıları ile kullanılabilir.

% 0.9’luk Sodyum klorür solüsyonu
% 5 veya % 10’luk Glukoz solüsyonu
% 5 Glukoz solüsyonu ile % 0.02 Sodyum bikarbonat
% 0.9 Sodyum klorür ve % 5 Glukoz
% 5 Glukoz ile % 0.225 Sodyum klorür solüsyonu
% 5 Glukoz ile % 0.15 Potasyum klorür solüsyonu
% 2.5 veya % 10 Mannitol solüsyonu
MEROZAN diğer ilaçları içeren solüsyonlarla karıştırılmamalıdır.

Hazırlama ve uygulama sırasında standart aseptik teknik izlenmelidir.

Hazırlanmış solüsyonlar kullanılmadan önce çalkalanmalıdır.

Bütün flakonlar tek kullanım içindir.

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir 7. RUHSAT SAHİBİ
Dem İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Dem Plaza İnönü Mah. Kayışdağı Cad.

No:172 34755 Ataşehir-İstanbul
Tel: 0 216 4284029
Faks: 0 216 4284086
8. RUHSAT NUMARASI
127/4
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 12.03.2009
Ruhsat yenileme tarihi: 01.10.2014
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
15 / 16

…/…/…