XARELTO 2,5 MG 56 TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XARELTO® 2,5 mgfilm kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Rivaroksaban 2,5 mg

Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 35,7 mg Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde BAYER logosu, diğer yüzünde 2,5 ve bir üçgen baskısı bulunan açık sarı, yuvarlak, bikonveks, 6 mm çapında ve 9 mm eğrilik yarıçapında film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

XARELTO, tek başına asetilsalisilik asit (ASA) ya da ASA ile birlikte tienopiridinler (klopidogrel veya tiklopidin) ile kombinasyon şeklinde, akut koroner sendrom (AKS) (ST elevasyonsuz ya da ST elevasyonlu miyokard infarktüsü (MI) ya da anstabil angina) sonrası hastalarda kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard infarktüsü ve stent trombozunun önlenmesinde endikedir (bkz. bölüm 4.2).

XARELTO, ASA ile birlikte uygulandığında, yüksek iskemik olay riski taşıyan koroner arter hastalığı (KAH) veya semptomatik periferik arter hastalığı (PAH) olan yetişkin hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji

Önerilen doz günde iki kez 2,5 mg’dır.

Pozoloji ve uygulama sıklığı
AKS
Günde iki kez XARELTO 2,5 mg alan hastalar ayrıca 75-100 mg/gün ASA dozu ya da 75 mg/gün klopidogrel veya standart günlük tiklopidin dozuna ek olarak 75-100 mg/gün ASA dozu almalıdır.

KAH veya PAH
Günde iki kez XARELTO 2,5 mg alan hastalar aynı zamanda 75 – 100 mg ASA/gün dozu da almalıdır.

Semptomatik PAH nedeniyle alt ekstremitenin revaskülarizasyon prosedürünü (hibrid prosedürler dahil cerrahi veya endovasküler) başarıyla atlatan hastalarda, tedavi, hemostaz başarılana kadar başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama süresi
AKS
Tedavi, düzenli olarak hasta bazında değerlendirilmeli; iskemik olay riski, kanama riski karşısında tartılmalıdır. 24 aya kadar olan deneyimler sınırlı olduğundan, tedavinin 12 aydan uzun süreyle devam ettirilmesi hasta bazında değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 5.1).

KAH veya PAH
Tedavi süresi, düzenli değerlendirmelere göre her bir hasta için belirlenmeli ve kanama risklerine karşı trombotik olay riski göz önüne alınmalıdır.

AKS, KAH/PAH

Antiplatelet tedavisiyle eş zamanlı uygulama

Çift antiplatelet tedavisiyle kombine olarak günde iki kez XARELTO 2,5 mg’ın güvenliliği ve etkililiği:

ASA artı klopidogrel/tiklopidin ile kombine olarak, yakın zaman önce AKS’si olan hastalarda (bkz.

Bölüm 4.1) ve
ASA ile ve uygunsa kısa süreli klopidogrel kullanımıyla kombine olarak, semptomatik PAH nedeniyle alt ektremitede yakın zamanlı revaskülarizasyon prosedürü geçirmiş hastalarda çalışılmıştır.

Uygulama şekli
XARELTO oral kullanım içindir.

XARELTO yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

Tabletleri bütün olarak yutamayan hastalar için XARELTO tablet kullanımdan hemen önce ezilip su veya elma püresi gibi yumuşak gıdalarla karıştırılarak oral yoldan kullanılabilmektedir.

Ezilen XARELTO tablet tüpün doğru gastrik pozisyonda olduğu doğrulandıktan sonra gastrik tüp yoluyla da verilebilir. Ezilen tablet, gastrik tüp aracılığıyla az miktarda su içinde uygulanmalı ve ardından tüp su ile yıkanmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

AKS
XARELTO ile tedavi, AKS olayının (revaskülarizasyon prosedürleri dahil) stabilizasyonundan sonra mümkün olan en kısa sürede; hastanın hastaneye kabulünden en erken 24 saat sonra ve parenteral antikoagülasyon tedavisinin normalde kesileceği zaman başlatılmalıdır.

KAH veya PAH
Akut trombotik olay veya vasküler prosedürü olan ve ikili antiplatelet tedavisine ihtiyaç duyan hastalarda günde iki kez XARELTO 2,5 mg uygulamasının sürdürülmesi, olayın veya prosedürün türüne ve antiplatelet rejimine bağlı olarak değerlendirilmelidir.

Kaçırılan doz
Bir doz atlanması halinde, hasta bir sonraki programlanmış zamanda tavsiye edilen şekilde normal dozu almaya devam etmelidir. Eksik dozu telafi etmek için iki kat doz alınmamalıdır.

Tedavinin Vitamin K Antagonistlerinden (VKA) XARELTO’ya değiştirilmesi
VKA tedavisi gören hastalarda tedavinin XARELTO’ya değiştirilmesinde, XARELTO alınmasının ardından INR (Uluslararası Normalizasyon Oranı) değerleri yalancı yükselme gösterecektir. INR, XARELTO’nun antikoagülan aktivitesinin ölçümü için geçerli bir ölçüm değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Tedavinin XARELTO’dan Vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi
XARELTO tedavisinden VKA tedavisine geçiş sırasında yetersiz antikoagülasyon olasılığı mevcuttur. Alternatif herhangi bir antikoagülana geçişte sürekli ve yeterli antikoagülasyon sağlanmalıdır. XARELTO’nun INR yükselmesine katkıda bulunabileceğine de dikkat edilmelidir.

XARELTO tedavisinden VKA tedavisine geçiş yapılan hastalarda INR ≥ 2.0 olana dek VKA eş zamanlı olarak verilmelidir. Değişim periyodunun ilk iki gününde VKA’nın standart başlangıç dozu kullanılmalı ve onu INR testi rehberliğinde VKA dozu takip etmelidir. Hastalar hem XARELTO ve hem de VKA kullanırken INR, XARELTO’nun bir sonraki dozundan önce test edilmeli ancak önceki dozdan sonra 24 saatten önce test edilmemelidir. XARELTO’nun kesilmesinin ardından son dozdan 24 saat sonra INR testi güvenilir biçimde yapılabilir (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

Tedavinin parenteral antikoagülanlardan XARELTO’ya değiştirilmesi
Halihazırda parenteral antikoagülan ile tedavi edilen hastalarda parenteral antikoagülan kesilir ve XARELTO tedavisine parenteral ilacın (örn. düşük molekül ağırlıklı heparin) bir sonraki planlanan dozundan 0 ila 2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteral ilacın (örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanır.

Tedavinin XARELTO’dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi
İlk parenteral antikoagülan dozu bir sonraki XARELTO dozunun alınacağı zamanda uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardan (kreatinin klirensi 15 – 29 mL/dak) elde edilen kısıtlı klinik veriler, bu hasta popülasyonunda rivaroksaban plazma düzeylerinin anlamlı derecede arttığına işaret etmektedir. Bu nedenle, XARELTO bu hasta popülasyonunda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Kreatinin klirensi <15 mL/dak olan hastalarda XARELTO kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Hafif (kreatinin klirensi: 50-80 mL/dak) veya orta derecede (kreatinin klirensi: 30 – 49 mL/dak.) böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:
XARELTO, Child Pugh B ve C derecesinde sirozu olan hastalar dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdan anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:
XARELTO 2,5 mg tabletin güvenlilik ve etkililiği 0 ile 18 yaş arası çocuklarda belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, 18 yaşından küçüklerde XARELTO 2,5 mg tabletin kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Kanama riski, yaş ilerledikçe artar (bkz. bölüm 4.4).

Diğer:
Vücut ağırlığı:
Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Cinsiyet:
Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

XARELTO aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

•Rivaroksabana ya da tablet içeriğindeki diğer maddelere (bkz. bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlılık,

•Klinik olarak anlamlı aktif kanama,

•Mevcut veya yeni geçirilmiş gastrointestinal ülserasyon veya kanama riski yüksek malign neoplazm varlığı, yeni geçirilmiş beyin veya omurilik yaralanmaları, yeni geçirilmiş beyin, omurilik ameliyatı veya oftalmikameliyat, yakın zamanda gelişmiş olan intrakraniyal kanama, bilinen veya şüphelenilen özefagus varisleri, arteriyovenöz malformasyonlar, vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal ya da intraserebral vasküler anomaliler gibi majör kanama bakımından anlamlı risk teşkil eden lezyon veya durumlar.

•Açık bir santral venöz veya arteriyel kateterin açık kalması için gereken dozlarda fraksiyone olmayan heparin (UFH) kullanılan durumlar veya antikoagülan tedavide geçiş yapılan özel koşullar (bkz. bölüm 4.2) hariç olmak üzere, herhangi bir diğer antikoagülan ilaçla [örn. UFH, düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin, dalteparin vb.), heparin türevleri (fondaparinuks vb.) oral antikoagülanlar (varfarin, apiksaban, dabigatran eteksilat, edoksaban vb.)] eş zamanlı tedavi (bkz. bölüm 4.5),

•Önceden inme veya geçici iskemik atak (TİA) geçirmiş olan hastalarda AKS tedavisi için antiplatelet tedavisiyle eş zamanlı tedavi (bkz. bölüm 4.4),

•Önceden hemorajik veya laküner inme veya bir ay içinde inme geçirmiş hastalarda KAH/PAH tedavisi ile eş zamanlı ASA tedavisi (bkz. bölüm 4.4),

•Child Pugh B ve C’li siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdan anlamlı kanama riskiyle ilişkili hepatik hastalık (bkz. bölüm 5.2),

•Gebelik ve laktasyon dönemi (bkz. bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

AKS hastalarında, günde iki kez XARELTO 2,5 mg’ın etkililiği ve güvenliliği tek başına ASA antiplatelet ajanlarıyla kombine olarak veya ASA artı klopidrogel/tiklopidinle araştırılmıştır.

Yüksek iskemik olay riski olan KAH/PAH hastalarında, günde iki kez XARELTO 2,5 mg’ın etkililiği

ve güvenliliği ASA ile kombine olarak incelenmiştir.

Semptomatik PAH nedeniyle alt ektremitede yakın zamanda revaskülarizasyon prosedürü geçiren hastalarda, günde iki kez XARELTO 2,5 mg’ın etkililiği ve güvenliliği, tek başına antiplatelet ajanı ASA veya ASA artı kısa süreli klopidogrel ile kombine olarak incelenmiştir. Gerekirse, klopidogrel ile ikili antiplatelet tedavisi kısa süreli olmalıdır; uzun süreli ikili antiplatelet tedavisinden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Diğer antiplatelet ajanlarıyla, örneğin prasugrel veya tikagrelor ile kombinasyon halindeki tedavi araştırılmamıştır ve önerilmemektedir.

Antikoagülasyon uygulamasına paralel klinik gözetim tedavi dönemi boyunca önerilmektedir.

