AGLIKO PLUS 85 MCG / 43 MCG INHALASYON TOZU, SERT KAPSUL

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

▼Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1-BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AGLİKO PLUS 85 mcg / 43 mcg İnhalasyon Tozu, Sert Kapsül

2-KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:
Her kapsül 110 mikrogram indakaterole eşdeğer 143 mikrogram indakaterol maleat ve 50 mikrogram glikopironyuma eşdeğer 63 mikrogram glikopironyum bromür içerir.

Alınan her doz (inhalerin ağızlığından çıkan doz), 85 mikrogram indakaterole eşdeğer 110 mikrogram indakaterol maleat ve 43 mikrogram glikopironyuma eşdeğer 54 mikrogram glikopironyum bromür içerir.

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3-FARMASÖTİK FORM
İnhalasyon tozu, sert kapsül
Beyaz yada beyazımsı toz içeren kapsüller.

4-KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1Terapötik endikasyonlar

AGLİKO PLUS, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan yetişkin hastalarda semptomları hafifletmek için bir idame bronkodilatör tedavisi olarak endikedir.

4.2Pozoloji

şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, bir kapsül içeriğinin günde bir kez, AGLİKO PLUS inhaler kullanılarak solunmasıdır.

AGLİKO PLUS’ın her gün aynı saatte uygulanması önerilir. Bir doz kaçırılırsa, aynı gün mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Hastalara günde birden fazla doz almamaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Uygulama şekli:

Sadece inhalasyon yoluyla kullanım içindir. Kapsüller yutulmamalıdır.

Kapsüller sadece AGLİKO PLUS inhaleri kullanılarak uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6). Her

yeni reçete ile birlikte verilen inhaler kullanılmalıdır.

Hastalar beşerî tıbbi ürünün doğru şekilde nasıl uygulanacağı konusunda bilgilendirilmelidir. Solunumda iyileşme yaşamamış olan hastalara, beşerî tıbbi ürünü solumak yerine yutup yutmadıkları sorulmalıdır.

Beşerî tıbbi ürünü uygulamadan önce, kullanma talimatları için bölüm 6.6’ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği
AGLİKO PLUS, hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. Şiddetli böbrek yetmezliği veya diyaliz gerektiren son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, yalnızca beklenen fayda, potansiyel riskten daha önemli ise kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği
AGLİKO PLUS, hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda AGLİKO PLUS kullanımına ilişkin veri yoktur, bu nedenle bu hastalarda temkinli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon
AGLİKO PLUS’ın pediatrik popülasyonda (18 yaş altı) KOAH endikasyonuyla ilgili bir kullanımı yoktur. AGLİKO PLUS’ın çocuklarda güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Mevcut veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon
AGLİKO PLUS yaşlı hastalarda (75 yaş ve üstü) önerilen dozda kullanılabilir.

4.3Kontrendikasyonlar
İndakaterol maleat, glikopironyum bromür ve/veya ürün içeriğindeki yabancı maddelerden herhangi maddelerden birine (bkz. Bölüm 6.1) karşı bilinen aşırı duyarlılık halinde AGLİKO PLUS kontrendikedir.

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

AGLİKO PLUS, diğer uzun etkili beta-adrenerjik agonistler veya uzun etkili muskarinik antagonistler olan AGLİKO PLUS bileşenlerinin ait olduğu farmakoterapötik grupları içeren beşerî tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Astım
AGLİKO PLUS, bu endikasyonda veri olmaması nedeniyle, astım tedavisinde kullanılmamalıdır. Uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler, astım tedavisi için kullanıldığında astımla ilişkili ölümler de dahil olmak üzere, astıma bağlı ciddi advers olay riskini artırabilir.

Akut kullanım için değildir
AGLİKO PLUS, akut bronkospazm ataklarının tedavisi için endike değildir.

Aşırı duyarlılık

belirtiler, özellikle anjiyoödem (nefes alma veya yutmada güçlük, dil, dudak ve yüzün şişmesi) ürtiker veya deri döküntüsü ortaya çıkarsa, tedavi derhal kesilmeli ve alternatif tedavi başlatılmalıdır.

Paradoksal bronkospazm
AGLİKO PLUS uygulaması yaşamı tehdit edebilecek paradoksal bronkospazm ile sonuçlanabilir. Böyle bir durum oluşursa, tedavi derhal kesilmeli ve alternatif tedavi uygulanmalıdır.

Glikopironyum ile ilgili antikolinerjik etkiler

Dar açılı glokom
Dar açılı glokomu olan hastalara dair veri yoktur, bu nedenle bu hastalarda AGLİKO PLUS dikkatli kullanılmalıdır.

Hastalar akut dar açılı glokom belirtileri ve semptomları hakkında bilgilendirilmeli ve bu belirti veya semptomlardan herhangi biri gelişirse AGLİKO PLUS kullanmayı bırakmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Üriner retansiyon
Üriner retansiyonu olan hastalara dair veri yoktur, bu nedenle bu hastalarda AGLİKO PLUS dikkatli kullanılmalıdır.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar
Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, 1,4 kata kadar olan toplam sistem glikopironyum maruziyetinde (EAAson), şiddetli ve son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda 2,2 kata kadar olan toplam sistem glikopironyum maruziyetinde (EAAson) ılımlı ortalama artış görülmüştür. Diyaliz gerektiren son dönem böbrek yetmezliği olanlar da dahil olmak üzere, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (tahmini glomerüler filtrasyon hızı 30 ml/dak /1,73 m2’nin altında), İndakaterol/Glikopironyum, sadece beklenen fayda potansiyel riskten daha önemli ise kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Bu hastalar potansiyel advers reaksiyonlar açısından yakından izlenmelidir.

Kardiyovasküler etkiler
AGLİKO PLUS, kardiyovasküler bozuklukları (koroner arter hastalık, akut miyokard enfarktüsü, kardiyak aritmiler, hipertansiyon) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Beta2-adrenerjik agonistler, bazı hastalarda nabız, kan basıncı ve/veya semptomlardaki artışlarla ölçülen, klinik olarak anlamlı bir kardiyovasküler etki üretebilir. Bu beşerî tıbbi ürünle bu tür etkilerin ortaya çıkması durumunda, tedavinin kesilmesi gerekebilir. Ek olarak, beta-adrenerjik agonistlerin, her ne kadar bu gözlemlerin klinik önemi bilinmese de, T dalgasının düzleşmesi, QT aralığının uzaması ve ST segment depresyonu gibi elektrokardiyografik (EKG) değişiklikler ürettikleri bildirilmiştir. Bu nedenle, QT aralığında bilinen veya şüphelenilen uzaması olan hastalarda veya QT aralığını etkileyen beşerî tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalarda uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler, dikkatle kullanılmalıdır.

Stabil olmayan iskemik kalp hastalığı, sol ventrikül yetmezliği, miyokard enfarktüsü öyküsü, aritmi (kronik stabil atriyal fibrilasyon hariç), uzun QT sendromu öyküsü olan veya QTc (Fridericia yöntemi) uzamış (> 450 ms) hastalar klinik çalışmalarda çalışma dışı bırakılmıştır, dolayısıyla bu hasta gruplarında deneyim yoktur. Bu hasta gruplarında AGLİKO PLUS dikkatli kullanılmalıdır.

