ANAZOL 1 MG 28 FILM TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ANAZOL 1 mg film kaplı tablet

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ Etkin madde:
Anastrozol 1 mg

Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı) 90 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız

3.FARMASÖTİK FORMU
Beyaz renkli, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.Terapötik endikasyonları
ANAZOL;
Hormon-reseptör pozitif postmenopozal kadınlarda erken evre meme kanserinin tedavisinde,
Postmenopozal kadınlarda ileri evre meme kanserinin tedavisinde kullanılır.

Daha önce tamoksifene pozitif klinik cevap verenler dışında, estrojen reseptörü negatif olan hastalarda etkinlik gösterilmemiştir.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi
Yetişkinler (Yaşlılar da dahil): Oral olarak günde 1 defa 1 mg kullanılır. Erken evre meme kanserinde tedavinin 5 yıl devam etmesi önerilmektedir.

Uygulama şekli
Oral olarak kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/karaciğer yetmezliği:
Hafif veya orta şiddetli böbrek yetmezliğinde doz değişikliği önerilmez. Hafif karaciğer yetmezliğinde doz değişikliği önerilmez.

Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4, 5.1 ve 5.2.)

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda doz değişikliği önerilmez.

4.3.Kontrendikasyonlar
ANAZOL aşağıdaki durumlarda kontrendikedir.

•Premenopozal kadınlarda,
•Gebelikte veya laktasyonda,
•Ciddi böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dak.’dan daha az),
•Orta şiddetli veya ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda,
•Anastrozole veya ANAZOL’ün formülünde bulunan maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda (Bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
ANAZOL’ün çocuklarda etkililiği ve güvenliliği saptanmadığından kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Tamoksifen ve estrojen içeren diğer tedaviler, ANAZOL’ün farmakolojik etkisini ortadan kaldıracağından ANAZOL’le beraber uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Premenopozal kadınlarda ANAZOL kullanılmamalıdır. Kuşku varsa, tedaviden önce hastanın menopozda olduğu laboratuvar testleri ile kesinleştirilmelidir (luteinize edici hormon [LH], folikül stimüle edici hormon [FSH] ve / veya östradiol seviyeleri).

ANAZOL’ün orta şiddetli veya ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda veya ciddi böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dak.’dan daha az), güvenli kullanımını destekleyecek herhangi bir veri yoktur.

Anastrozolün, LHRH analogları ile kullanımı ile ilgili herhangi bir veri yoktur. Bu kombinasyon klinik çalışmalar haricinde kullanılmamalıdır.

ANAZOL dolaşımdaki estrojen seviyelerini düşürdüğünden, kemik mineral yoğunluğunun azalması ile bağlantılı olarak olası kırık riskinde artışa neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Osteoporozlu veya osteoporoz riski taşıyan kadınların, tedavinin başlangıcında ve sonrasında düzenli aralıklarla kemik mineral yoğunluğunu değerlendirmeleri gerekir. Osteoporoz için tedavi veya profilaksi uygun şekilde başlatılmalı ve dikkatle izlenmelidir. Post menopozal kadınlarda bifosfonatların kullanımlarının anastrozolün sebep olabileceği daha fazla kemik mineral kaybını durdurabileceği dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8)

Bu ürün laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intolerans , Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri
Anastrozol CYP 1A2, 2C8/9 ve 3A4’ü in vitro olarak inhibe eder. Antipirin ve varfarin ile yapılan klinik çalışmalar, 1 mg’lık anastrozolün antipirin ve R- ve S-varfarinin metabolizmasını anastrozolün diğer ilaçlar ile beraber kullanılmasının, sitokrom P 450 aracılığı ile klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimlerine neden olmasının beklenmediğini de içeren belirgin bir şekilde inhibe etmediğini göstermektedir.