Kanama riski:
Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi, XARELTO alan hastaların kanama belirtileri açısından dikkatle gözlemlenmesi gerekir. Kanama riskinin arttığı durumlarda dikkatle kullanılması tavsiye edilir. Ciddi kanama meydana gelirse XARELTO uygulaması kesilmelidir (bkz. bölüm 4.9).

Klinik çalışmalarda, mukozal kanamalar (burun, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, anormal vajinal kanama veya artan adet kanaması dahil genito üriner kanamave anemi, tekli ve çift anti–platelet tedavisinin yanı sıra uzun süreli rivaroksaban tedavisi sırasında daha sık görülmüştür. Bu yüzden, yeterli klinik gözetime ek olarak, hemoglobin/hematokrite yönelik laboratuvar testleri, okült kanamayı tespit etmek ve uygun olduğu kararı verildiği üzere açık kanamanın klinik açıdan anlamının miktarını tayin etmek için çok değerli olabilir.

Aşağıda ayrıntılı açıklandığı üzere, pek çok hasta alt grubu artmış kanama riski altındadır. Bu hastalarda, çift anti-platelet tedavisi ile kombine olarak XARELTO kullanımı,kanama açısından riske karşıaterotrombotik olayların önlenmesi açısından faydaya karşı dengelenmelidir. Buna ilaveten, bu hastalar tedavi başlatıldıktan sonra kanama komplikasyonları ve anemi belirti ve bulgularıaçısından dikkatlice izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Hemoglobin de ya da kan basıncında herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa, kanama odağıaranmalıdır.

Rivaroksaban ile tedavi, rutin maruziyet takibi gerektirmez.Bununla birlikte, doz aşımı ve acil cerrahi gereksinim gibi istisnai klinik durumlarda karar almaya yardım edebileceği istisnai durumlarda, kalibre edilmiş kantitatif bir anti-faktör Xa testi ile ölçülen rivaroksaban seviyeleri ile sağlanan rivaroksaban maruziyeti bilgisi faydalı olabilir. (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 30 mL/dak.) rivaroksaban plazma düzeyleri, kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede (ortalama 1,6 kat) yükselebilir. XARELTO, kreatinin klirensi 15 – 29 mL/dak. olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Kreatinin klirensi <15 mL/dak. olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Orta derecede böbrek yetmezliği olan (kreatinin klirensi 30 – 49 mL/dak.) ve eş zamanlı olarak rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını artıran başka ilaçlar almakta olan hastalarda XARELTO dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri:
Azol-antimikotikler (örn. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) veya HIV proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir) ile eş zamanlı sistemik tedavi gören hastalarda XARELTO kullanımı

tavsiye edilmez. Bu etkin maddeler hem CYP3A4’ün, hem de P glikoprotein (p-gp)’in güçlü inhibitörleridir, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinik olarak önemli derecede (ortalama 2,6 kat) arttırabilir; bu da kanama riskinde yükselmeye yol açabilir (bkz. bölüm 4.5).

Hastalar, non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlar(NSAID’ler), asetilsalisilik asit (ASA), trombosit agregasyon inhibitörleri veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) veya serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) gibi hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Ülseratif gastrointestinal hastalık riski olan hastalarda uygun bir proflaktik tedavi düşünülebilir (bkz. bölüm 4.5 ve 5.1).

XARELTO ve antiplatelet ajanlarıyla tedavi gören hastalara, sadece faydanın kanama riskine ağır basması halinde NSAID’lerle eş zamanlı tedavi uygulanmalıdır.

Diğer kanama riski faktörleri:
XARELTO, diğer antitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda önerilmemektedir:
•Konjenital ya da edinilmiş kanama bozuklukları
•Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon
•Aktif ülser olmaksızın kanama komplikasyonuna yol açabilecek diğer gastrointestinal hastalıklar (ör. inflamatuar bağırsak hastalığı, özefajit, gastrit ve gaströzefageal reflü hastalığı) •Vasküler retinopati
•Bronşiektazi ya da pulmoner kanama öyküsü

Aşağıdaki AKS ve KAH/PAH hastalarında dikkatli kullanılmalıdır:
– ≥ 75 yaş, tek başına ASA veya ASA +klopidogrel veya tiklopidin ile eş zamanlı uygulandığında,
Tedavinin fayda risk dengesi düzenli olarak ayrı ayrı değerlendirilmelidir.

– Vücut ağırlığı düşük olan (60 kg’den az), tek başına ASA veya ASA + klopidogrel veya tiklopidin ile eş zamanlı uygulandığında.

– Şiddetli semptomatik kalp yetmezliği olan KAH hastaları. Çalışma verileri bu tür hastaların rivaroksaban tedavisinden daha az fayda sağlayabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.1).

Kanser hastaları:

Malign hastalığı olan hastalar aynı zamanda yüksek kanama ve tromboz riskiyle de karşı karşıya olabilir. Antitrombotik tedavinin bireysel faydası, tümörün yeri, antineoplastik tedavi ve hastalığın evresine bağlı olarak aktif kanserli hastalarda kanama riskine göre değerlendirilmelidir. Gastrointestinal veya genitoüriner kanalda bulunan tümörler rivaroksaban tedavisi sırasında kanama riskinde artışla ilişkilendirilmiştir.

Yüksek kanama riski bulunan malign neoplazmı olan hastalarda rivaroksaban kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Prostetik kalp kapağı olan hastalar:
Rivaroksaban, yakın zamanda transkateter aort kapak replasmanı (TAVR) geçirmiş hastalarda tromboprofilaksi için kullanılmamalıdır. Prostetik kalp kapağı olan hastalarda XARELTO’nun güvenliliği ve etkililiğine ilişkin çalışma yapılmamıştır; dolayısıyla XARELTO’nun bu hasta popülasyonu için yeterli anti-koagülasyon sağladığını destekleyen veri mevcut değildir. Bu hastalar için XARELTO ile tedavi önerilmemektedir.

Antifosfolipid antikor sendromu olan hastalar
Antifosfolipid antikor sendromu tanısı ve tromboz öyküsü bulunan hastalarda, rivaroksaban dahil olmak üzere direkt etkili oral antikoagülan (DOAK) kullanımı önerilmez. Özellikle üçlü pozitif (lupus antikoagülanı, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein I antikorları) hastalarda, DOAK tedavisi, K vitamin antagonisti tedavisine kıyasla, daha yüksek oranda rekürren trombotik olaylarla ilişkili olabilir.

Önceden inme ve/veya TİA’sı olan hastalar:
AKS hastaları
XARELTO 2,5 mg, önceden inme veya TİA öyküsü olan hastalarda AKS tedavisi için kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Önceden inme veya TİA geçirmiş olup AKS gelişen az sayıda hastayla çalışılmış olmakla birlikte, mevcut sınırlı etkililik verileri bu hastaların tedaviden fayda görmeyeceğine işaret etmektedir.

KAH/PAH hastaları
Önceden hemorajik veya laküner inme öyküsü olan veya önceki ay içinde laküner olmayan inme geçirmiş KAH/PAH hastaları ile ilgili çalışma yapılmamıştır (bkz. bölüm 4.3).

Önceden inme veya TİA öyküsü olan, semptomatik PAH nedeniyle alt ektremitede yakın zamanda revaskülarizasyon prosedürü geçiren hastalar araştırılmamıştır. İkili antiplatelet tedavisi alan bu hastalarda XARELTO 2,5 mg ile tedaviden kaçınılmalıdır.

Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon:
Tromboembolik komplikasyonların önlenmesi için antitrombotik ajanlarla tedavi gören hastalarda nöraksiyal anestezi (spinal/epidural anestezi) ya da spinal/epidural ponksiyon uygulandığında, uzun dönemli veya kalıcı paralizi ile sonuçlanabilecek epidural ya da spinal hematom gelişme riski ile karşı karşıya gelir.

Bu olaylara ilişkin risk, kalıcı epidural kateterlerin kullanımı sırasında ya da hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımıyla artabilir. Bu risk, travmatik ya da tekrarlanan epidural veya spinal ponksiyon ile de artabilir.

Hastaların nörolojik bozukluk belirti ve bulgularına (örn. sersemlik hissi, bacaklarda güçsüzlük, bağırsak veya mesane işlev bozuklukları) karşı sık sık izlenmesi gerekmektedir. Nörolojik bozukluk görülürse, acil tanı ve tedavi gerekir. Antikoagüle olmuş hastalarda veya tromboprofilaksi için antikoagüle edilecek hastalarda nöraksiyal müdahaleden önce, doktorun riske karşı olası faydayı değerlendirmesi gerekir. Bu durumlarda XARELTO 2,5 mg’ın antiplatelet ajanlarıyla kullanımına ilişkin klinik deneyim mevcut değildir. trombosit agregasyon inhibitörleri, üreticinin reçeteleme bilgilerinde önerilen şekilde kesilmelidir.

Nöraksiyal (epidural/spinal) anestezi veya spinal ponksiyon uygulamaları ile eş zamanlı rivaroksaban kullanımı ile ilişkili olası kanama riskini azaltmak için rivaroksabanın farmakokinetik profili göz önünde bulundurulmalıdır.

Epidural kateter yerleştirme veya çıkarma veya lomber ponksiyon işlemi en iyi şekilde, rivaroksabanın antikoagülan etkisi düşük iken uygulanabilir(bkz. bölüm 5.2). Bununla birlikte, her hastada yeterli derecede düşük bir antikoagülan etkiye ulaşmak için kesin süre bilinmemektedir.

İnvazif prosedürler ve cerrahi müdahale öncesinde ve sonrasında doz önerileri:
Bir invazif prosedür veya cerrahi müdahale gerekiyorsa, XARELTO 2,5 mg müdahaleden en az 12 saat önce ve doktorun klinik kararına göre kesilmelidir. Bir hasta elektif cerrahi geçirecekse ve

antiplatelet etki istenmiyorsa, trombosit agregasyon inhibitörleri, ürünlerin kısa ürün bilgilerinin belirttiği şekilde kesilmelidir.

Prosedür geciktirilemeyecekse, müdahalenin aciliyetine karşı artan kanama riski değerlendirilmelidir. XARELTO, klinik durumun izin vermesi ve tedavi eden doktorun belirlediği şekilde yeterli hemostaz gerçekleştirilmesi koşuluyla, invazif prosedür veya cerrahi müdahaleden sonra mümkün olan en kısa sürede yeniden başlatılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Geriatrik popülasyon:
Yaş ilerledikçe hemorajik risk artabilir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Dermatolojik reaksiyonlar:
Rivaroksaban kullanımıyla ilişkili olarak pazarlama sonrası izlem sırasında Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz ve DRESS sendromu dahil olmak üzere, ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar bu reaksiyonlarla ilgili en yüksek riski tedavi sürecinin başlarında taşımaktadır: reaksiyon başlangıcı vakaların büyük bölümünde tedavinin ilk haftalarında meydana gelir. Rivaroksaban, ciddi cilt döküntüsü (örn. yayılan, şiddetli ve/veya vezikül oluşturan) veya mukozal lezyonlarla ilişkili başka bir hipersensitivite bulgusu ilk ortaya çıktığında kesilmelidir.

Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi:
XARELTO laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu ilaç film kaplı tablet başına 1 mmol’den (23 miligram) daha az sodyum içerir, yani esasen “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve P glikoprotein (P-gp) inhibitörleri:
Rivaroksabanın ketokonazol (günde bir kez 400 mg) veya ritonavir ile (günde iki kez 600 mg) eş zamanlı kullanımı, farmakodinamik etkilerde kanama riskinin artmasına yol açabilecek anlamlı artışlarla birlikte, ortalama rivaroksaban EAA’sında (eğri altına alan) 2,6 kat / 2,5 kat artışa ve ortalama rivaroksaban Cmaks’ında 1,7 kat / 1,6 kat artışa yol açmıştır. Bu nedenle, Xarelto’nun eş zamanlı olarak ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol gibi azol-antimikotikler ya da HIV proteaz inhibitörleri(örn. ritonavir)ile sistemik tedavi gören hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Bu etkin maddeler hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü inhibitörleridir (bkz. bölüm 4.4).

Rivaroksabanın eliminasyon yollarından (CYP3A4 ya da P-gp) sadece birini kuvvetli şekilde inhibe eden diğer etkin maddelerin, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını daha düşük bir düzeyde arttırması beklenmektedir. Örneğin, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve orta derecede bir P-gp inhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde iki kez 500 mg), ortalama rivaroksaban EAA’sında 1,5 kat, ve Cmaks’ında 1,4 kat artışa yol açar.

Klaritromisin ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda anlamlı olabilir. (Böbrek yetmezliği olan hastalar için, bkz. bölüm 4.4).

CYP 3A4 ve P-gp’yi orta derecede inhibe eden eritromisin (500 mg günde üç kez), ortalama rivaroksaban EAA’sı ve Cmaks’ında 1,3 kat artışa neden olmuştur. Eritromisin ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda anlamlı olabilir.

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, eritromisin (günde üç kez 500 mg) böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere göre ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1,8 kat artış ve Cmaks değerinde 1,6 kat artışa yol açmıştır. Orta düzey böbrek yetmezliği olan hastalarda, eritromisin böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere göre ortalama rivaroksaban EAA değerinde 2 kat artış ve Cmaks değerinde 1,6 kat artışa yol açmıştır. Eritromisin böbrek yetmezliğinin etkisine ek bir etki yaratmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Orta derece kuvvetli CYP 3A4 inhibitörü olarak değerlendirilen flukonazol (günde bir kez 400 mg), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1,4 kat, ortalama Cmaks değerinde ise 1,3 kat artışa neden olmuştur. Flukonazol ile etkileşimin çoğu hastada klinik olarak anlamlı olması muhtemel olmamakla birlikte, yüksek risk taşıyan hastalarda anlamlı olabilir. (Böbrek yetmezliği olan hastalar için, bkz bölüm 4.4).

Dronedaron ile ilgili klinik veriler sınırlı olduğundan, rivaroksaban ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Antikoagülanlar:
Enoksaparin (40 mg tek doz) ile XARELTO’nun (10 mg tek doz) kombine kullanımından sonra, pıhtılaşma testlerine (protrombin zamanı [PTZ], aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı [aPTT]) ilave bir etkisi olmaksızın anti-faktör Xa aktivitesine ilave etki gözlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetiğini etkilememiştir. Artan kanama riski nedeniyle, diğer antikoagülanlarla eş zamanlı tedavi gören hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

NSAİİ/trombosit agregasyon inhibitörleri:
Rivaroksaban (15 mg) ve 500 mg naproksenin eş zamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak anlamlı bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirgin farmakodinamik cevap veren bireyler olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Rivaroksaban 500 mg ASA ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler gözlemlenmemiştir.

Klopidogrel (300 mg yükleme dozu, ardından 75 mg idame dozu) XARELTO (15 mg) ile farmakokinetik bir etkileşim göstermez, ancak hastaların bir alt grubunda kanama zamanında trombosit agregasyonu, P-selektin ya da GPIIb / IIIa reseptör seviyesi ile korelasyon göstermeyen bir artış gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Hastalar NSAID’ler (ASA dahil) ve trombosit agregasyon inhibitörleri ile eş zamanlı olarak tedavi görüyorsa dikkatli olunmalıdır, zira bu tıbbi ürünler tipik olarak kanama riskini arttırmaktadır (bkz. bölüm 4.4).

SSRI’lar/SNRI’lar:
Diğer antikoagülanlarda olduğu gibi, trombositler üzerindeki bildirilmiş etkileri nedeniyle SSRI veya SNRI’ların eş zamanlı kullanımı durumunda hastaların kanama riskinin yükselmesi olasılığı bulunmaktadır. Rivaroksaban klinik programında eş zamanlı kullanıldığında, tüm tedavi gruplarında önemli veya önemli olmayan klinik olarak ilgili kanama oranlarının sayısal olarak daha yüksek olduğu gözlenmiştir.

Varfarin:
Tedavinin varfarinden (INR 2.0 – 3.0 XARELTO’ya (20 mg) ya da XARELTO’dan (20 mg) varfarine (INR 2.0 – 3.0) geçirilmesi PTZ/INR (Neoplastin) testinde beklenenden fazla artışa (12’ye varan münferit INR değerleri gözlenebilir) yol açmıştır; aPTT, Faktör Xa (FXa) aktivite inhibisyonu ve endojen trombin potansiyeli üzerindeki etkiler ise aditif olmuştur.

İlaç değişim periyodu sırasında rivaroksabanın farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, anti-faktör Xa aktivitesi, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) ve HepTest kullanılabilir; bu testler varfarinden etkilenmemektedir. Varfarin kesildikten sonra 4. günden itibaren tüm testler (PT, aPTT, FXa aktivitesinin inhibisyonu ve ETP [Endojen Trombin Potansiyeli] dahil) yalnızca rivaroksaban etkisini yansıtır (bkz. bölüm 4.2).

İlaç değişim periyodu sırasında varfarinin farmakodinamik etkileri test edilmek istendiğinde, rivaroksaban Cvadi (önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) değerinde INR ölçümü yapılabilir; bu nokta bu testin rivaroksabandan en az etkilendiği noktadır. Varfarin ve XARELTO arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

CYP3A4 indükleyicileri:
XARELTO’nun güçlü CYP3A4 ve P-gp indükleyicisi rifampisin ile beraber uygulanması, ortalama rivaroksaban EAA’sında yaklaşık %50 azalma ile farmakodinamik etkilerinde paralel bir azalmaya neden olmuştur. XARELTO’nun diğer güçlü CYP 3A4 indükleyicileri (ör. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (sarı kantaron otu, Hypericum perforatum)) ile eş zamanlı kullanımı da rivaroksaban plazma konsantrasyonunda azalmaya yol açabilir. Bu nedenle, hasta tromboz belirti ve bulguları açısından yakından izlenmediği sürece güçlü CYP3A4 indükleyicileriyle eş zamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır.

Diğer eş zamanlı tedaviler
Rivaroksaban ile midazolam (CYP 3A4 substratı), digoksin (P-gp substratı), atorvastatin (CYP3A4 ve P-gp substratı) veya omeprazol (proton pompası inhibitörü) eş zamanlı uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler gözlenmemiştir. Rivaroksaban, CYP3A4 gibi herhangi bir majör CYP izoformunu inhibe etmez ve indüklemez. Klinik açıdan önemli herhangi bir gıda etkileşimi gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

Laboratuvar parametreleri:
XARELTO’nun etki mekanizmasına uygun olarak beklendiği üzere, pıhtılaşma parametresi testleri (PTZ, aPTT, HepTest) etkilenmektedir (bkz bölüm 5.1).

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon):
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar rivaroksaban ile tedavi süresince gebe kalmaktan kaçınmalıdır.

Gebelik dönemi:
Gebe kadınlarda XARELTO’nun güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Olası üreme toksisitesi, doğal olarak meydana gelen kanama riski ve rivaroksabanın plasentaya geçtiği yönündeki veriler nedeniyle XARELTO gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 5.3).

Laktasyon dönemi:
Rivaroksabanın insan sütüyle atılıp atılmadığı, emziren kadınlarda güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, rivaroksabanın sütle atıldığını

göstermektedir. XARELTO emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da XARELTO tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına / tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve XARELTO tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:
Fertilite üzerindeki etkileri değerlendirmek için insanlarla özel rivaroksaban çalışmaları yapılmamıştır. Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesine ilişkin bir çalışmada, hiçbir etki görülmemiştir (bkz.bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

XARELTO’nun araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde önemsiz bir etkisi vardır. Senkop (sıklık: yaygın olmayan) ve baş dönmesi (sıklık: yaygın) gibi advers reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu advers reaksiyonların görüldüğü hastalar araç ya da makine kullanmamalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
Rivaroksabanın güvenliliği, 13 pivotal faz III çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 1).

Toplamda, on dokuz faz III çalışmada 69.608 yetişkin hasta ve iki faz II ve bir faz III çalışmasında

488 pediyatrik hasta rivaroksabana maruz bırakılmıştır.

Tablo 1: XARELTO faz III çalışmalarında çalışılan yetişkin ve çocuk hasta sayısı, total günlük doz ve maksimum tedavi süresi

Endikasyon

Hasta sayısı*

Maksimum tedavi süresi

Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren yetişkin
hastalarda venöz
tromboembolizmin (VTE)
önlenmesi.

Medikal hastalığı bulunan
hastalarda VTE’nin önlenmesi

Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizmin (PE) tedavisi ve nüksün önlenmesi

1-21. gün: 30 mg 22. gün ve
devamında: 20 mg En az altı ay sonra: 10 mg veya 20 mg

Standart antikoagülasyon
tedavisine başlandıktan sonra 18 yaşından küçüklerde,
yenidoğanlarda ve çocuklarda VTE tedavisi ve VTE nüksünün önlenmesi

DVT için günde bir kez 20 mg
rivaroksaban ile
tedavi edilen
yetişkinlerde
gözlemlenene
benzer bir
maruziyet elde
etmek için vücut
ağırlığına göre
ayarlanmış doz

Nonvalvülar atriyal fibrilasyon hastalarında inme ve sistemik embolizmin önlenmesi

AKSsonrasında hastalarda
aterotrombotik olayların önlenmesi

ASA veya ASA + klopidogrel ya da tiklopidin ile eş zamanlı
uygulanmak üzere, sırasıyla 5 mg veya 10 mg

KAH/PAH’lı hastalarda
aterotrombotik olayların önlenmesi

ASA ile birlikte uygulanmak üzere 5 mg veya tek başına 10 mg

ASA ile eş zamanlı uygulanmak üzere 5 mg

*En az bir doz rivaroksabana maruz kalan hastalar ** VOYAGER PAD çalışmasından

Rivaroksaban alan hastalarda en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyon kanamadır (bkz. aşağıda bölüm 4.4. ve ‘Seçilen advers reaksiyonların açıklaması’) (Tablo 2). En yaygın olarak bildirilen kanamalar epistaksis (%4,5) ve gastrointestinal hemorajidir (%3,8).