AGLİKO PLUS ‘ın önerilen terapötik dozunda yapılan klinik çalışmalarında, hipokaleminin klinik olarak anlamlı etkileri gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Hiperglisemi
Yüksek dozda beta2-adrenerjik agonistlerin solunması, plazma glikozunda artışlara neden olabilir. Diyabetik hastalarda AGLİKO PLUS ile tedaviye başlandıktan sonra plazma glikozu daha yakından izlenmelidir.

Uzun süreli klinik çalışmalar sırasında, önerilen dozda AGLİKO PLUS kullanan daha fazla hasta, plaseboya (%2,7) kıyasla, kan şekerinde klinik olarak kayda değer değişiklikler (%4,9) yaşamıştır. AGLİKO PLUS, diyabetes mellitus’un iyi kontrol edilmediği hastalarda araştırılmamıştır, bu nedenle bu tür hastalarda dikkatli ve uygun izleme önerilmektedir.

Genel rahatsızlıklar
AGLİKO PLUS, konvulsif rahatsızlıkları veya tirotoksikozu olan hastalarda ve beta2-adrenerjik agonistlere alışılmadık derecede duyarlı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Yardımcı maddeler
Bu beşerî tıbbi ürün laktoz içerir. Galaktoz intoleransı, toplam laktaz yetmezliği veya glikoz- galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal problemleri olan hastalar bu beşerî tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Her ikisi de etkin madde olan ve kararlı durum şartları altında oral yolla uygulanan inhale indakaterol ve glikopironyumun birlikte uygulanması, her iki etkin maddenin de farmakokinetiğini etkilememiştir.

AGLİKO PLUS ile spesifik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Etkileşim potansiyeli hakkında bilgi, iki etkin maddenin her birinin potansiyeline dayanmaktadır.

Aşağıdakilerle birlikte kullanımı önerilmemektedir

Beta-adrenerjik blokerler
Beta-adrenerjik blokerler, beta2-adrenerjik agonistlerin etkisini zayıflatabilir veya antagonize edebilir. Bu nedenle, AGLİKO PLUS, kullanımları için zorlayıcı nedenler olmadıkça, beta- adrenerjik blokerlerle (göz damlaları dahil) birlikte verilmemelidir. Gerektiğinde, kardiyoselektif beta-adrenerjik blokerler tercih edilmeli, ancak dikkatle uygulanmalıdır.

Antikolinerjikler
AGLİKO PLUS’ın antikolinerjik içeren diğer beşerî tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması araştırılmamıştır ve bu nedenle önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Sempatomimetikler
Diğer sempatomimetiklerin (tek başına veya kombinasyon terapisinin bir parçası olarak) birlikte uygulanması, indakaterolün advers etkilerini güçlendirebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıdakilerle birlikte kullanımda dikkat edilmesi gerekmektedir

Hipokalemi tedavisi
Eşlik eden ve metilksantin türevleri, steroidler veya potasyum tutucu olmayan diüretiklerle yapılan hipokalemik tedavi, beta2-adrenerjik agonistlerin olası hipokalemik etkisini güçlendirebilir, bu nedenle dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56SHY3ZW56ZmxXak1US3k0Q3NRZ1Ax Aşağıdakilerle birlikte kullanımında dikkate alınması gerekenler Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Metabolik ve taşıyıcı tabanlı etkileşimler
İndakaterol klerensi, CYP3A4 ve P-glikoproteinin (P-gp) önemli katkı maddelerinin inhibisyonu, indakaterolün sistemik maruziyetini iki katına kadar çıkarır. Maruziyetin büyüklüğündeki etkileşimlere bağlı artış, önerilen maksimum indakaterol dozunun iki katına kadar olan dozlarda bir yıla kadar klinik çalışmalarda indakaterol ile yapılan güvenlilik deneyimi göz önüne alındığında, herhangi bir güvenlilik endişesi yaratmaz.

Simetidin veya diğer organik katyon taşıyıcı inhibitörler
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir klinik çalışmada, glikopironyumun renal atılımına katkıda bulunduğu düşünülen organik katyon taşınmasının bir inhibitörü olan simetidin, glikopironyuma toplam maruz kalmayı (EAA) %22 oranında arttırmış ve renal klerensi %23 oranında azaltmıştır. Bu değişikliklerin büyüklüğüne bağlı olarak, glikopironyum, simetidin veya organik katyon taşıyıcının diğer inhibitörleri ile birlikte uygulandığında, klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimi beklenmez.

4.6Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye:
Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur.

Gebelik dönemi:
Hamile kadınlarda AGLİKO PLUS kullanımıyla ilgili mevcut veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, klinik olarak anlamlı maruziyetlerde üreme toksisitesi ile ilgili doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

İndakaterol, uterus düz kasında gevşetici bir etki nedeniyle doğumu engelleyebilir. Bu nedenle, AGLİKO PLUS sadece hasta için beklenen fayda, fetusun potansiyel riski için gerekçe oluşturuyorsa, hamilelik sırasında kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi:
İndakaterol, glikopironyum ve metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Mevcut farmakokinetik/toksikolojik veriler, indakaterol, glikopironyum ve metabolitlerinin emziren sıçanların sütüyle atılımını göstermiştir. AGLİKO PLUS’ın emziren kadınlar tarafından kullanılması, ancak anne için beklenen faydanın, bebek için olası herhangi bir riskten daha fazla olması durumunda düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği /Fertilite
Üreme çalışmaları ve hayvanlardaki diğer veriler, hem erkeklerde hem de kadınlarda doğurganlıkla ilgili bir endişeye işaret etmemektedir.

4.7Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
AGLİKO PLUS’ın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Bununla birlikte, baş dönmesini de içeren sersemlik hali ortaya çıkması, araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir (bkz.Bölüm 4.8).

4.8İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin sunumu, AGLİKO PLUS ve etkin maddelerin her biriyle ilgili deneyime dayanmaktadır.

Güvenlilik profilinin özeti
İndakaterol / Glikopironyum ile güvenlilik deneyimi, 15 aya kadar önerilen terapötik dozda maruziyetten oluşmaktaydı.

İndakaterol / Glikopironyum, her bir bileşene benzer advers reaksiyonlar göstermiştir. indakaterol ve glikopironyum içerdiğinden, bu bileşenlerin her biriyle ilişkili advers reaksiyonların türü ve şiddeti, kombinasyonda beklenebilir.

Güvenlilik profili, kombinasyonun her bir bileşeni ile ilişkili tipik antikolinerjik ve beta- adrenerjik semptomlarla karakterizedir. Beşeri tıbbi ürünle ilgili diğer en yaygın advers reaksiyonlar (İndakaterol / Glikopironyum için hastaların en az %3’ü ve ayrıca plasebodan daha büyük) öksürük, nazofarenjit ve baş ağrısı idi.

Advers reaksiyonların tablo halinde özeti

Klinik çalışmalar sırasında ve pazarlama sonrası kaynaklardan tespit edilen advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfı tarafından listelenmiştir (Tablo 1). Advers reaksiyonlar, her sistem organ sınıfı içinde, en sık görülen reaksiyonlar önce olmak üzere, sıklığa göre sıralanır. Her bir sıklık grubunda, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Ek olarak, her advers reaksiyon için karşılık gelen sıklık sınıflandırması aşağıdaki düzene dayanmaktadır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle belirlenemiyor).