Anastrozolün metabolizmasını bağdaştırıcı enzimler tanımlanmamıştır. Spesifik olmayan inhibitor CYP enzimlerinden simetidin, anastrozolün plazma konsantrasyonlarını etkilememektedir. Potent CYP inhibitörlerinin etkisi bilinmemektedir.

Klinik çalışma güvenlilik verileri gözden geçirildiğinde, anastrozol ile birlikte yaygın olarak kullanılan diğer ilaçlan da alan hastalarda, klinik olarak anlamlı etkileşmeler olmadığı görülmüştür. Bifosfonatlarla klinik olarak önemli bir etkileşim yoktur (Bkz. Bölüm 5.1′).

Tamoksifen ve estrojen içeren diğer tedaviler, ANAZOL’ün farmakolojik etkisini ortadan kaldıracağından ANAZOL’le beraber uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

4.4.Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: X
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Premenopozal kadınlarda kontrendike olduğundan uygulanabilir değildir.

Gebelik dönemi
Anastrozol gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi
Anastrozol emziren kadınlarda kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite
İnsanlarda doğurganlık üzerine ANAZOL’ün etkileri incelenmemiştir. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Anastrozol, hastaların araç ve makine kullanma yeteneğini azaltmaz. Buna rağmen anastrozol kullanımı ile asteni ve uyku hali rapor edildiğinden, araç veya makine kullanırken böyle semptomlar oluşursa dikkat etmek gerekir.

4.8. İstenmeyen etkiler
Aksi belirtilmediyse, aşağıdaki sıklık kategorileri operabl meme kanserli 9366 postmenopozal kadınla 5 yıl yürütülmüş büyük bir faz III çalışmada (Tek Başına veya Kombinasyon Halinde Anastrozol Tamoxifen (ATAC) çalışması) rapor edilen advers olaylardan hesaplanmıştır.

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila < 1/100); seyrek (≥1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). En sık rapor edilenler baş ağrısı, sıcak basması, bulantı, döküntü, artralji ve eklem sertliğidir.

Sistem Organ Sınıfı ve frekansı ile advers reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın

Anoreksi
Hiperkolesterolemi

Hiperkalsemi (paratiroid

hormonunda artışla birlikte ya

da artış olmaksızın)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Başağrısı

Yaygın

Somnolans
Karpal tünel sendromu* Duysal bozukluklar
(parestezi, tat kaybı ve tat bozuklukları dahil)

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın

Sıcak basması

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın

Bulantı

Yaygın

İshal
Kusma

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın

Alkalen

alanin

aminotransferaz ve aspartat

aminotranferaz seviyelerinde

artış

Gama-GT

bilirübin

seviyelerinde artış, hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın

Deri döküntüsü

Yaygın

Saç incelmesi (alopesi) Alerjik reaksiyonlar

Ürtiker

Seyrek

Eritema multiforme,
anaflaktoid reaksiyonlar, kutanöz vaskulit (Henoch-Schönlein Purpura)**

Çok seyrek

sendromu,

anjiyoödem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın

Artralji/eklem sertliği, artrit, osteoporoz

Yaygın

Kemik ağrısı, miyalji

Tetik parmak

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın

Vajinal

Vajinal

kanama***

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın

Asteni

* Karpal Tünel Sendromu olayları, klinik çalışmalarda anastrozol tedavisi alan hastalarda, tamoksifen alan hastalardan sayıca daha fazla bildirilmiştir. Ancak, bu olayların büyük çoğunluğu bu koşulun gelişmesine yönelik tanımlanabilir risk faktörleri olan hastalarda oluşmuştur.

** ATAC’de kutanöz vaskülit ve Henoch-Schönlein purpura gözlemlenmediğinden, bu olayların sıklık kategorisi, nokta tahmininin en kötü değerine dayalı olarak ‘Nadir’ (≥% 0,01 ve <% 0,1) olarak düşünülebilir.