Tablo 2: Tamamlanmış faz III çalışmaları boyunca rivaroksabana maruz kalan yetişkin ve çocuk hastalarda kanama* ve anemi olaylarının oranı

Endikasyon

Herhangi bir kanama

Anemi

Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalarda VTE’nin önlenmesi

hastaların %5,9’u

Hastalarda VTE’nin önlenmesi

hastaların %12,6’sı

hastaların %2,1’i

DVT, PE tedavisi ve nüksün önlenmesi

hastaların %23’ü

hastaların %1,6’sı

Standart antikoagülasyon tedavisine başlandıktan sonra 18 yaşından
küçüklerde, yenidoğanlarda ve
çocuklarda VTE tedavisi ve VTE nüksünün önlenmesi

Hastaların %39.5’ü

Non-valvüler atriyal fibrilasyon hastalarında inme ve sistemik embolizmin önlenmesi

100 hastayılı
başına 28 hasta

100 hastayılı başına 2,5

AKS sonrasında hastalardahastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi

100 hastayılı başına 22

100 hastayılı başına 1,4

KAH/PAH’lı hastalarda
aterotrombotik olayların önlenmesi

100 hastayılı başına6,7

100 hastayılı başına 0,15**

100 hastayılı başına 0.74*** #

* Tüm rivaroksaban çalışmaları için, bütün kanama olayları toplanır, bildirilir ve karara bağlanır. ** COMPASS çalışmasında, advers olay toplanmasına yönelik seçici bir yaklaşım uygulandığı için düşük bir anemi insidansı mevcuttur.

*** Advers olay toplamasına seçici bir yaklaşım uygulanmıştır # VOYAGER PAD çalışmasından

Yetişkin hastalarda faz III klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası kullanımda ve pediyatrik hastalarda yapılan 2 faz II ve 2 faz III çalışmasında bildirilen tüm advers reaksiyonlar
XARELTO kullanımında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda özetlenmiştir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır. Çok yaygın

(≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila

<1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Kan ve lenf sistemi Hastalıkları
Yaygın: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)
Yaygın olmayan: Trombositoz (trombosit sayısı artışı dahil)A, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan:Alerjik reaksiyon, alerjik dermatit, anjiyoödem ve alerjik ödem Çok seyrek: Anafilaktik şok da dahil olmak üzere anafilaktik reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı
Yaygın olmayan: Serebral ve intrakranial kanama, senkop

Göz hastalıkları
Yaygın:Gözde kanama (Konjunktival kanama dahil)

Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan: Taşikardi

Vasküler hastalıklar
Yaygın: Hipotansiyon, hematom

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın: Epistaksis, hemoptizi
Çok seyrek: Eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Jinjival kanama, gastrointestinal sistem kanaması (rektal kanama dahil), abdominal ve gastrointestinal ağrı, dispepsi, bulantı, konstipasyonA, diyare, kusmaA
Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu

Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın: Transaminaz artışı
Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, bilirubin artışı, kan alkalen fosfataz artışıA, GGT artışıA Seyrek: Sarılık, konjuge bilirubin artışı (eş zamanlı ALT artışı ile veya ALT artışı olmadan), kolestaz, hepatit (hepatoselüler yaralanma dahil)

Deri ve derialtı doku hastalıkları
Yaygın: Kaşıntı (nadiren jeneralize kaşıntı dahil), döküntü, ekimoz, deri ve derialtında kanama Yaygın olmayan: Ürtiker
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu/ Toksik Epidermal Nekroliz, DRESS sendromu

Kas-İskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıklarıYaygın: Ekstremite ağrısıA
Yaygın olmayan: Hemartroz
Seyrek: Kas içine kanama
Bilinmiyor: Kanamaya bağlı sekonder kompartman sendromu

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın: Ürogenital sistem kanaması (hematüri ve menoraji dahilB), renal bozukluk (kan kreatinin artışı, kan üre artışı dahil)
Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği/hipoperfüzyona neden olmaya yetecek ölçüde kanamaya bağlı sekonder akut böbrek yetmezliği, antikoagülanla ilişkili nefropati

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: AteşA, periferik ödem, genel güç ve enerjide azalma (yorgunluk ve asteni dahil) Yaygın olmayan: İyi hissetmeme (malezi dahil)
Seyrek: Lokalize ödemA

Araştırmalar
Yaygın olmayan: LDH artışıA, lipaz artışıA, amilaz artışıA

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar
Yaygın: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yarada kanama da dahil), kontüzyon, yara yeri sızıntısıA
Seyrek: Vasküler psödoanevrizmaC
A: Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalarda VTE’nin önlenmesinde gözlemlenmiştir.

B: <55 yaş kadınlarda çok yaygın olarak DVT, PE tedavisi ve nüksün önlenmesinde gözlemlenmiştir. C: AKS sonrası önleme tedavisinde (perkütan koroner girişimin ardından) yaygın olmayan olarak gözlenmiştir.

* Seçilen faz III çalışmalarında, advers olay toplamasına önceden belirlenmiş bir seçici yaklaşım uygulanmıştır. Bu çalışmaların analizinden sonra advers reaksiyonların insidansı artmamış ve yeni advers ilaç reaksiyonu saptanmamıştır.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı
Farmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak, XARELTO posthemorajik anemi ile sonuçlanabilecek, herhangi bir doku ve organda gelişebilecek açık ya da okült kanama riskinde artışla ilişkili olabilir. Belirti, bulgu ve şiddet (ölümcül sonuç dahil) kanama ve/veya aneminin yerleşimi ve derecesine göre değişir (bkz. bölüm 4.9).

Klinik çalışmalarda, mukozal kanamalar (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama,

anormal vajinal kanama veya artan menstrüel kanama dahil genito üriner kanama) ve anemi, VKA tedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Bu yüzden, yeterli klinik gözetime ek olarak, hemoglobin/hematokrite yönelik laboratuvar testleri, okült kanamayı tespit etmek ve uygun olduğu kararı verildiği üzere açık kanamanın klinik açıdan anlamının miktarını tayin etmek için çok değerli olabilir.

Kanama riski belirli hasta gruplarında artabilir, örn. kontrol altında olmayan şiddetli arteriyel hipertansiyonu olan ve/veya eş zamanlı olarak hemostazı etkileyen ilaçlar almakta olan hastalar (bkz. bölüm 4.4 “Kanama riski”). Menstrüal kanama şiddetlenebilir ve/veya süresi uzayabilir.

Hemorajik komplikasyonlar, güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı ya da açıklanamayan şişlikler, dispne ve açıklanamayan şok olarak görülebilir. Bazı olgularda, aneminin bir sonucu olarak göğüs ağrısı veya anjina pektoris gibi kardiyak iskemi bulguları gözlenmiştir.

XARELTO ile kompartman sendromu ve hipoperfüzyon veya antikoagülanla ilişkili nefropati nedeniyle renal yetmezlik gibi şiddetli kanamaya bağlı gelişen komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoagülan kullanan her hasta değerlendirilirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpyonu Türks Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e- posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

1.960 mg’a kadar doz aşımı vakaları bildirilmiştir.Doz aşımı durumunda, hasta kanama komplikasyonlarına veya diğer yan etkilere karşı dikkatlice gözlemlenmelidir (bkz. “Kanama tedavisi” bölümü). Sınırlı emilim nedeniyle ≥50 mg supraterapötik dozlarda ortalama plazma maruziyetinde daha fazla artış olmadan bir tavan etkisi beklenir.

Rivaroksabanın farmakolojik etkisini antagonize eden spesifik bir geri dönüştürücü ajan (andeksanet alfa) bulunmaktadır (detaylı bilgi için bkz. bu preparata ait Kısa Ürün Bilgisi). Rivaroksaban doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için aktif kömür kullanımı düşünülebilir.

Kanamanın yönetimi
Rivaroksaban kullanan bir hastada kanama komplikasyonu meydana gelirse, bir sonraki rivaroksaban uygulaması geciktirilmeli veya uygun şekilde tedavi kesilmelidir. Rivaroksabanın yarı ömrü yaklaşık 5 ila 13 saattir (bkz. Bölüm 5.2). Kanama yönetimi,kanamanın ciddiyetine ve yerine göre kişiye özel hale getirilmelidir. Gerektiğinde mekanik kompresyon (örn. şiddetli epistaksis olgusunda), kanama kontrolü işlemleri ile birlikte cerrahi hemostaz, sıvı replasmanı ve hemodinamik destek, kan ürünleri (anemi ya da koagülopatiye göre kırmızı kan hücresi, taze donmuş plazma) ya da trombosit gibi uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Kanama yukarıdaki önlemlerle kontrol edilemediğinde, ya rivaroksabanın farmakodinamik etkilerini antagonize eden spesifik bir faktör Xa inhibitörü geri dönüştürücü ajanı (andeksanet alfa) ya da protrombin kompleks konsantratı (PCC), aktive protrombin kompleks konsantratı (APCC) veya rekombinant faktör VIIa (r-FVIIa) gibi özgün prokoagülan ilaç kullanılması düşünülmelidir. Bununla birlikte, bugün için, bu ilaçların rivaroksaban alan kişilerde kullanımına dair klinik tecrübe oldukça kısıtlıdır.

Tavsiye de sınırlı klinik dışı verilere dayanmaktadır. Rekombinant Faktör VIIa’nın yeniden doz ayarlaması düşünülebilir ve kanamanın gelişimine göre titre edilebilir. Majör kanamalar esnasında, lokal olarak uygun olma durumuna bağlı olarak, hematoloji uzmanı ile konsültasyon düşünülmelidir (bkz. bölüm 5.1).

Protamin sülfat ve K vitamininin rivaroksabanın antikoagülan aktivitesini etkilemesi beklenmez. Rivaroksaban alan hastalarda, traneksamik asit ile ilgili deneyim sınırlı olup, aminokaproik asit ve aprotinin ile deneyim bulunmamaktadır. Rivaroksaban kullanan hastalarda sistemik hemostatik olan desmopresin kullanımıyla ilgili olarak fayda açısından bilimsel gerekçe veya deneyim bulunmamaktadır. Plazma proteinlerine bağlanma oranının yüksek olması nedeniyle, rivaroksabanın diyaliz ile uzaklaştırılması beklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, direkt faktör Xa inhibitörleri

ATC kodu: B01AF01

Etki mekanizması:
Rivaroksaban oral biyoyararlanımı olan oldukça selektif direkt bir Faktör Xa (FXa) inhibitörüdür.