Tablo 1 Advers reaksiyonlar

Advers reaksiyonlar

Sıklık sınıflandırması

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Üst solunum yolu enfeksiyonu

Çok yaygın

Nazofarenjit

Yaygın

İdrar yolu enfeksiyonu

Yaygın

Sinüzit

Yaygın

Rinit

Yaygın

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Aşırı duyarlılık

Yaygın

2
Anjioödem

Yaygın olmayan

Metabolizma ve beslenme hastalıkları Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Yaygın

Psikolojik hastalıklar

İnsomnia

Yaygın olmayan

Sinir sistemi hastalıkları

Baş dönmesini de içeren sersemlik hali

Yaygın

Baş ağrısı

Yaygın

Parastezi

Seyrek

Göz hastalıkları

1
Glokom

Yaygın olmayan

Kardiyak hastalıklar

İskemik kalp hastalığı

Yaygın olmayan

Atriyal fibrilasyon

Yaygın olmayan

Taşikardi

Yaygın olmayan

Çarpıntı

Yaygın olmayan

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinal hastalıklar

Öksürük

Yaygın

Boğaz tahrişi dahil olmak üzere orofaringeal ağrı

Yaygın

Paradoksal bronkospazm

Yaygın olmayan

2
Disfoni

Yaygın olmayan

Epistaksis

Yaygın olmayan

Gastrointestinal hastalıklar

Dispepsi

Yaygın

Diş çürüğü

Yaygın

Gastroenterit

Yaygın olmayan

Ağız kuruluğu

Yaygın olmayan

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Kaşıntı/döküntü

Yaygın olmayan

Kas-iskelet sistemi hastalıkları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Kas-iskelet sistemi ağrısı

Yaygın olmayan

Kas spazmı

Yaygın olmayan
:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Miyalji

Yaygın olmayan

Ekstremitede ağrı

Yaygın olmayan

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Mesane tıkanıklığı ve üriner retansiyon

Yaygın

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

1
Yüksek ateş

Yaygın

Göğüs ağrısı

Yaygın

Periferik ödem

Yaygın olmayan

Yorgunluk

Yaygın olmayan

1 İndakaterol/glikopironyum ile gözlenen, ancak tek tek bileşenlerle görülmeyen advers reaksiyon.

2 Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen raporlar; sıklıklar klinik araştırma verilerine dayanarak hesaplanmıştır.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Öksürük yaygın, ancak genellikle hafif şiddette.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; eposta;tufam@titck.gov.tr;tel:0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99)

4.9Doz aşımı ve tedavisi

AGLİKO PLUS ile klinik olarak anlamlı doz aşımı hakkında bilgi yoktur.

Aşırı doz, taşikardi, titreme, çarpıntı, baş ağrısı, bulantı, kusma, uyuşukluk, ventriküler aritmiler, metabolik asidoz, hipokalemi ve hiperglisemi gibi beta2-adrenerjik uyarıcıların tipik etkilerinin abartılı olarak ortaya çıkmasına yol açabilir veya artmış intraoküler basınç (ağrı, görme bozuklukları veya gözün kızarmasına neden olur), obstipasyon veya işeme zorlukları gibi antikoinerjik etkileri indükleyebilir. Destekleyici ve semptomatik tedavi endikedir. Ciddi vakalarda hastalar hastaneye yatırılmalıdır. Beta2-adrenerjik etkilerin tedavisi için kardiyoselektif beta blokerlerin kullanımı düşünülebilir, ancak beta-adrenerjik blokerlerin kullanımı bronkospazmı provoke edebileceğinden, yalnızca doktor gözetimi altında, çok dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

5-FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif

kombinasyon halinde adrenerjikler,

ATC kodu: R03AL04

antikolinerjiklerle

Etki mekanizması

İndakaterol/Glikopironyum
İndakaterol ve glikopironyum birlikte uygulandığında, düz kas gevşemesini sağlamak için farklı reseptörleri ve yolları hedefleyen farklı etki biçimleri nedeniyle, ek etkililik sağlarlar. Merkeziye karşı periferik hava yollarındaki beta2-adrenoseptörlerin ve M3-reseptörlerinin diferansiyel yoğunluğu nedeniyle, beta2-agonistleri periferik hava yollarının gevşetilmesinde daha etkili olmalıdır, ancak bir antikolinerjik bileşik merkezi hava yollarında daha etkili olabilir. Bu nedenle, insan akciğerinin hem periferik hem de merkezi solunum yollarında bronkodilasyon için beta2-adrenerjik agonist ve muskarinik antagonistin bir kombinasyonu faydalı olabilir.

Indakaterol
İndakaterol, günde bir kez uygulama için uzun etkili bir beta2-adrenerjik agonisttir. İndakaterol de dahil olmak üzere beta2-adrenoseptör agonistlerinin farmakolojik etkileri, en azından kısmen, adenosin trifosfatın (ATP) siklik-3 ‘, 5’-adenosin monofosfata (siklik AMP) dönüşümünü katalize eden enzim olan intraselüler adenil siklazın stimülasyonuna dayandırılabilir. Artmış siklik AMP seviyeleri bronşiyal düz kasın gevşemesine neden olur. In vitro çalışmalar, indakaterolün beta2-reseptörlerinde beta1 ve beta3-reseptörlerine kıyasla kat kat daha fazla agonist aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir.

Solunduğunda, indakaterol lokal olarak akciğerde bronkodilatör olarak hareket eder. İndakaterol, nanomolar potansiyeli olan insan beta2-adrenerjik reseptöründe kısmi bir agonisttir.

Her ne kadar beta2-adrenerjik reseptörler bronşiyal düz kasta ve beta1-adrenerjik reseptörler insan kalbinde baskın reseptörler olsa da, kalpte toplam adrenerjik reseptörlerin %10 ila %50’sini oluşturan beta2-adrenerjik reseptörler de vardır. Kalpteki varlığı, oldukça seçici beta2- adrenerjik agonistlerin bile kardiyak etkilere sahip olma olasılığını artırır.

Glikopironyum
Glikopirronyum, KOAH’ın günde bir kez idame bronkodilatör tedavisi için inhale uzun etkili muskarinik reseptör antagonistidir (antikolinerjik). Parasempatik sinirler, solunum yollarındaki ana bronkokonstriktif sinir yoludur ve kolinerjik ton, KOAH’ta hava akışı tıkanıklığının önemli geri dönüşümlü bileşenidir. Glikopironyum, asetilkolinin hava yolu düz kas hücreleri üzerindeki bronkokonstriktör etkisini bloke eder, böylece hava yollarını genişletir.

Glikopironyum bromür, yüksek duyarlılıklı bir muskarinik reseptör antagonistidir. İnsan M2 reseptöründen fazla M3 reseptörleri için 4 kattan fazla seçicilik, radyoligand bağlanma çalışmaları kullanılarak gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler
İndakaterol ve glikopironyum kombinasyonu, dozlamadan sonraki 5 dakika içinde hızlı bir etki başlangıcı göstermiştir. Etki, 24 saatlik doz aralığı boyunca sabit kalır.

karşılaştırıldığında, İndakaterol/Glikopironyum için anlamlı olarak daha yüksekti (her karşılaştırma için 110 ml’lik fark).

Plasebo veya monoterapi bileşenleriyle karşılaştırıldığında, İndakaterol/Glikopironyum etkisi ile ilgili zaman içinde taşifilaksiye dair kanıt yoktu.

Kalp atış hızı üzerindeki etkiler
Sağlıklı gönüllülerdeki kalp atış hızı etkileri, her biri İndakaterol/Glikopironyum ‘un önerilen terapötik dozundan 4 kat fazla olan dozların birer saat aralıklarla dört sefer uygulanmasının ardından, plasebo, indakaterol, glikopironyum ve salmeterolün etkileriyle kıyaslanarak araştırıldı.