***Çoğunlukla daha önce hormonal bir tedavinin uygulandığı ileri evre meme kanserli hastalarda mevcut hormon tedavisinden anastrozole geçildikten sonra ilk birkaç haftada, yaygın olarak vajinal kanama rapor edilmiştir. Eğer kanama devam ederse daha ileri bir değerlendirme düşünülmelidir.

Anastrozol, dolaşımdaki estrojen seviyelerini düşürdüğünden, kemik mineral yoğunluğu azalabilir, bu durum bazı hastalarda kemik kırılma riskinin artmasına neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıdaki tablo ATAC çalışmasındaki önceden belirlenmiş olan ve çalışma tedavisi sırasında ve tedavinin durdurulmasını izleyen 14 gün içerisinde gelişen advers olayların sıklıkları, anastrozol kullanımıyla arada sebep/sonuç ilişkisi aranmaksızın göstermektedir.

Advers etkiler

Tamoksifen (N-3094)

Sıcak basması

Eklem ağrısı/sertliği

Duygu durum bozuklukları

Bitkinlik/asteni

Bulantı ve kusma

Kırıklar

Omurga, kalça veya el bileği/Colles kırıkları

El bileği/Colles kırıkları

Omurga kırıkları

Kalça kırıkları

Katarakt

Vaginal kanama

İskemik kardiyovasküler hastalık

Angina pectoris

Miyokard infarktüsü

Koroner arter hastalığı

Miyokard iskemisi

Vajinal akıntı

Herhangi bir venöz tromboembolik olay

Derin venöz tromboembolik olaylar, akciğer embolisi dahil

İskemik serebrovasküler olaylar

Endometrium kanseri

Medyan 68 aya varan izlem sonrası anastrozol ve tamoksifen gruplarında her 1000 hasta-yılı için sırasıyla 22 ve 15 kırık gözlenmiştir. Anastrozolde gözlenen oran, aynı yaşlardaki postmenopozal popülasyonlarda bildirilen sınırlar içerisindedir. Osteoporoz insidansı, anastrozol ile tedavi edilen hastalarda %10,5 , tamoksifen ile tedavi edilen hastalarda %7,3’tür. ATAC çalışmasındaki anastrozol kullanan hastalarda görülen kırık ve osteoporoz oranlarının

tamoksifenin koruyucu bir etkisini mi, anastrozolün spesifik bir etkisini mi yoksa beraberce her ikisini mi yansıttığı, belirlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlanma yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Kazara doz aşımı ile ilgili sınırlı klinik deneyim vardır. Hayvan çalışmalarında anastrozol düşük akut toksisite göstermiştir. Klinik çalışmalar anastrozolün çeşitli dozları ile yürütülmüş, sağlıklı erkek gönüllülere tek doz olarak 60 mg’a kadar ve ilerlemiş meme kanserli postmenopozal kadınlarda ise günde 10 mg’a kadar doz verildiğinde iyi tolere edilmiştir. Anastrozolün hayatı tehdit edecek semptomların oluşmasına sebep olabilecek tek kullanımlık dozu saptanmamıştır. Spesifik antidotu yoktur ve tedavi semptomatik olmalıdır.

Aşın dozda birden fazla farklı ilacın alınmış olabileceği ihtimali düşünülmelidir. Hasta uyanık ise kusturulabilir. Anastrozol yüksek olarak proteine bağlanmadığından diyaliz işlemi faydalı olabilir. Yaşamsal bulguların sık aralıklarla izlenmesi ve hastanın yakın takibe alınması şeklinde genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1 Farmakodinamik özellikleri
Farmakoterapötik grup: Enzim inhibitörleri
ATC Kodu: L02B GO3

Anastrozol güçlü ve seçiciliği yüksek bir non-steroidal aromataz inhibitörüdür. Postmenopozal kadınlarda, estradiol başlıca periferik dokularda androstenedionun aromataz enzim kompleksi tarafından estrona dönüştürülmesiyle oluşur. Daha sonra estron, estradiole dönüşür. Meme kanserli kadınlarda dolaşımdaki estradiol seviyelerinin düşürülmesinin faydalı etki oluşturduğu gösterilmiştir. Postmenopozal kadınlarda günde 1 mg şeklinde uygulanan anastrozolün, %80’in üzerinde estradiol baskılanmasına neden olduğu oldukça hassas yöntemlerle gösterilmiştir.