FXa’nın inhibisyonu, hem trombin oluşumunu hem de tromboz gelişimini inhibe ederek kan koagülasyon kaskadının intrinsik ve ekstrinsik yolağını bozmaktadır. Rivaroksaban trombini (aktive faktör II) inhibe etmez ve trombositler üzerinde herhangi bir etkisi olmadığı kanıtlanmıştır.

Farmakodinamik etkiler:
İnsanlarda FXa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Eğer testte Neoplastin kullanılırsa, PTZ, plazma konsantrasyonları (r değeri 0,98’e eşit) ile yakın ilişkili olarak doz bağımlı şekilde rivaroksabandan etkilenir. Diğer reaktifler farklı sonuçlar sağlayacaktır. INR sadece kumarinler için kalibre edildiği ve onaylandığından ve herhangi diğer bir antikoagülan için kullanılamadığından, PTZ okuması saniyeler içinde yapılmalıdır.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde (n=22) rivaroksabanın farmakodinamik özelliklerinin geri çevrilmesine ilişkin bir klinik farmakoloji çalışmasında, 3 faktörlü PCC (Faktör II, IX ve X) ve 4 faktörlü PCC’nin (Faktör II, VII, IX ve X) olmak üzere iki farklı PCC tipinin tek dozlarının etkileri (50 IU/kg) değerlendirilmiştir. 3 faktörlü PCC ortalama Neoplastin PTZ değerlerini 30 dakika içinde yaklaşık 1 saniye azaltırken, 4 faktörlü PCC ile yaklaşık 3,5 saniyelik düşüşler gözlemlenmiştir. Buna karşın, 3 faktörlü PCC, 4 faktörlü PCC’ye kıyasla, endojen trombin oluşumunda değişiklikleri geri çevirme üzerinde daha büyük ve daha hızlı bir genel etki yapmıştır (bkz. bölüm 4.9).

Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve HepTestde dozbağımlı şekilde uzarlar; ancak rivaroksabanın farmakodinamik etkisinin değerlendirmek için önerilmezler. Klinik rutinde rivaroksaban ile tedavi sırasında koagülasyon parametrelerinin izlenmesine gerek yoktur. Ancak, klinik olarak belirtilirse rivaroksaban seviyeleri, kalibre edilmiş nicel anti-faktör Xa testleriyle ölçülebilir (bkz. bölüm 5.2).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

AKS
Rivaroksaban klinik programı, yakın dönemde AKS (ST-elevasyonlu miyokard infarktüsü [STEMI], ST-elevasyonsuz miyokard infarktüsü [NSTEMI] ya da unstabil angina [UA]) geçirmiş bireylerde KV

ölüm, MI ya da inmenin önlenmesinde XARELTO’nun etkililiğini göstermek için tasarlanmıştır. Pivotal çift kör ATLAS AKS 2 TIMI 51 çalışmasında yer alan 15.526 hasta 3 tedavi grubundan birine 1:1:1 oranında randomize edilmiştir: Oral olarak günde iki kez XARELTO 2,5 mg grubu, oral olarak günde iki kez XARELTO 5 mg grubu ya da günde iki kez tek başına ASA veya ASA artı bir tiyenopridin (klopidogrel veya tiklopidin) ile birlikte verilen plasebo grubu. 55 yaşın altındaki AKS hastalarında diabetes mellitus veya önceden MI öyküsü olması gerekmiştir. Medyan tedavi süresi 13 ay ve genel tedavi süresi yaklaşık olarak 3 yıla kadardır.

Hastaların %93,2’si eş zamanlı olarak ASA ile birlikte tienopiridin tedavisi ve %6,8’i yalnızca ASA almıştır.

İkili antitrombosit tedavisi gören hastaların %98,8’i klopidogrel, %0,9’u tiklopidin ve %0,3’ü prasugrel almıştır.

Hastalar, hastaneye kabulden en az 24 saat sonra ve 7 güne kadar (ortalama 4,7 gün), AKS olay indeksinin (revaskülarizasyon prosedürleri dahil) stabilizasyonundan sonra mümkün olan en kısa sürede ve parenteral antikoagülasyon tedavisinin normalde kesileceği zaman ilk XARELTO dozunu almıştır.

Günde iki kez 2,5 mg ve günde iki kez 5 mg rivaroksaban rejimlerinin her ikisi de standart antitrombosit tedavinin yanı sıra KV olayların insidansının daha fazla düşürülmesinde de etkili olmuştur. Günde iki kez 2,5 mg rejimi mortaliteyi azaltmıştır ve düşük dozun daha düşük kanama riski oluşturduğuna dair kanıtlar mevcuttur; dolayısıyla kardiyak biyomarkerlerın yüksek olduğu AKS sonrası hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesi için tek başına ASA ya da ASA ve klopidogrel veya tiklopidin ile kombinasyon şeklinde günde iki kez 2,5 mg rivaroksaban kullanılması önerilmektedir.

XARELTO, plasebo ile karşılaştırıldığında KV ölüm, MI ya da inmenin primer birleşik sonlanım noktasını anlamlı oranda azaltmıştır.

KV ölüm ve MI’deki azalma ile sağlanan fayda, erken ortaya çıktıve tüm tedavi periyodu boyunca sabit bir etki ile devam etti (bkz. Tablo 3 ve Şekil 1). Ayrıca ilk sekonder sonlanım noktası (her nedene bağlı ölüm, MI veya inme) anlamlı derecede azalmıştır. İlave bir retrospektif analiz, plaseboya kıyasla stent tromboz insidans oranlarında nominal olarak anlamlı bir azalma göstermiştir (bkz. Tablo 3). Temel güvenlilik sonlanım insidans oranları (koroner arter bypass grefti [CABG] ile ilişkili olmayan TIMI majör kanama olayları), XARELTO ile tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara kıyasla yüksektir (bkz. Tablo 5). Bununla birlikte insidans oranları, ölümcül kanama olayları intravenöz inotropik ilaçlar ile tedavi gerektiren hipotansiyon ve devam eden kanamaya yönelik cerrahi müdahale bileşenleri için XARELTO ve plasebo arasında dengelenmiştir.

Tablo 4’te, perkütanöz koroner girişim (PCI) geçiren hastaların etkililik sonuçları sunulmaktadır. Bu PCI geçiren hasta alt grubundaki güvenlilik sonuçları genel güvenlilik sonuçlarına benzerdir. Biyomarkerlarında (troponin veya CK-MB) yükselme olan ve önceden inme/TİA geçirmemiş hastalar çalışma popülasyonunun %80’ini oluşturmuştur. Bu hasta popülasyonunun sonuçları da genel etkililik ve güvenlilik sonuçları ile tutarlıdır.

Tablo 3: Faz III ATLAS AKS 2 TIMI 51’den elde edilen etkililik sonuçları

Çalışma Popülasyonu

Tedavi dozu

N=5.114
n(%)
Tehlike Oranı (HR) (%95 GA) p değeri b

N=5.113
n (%)

KV ölüm, MI ya da inme*

313 (%6,1)
0,84
(0,72, 0,97)
p=0,020*

Tüm nedenlere bağlı ölüm, MI ya da inme*

320 (%6,3)
0,83
(0,72, 0,97)
p=0,016*

KV ölüm

94 (%1,8)
0,66
(0,51, 0,86)
p=0,002**

Tüm nedenlere bağlı ölüm

103 (%2)
0,68
(0,53, 0,87)
p=0,002**

MI

205 (%4)
0,90
(0,75, 1,09)
p=0,270

İnme

46 (%0,9)
1,13
(0,74, 1,73)
p=0,562

Stent trombozu

61 (%1,2)
0,70
(0,51, 0,97)
p=0,033**

a)modifiye tedavi amacına yönelik popülasyon analizi seti (stent trombozu için tedavi amacına yönelik toplam analiz seti)
b) plaseboya karşı; Log-rank p-değeri
* istatistiksel olarak üstün
** nominal olarak anlamlı
GA; güven aralığı, HR; tehlike oranı, KV; kardiyovasküler, MI; miyokard enfarktüsü

Tablo 4: PCI uygulanan hastalarda Faz III ATLAS AKS 2 TIMI 51’den elde edilen güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu

PCI uygulanan yakın dönemde AKS geçirmiş hastalara

Tedavi dozu

XARELTO 2,5 mg,
günde iki kere,
N=3.114
n(%)
Tehlike Oranı (HR)
(%95 GA) p değeri b

Plasebo
N=3.096
n (%)

KV ölüm, MI ya da inme

153 (%4,9)
0,94
(0,75; 1,17)
p = 0,572

KV ölüm

24 (%0,8)
0,54
(0,33; 0,89)
p = 0,013**

Tüm nedenlere bağlı ölüm

31 (%1)
0,64
(0,41; 1,01)
p = 0,053

MI

115 (%3,7)
1,03
(0,79; 1,33)
p = 0,829

İnme

27 (%0,9)
1,30
(0,74; 2,31)
p = 0,360

Stent trombozu

47 (%1,5)
0,66
(0,46; 0,95)
p = 0,026**

a) modifiye tedavi amacına yönelik popülasyon analizi seti (stent trombozu için tedavi amacına yönelik toplam analiz seti)
b)plaseboya karşı; Log-rank p-değeri
** nominal olarak anlamlı

GA; güven aralığı, HR; tehlike oranı, KV; kardiyovasküler, MI; miyokard enfarktüsü, PCI; perkütan koroner girişim

Tablo 5: Faz III ATLAS AKS 2 TIMI 51’den elde edilen güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu

Yakın dönemde AKS geçiren hastalara

Tedavi dozu

XARELTO 2,5 mg, günde iki kere,
N=5.115
Tehlike Oranı (HR) n(%)
(%95 GA) p değeri b

Plasebo
N=3.096
n (%)

CABG ile ilişkili olmayan TIMI majör kanama olayı

65 (%1,3)
3,46
(2,08; 5,77)
p = 0,001*

Ölümcül kanama olayı

6 (%0,1)
0,67
(0,24; 1,89)
p = 0,450

Semptomatik
intrakraniyal kanama

14 (%0,3)
2,83
(1,02; 7,86)
p = 0,037

Devam eden kanama için cerrahi müdahale

48 saatlik periyodda 4 veya daha fazla ünite kan
transfüzyonu

a)tedavi edilen güvenlilik popülasyonu
b)plaseboya karşı, Log-rank p-değeri
*istatistiksel olarak anlamlı
GA; güven aralığı, HR; tehlike oranı, CABG: koroner arter bypass grefti, AKS; akut koroner sendrom Şekil 1: Primer etkililik sonlanım noktasının (KV ölüm, MI veya inme) ilk ortaya çıkışına kadar geçen süre

KAH veya PAH

Faz III COMPASS çalışması (27.395 hasta, %78 erkek, %22 kadın), yüksek iskemik olay riski taşıyan KAH’lı veya semptomatik PAH’lı hastalarda KV ölüm, MI, inme bileşiminin önlenmesinde XARELTO’nun etkililiğini ve güvenliliğini göstermiştir. Hastalar ortalama 23 ay ve en fazla 3,9 yıl izlenmiştir.