Plaseboya kıyasla en büyük zaman uyumlu kalp atış hızı artışı +5,69 bpm (% 90 CI [2,71, 8,66]), en büyük azalma -2,51 bpm (% 90 CI [-5,48, 0,47]) idi. Genel olarak zaman içindeki kalp atış hızı üzerindeki etkisi, İndakaterol/Glikopironyum’un tutarlı bir farmakodinamik etkisini göstermedi.

Supraoterapötik doz düzeylerinde KOAH hastalarında kalp atış hızı araştırıldı. İndakaterol/Glikopironyum ‘un 24 saat boyunca ortalama kalp atış hızı ve 30 dakika, 4 saat ve 24 saat sonra değerlendirilen kalp atış hızı üzerinde hiçbir ilgili etkisi olmamıştır.

QT aralığı
İndakaterol/Glikopironyum bileşenlerinin klinik doz seviyelerinde QT uzama potansiyeline sahip olduğu bilinmemektedir. Yüksek doz inhale indakaterol (önerilen maksimum terapötik dozun iki katına kadar) ile sağlıklı gönüllülerde yapılan bir kapsamlı QT (TQT) çalışması, QT aralığı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir. Benzer şekilde, yapılan bir TQT çalışmasında, glikopironyum için, önerilen terapötik dozun 8 katının solunmasının ardından QT uzaması gözlenmemiştir.

İndakaterol/Glikopironyum ‘un QTc aralığı üzerindeki etkileri, sağlıklı gönüllülerde, İndakaterol/Glikopironyum ‘un önerilen terapötik dozunun 4 katı fazlasının birer saat aralıklarla dört defada inhalasyonundan sonra araştırıldı. Plaseboya karşı en büyük zaman uyumlu fark 4,62 ms (% 90 CI 0,40, 8,85 ms), en büyük zaman uyumlu azalma -2,71 ms (% 90 CI -6,97, 1,54 ms) idi ve bu da İndakaterol/Glikopironyum ‘un, QT aralığı üzerine, bileşenlerinin özelliklerinden beklendiği gibi, ilgili bir etkisinin olmadığını gösterdi.

KOAH hastalarında, 116 mikrogram/86 mikrogram ve 464 mikrogram/86 mikrogram arasındaki İndakaterol/Glikopironyum supraoterapötik dozları, QTcF’li hastaların başlangıç değerine göre 30 ms ve 60 ms arasında daha yüksek bir oran gösterdi (plasebo için %16,0 ila %21,6 ve 1,9 arasında değişiyor), ancak başlangıç değerden >60 ms QTcF artışı yoktu. Ayrıca 464 mikrogram/86 mikrogramlık en yüksek doz İndakaterol/Glikopironyum seviyesi, daha yüksek oranda mutlak QTcF değerleri > 450 ms (plasebo için %12,2’ye karşı % 5,7) gösterdi.

Serum potasyum ve kan şekeri
Sağlıklı gönüllülerde, tavsiye edilen terapötik İndakaterol/Glikopironyum dozunun 4 katının uygulanmasından sonra, serum potasyum üzerindeki etki çok küçüktü (plaseboya kıyasla maksimum fark –0,14 mmol/l). Kan şekeri üzerindeki maksimum etki 0,67 mmol/ l idi.

Bu çalışmaların dördünde, orta ila şiddetli KOAH klinik tanısı olan hastalar çalışmaya alındı. 64 haftalık çalışmaya, bir önceki yıl ≥1 orta veya şiddetli KOAH alevlenmesi öyküsü olan şiddetli ila çok şiddetli KOAH tanısı almış hastalar dahil edildi. 52 haftalık aktif kontrollü çalışmada, bir önceki yılda ≥1 orta veya şiddetli KOAH alevlenmesi öyküsü olan orta ila çok şiddetli KOAH’lı hastalar çalışmaya alındı.

Akciğer fonksiyonu üzerindeki etkiler
İndakaterol/Glikopironyum, bir dizi klinik çalışmada akciğer fonksiyonunda (bir saniyede zorlanan ekspiratuar hacim ile ölçülen şekliyle, FEV1) klinik olarak anlamlı iyileşmeler gösterdi. Faz III çalışmalarında, ilk dozdan sonraki 5 dakika içinde bronkodilatör etkileri görüldü ve bu etki ilk dozdan itibaren 24 saatlik dozlama aralığı boyunca korundu. Bronkodilatör etkisinde zamanla zayıflama gözlenmedi.

Etkinin büyüklüğü, referans değerde hava akışı sınırlamasının geri çevrilebilirlik derecesine bağlıydı (kısa etkili muskarinik antagonist bronkodilatör ve kısa etkili beta2-agonist bronkodilatörün uygulanmasıyla test edilmiştir): Başlangıçta en düşük düzelebilirlik derecesine sahip hastalar (<%5), genellikle başlangıçta düzelebilirlik derecesi daha yüksek olan hastalardan (≥%5) daha düşük bronkodilatör yanıtı göstermiştir. 26 haftada (primer sonlanım noktası) İndakaterol/Glikopironyum, en düşük düzelebilirlik dereceli (<%5) (p = 0,053) en düşük FEV1’i 80 ml arttırmıştır (İndakaterol/Glikopironyum n = 82; plasebo n = 42) ve başlangıçta düzelebilirlik derecesi (≥%5) plaseboya kıyasla (p <0,001) daha yüksek olan hastalarda 220 ml arttırmıştır (İndakaterol/Glikopironyum n = 392, plasebo n = 190).

En düşük ve en yüksek FEV1:

İndakaterol/Glikopironyum, 26 haftalık primer sonlanım noktasında (p <0,001) plaseboya kıyasla doz sonrası en düşük FEV1’i 200 ml arttırdı ve her monoterapi bileşeni tedavi kolu (indakaterol ve glikopironyum) ile tiotropiyum tedavi koluna kıyasla, aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi, istatistiksel olarak anlamlı artışlar gösterdi.

Doz sonrası en düşük FEV1 (en küçük ortalama kareler), 1. Gün ve 26. hafta (primer sonlanım noktası)

Tedavi farkı

1. Gün

26. Hafta

İndakaterol/Glikopironyum – plasebo

190 ml (p<0,001)

200 ml (p<0,001)

İndakaterol/Glikopironyum – indakaterol

80 ml (p<0,001)

70 ml (p<0,001)

İndakaterol/Glikopironyum – glikopironyum

80 ml (p<0,001)

90 ml (p<0,001)

İndakaterol/Glikopironyum – tiotropiyum

80 ml (p<0,001)

80 ml (p<0,001)

Ortalama doz öncesi FEV1 (çalışma ilacı sabah dozundan 45 ve 15 dakika önce alınan değerlerin ortalaması), 26. haftada flutikazon/salmeterol (en küçük kareler [LS]ortalama tedavi farkı 100 ml, p <0,001) ile karşılaştırıldığında, 52. haftada plasebo (LS ortalama tedavi farkı 189 ml, p <0,001) ile karşılaştırıldığında ve 64. haftaya kadar yapılan tüm vizitlerde glikopironyum (LS ortalama tedavi farkı 70-80 ml, p <0,001) ve tiotropiyum (LS ortalama tedavi farkı 60-80 ml, p <0,001) ile karşılaştırıldığında İndakaterol/Glikopironyum lehine istatistiksel olarak anlamlıydı. 52 haftalık aktif kontrollü çalışmada, flutikazon/salmeterol (LS ortalama tedavi farkı 62-86 ml, p <0,001) ile karşılaştırıldığında, 52. haftaya kadar olan tüm vizitlerde ortalama doz öncesi FEV1, Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56SHY3ZW56ZmxXak1US3k0Q3NRZ1Axİndakaterol/Glikopironyum lehine istatistiksel Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys olarak anlamlıydı. 26. haftada

İndakaterol/Glikopironyum, dozdan sonraki ilk 4 saatte plasebo ile karşılaştırıldığında, FEV1 en yüksek değerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gösterdi (LS ortalama tedavi farkı 330 ml) (p <0,001).