Anastrozol, progestojenik, androjenik veya estrojenik aktiviteye sahip değildir.

Anastrozolün günlük l0mg’a kadar dozlarının kortizol veya aldosteron sekresyonuna herhangi bir etki yapmadığı, öncesinde ve sonrasında standart adrenokortikotropik hormon (ACTH) testi ile ölçülerek saptanmıştır. Bu nedenle ilave kortikoid verilmesi gerekmemektedir.

Erken evre meme kanserinde primer adjuvan tedavi
Operabl meme kanseri olan 9366 postmenopozal kadında yapılan büyük bir faz III çalışmada, 5 yıl süreyle kullanılan anastrozolün, hastalıksız sağkalımın tamoksifenden istatistiksel olarak daha fazla olduğu gösterilmiştir. Prospektif olarak belirlenmiş, hormon reseptörü-pozitif olan popülasyonda ise anastrozolün, hastalıksız sağ kalım bakımından tamoksifenden daha fazla etkili olduğu gözlenmiştir.

Anastrozol ile nüks gelişinceye kadar geçen süre tamoksifenden, istatistiksel olarak anlamlı şekilde uzun bulunmuştur. Anastrozol lehine olan bu farkın, hem ITT (Intention To Treat) popülasyonunda hem de hormon reseptörü-pozitif popülasyonda, hastalıksız sağkalım bakımından mevcut farktan da fazla olduğu görülmüştür.

Anastrozol ile uzak metastazlar gelişinceye kadar geçen süre tamoksifenden, istatistiksel olarak anlamlı şekilde uzundur.

Kontralateral meme kanseri insidansı anastrozol ile, tamoksifene kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde azalmıştır.

5 yıl devam eden tedaviden sonra anastrozol, genel sağkalım bakımından en az tamoksifen kadar etkilidir. Ancak ölüm oranlarının düşük olması nedeniyle, anastrozole eşlik eden uzun dönemdeki sağkalımı tamoksifene kıyasla daha net bir şekilde ortaya koyabilmek için, ilave izleme dönemlerine ihtiyaç vardır. Medyan 68 aylık izlem süresiyle birlikte ATAC çalışması hastaları, 5 yıllık tedaviden sonra, anastrozolün uzun dönemdeki tedavi-sonrası etkilerinin tamoksifenle karşılaştırılmasına yetecek bir süre boyunca izlenmemiştir.

ğı)

Anastrozol (N=2618)

Tamoksifen (N=2598)

Hastalıksız sağkalıma

Nispi risk

2-taraflı %95 güven aralığı

p-değeri

Nispi risk

2-taraflı %95 güven aralığı

p-değeri

Nüks gelişinceye kadar geçen sürec

Nispi risk

2-taraflı %95 güven aralığı

p-değeri

Uzak nüks gelişinceye kadar geçen süred

Nispi risk

2-taraflı %95 güven aralığı

ATAC bitiş noktası özeti: 5-yıllık tedavinin tamamlanma analizi

Hormon reseptöru-pozitif tümör durumu

Tamoksifen (N=3116)

Anastrozol (N=2618)

Tamoksifen (N=2598)

aHastalıksız sağkalım, bütün nüksleri kapsar ve loko-rejional nükslerin, karşı memede yeni meme kanseri gelişiminin veya uzak nükslerin, ilk defa görülmesine veya (herhangi bir nedene bağlı) ölüme kadar geçen süredir.

bUzak hastalıksız sağkalım, uzak nükslerin ilk defa görülmesine veya (herhangi bir nedene bağlı) ölüme kadar geçen süredir.

cNüks gelişinceye kadar geçen süre, loko-rejional nükslerin, karşı memede yeni meme kanseri gelişiminin veya uzak nükslerin ilk defa görülmesine veya (meme kanserine bağlı) ölüme kadar geçen süredir.

dUzak nüks gelişinceye kadar geçen süre, uzak nükslerin ilk defa görülmesine veya (meme kanserine bağlı) ölüme kadar geçen süredir.

eÖlen hasta sayısı (yüzdesi).