Bir proton pompası inhibitörü ile sürekli tedaviye ihtiyaç duymayan gönüllüler pantoprazol veya plaseboya randomize edilmiştir.

Tüm hastalar daha sonra 1:1:1 olarak günde iki kez rivaroksaban 2,5 mg/günde bir kez ASA 100 mg’a, günde iki kez rivaroksaban 5 mg’a veya tek başına günde bir kere ASA 100 mg’a ve bunlara karşılık gelen plasebolara randomize edilmiştir.

KAH hastalarında çok damarlı KAH ve/veya önceden MI öyküsü vardır. 65 yaş üstü hastalar için, en az iki vasküler yatak içeren ateroskleroz veya en az iki ilave kardiyovasküler risk faktörü gerekmiştir. PAH hastaları, arteriyel vasküler hastalık, ayak bileği/kol kan basınç oranı <0,9 olan intermittan klaudikasyo ve/veya anlamlı periferik arter stenozu, karotid revaskülarizasyon öyküsü veya %50 ve üzerinde asemptomatik karotid arter stenozu nedeniyle önceden bypass ameliyatı, perkütan translüminal anjiyoplasti veya bacak ya da ayak ampütasyonu gibi müdahaleler geçirmiştir. Dışlama kriterleri arasında, ikili antitrombosit tedavi,diğer ASA olmayan antitrombosit tedavi veya oral antikoagülan tedavi gerekliliğinin yanı sıra, yüksek kanama riski taşıyan, ejeksiyon fraksiyonu %30’un altında New York Kalp Derneği sınıf II veya IV olan kalp yetmezliği bulunan, 1 ay içinde herhangi bir iskemik, laküner olmayan inme geçiren veya herhangi bir kanama ya da laküner inme öyküsü olan hastalar bulunmaktadır.

Günde bir kez ASA 100 mg ile kombine olarak günde iki kez XARELTO 2,5 mg kullanımı, ASA 100 mg kullanımına kıyasla, KV ölüm, MI, inme primer birleşik sonlanımın azaltılmasında daha üstün olmuştur (bkz. Tablo 6 ve Şekil 2).

ASA 100 mg alan hastalara kıyasla günde bir kez ASA 100 mg ile kombine olarak günde iki kez XARELTO 2,5 mg alan hastalarda, primer güvenlilik sonlanımında (modifiyeISTH majör kanama olayları) anlamlı bir artış olmuştur (bkz. Tablo 7).

Primer etkililik sonlanımı için, günde bir kez ASA 100 mg’a kıyasla günde iki kez XARELTO 2,5 mg artı günde bir kez ASA 100 mg’ın gözlemlenen faydası, 75 yaş ve üzeri hastalarda (insidans: %7,0’ye karşı %6,3) HR=0,89 (%95 GA, 1,1 – 0,7) ve 75 yaş altı hastalarda (%5,0’e karşı %3,6) HR=0,7’dir (%95 GA, 0,8 – 0,6). Modifiye ISTH majör kanama için gözlemlenen risk artışı 75 yaş ve üzeri hastalarda (%2,5’e karşı %5,2) HR=2,12 (%95 GA, 3,0 – 1,5) ve 75 yaş altı hastalarda (%1,7’ye karşı %2,6) HR=1,53’tür (%95 GA, 1,9-1,2).

Proton pompası inhibitörüne klinik gereksinimi olmayan hastalarda antitrombotik çalışma ilacına ek olarak günde bir kez 40 mg pantoprazol kullanımı, üst gastrointestinal olayların (yani üst gastrointestinal kanama, ülserasyon, obstrüksiyon veya perforasyon bileşiminin) önlenmesinde fayda göstermemiştir; üst gastrointestinal olayların görülme oranı günde bir kez 40 mg pantoprazol grubunda 0,39/100 hasta-yıl ve günde bir kez plasebo grubunda 0,44/100 hasta-yıl’dır.

Tablo 6: Faz III COMPASS çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları

Çalışma
popülasyonu

Tedavi dozu

ASA 100 mg günde bir kere ile
kombine olarak
XARELTO 2,5 mg günde iki kere
N=9152

ASA 100 mg günde bir kere

N=9126

Olay
görülen hastalar

% KM

% KM

HR
(%95
GA)

p-değerib

İnme, MI veya KV ölüm

379
(%4,1)

496
(%5,4)

%7,17

0,76
(0,66; 0,86)

p = 0,00004*

– İnme

83
(%0,9)

142
(%1,6)

%2,23

0,58
(0,44; 0,76)

p = 0,00006

– MI

178
(%1,9)

205
(%2,2)

%2,94

0,86
(0,70; 1,05)

p = 0,14458

– KV ölüm

160
(%1,7)

203
(%2,2)

%2,88

0,78
(0,64; 0,96)

p = 0,02053

Tüm nedenlere bağlı ölüm

313
(%3,4)

378
(%4,1)

%5,57

0,82
(0,71; 0,96)

22
(%0,2)

40
(%0,4)

0,55
(0,32; 0,92)

a)
b)
*

Tedavi amacına yönelik seti, primer analizler
ASA 100 mg’a karşı; Log-rank p-değeri
Primer etkililiksonlanımındaki azalma istatistiksel olarak üstün olmuştur.

HR; tehlike oranı, GA; güven aralığı, % KM; 900 günde hesaplanan kümülatif insidans riske yönelik Kaplan-Meier tahminleri; KV; kardiyovasküler; MI; miyokard enfarktüsü

Tablo 7: Faz III COMPASS çalışmasından elde edilen güvenlilik sonuçları

Çalışma popülasyonu

Tedavi dozu

ASA 100 mg günde bir kere ile
kombine olarak XARELTO 2,5 mg günde iki kere
N=9152
n (Küm. risk %’si)

ASA 100 mg günde bir kere N=9126
n (Küm. risk %’si)

Tehlike
Oranı

(%95 GA)

p-değerib

Modifiye ISTH majör kanaması

170 (%2,5)

1,70 (1,40;2,05) p < 0.00001

– Ölümcül kanama olayı

1,49 (0,67;3,33) p = 0,32164

– Kritik organda
semptomatik kanama (ölümcül olmayan)

1,28 (0,88;1,86) p = 0,19679

– Cerrahi bölgede yeniden
ameliyat gerektiren kanama (ölümcül olmayan, kritik organda olmayan)

1,24 (0,49;3,14) p = 0,65119

– Hastaneye yatışa yol açan kanama (ölümcül olmayan, kritik organda olmayan,
yeniden ameliyat
gerektirmeyen)

109 (%1,6)

1,91 (1,51;2,41) p < 0.00001

– Gece kalarak

1,91 (1,48;2,46) p < 0.00001

– Gece kalmadan

1,70 (0,99;2,92) p = 0,04983

Majör gastrointestinal kanama

2,15 (1,60;2,89) p < 0.00001

Majör intrakraniyal kanama

1,16 (0,67;2) p = 0,59858

a) tedavi amacına yönelik analiz setleri, primer analizler
b) ASA 100 mg’a karşı; Log-rank p-değeri
GA; güven aralığı, Küm. Risk; 30 aydaki kümülatif insidans riski (Kaplan-Meier Tahminleri); ISTH; Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Birliği

Şekil 2: COMPASS’ta primer etkililik sonlanımının (inme, miyokard enfarktüsü, kardiyovasküler ölüm) ilk ortaya çıkmasına kadar geçen süre

Semptomatik PAH nedeniyle alt ekstremitede yakın zamanda revaskülarizasyon prosedürü geçiren hastalar

Pivotal faz III çift kör VOYAGER PAD çalışmasında, Semptomatik PAH nedeniyle alt ekstremitede yakın zamanda revaskülarizasyon prosedürü (hibrid prosedürler dahil cerrahi veya endovasküler) geçiren 6.564 hasta, rastgele olarak iki antitorombotik tedavi grubundan birine, yani günde bir kez ASA 100 mg ile kombine olarak günde iki kere rivaroksaban 2,5 mg veya günde bir kez ASA 100 mg’a, 1:1 şeklinde atanmıştır. Hastaların ek olarak 6 aya kadar günde bir kez klopidogrel standart dozunu almalarına izin verilmiştir. Çalışmanın amacı, semptomatik PAH nedeniyle yakın zamanda başarılı bir alt ektremite revaskülarizasyon prosedürü geçirmiş hastalarda, miyokard enfarktüsü, iskemik inme, KV ölümü, akut ektremite iskemisi veya vasküler etiyolojili majör ampütasyonun önlenmesi için rivaroksaban artı ASA’nın etkililiği ve güvenliliğini göstermektir.

Aşağıda belirtilenlerin tümüyle kanıtlanmış orta ila ciddi semptomatik alt ektremite aterosklerotik PAH’ı olan 50 yaş ve üzeri hastalar dahil edilmiştir: klinik olarak (yani işlevsel kısıtlanmalar), anatomik olarak (yani dış ilyak artere distal PAH’nın görüntüleme kanıtı) ve hemodinamik olarak (önceden ektremite revaskülarizasyon öyküsü olmayan hastalar için ayak bileği/kol indeksi [ABI] ≤ 0.80 veya ayak baş parmak/kol indeksi [TIB] ≤ 0.60 veya önceden ektremite revaskülarizasyon öyküsü olan hastalar için ABI ≤ 0.85 veya TIB ≤ 0.65). 6 aydan fazla süreyle ikili antiplatelet tedavisine veya ASA ve klopidopgrelden başka ek bir antiplatelet tedavisine ya da oral antikoagülan tedavisine ihtiyacı olan hastaların yanı sıra intrakraniyal hemoraji, inme veya TIA öyküsü olan hastalar ya da eGFR < 15 mL/dak. olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır.

Ortalama takip süresi 24 aydır ve azami takip süresi 4,1 yıldır. Kaydolan hastaların ortalama yaşı 67 ve hasta popülasyonunun %17’si 75 yaş üzeridir. İndeks revaskülarizasyon prosedüründen çalışma tedavisinin başlangıcına kadar ortalama süre, genel popülasyonda 5 gündür (hibrit prosedürler dahil,

cerrahi revaskülarizasyondan sonra 6 gün ve endovasküler revaskülarizasyondan sonra 4 gün). Genel olarak hastaların %53’ü, ortalama olarak 31 gün süreyle kısa süreli arkaplan klopidogrel tedavisi almıştır. Çalışma protokolüne göre, çalışma tedavisi, başarılı bir kalifiye edici revaskülarizasyon prosedüründen sonra 10 günü geçmemek üzere mümkün olan en kısa sürede ve hemostaz başarılır başarılmaz başlatılabilmiştir.