FEV1 EAA:

İndakaterol/Glikopironyum, 26 haftada flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında, doz sonrası FEV1 EAA0-12’yi (primer sonlanım noktası) 140 ml arttırdı (p <0,001).

Semptomatik sonuçlar
Nefes darlığı:
İndakaterol/Glikopironyum, Geçiş Dispne İndeksi (TDI) ile değerlendirilen nefes darlığını istatistiksel olarak önemli ölçüde azalttı; plasebo (LS ortalama tedavi farkı 1,09, p <0,001), tiotropiyum (LS ortalama tedavi farkı 0,51, p = 0,007) ve flutikazon/salmeterol (LS ortalama tedavi farkı 0,76, p = 0,003) ile karşılaştırıldığında 26. haftadaki TDI odak skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gösterdi. İndakaterol ve glikopironyumdaki iyileşmeler sırasıyla 0,26 ve 0,21 idi.

İndakaterol/Glikopironyum alan hastaların istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bir yüzdesi, 26. haftada TDI odak skorunda plaseboya kıyasla 1 puan veya daha fazla iyileşme ile yanıt verdi (sırasıyla %68,1 ve %57,5, p = 0,004). Hastaların daha yüksek bir oranı, 26. haftada İndakaterol/Glikopironyum ile tiotropiyum (%68,1 İndakaterol/Glikopironyum ‘a karşı %59,2 tiotropiyum, p = 0,016) ve flutikazon/salmeterol (%65,1 İndakaterol/Glikopironyum ‘a karşı %55,5 flutikazon/salmeterol, p = 0,088) ile karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı yanıt sergilemiştir.

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi:
İndakaterol/Glikopironyum, ayrıca plasebo (LS ortalama tedavi farkı -3,01, p = 0,002) ve tiotropiyum (LS ortalama tedavi farkı -2,13, p = 0,009) ile karşılaştırıldığında 26 haftada SGRQ toplam skorunda bir azalma ve indakaterol ve glikopironuma karşı sırasıyla -1,09 ve – 1,18 azalmalar ile belirtildiği gibi, St. George Solunum Anketi (SGRQ) kullanılarak ölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etki göstermiştir. 64. haftada, tiotropiyum ile karşılaştırıldığında azalma istatistiksel olarak anlamlıydı (LS ortalama tedavi farkı -2,69, p <0,001). 52. haftada flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında azalma istatistiksel olarak anlamlıydı (LS ortalama tedavi farkı -1,3, p = 0,003).

İndakaterol/Glikopironyum alan hastaların daha yüksek bir yüzdesi, 26. haftada plasebo (sırasıyla %63,7 ve %56,6, p = 0,088) ve tiotropiyum ile karşılaştırıldığında (% 63,7 İndakaterol/Glikopironyum karşı %56,4 tiotropiyum, p = 0,047), 64. haftada glikopironyum ve tiotropiyum ile karşılaştırıldığında (sırasıyla %57,8 İndakaterol/Glikopironyum, %51,8 glikopironyum, p = 0,055; % 50,8 tiotropiyum, p = 0,051), 52. haftada flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında (% 49,2 İndakaterol/Glikopironyum, % 43,7 flutikazon/salmeterol, olasılık oranı: 1,30, p <0,001) SGRQ skorunda (başlangıçtan en az 4 birim azalma olarak tanımlanmıştır) klinik olarak anlamlı bir iyileşme ile cevap vermiştir.

Günlük aktiviteler
İndakaterol/Glikopironyum, 26 hafta boyunca “olağan günlük aktivitelerin gerçekleştirilebildiği günler” yüzdesinde, tiotropiyum karşısında istatistiksel olarak üstün bir iyileşme gösterdi (LS ortalama tedavi farkı %8,45, p <0,001). 64. haftada, İndakaterol/Glikopironyum glikopironyum karşısında sayısal iyileşme (LS ortalama tedavi farkı %1,95; p = 0,175) ve tiotropiyum karşısında istatistiksel iyileşme (LS ortalama tedavi farkı %4,96; p = 0,001) gösterdi.

İndakaterol/Glikopironyum (n=729), glikopironyum (n=739) ve tiotropiyumun (n=737)

karşılaştırıldığı 64 haftalık çalışmada, İndakaterol/Glikopironyum, orta veya şiddetli KOAH alevlenmelerinin yıllık oranını glikopironyum ile karşılaştırıldığında %12 oranında (p = 0,038) ve tiotropiyum ile karşılaştırıldığında %10 oranında (p = 0,096) düşürdü. Orta veya şiddetli KOAH alevlenmesi/hasta-yıl sayısı, İndakaterol/Glikopironyum için 0,94 (812 vaka), glikopironyum için 1,07 (900 vaka) ve tiotropyum için 1,06 (898 vaka) idi İndakaterol/Glikopironyum ayrıca, tüm KOAH alevlenmelerinin (hafif, orta veya şiddetli) yıllık oranını glikopironyum (p = 0.001) ile karşılaştırıldığında %15 ve tiotropiyum ile karşılaştırıldığında %14 oranında istatistiksel olarak anlamlı ölçüde azaltmıştır (p = 0,002). Tüm KOAH alevlenmelerinin/hasta-yıl sayısı İndakaterol/Glikopironyum için 3,34 (2.893 vaka), glikopironyum için 3,92 (3.294 vaka) ve tiotropyum için 3,89 (3.301 vaka) idi.

İndakaterol/Glikopironyum (n = 1.675) ve flutikazon/salmeterolun (n = 1.679) karşılaştırıldığı 52 haftalık çalışmada, İndakaterol/Glikopironyum, eşit etkililik primer çalışma hedefini, flutikazon/salmeterol ile karşılaştırdığında, tüm KOAH alevlenmeleri (hafif, orta veya şiddetli) oranında karşılamıştır. Tüm KOAH alevlenmelerinin/hasta-yıl sayısı İndakaterol / Glikopironyum için 3,59 (4.531 vaka) ve flutikazon/salmeterol için 4,03 (4.969 vaka) idi. İndakaterol/Glikopironyum ayrıca alevlenmelerin yıllık oranında %11 azaltma sağlayarak, flutikazon/salmeterol’e karşı üstünlük gösterdi (p = 0,003).

Flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında, İndakaterol/Glikopironyum hem orta hem de şiddetli alevlenmelerin yıllık oranını %17 (p <0,001) ve şiddetli alevlenmelerin yıllık oranını (hastaneye yatmayı gerektiren) %13 (istatistiksel olarak anlamlı değil, p = 0,231) azalttı. Orta veya şiddetli KOAH alevlenmesi/hasta-yıl sayısı İndakaterol/Glikopironyum için 0,98 (1.265 vaka) ve flutikazon/salmeterol için 1,19 (1.452 vaka) idi. İndakaterol/Glikopironyum, alevlenme riskinde %22 azalma (p <0,001) ile ilk orta şiddetli alevlenmeye kadar olan süreyi uzattı ve alevlenme riskinde %19 azalma ile ilk şiddetli alevlenmeye kadar olan süreyi uzattı (p = 0,046).