Tedavi konusunda verilen bütün kararlarda olduğu gibi, uygulanacak tedavinin nispi faydaları ve riskleri, meme kanseri olan kadın ve doktoru tarafından birlikte değerlendirilmelidir.

Anastrozol ve tamoksifen birlikte uygulandığında, hormon reseptörü durumundan bağımsız olarak, etkililik ve güvenlilik yönünden tek başına verilen tamoksifen ile benzer bulunmuştur.

Adiuvan tamoksifen ile tedavi edilmiş pozitif hormon-reseptör erken invazif evre meme kanseri hastalarının adjuvan tedavisi

Hormon reseptörü pozitif erken evre meme kanseri olan, cerrahi işlem geçirmiş, radyoterapi uygulanmış veya uygulanmamış, kemoterapi uygulanmamış olan ve 2 yıl adjuvan tamoksifen tedavisi görmüş, postmenopozal 2579 kadında yapılan bir faz III çalışmasında (Avusturya Meme ve Kolorektal Kanser Çalışma Grubu (ABCSG) 8) tamoksifen kullanmayı bırakıp anastrozol kullanmaya başlayan kadınlardaki hastalıksız sağkalım, medyan 24 aylık izleme sonrasında tamoksifene devam edenlerden daha üstün olarak bulunmuştur.

Herhangi bir nüks gelişinceye kadar geçen süre, lokal veya uzak metastaz gelişinceye kadar geçen süre ve uzak metastaz gelişinceye kadar geçen süre; hastalıksız sağkalım sonuçlarına paralel olarak, anastrozolün istatistiksel olarak anlamlı avantaja sahip olduğunu doğrulamıştır. Kontralateral meme kanseri insidansı, her iki grupta da çok düşük olmuş ve Anastrozol, sayısal olarak avantajlı bulunmuştur. Genel sağkalım, iki tedavi grubunda benzer bulunmuştur.

Çalışma ABCSG 8 sonlanım noktası ve sonuçların özeti

Olay sayısı (sıklığı)

Anastrozol (N=1297)

Tamoksifen
(N=1282)

Anastrozol ile yapılan benzer, başka iki çalışma (GABG/ARNO 95 ve İTA) ile ABCSG 8 ve GABG/ARNO 95 çalışmalarının kombine analizi, bu sonuçları desteklemektedir.

Anastrozolün söz konusu 3 çalışmadaki güvenlilik profili, hormon reseptörü pozitif erken evre meme kanseri olan kadınlarda bilinen güvenlilik profiliyle bağdaşmaktadır.

Kemik mineral yoğunluğu (BMD)

Bifosfonat risedronat ile anastrozol çalışması (SABRE)

Faz III/IV SABRE çalışmasında, hormon reseptörü pozitif erken evre meme kanserine sahip 234 postmenopozal kadın, mevcut kırılganlık kırılma riskine göre düşük, orta ve yüksek risk grupları olmak üzere sınıflara ayrılmış ve 1 mg/gün anastrozol ile tedavi başlatılmıştır. Primer etkililik parametresi DEXA tarama kullanılarak bel omurgası kemik yoğunluğunun analizi olmuştur. Tüm hastalar vitamin D ve kalsiyum ile tedavi almıştır. Düşük risk grubundaki hastalar (n=42) sadece anastrozol almış, orta risk grubundaki hastalar anastrozol ve haftada bir risedronat 35 mg (n=77) veya anastrozol ve plasebo (n=77) olmak üzere randomize edilmiş ve yüksek risk grubundakiler anastrozol ve haftada bir kez risedronat 35 mg (n=38) almıştır. Primer sonlanım noktası 12 ayda bel omurgası kemik kütlesi yoğunluğunda, başlangıça göre değişimdir.