Günde bir kez ASA 100 mg ile kombine olarak günde iki kez rivaroksaban 2,5 mg, miyokard enfarktüsü, iskemik inme, KV ölümü, alut ektremite iskemisi ve vasküler etiyolojili majör ampütasyon şeklindeki primer birleşik sonucunun azaltılmasında tek başına ASA’ya kıyasla üstünlük göstermiştir (bkz. Tablo8). TIMI majör kanama olaylarının primer güvenlilik sonucu, rivaroksaban ve ASA ile tedavi edilen hastalarda artmıştır, ölümcül veya intrakraniyal kanamada ise artış olmamıştır (bkz. Tablo9). Sekonder etkililik sonuçları, önceden belirlenmiş, hiyerarşik bir sırada test edilmiştir (bkz. Tablo 8).

Tablo8: Faz III VOYAGER PAD’nin etkililik sonuçları

Çalışma
Popülasyonu

Semptomatik PAH nedeniyle alt ekstremitede yakın zamanda revaskülarizasyon prosedürü geçirdikten sonra hastalar a)

Tedavi Dozu

ASA 100 mg od ile
kombine olarak
Rivaroksaban 2.5 mg bid
N=3.286
n (Küm. risk %)c)

ASA 100 mg od
N=3.278
n (Küm. risk %)c)

Tehlike Oranı (%95 CI) d)

Primer
sonucu b)

etkililik

0,85 (0,76;0,96) p = 0,0043 e)*

– MI

– İskemik inme

– KV ölümü

– Akut

iskemisi f)

ekstremite

– Vasküler etiyolojili majör ampütasyon

Sekonder etkililik sonucu

Nükseden ektremite iskemisi için planlanmamış indeks ektremite
revaskülarizasyonu

0,88 (0,79;0,99) p = 0,0140 e)*

Trombotik özellikte

koroner veya periferik

bir nedene bağlı olarak

(alt ekstremitelerden

biri) hastaneye yatış

0,72 (0,62;0,85) p < 0,0001 e)*

Her nedene bağlı mortalite

VTE olayları

a) tedavi amaçlı analiz seti, primer analizler; ICAC tarafından karara bağlanmış

b) MI, iskemik inme, KV ölüm (KV ölüm ve bilinmeyen ölüm nedeni), ALI ve vasküler etiyolojili majör

ampütasyon birleşimi

c) yalnızca, bir gönüllüden alınan veri kapsamı dahilinde analiz edilen sonuç olayının ilk meydana gelişi göz önüne alınmıştır
d) HR (%95 CI), tek kovaryant olarak, prosedür türüne ve tedaviyle klopidogrel kullanımına göre katmanlandırılmış Cox orantısal tehlike modeline dayanır.

e) Tek taraflı p-değeri, faktör olarak, prosedür türüne ve tedaviyle klopidogrel kullanımına göre katmanlandırılmış log-sıra testine dayanır.

f) ALI, ekstremite perfüzyonunda yeni nabız uyumsuzluğuyla veya terapötik müdahale (yani tromboliz veya trombektomi veya acil revaskülarizasyon) gerektirerek hastaneye yatışa götüren ani önemli kötüleşme olarak tanımlanır
* Etkililik sonucundaki azalma istatistiksel olarak daha fazladır.

ALI: akut ekstremite iskemisi; bid: günde iki kez; od: günde bir kez; CI: güven aralığı; MI: miyokard enfarktüsü; KV: kardiyovasküler; ICAC: Bağımsız Klinik Karar Komitesi

Tablo 9: Faz III VOYAGER PAD’nin güvenlilik sonuçları

Çalışma
Popülasyonu

Semptomatik PAH nedeniyle alt ekstremitede yakın zamanda revaskülarizasyon prosedürü geçirdikten sonra hastalar a)

Tedavi Dozu

ASA 100 mg od ile
kombine olarak
Rivaroksaban 2.5 mg bid
N=3.256
n (Küm. risk %)c)

ASA 100 mg od
N=3.248
n (Küm. risk %)c)

Tehlike Oranı (%95 CI) c)

p-değeri d)

TIMI majör kanama (CABG / CABG dışı)

62 (%1,9)

44 (%1,4)

1,43 (0,97;2,10) p = 0,0695

– Ölümcül kanama

6 (%0,2)

6 (%0,2)

1,02 (0,33;3,15)

13 (%0,4)

17 (%0,5)

0,78 (0,38;1,61)

– Hb’de
≥ 5g/dL / Hct ≥ %15 düşüşle ilişkili aşikar kanama

46 (%1,4)

24 (%0,7)

1,94 (1,18;3,17)

ISTH majör kanama

140 (%4,3)

100 (%3,1)

1,42 (1,10;1,84) p = 0.0068

– Ölümcül kanama

6 (%0,2)

8 (%0,2)

0,76 (0,26;2,19)

– Ölümcül olmayan
kritik organ kanaması

29 (%0,9)

26 (%0,8)

1,14 (0,67;1,93)

ISTH klinik olarak

ilgili majör olmayan

kanama

246 (%7,6)

139 (%4,3)

1,81 (1,47;2,23)

a) Güvenlilik analiz seti (en an bir doz çalışma ilacı almış tüm randomize gönüllüler), ICAC: Bağımsız Klinik Karar Komitesi
b) n = olaylar yaşayan gönüllülerin sayısı, N = risk altındaki gönüllülerin sayısı, % = 100 * n/N, n/100 hastayılı

= olay yaşayan gönüllü sayısı / kümülatif risk altındaki süre oranı

c) HR (%95 CI), tek kovaryant olarak, prosedür türüne ve tedaviyle klopidogrel kullanımına göre

katmanlandırılmış Cox orantısal tehlike modeline dayanır.

d) Çifttitresi taraflı p-değeri, faktör olarak, prosedür türüne ve tedaviyle klopidogrel kullanımına göre

katmanlandırılmış log-sıra testine dayanır

Kalp yetmezliğini içeren KAH
COMMANDER HF çalışması, dekompanse kalp yetmezliğinin (KY) hastanede tedavisinin ardından kalp yetmezliği ve önemli koroner arter hastalığı (KAH) olan, şu iki tedavi grubundan birine rastgele atanan 5.022 hastayı içermiştir: Sırasıyla, günde iki kezrivaroksaban 2,5 mg (N = 2.507) veya karşılık gelen plasebo (N = 2.515). Genel ortalama çalışma tedavi süresi 504 gündür.

Hastalarda en az 3 aydır semptomatik KY ve kayıttan sonraki bir yıl içinde ≤ %40 sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) olmalıdır. Başlangıçta, medyan ejeksiyon fraksiyonu %34 olmuştur (IQR: %28-38) ve gönüllülerin %53’ü NYHA Sınıf III veya IV’tür.

Birincil etkililik analizi (tüm nedenlere bağlı mortalite, MI veya inme bileşimi), HR = 0,94 (%95 GA 0,84 – 1,05), p= 0,27 olmak üzere, günde iki kez rivaroksaban 2,5 mg grubu ile plasebo grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark ortaya koymamıştır. Tüm nedenlere bağlı mortalite için, rivaroksaban ve plasebo arasında olay sayısı açısından fark yoktur (100 hasta-yıl başına olay oranı; 11,41’e karşı 11,63, HR: 0,98; %95 GA: 0,87 ila 1,10; p=0,743). MI için 100 hasta-yıl başına olay oranları 2,08’e karşı 2,52 (HR 0,83; %95 GA: 0,63 ila 1.08; p = 0,165) ve inme için 100 hasta-yıl başına olay oranları 1,08’e karşı 1,62’dir(HR: 0,66; %95 GA: 0,47 ila 0,95; p=0,023).

Temel güvenlilik sonuçları (ölümcül kanama veya kalıcı sakatlanma potansiyeli olan kritik bir alana kanama olaylarının bileşimi), sırasıyla, günde iki kez rivaroksaban 2,5 mg tedavi grubunda 18 (%0,7) hastada ve plasebo grubunda 23 (%0,9) hastada meydana gelmiştir (HR = 0,80; %95 GA 0,43 – 1,49; p = 0,484). Rivaroksaban grubunda ISTH majör kanamasında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur (100 hasta-yıl başına olay oranı: 2,04’e karşı 1,21, HR 1,68; %95 GA: 1,18 ila 2,39; p=0,003).

Hafif ve orta derecede kalp yetmezliği olan hastalarda, COMPASS çalışma alt grubunun tedavi etkileri tüm çalışma popülasyonunun tedavi etkilerine benzer olmuştur (bkz. “KAH veya PAH” bölümü)

Yüksek risk taşıyan üçlü pozitif antifosfolipid antikor sendromlu hastalar
Araştırmacı tarafından desteklenen randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada körlenmiş sonlanım noktası karar verme yaklaşımı kullanılarak tromboz öyküsü ile antifosfolipid antikor sendromu tanısı olan ve tromboembolik olaylar bakımından yüksek risk taşıyan (lupus antikoagülanı, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein I antikorları şeklindeki 3 fosfolipid antikor testi pozitif olan) hastalarda rivaroksaban ve varfarin karşılaştırılmıştır. Bu çalışma, rivaroksaban kolundaki hastalarda fazla sayıda olay görülmesi sebebiyle, çalışmaya 120 hasta alındıktan sonra erken dönemde sonlandırılmıştır. Ortalama takip süresi 569 gündür. 59 hasta rivaroksaban 20 mg (kreatinin klirensi < 50 mL/dak olan hastalar için 15 mg), 61 hasta ise varfarin (INR 2.0-3.0) almak üzere randomize edilmiştir. Rivaroksaban tedavisine randomize edilen hastaların %12’sinde tromboembolik olaylar görülmüştür (4 iskemik inme ve 3 miyokard enfraktüsü). Varfarin tedavisine randomize edilen hastalarda olay bildirilmemiştir. Rivaroksaban grubundaki 4 hastada (%7) ve varfarin grubundaki 2 hastada (%3) majör kanama gelişmiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler
Emilim:
Tablet alımından sonra rivaroksaban hızla emilir ve maksimum konsantrasyonlar (Cmaks) 2-4 saatte görülür.

Rivaroksabanın oral emilimi neredeyse tamdır ve oral biyoyararlanımı 2,5 mg ve 10 mg tablet dozu içinaçlık/tokluk durumundan bağımsız olarak yüksektir (%80-100). Yiyeceklerle birlikte alınması, 10 mg dozda rivaroksabanın EAA ya da Cmaks değerlerini etkilemez. XARELTO 2,5 mg ve 10 mg tabletler yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir (bkz. bölüm 4.2).