İndakaterol/Glikopironyum kolunda pnömoni insidansı %3,2 idi ve bu oran flutikazon/salmeterol kolunda %4,8 idi (p = 0,017). İlk pnömoniye kadar geçen süre, flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında, İndakaterol/Glikopironyum ile uzatıldı (p = 0,013).

İndakaterol/Glikopironyum (n = 258) ve flutikazon/salmeterol’ü (n = 264) 26 hafta boyunca karşılaştıran başka bir çalışmada, orta veya şiddetli KOAH alevlenmesi/hasta-yıl sayısı sırasıyla 0,15’e karşı 0,18 (22 vakaya karşı 18 vaka) idi (p = 0,512) ve tüm KOAH alevlenmesi/hasta-yıl sayısı (hafif, orta veya şiddetli) sırasıyla 0,72’ye karşı 0,94 (86 vakaya karşı 113 vaka) idi (p = 0,098).

Kurtarma ilaç tedavisi kullanımı
26 hafta boyunca, İndakaterol/Glikopironyum, kurtarma ilacı (salbutamol) kullanımını plaseboya kıyasla günde 0,96 puf (p <0,001), tiotropiyuma kıyasla günde 0,54 puf (p <0,001) ve flutikazon/salmeterola kıyasla günde 0,39 puf (p = 0,019) olarak, istatistiksel olarak anlamlı derecede azaltmıştır. 64 hafta boyunca bu azalma, tiotropiyum ile karşılaştırıldığında günde 0,76 puf (p <0,001) idi. 52 hafta boyunca, İndakaterol/Glikopironyum kurtarma ilacı kullanımını, flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında günde 0,25 puf azalttı (p <0,001).

Egzersiz toleransı
Sabahları alınan İndakaterol/Glikopironyum, dinamik hiperinflasyonu azalttı ve ilk dozdan itibaren sürdürülebilen egzersiz süresini iyileştirdi. Tedavinin ilk gününde, egzersiz altındaki inspiratuar kapasite plaseboya kıyasla anlamlı derecede iyileşti (LS ortalama tedavi farkı 250 ml, p <0,001). Üç haftalık tedaviden sonra, İndakaterol/Glikopironyum ile inspiratuar kapasitedeki iyileşme plaseboya kıyasla daha da büyüktü (LS ortalama tedavi farkı 320 ml, p

Pediyatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, kronik obstrüktif akciğer hastalığında (KOAH) pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde İndakaterol/Glikopironyum ile yapılan çalışmaların sonuçlarını gönderme zorunluluğundan vazgeçmiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2’ye bakınız).

5.2Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:
Emilim

İndakaterol/Glikopironyum

İndakaterol/Glikopironyum solunduktan sonra, indakaterol ve glikopironyumun pik plazma konsantrasyonlarına ulaşmak için ortalama süre sırasıyla yaklaşık 15 dakika ve 5 dakikadır.

In vitro performans verilerine dayanarak, akciğere verilen indakaterol dozunun İndakaterol/Glikopironyum ve indakaterol monoterapi ürünü için benzer olması beklenir. İndakaterol/Glikopironyum inhalasyonundan sonra indakaterole kararlı durum maruziyeti, indakaterol monoterapi ürünü inhalasyonundan sonra sistemik maruziyete benzer veya biraz daha düşüktü.

İndakaterol/Glikopironyum inhalasyonunun ardından indakaterolün mutlak biyoyararlanımının, verilen dozun %61 ila 85’i arasında olduğu ve glikopironyumun, verilen dozun yaklaşık %47’si arasında olduğu hesaplanmıştır.

İndakaterol/Glikopironyum inhalasyonundan sonra glikopironuma kararlı durum maruziyeti, glikopironyum monoterapi ürünü inhalasyonundan sonraki sistemik maruziyete benzerdi.

İndakaterol

İndakaterolün kararlı durum konsantrasyonlarına, günde bir kez uygulandıktan sonraki 12 ila 15 gün içinde ulaşılmıştır. İndakaterol, yani EAA’nın 1. güne kıyasla 14. günde veya 15. günde 24 saatlik dozlama aralığı boyunca ortalama birikme oranı, 60 mikrogram ile 480 mikrogram (verilen doz) aralığındaki günde bir kez solunan dozlar için 2,9 ila 3,8 arasındaydı.

Glikopironyum
KOAH’lı hastalarda, tedavinin başlamasından sonraki bir hafta içinde glikopironyum farmakokinetik kararlı durumuna ulaşıldı. Önerilen günde-bir kez uygulanan dozlama rejiminde glikopironyumun kararlı durum ortalama en yüksek ve en düşük plazma konsantrasyonları sırasıyla 166 pikogram/ml ve 8 pikogram/ml idi. Glikopironyuma (24 saatlik dozlama aralığı boyunca EAA) kararlı durum maruziyeti, ilk dozdan sonra yaklaşık 1,4 ila 1,7 kat daha yüksekti.

Dağılım

İndakaterol
İntravenöz infüzyondan sonra terminal eliminasyon fazı sırasında indakaterolün dağılım hacmi, geniş bir dağılımı gösterir şekilde 2.557 litredir. In vitro insan serumu ve plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık %95 idi.

Glikopironyum
İntravenöz dozlamadan sonra, glikopironyumun kararlı durum dağılım hacmi 83 litredir ve

terminal fazdaki dağılım hacmi 376 litredir. İnhalasyondan sonra terminal fazdaki görünür dağılım hacmi neredeyse 20 kat daha büyüktü, bu da inhalasyondan sonra daha yavaş eliminasyonu yansıtır. Glikopironyumun in vitro insan plazma proteinlerine bağlanması, 1 ila 10 nanogram/ml konsantrasyonlarda %38 ila %41 idi.

Biyotransformasyon

İndakaterol
Bir insan ADME (emilim, dağılım, metabolizma, atılım) çalışmasında radyoaktif etiketli indakaterolün oral uygulamasından sonra, değişmemiş indakaterol ana bileşendir ve 24 saat içinde serumda toplam ilaçla ilgili EAA’nın yaklaşık üçte birini oluşturur. Hidroksillenmiş bir türev, serumdaki en önemli metabolittir. İndakaterol ve hidroksile indakaterolün fenolik O- glukuronidleri, daha da belirgin metabolitlerdir. Hidroksillenmiş türevin bir diastereomeri, indakaterolün N-glukuronidi ve C- ve N-dealkilatlı ürünler, ayrıca tanımlanan metabolitlerdir.

In vitro UGT1A1 izoformu, indakaterolün metabolik klerensine önemli bir katkıda bulunur. Bununla birlikte, farklı UGT1A1 genotiplerine sahip popülasyonlarda yapılan bir klinik çalışmada gösterildiği gibi, indakaterole sistemik maruziyet UGT1A1-genotipinden önemli ölçüde etkilenmemektedir.

Rekombinant CYP1A1, CYP2D6 ve CYP3A4 ile inkübasyonlarda oksidatif metabolitler bulunmuştur. CYP3A4’ün, indakaterolün hidroksilasyonundan sorumlu baskın izoenzim olduğu sonucuna varılmıştır. In vitro araştırmalar ayrıca indakaterolün, P-gp atım pompası için düşük afiniteli bir substrat olduğunu göstermiştir.