12 aylık esas analiz, halen orta ve yüksek kırılganlık kırılma risk grubundaki hastaların, anastrozol 1 mg/gün ile kombine olarak haftada bir kez risedronat 35 mg kullanıldığında kemik kütle yoğunluğunda düşüş olmadığını göstermiştir (DEXA taraması kullanılarak bel omurgası kemik mineral yoğunluğu ile değerlendirilmiştir). İlaveten, sadece anastrozol 1 mg/gün ile tedavi edilen düşük risk grubunda, istatistiksel anlamda anlamlı olmayan BMD düşüşü gözlenmiştir. Bu bulgular sekonder etkililik değişkenliğinde, 12. ayda toplam kalça kemik mineral yoğunluğunda başlangıca göre değişim ile yansıtılmıştır.

Bu çalışma, anastrozol ile tedavisi planlanmış erken evre meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda, olası kemik mineral kaybı için bifosfonatların kullanımına kanıt sağlamıştır.

Pediyatrikler
Pediyatrik hastalarda 3 klinik çalışma düzenlenmiştir. (2 tanesi jinekomastili pubertal erkeklerde ve 1 tanesi McCune-Albright Sendromlu kızlarda)

Jinekomasti çalışmaları
Çalışma 006, 12 aydan uzun süredir jinekomastili 82 pubertal erkeğin (11-18 yaş arası) anastrozol 1 mg/gün veya günlük plasebo ile 6 aya kadar tedavi edildiği, randomize, çift-körlü, çok merkezli bir çalışmadadır. 6 aylık tedavi sonunda, anastrozol 1 mg grubu ile plasebo grubu arasında, %50 veya daha fazla toplam göğüs hacmi redüksiyonuna sahip hasta sayısında belirgin bir farklılık gözlenmemiştir.

Çalışma 001, 12 aydan kısa süredir jinekomastili 36 pubertal erkekte günde 1 mg anastrozol ile yapılan açık uçlu, çoğul dozlu farmakokinetik çalışmadır. Sekonder amaçlar hasta tolerabilitesi ve güvenliği ile tedavinin 1. günü ile başlangıçtan 6 ay sonrası arasında her iki memede de jinekomastinin hesaplanan hacminde başlangıca göre en az %50 redüksiyon olan hastaların oranını değerlendirmektedir.

Bu çalışmada anastrozolün potansiyel faydalarını araştırmak için 25 erkek çocuktan oluşan bir farmakodinamik altpopülasyon seçilmiştir. Hastalarda 6. ayda toplam meme hacminde%50 veya üzeri azalma gözlenmiştir, bu oran ultrason ile ölçüldüğünde %55,6, kumpas ile ölçüldüğünde %77,8’dir (sadece gözlemsel veri, bu sonuçlar üzerinde istatistiksel analiz yapılmamıştır).

McCune-Albright Sendromu çalışması
Çalışma 0046, McCune Albright sendromuna (MAS) sahip 28 kızda (2 yaş ila ≤10) yapılan uluslararası, çok merkezli, açık uçlu araştırma çalışmasıdır. Primer amaç MAS hastalarında anastrozol 1 mg/gün ile tedavinin güvenliliği ve etkililiğini değerlendirmektir. Çalışma tedavisinin etkililiğinde, vajinal kanama, kemik yaşı ve büyüme hızı ile ilgili tanımlanan kriterlere tam uyan hastaların oranı baz alınmıştır.