Rivaroksaban farmakokinetiğindeki değişkenlik, bireyler arası %30-40 (%CV) ile orta derecededir. Rivaroksabanın emilimi ilaç salınımının gastrointestinal kanalın hangi bölgesinde gerçekleştiğine bağlıdır. Rivaroksaban granülü ince bağırsak proksimalinde salındığı zaman EAA ve Cmaks bakımından tablete kıyasla emilimde %29 ve %56 azalma olduğu bildirilmiştir. İlaç salınımı ince bağırsak distalinde veya çıkan kolonda gerçekleştiğinde maruziyet daha da azalmaktadır. Bundan dolayı, rivaroksabanın midenin distaline uygulanmasından kaçınılmalıdır, bu durum emilimin ve ilgili rivaroksaban maruziyetinin azalmasına neden olabilir.

20 mg rivaroksabanın biyoyararlanımı (EAA ve Cmaks), tam bir tablet haline kıyasla, ezilmiş bir tabletin elma püresine karıştırışlarak oral yoldan uygulanması veya suda süspansiyon haline getirilerek sıvı bir öğünün ardından gastrik sonda ile uygulanması için benzerdir.

Rivaroksabanın öngörülebilen, dozla orantılı farmakokinetik profili dikkate alındığında, bu çalışmada elde edilen biyoyararlanım bulgularının daha düşük rivaroksaban dozları için de geçerli olma ihtimali bulunmaktadır.

Dağılım:
İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık % 92 – % 95 ile yüksek orandadır ve serum albumini temel bağlayıcı bileşendir. Dağılım hacmi Vss yaklaşık 50 L olmak üzere, orta düzeydedir.

Biyotransformasyon:
Uygulanan rivaroksaban dozunun yaklaşık 2/3’ü metabolik degradasyona uğrar.

Eliminasyon:
Degradasyondan uğrayan kısmın yarısı renal, diğer yarısı da fekal yoldan elimine edilir. Uygulanan dozun kalan 1/3’ü başlıca, aktif renal sekresyon yoluyla olmak üzere, direkt renal ekskresyona uğrar ve idrarda değişmemiş aktif etken madde şeklinde bulunur.

Rivaroksaban, CYP3A4, CYP2J2 ve CYP’den bağımsız mekanizmalarla metabolize edilir. Morfolinonun oksidatif degradasyonu ve amid bağlarının hidrolizi majör biyotransformasyon alanlarıdır. In vitro araştırmalara dayanarak, rivaroksaban P-gp (P-glikoprotein) ve Bcrp (meme kanseri direnç proteini)taşıyıcı proteinlerinin bir substratıdır.

Değişmemiş rivaroksaban insan plazmasındaki en önemli bileşiktir, dolaşımda majör ya da aktif metaboliti bulunmaz. Yaklaşık 10 L/saat’lik sistemik klirensi ile rivaroksaban düşük klerensli bir ilaç olarak sınıflandırılabilir. 1 mg dozun intravenöz uygulanmasından sonra, eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 4,5 saattir. Oral uygulamadan sonra eliminasyon, absorbsiyon hız limitli halegelir. Rivaroksabanın plazmadan eliminasyonu genç bireylerde 5-9 saatlik, yaşlılarda 11-13 saatlik terminal yarılanma ömrü ile gerçekleşir.

Hastalardaki farmakokinetik veriler
AKS’u bulunan veaterotrombotik olayların önlenmesi için günde iki kez 2,5 mg rivaroksaban alan hastalarda, doz sonrası 2 – 4 saatte ve yaklaşık 12. saatte geometrik ortalama konsantrasyon, sırasıyla 47 (13-123) ve 9,2 (4,4-18) mikrogram/L olarak saptanmıştır(%90 tahmin aralığı). Bu konsantrasyonlar, yaklaşık olarak doz aralığı sırasındaki maksimum ve minimum konsantrasyonları temsil eder.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki
Rivaroksaban plazma konsantrasyonu ile birkaç farmakodinamik (FD)sonlanım noktası (faktör-Xa inhibisyonu, PTZ, aPTT, Heptest) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilişki, geniş

bir doz aralığının (günde iki kez 5 – 30 mg) uygulanmasından sonra değerlendirilmiştir. Rivaroksaban konsantrasyonu ve FXa aktivitesi arasındaki ilişkiyi en iyi açıklayan yöntem Emaks modeli olmuştur. PTZ için genellikle doğrusal kesiştirme modeli verileri daha iyi açıklamaktadır. Kullanılan farklı PTZ reaktiflerine bağlı olarak, eğim önemli oranda değişiklik sergilemiştir. Neoplastin PTZ kullanıldığında başlangıç PTZ değeri yaklaşık 13 saniye, eğim ise 3 ila 4 s/(100 mikrogram/L) olmuştur. Faz II ve III çalışmalarındaki FK/FD analizlerinin sonuçları sağlıklı kişilerde elde edilen verilerle tutarlılık sergilemiştir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:
Rivaroksabanın farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 15 mg’lık dozuna kadar doğrusaldır. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, artan dozla azalan emilim oranı ve azalmış biyoyararlanımın görüldüğü çözünmeyle sınırlı emilim gösterir. Bu durum tokluk durumuna kıyasla aç karnına daha belirgindir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:
Kreatinin klirensi ölçümü yoluyla değerlendirilen renal fonksiyonda azalmayla korele olarak, rivaroksaban maruziyetinde artış vardır.

Hafif (kreatinin klirensi: 50-80 mL/dak), orta (kreatinin klirensi: 30-49 mL/dak) ya da ciddi (kreatinin klirensi: 15 – 29 mL/dak) böbrek yetmezliği olan bireylerde, rivaroksaban plazma konsantrasyonları (EAA) sırasıyla 1,4, 1,5 ve 1,6 kat artmıştır. Farmakodinamik etkilerde bu duruma karşlık gelen artış daha belirgindir. Hafif, orta ya da ciddi böbrek yetmezliği olan bireylerde, FXa aktivitesinin genel inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1,5, 1,9 ve 2 kat artmıştır; PTZ benzer şekilde sırasıyla 1,3, 2,2 ve 2,4 kat uzamıştır.

Kreatinin klirensi <15 mL/dak olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

Plazma proteinlerine bağlanma oranının yüksek olması nedeniyle, rivaroksabanın diyaliz ile uzaklaştırılması beklenmemektedir.

Kreatinin klirensi <15 mL/dak. olan hastalarda kullanımı önerilmemektedir. XARELTO, kreatinin klirensi 15 – 29 mL/dak. olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği
Hafif karaciğer yetmezliği izlenen sirozlu hastalar (Child Pugh A olarak sınıflandırılanlar), rivaroksabanın farmakokinetik özelliklerinde neredeyse sağlıklı kontrol gruplarına benzer düzeyde, yalnızca minör değişiklikler sergilemiştir (ortalama olarak rivaroksaban EAA değerinde 1,2 kat artış). Orta derecede karaciğer yetmezliği izlenen sirozlu hastalarda (Child Pugh B olarak sınıflandırılanlar), rivaroksabanın ortalama EAA değeri sağlıklı gönüllülere kıyasla 2,3 kat olmak üzere anlamlı derecede artmıştır. Serbest ilacın EAA değeri 2,6 kat artmıştır. Bu hastalarda, orta derecede böbrek yetmezliği hastalarına benzer şekilde, renal eliminasyon da azalmıştır.

Şiddetli karaciğer yetmezliği izlenen hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

FXa inhibisyonu, orta derecede karaciğer yetmezliği izlenen hastalarda sağlıklı gönüllülere kıyasla 2,6 kat artmıştır; PTZ uzamasında da benzer şekilde 2,1 kat artış gözlenmiştir. Orta derecede karaciğer yetmezliği izlenen hastalar rivaroksabana karşı daha duyarlı olduğundan konsantrasyon ve PT arasında daha dik bir FK/FD ilişkisi söz konusu olmuştur.

XARELTO, Child Pugh B ve C derecesinde sirozlu olan hastalar dahil olmak üzere koagülopati ve klinik açıdan anlamlı kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı izlenen hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Pediyatrik Popülasyon
Güvenlilik ve etkililik, çocuklarda ve 18 yaşına kadar adölesanlarda belirlenmemiştir.

Geriatrik Popülasyon
Yaşlı hastalar, temel olarak düşük (belirgin) total ve renal klerense bağlı olarak ortalama yaklaşık 1,5 kat yüksek EAA değerleri ile genç hastalardan daha yüksek plazma konsantrasyonları sergilemiştir. Doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet
Erkek ve kadın hastalar arasında farmakokinetik özelliklerde klinik olarak belirgin farklılıklar yoktur.

Vücut ağırlığı
Vücut ağırlığındaki uç noktaların (<50 kg vs >120 kg) rivaroksaban plazma konsantrasyonları üzerinde sadece küçük bir etkisi vardır (%25’ten daha az). Doz ayarlamasına gerek yoktur.

Etnikfarklılıklar
Beyaz, Afrikalı-Amerikalı, Latin kökenli, Japon ya da Çinli hastalar arasında rivaroksabanın farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri ile ilgili klinik olarak belirgin etnik farklılıklar gözlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rivaroksabanın konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekli ve tekrarlı doz toksisitesi, fototoksisite, genotoksisite, karsinojenisite ve üreme toksisitesi çalışmaları ile değerlendirilen klinik dışı güvenlilik verisi insanlar için özel bir tehlike ortaya çıkarmamaktadır.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında gözlemlenen etkiler, esasen rivaroksabanın aşırı farmakodinamik aktivitesinden kaynaklanmıştır. Sıçanlarda, artan IgG ve IgA plazma seviyeleri, klinik olarak önemli maruziyet seviyelerinde görülmüştür.

Sıçanlarda, erkek veya dişi fertilitesi üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Hayvan çalışmaları, rivaroksabanın farmakolojik etki mekanizmasıyla ilgili üreme toksisitesi (örn. hemorajik komplikasyonlar) göstermiştir. Klinik olarak anlamlı plazma konsantrasyonlarında, embriyo-fetal toksisite (implantasyon sonrası kayıp, gerilemiş/ilerlemiş osifikasyon, karaciğerde çoklu açık renkli noktalar) ve yaygın şekil bozuklukları insidansının artmasının yanı sıra plasentada değişiklikler gözlemlenmiştir. Sıçanlarla prenatal ve postnatal çalışmalarda, dişiler için toksik olan dozlarda yavru canlılığında azalma gözlemlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Tablet çekirdeği
– Mikrokristalin selüloz
– Kroskarmelloz sodyum
– Hipromelloz 5 cP
– Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)
– Magnezyum stearat
– Sodyum lauril sülfat

Film kaplaması

– Sarı demir oksit (E172)
– Hipromelloz 15 cP
– Makrogol 3350
– Titanyum dioksit (E171)

6.2 Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü
36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
PP/Aluminyum folyo blister ambalaj.
56 ve 168 tabletlik kutularda.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Özel bir gereksinim yoktur.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad.

No: 53 34770 Ümraniye/İstanbul
Tel: 0216 528 36 00
Faks: 0216 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI
136/59

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 10.09.2013
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