Glikopironyum
In vitro metabolizma çalışmaları, hayvanlar ve insanlar arasında glikopironyum bromür için tutarlı metabolik yollar göstermiştir. Çeşitli mono- ve bis-hidroksillenmiş metabolitlerle sonuçlanan hidroksilasyon ve karboksilik asit türevi (M9) oluşumuyla sonuçlanan direkt hidroliz görülmüştür. İnhale edilen glikopironyum bromürün yutulmuş dozu ile in vivo olarak M9 oluşmuştur. Glikopironyumun glukuronid ve/veya sülfat konjugatları, tekrarlanan inhalasyondan sonra insan idrarında bulunmuştur ve verilen dozun yaklaşık %3’ünü oluşturmaktadır.

Çoklu CYP izoenzimleri, glikopironyumun oksidatif biyotransformasyonuna katkıda bulunur. Glikopironyum metabolizmasının inhibisyonu veya indüklenmesi, etkin maddeye sistemik maruziyette ilgili bir değişikliğe yol açmaz.

In vitro inhibisyon çalışmaları, glikopironyum bromürün CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4/5, MDR1, MRP2 veya MXR atım taşıyıcılarını ve OCT1 veya OCT2 alım taşıyıcılarını inhibe etmek için uygun bir kapasiteye sahip olmadığını göstermiştir. In vitro enzim indüksiyon çalışmaları, test edilen sitokrom P450 izoenzimlerinden herhangi biri veya UGT1A1 ve MDR1 ve MRP2 taşıyıcıları için glikopironyum bromür ile klinik olarak anlamlı bir indüksiyon göstermedi.

Eliminasyon

Bir insan ADME çalışmasında, oral yoldan verilen indakaterol, esas olarak değişmemiş ana madde (dozun %54’ü) ve daha az ölçüde hidroksillenmiş indakaterol metabolitleri (dozun %23’ü) olarak insan dışkısıyla atılmaktadır.

İndakaterol serum konsantrasyonları, ortalama terminal yarı ömrü 45,5 ila 126 saat arasında değişen çok fazlı bir şekilde azalmıştır. Tekrarlanan dozlamadan sonra indakaterol birikiminden hesaplanan etkili yarılanma ömrü, yaklaşık 12-15 günlük gözlemlenen zaman- kararlı durum ile tutarlı olarak 40 ila 52 saat arasında değişmiştir.

Glikopironyum

[3H] etiketli glikopironyum bromürün intravenöz uygulamasından sonra, 48 saat içinde ortalama idrar yoluyla radyoaktivite atılımı dozun %85’ini oluşturmuştur. Dozun %5’lik bir kısmı da safrada bulunmuştur.

Ana ilacın renal eliminasyonu, sistemik olarak mevcut glikopironyumun toplam klerensinin yaklaşık %60 ila 70’ini oluştururken, böbrek dışı klerens yaklaşık %30 ila 40’tır. Biliyer klerens renal olmayan klerense katkıda bulunur, ancak renal olmayan klerensin çoğunun metabolizmaya bağlı olduğu düşünülmektedir.

İnhalasyonu takiben glikopironyumun ortalama renal klerensi 17,4 ila 24,4 litre/saat aralığındaydı. Aktif tübüler sekresyon, glikopironyumun renal eliminasyonuna katkıda bulunur. Verilen dozun %23’üne kadarı idrarda ana ilaç olarak bulunmuştur.

Glikopironyum plazma konsantrasyonları çok fazlı bir şekilde azaldı. Ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü, inhalasyondan sonra (33-57 saat) intravenöz (6,2 saat) ve oral (2,8 saat) uygulamadan çok daha uzundu. Eliminasyon paterni, inhalasyondan sürekli akciğer emilimi ve/veya glikopironyumun sistemik dolaşıma 24 saat sonra ve sonrasında aktarılmasını düşündürmektedir.

Doğrusallık/ Doğrusal Olmayan Durum:

İndakaterol
İndakaterole sistemik maruziyet, dozla orantılı bir şekilde, artan (verilen) dozla (120 mikrogram ila 480 mikrogram) artmıştır.

Glikopironyum
KOAH hastalarında, hem sistemik maruziyet hem de glikopironyumun farmakokinetik kararlı durumda toplam üriner atılımı, 44 ila 176 mikrogram (verilen) doz aralığında dozla orantılı olarak artmıştır.

Özel popülasyonlar

İndakaterol/Glikopironyum
KOAH’lı hastalarda İndakaterol/Glikopironyum solunduktan sonra elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizi, yaş, cinsiyet ve (yağsız vücut) ağırlığının indakaterol ve glikopironyumun sistemik maruziyeti üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Yağsız vücut ağırlığı (kilonun ve boyun bir fonksiyonudur) orta değişken olarak tanımlanmıştır. Sistemik maruziyet ile yağsız vücut ağırlığı (veya vücut ağırlığı) arasında negatif bir korelasyon gözlenmiştir; bununla birlikte, değişikliğin büyüklüğü veya yağsız vücut ağırlığının tahmini hassasiyeti nedeniyle Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Sigara içme durumu ve başlangıç FEV1’in, İndakaterol/Glikopironyum inhalasyonundan sonra 16 / 23

indakaterol ve glikopironyumun sistemik maruziyeti üzerinde belirgin bir etkisi olmamıştır.

İndakaterol
Bir popülasyon farmakokinetik analizi, yaşın (88 yaşına kadar yetişkinler), cinsiyet, ağırlık (32-168 kg) veya ırkın indakaterol farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Bu, popülasyondaki etnik alt gruplar arasında herhangi bir fark ortaya çıkmamıştır.

Glikopironyum
KOAH’lı hastalardaki verilerin popülasyon farmakokinetik analizi, vücut ağırlığını ve yaşı, sistemik maruziyette hastalar arası değişkenliğe katkıda bulunan faktörler olarak tanımlamıştır. Önerilen dozda glikopironyum tüm yaş ve vücut ağırlığı gruplarında güvenle kullanılabilir.

Cinsiyet, sigara içme durumu ve başlangıç FEV1’in sistemik maruziyet üzerinde belirgin bir etkisi olmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar
İndakaterol/Glikopironyum :
Monoterapi bileşenlerinin klinik farmakokinetik özelliklerine dayanarak, İndakaterol/Glikopironyum hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için mevcut veri bulunmamaktadır.

İndakaterol:
Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar, indakaterolün Cmax veya EAA’sında anlamlı bir değişiklik göstermemiştir veya protein bağlanması, hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan denekler ile bunların sağlıklı kontrolleri arasında farklılık göstermemiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan kişilerde çalışma yapılmamıştır.

Glikopironyum:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik çalışmalar yapılmamıştır. Glikopironyum ağırlıklı olarak renal atılım ile sistemik dolaşımdan temizlenir. Glikopironyumun hepatik metabolizmasının bozulmasının, klinik olarak anlamlı bir sistemik maruziyet artışı ile sonuçlandığı düşünülmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar
İndakaterol/Glikopironyum:
Monoterapi bileşenlerinin klinik farmakokinetik özelliklerine dayanarak, İndakaterol/Glikopironyum hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. Şiddetli böbrek yetmezliği veya diyaliz gerektiren son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, İndakaterol/Glikopironyum sadece beklenen fayda potansiyel riskten önemli ise kullanılmalıdır.