Tedavide, vajinal kanama günü sıklığında istatistiksel anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Tanner evrelendirmesi, ortalama over hacmi veya ortalama uterus hacminde klinik açıdan önemli bir değişim yoktur. Tedavinin başlangıcı ile kıyaslandığında, tedavi sırasında kemik yaşı artış hızında istatistiksel açıdan belirgin bir değişim gözlenmemiştir. Büyüme hızı (cm/yıl), tedavi öncesi 0. ay ile 12. ay arasında ve tedavi öncesi 2. 6 ay (7. ay ile 12. ay arası) sırasında belirgin derecede azalmıştır (p<0.05). Başlangıç vajinal kanama düzeyindeki hastaların %28’inde tedavi sırasında kanama günleri sıklığında %50 ve üzerinde redüksiyon; %40’ında 6 aylık periyodu aşkın kanamada kesilme ve %12’sinde 12 aylık periyodu aşkın kanamada kesilme olmuştur.

18 yaş altı çocuklarda advers olayların genel değerlendirmesi yapıldığında, güvenlilik ve tolere edilebilirlik ile ilgili bir fikir ileri sürülemez.

5.2. Farmakokinetik özellikleri

Emilim
Anastrozolün absorbsiyonu hızlıdır. Absorbsiyon hızındaki küçük değişikliğin, kararlı plazma konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı etkiler oluşturması beklenmez. Yiyecekler absorpsiyon hızını hafifçe azaltır ancak süresini uzatmaz.

Dağılım
Maksimum plazma konsantrasyonu tipik olarak doz uygulanmasından sonra iki saat içinde oluşur (aç karnına). %90-95 hastada, anastrozol kararlı plazma konsantrasyonlarına 7 günlük doz uygulamasıyla erişilir. Anastrozolün farmakokinetik parametrelerinin zamana veya doza bağımlı olduğunu gösteren herhangi bir kanıt yoktur. Anastrozolün sadece %40’ı plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasvon
Anastrozol metabolizması N-dealkilasyon, hidroksilasyon ve glukuronidasyon şeklinde olur.

Eliminasyon
Anastrozol yavaş elimine edilir. Plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 40-50 saattir. Postmenopozal kadınlarda anastrozol büyük oranda metabolize olur, anastrozol’ün %10’undan daha azı 72 saat içinde idrarla değişmeden atılır. Metabolitleri öncelikle idrarla atılır. Plazmadaki en önemli metaboliti olan triazol, aromataz enzimini inhibe etmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Cinsiyet
Uygulanabilir değildir.

Yaşlılar
Postmenopozal kadınlarda, anastrozolün farmakokinetiği yaşa bağımlı değildir.

Çocuklar
Çocuklarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olan gönüllülerde görülen anastrozol oral klerensi, sağlıklı gönüllülerde gözlemlenen değerlerdedir.

Karaciğer yetmezliği
Stabil hepatik sirozu olan gönüllülerde görülen anastrozol oral klerensi, sağlıklı gönüllülerde gözlemlenen değerlerdedir.

5.3. Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Akut Toksisite
Kemirgenlerle yapılan akut toksisite çalışmalarında oral olarak uygulanan medyan letal doz l00mg/kg/gün’den, intraperitoneal olarak uygulanan doz ise 50mg/kg/gün’den fazla olmuştur. Köpekte yapılan bir oral akut toksisite çalışmasında, letal dozun medyan değeri 45 mg/kg/gün’den daha büyük bulunmuştur.

Kronik Toksisite
Çoklu doz toksisite çalışmalarında sıçan ve köpekler kullanılmıştır. Toksisite çalışmalarında anastrozolün etkisiz seviyeleri saptanmamıştır. Düşük (1 mg/kg/gün) ve orta dozlarda (köpek 3 mg/kg/gün ve sıçan 5 mg/kg/gün) izlenen etkiler anastrozolün farmakolojik ya da enzim indüksiyonu özelliklerine bağlıdır ve anlamlı toksik veya dejeneratif değişimlerle ilgili değildir.

Mutajenite
Yapılan genetik toksikoloji çalışmalarında anastrozolün mutajen veya klastojen olmadığı görülmüştür.

Üreme Toksikolojisi
Bir doğurganlık çalışmasında, yeni sütten kesilmiş erkek sıçanlara, içme suyu vasıtasıyla 10 hafta süreyle 50 veya 400 mg / l doz anastrozol verilmiştir. Ortalama plazma konsantrasyonları sırasıyla 44,4 (± 14,7) ng / ml ve 165 (± 90) ng / ml olarak ölçülmüştür. Çiftleşme indeksleri, her iki doz grubunda da olumsuz etkilenirken, doğurganlığın azalması yalnızca 400 mg / l doz seviyesinde belirgin olduğu görülmüştür. Tüm çiftleşme ve doğurganlık parametreleri 9 haftalık tedavi gerektirmeyen iyileşme periyodu sonrasında kontrol grubu değerlerine benzer olduğu için azalma geçicidir.

Anastrozolün dişi sıçanlara 1 mg/kg/gün oral olarak uygulanması kısırlık görülme sıklığının

kaybını

oluşturmuştur. Bu etkiler klinik ile ilişkili dozlarda meydana gelmiştir. İnsandaki etki hariç tutulamaz. Bu etkiler bileşiğin farmakolojisiyle ile ilgilidir ve bileşiğin kesilme periyodundan 5 hafta sonra tamamen geriye döner.

Anastrozolün gebe sıçan ve tavşanlara sırasıyla 1,0 ve 0,2 mg/kg/gün uygulanması sonucu teratojenik etki oluşmamıştır. Görülen etkiler (sıçanlarda plasenta genişlemesi ve tavşanlarda gebelik oluşmaması) bileşiğin farmakolojisiyle ilgilidir.

Gebeliğin 17. gününden başlayarak doğum sonrası 22. güne kadar 0,02 mg/kg/gün ve daha fazla miktarda anastrozol verilen sıçanların doğurduğu yavruların yaşamları tehlikeye girmiştir. Bu etkiler bileşiğin doğum üzerindeki farmakolojik etkisiyle ilgilidir. Maternal anastrozol tedavisi, yavruların davranış veya reprodüktif performansını etkileyebilecek herhangi bir yan etki meydana getirmemiştir.

Karsinojenisite
Sıçanlar üzerinde yapılan iki yıllık onkojenesite çalışması, sadece yüksek dozda (25 mg/kg/gün), dişilerde hepatik neoplazma ve stromal polip, erkeklerde ise tiroid adenomu insidansında artış meydana gelmesi ile sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler insanların maruz kaldığı terapötik dozun 100 kat fazlasını temsil eden bir dozda meydana gelmiştir ve hastalara uygulanan anastrozol tedavisi ile klinik açıdan ilgili olmadığı düşünülmektedir.

Fareler üzerinde yapılan iki yıllık onkojenisite çalışması, iyi huylu over tümörü indüksiyonu ve lenforetiküler neoplazma insidanslarında değişme (dişilerde daha düşük sayıda histiositik sarkom, lenfomaya bağlı daha sık ölüm) ile sonuçlanmıştır. Bu değişikliklerin farelere ait spesifik aromataz inhibisyon etkileri olduğu ve hastalara uygulanan anastrozol tedavisiyle klinik açıdan bir ilgisinin bulunmadığı düşünülmektedir.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER
6.1Yardımcı maddeler
Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı),
Povidone K-30,
Sodyum nişasta glikolat,
Kolloidal anhidroz silika,
Magnezyum stearat,
Hipromelloz,
Titanyum dioksit,
Polietilen glikol.

6.2.Geçimsizlik
Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü
ANAZOL’ün raf ömrü 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°Caltındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5.Ambalajın yapısı ve içeriği
Ambalaj PVC blister/aluminyum folyodur.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ
Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No:23
Bağcılar / İstanbul
Tel. : 0212 410 39 50
Faks. : 0212 447 61 65

8.RUHSAT NUMARASI

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.09.2014

Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