İndakaterol:
İdrar yolunun indakaterol maleatın toplam vücut eliminasyonuna çok düşük katkısı nedeniyle, böbrek yetmezliği olan hastalarda bir çalışma yapılmamıştır.

kullanılabilir.

Etnik köken
İndakaterol/Glikopironyum:
Japon ve Kafkas denekler arasında her iki bileşik için toplam sistemik maruziyette (EAA) önemli bir fark yoktur. Diğer etnik kökenler veya ırklar için mevcut farmakokinetik veriler yetersizdir.

İndakaterol:
Etnik alt gruplar arasında fark tespit edilmemiştir. Siyah popülasyon için sınırlı tedavi deneyimi mevcuttur.

Glikopironyum:
Japon ve Kafkas denekler arasında toplam sistemik maruziyet (EAA) arasında büyük fark yoktur. Diğer etnik kökenler veya ırklar için mevcut farmakokinetik veriler yetersizdir.

5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri

İndakaterol/glikopironyum
Klinik öncesi çalışmalar, in vitro ve in vivo güvenlilik farmakolojisi değerlendirmelerini, sıçanlarda ve köpeklerde tekrarlanan dozlu inhalasyon toksisite çalışmalarını ve sıçanlarda inhalasyon embriyo-fetal gelişim çalışmasını içermektedir.

İndakaterol/Glikopironyum ve her monoterapi bileşeninin tüm dozlarında köpeklerde artan kalp atış hızları belirgindi. İndakaterol/Glikopironyum için kalp atış hızı üzerindeki etkiler, bir ek yanıt ile tutarlı olarak tek başına her bileşen için gözlenen değişikliklerle karşılaştırıldığında, büyüklük ve süre bakımından artmıştır. Elektrokardiyografi aralıklarının kısalması, azalmış sistolik ve diyastolik kan basıncı da belirgindir. Tek başına veya İndakaterol/Glikopironyum ile köpeklere uygulanan indakaterol, miyokard lezyonlarının benzer bir insidansı ve şiddeti ile ilişkili bulunmuştur. Miyokardiyal lezyonlar için gözlemlenmeyen advers etki düzeyindeki (NOAEL) sistemik maruziyetler (EAA), her bileşen için, insanlardan sırasıyla 64 ve 59 kat daha yüksekti.

Sıçanlarda yapılan bir embriyo-fetal gelişim çalışması sırasında herhangi bir İndakaterol/Glikopironyum doz seviyesinde embriyo veya fetus üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. İndakaterol ve glikopironyum için, gözlemlenmeyen advers etki düzeyinde (NOAEL) sistemik maruziyetler (EAA) insanlardan 79-126 kat daha yüksektir.

İndakaterol
İndakaterol’ün beta2-agonistik özelliklerine atfedilebilen kardiyovasküler sistem üzerindeki etkiler, köpeklerde taşikardi, aritmiler ve miyokardiyal lezyonları içermektedir. Kemirgenlerde burun boşluğu ve gırtlakta hafif tahriş gözlenmiştir. Tüm bu bulgular, insanlarda beklenenden fazla maruziyette meydana gelmiştir.

İndakaterol, bir sıçan fertilite çalışmasında genel üreme performansını etkilemese de, peri- ve post-gelişimsel sıçan çalışmasında, indakaterol ile tedavi edilen insanlardan 14 kat daha yüksek bir maruziyette, gebe F1 yavrularında bir azalma gözlenmiştir. İndakaterol ve metabolitleri, emziren sıçanların sütüne hızla transfer olmuştur. İndakaterol, sıçanlarda veya tavşanlarda embriyotoksik veya teratojenik değildir.

Genotoksisite çalışmaları herhangi bir mutajenik veya klastojenik potansiyel ortaya koymamıştır. Kanserojenite iki yıllık bir sıçan çalışmasında ve altı aylık bir transgenik fare çalışmasında

Farelerde kanserojenite kanıtı görülmemiştir. Bu çalışmalarda gözlemlenmeyen advers etki seviyelerinde sıçanlarda ve farelerde sistemik maruz kalma (EAA), önerilen maksimum terapötik dozda günde bir kez indakaterol ile tedavi edilen insanlara göre sırasıyla en az 7 ve 49 kat daha yüksektir.

Glikopironyum
Klinik olmayan veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, kanserojen potansiyel, üreme ve gelişme toksisitesi çalışmalarına dayanarak, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymaz.

Glikopironyum bromürün muskarinik reseptör antagonist özelliklerine atfedilebilen etkiler, köpeklerde kalp hızında hafif ila orta dereceli artışlarla, sıçanlarda lens opasiteleri ve sıçanlarda ve köpeklerde glandüler sekresyonların azalmasıyla ilişkili geri dönüşümlü değişiklikleri içermiştir. Sıçanlarda hafif tahriş veya solunum yollarında adaptif değişiklikler görülmüştür. Tüm bu bulgular, insanlarda beklenenden fazla maruziyette meydana gelmiştir.

Glikopironyum, inhalasyon uygulamasını takiben, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik değildir. Sıçanlarda doğurganlık ve doğum öncesi ve sonrası gelişim etkilenmemiştir. Glikopironyum bromür ve metabolitleri, hamile farelerin, tavşanların ve köpeklerin plasenta bariyerini önemli ölçüde geçmemiştir. Glikopironyum bromür (metabolitleri dahil) emziren sıçanların sütüyle atılmıştır ve sütte, dam kanından 10 kat daha yüksek konsantrasyonlara ulaşmıştır.

Genotoksisite çalışmaları, glikopironyum bromür için herhangi bir mutajenik veya klastojenik potansiyel ortaya koymamıştır. Oral uygulama kullanan transgenik farelerde ve inhalasyon uygulaması kullanan sıçanlarda kanserojenite çalışmaları, sistemik maruziyetlerde (EAA), insanlar için günde bir kez önerilen maksimum dozdan farelerde yaklaşık 53 kat daha yüksek ve sıçanlarda 75 kat daha yüksek dozlarda kanserojenite kanıtı göstermemiştir.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1Yardımcı maddelerin listesi
Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklıdır)

6.2Geçimsizlikler
Geçerli değildir.

6.3Raf ömrü
24ay
Her paketteki inhaler, bu paketteki tüm kapsüller kullanıldıktan sonra atılmalıdır.

6.4Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altında oda sıcaklığında saklayınız.

Kapsüller, nemden korumak için daima orijinal ambalajında saklanmalı ve sadece kullanımdan hemen önce çıkarılmalıdır.

6.5Ambalajın niteliği ve içeriği
Kutuda, AGLİKO PLUS İnhalasyon Tozu Sert Kapsül desikant kapaklı HDPE şişe 30 kapsül + 1 adet inhalasyon cihazı.

6.6Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56SHY3ZW56ZmxXak1US3k0Q3NRZ1Ax Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

AGLİKO PLUS uygulaması esnasında aşağıdaki talimatlara uyulmalıdır:

•Kapsülleri yutmayınız. Kapsüller yalnızca kutunun içerisinde yer alan inhalasyon cihazı ile birlikte kullanılmalıdır. Bu cihaz, özel olarak AGLİKO PLUS kapsülleri ile birlikte kullanılmak üzere tasarlanmıştır.

•Kapsüllerin içerisindeki toz yalnızca teneffüs edilerek (nefes yoluyla) kullanılacaktır.

•Kapsülleri kullanmadan hemen önce paketinden çıkarınız. kapsüllerin ıslanmaması için parmaklarınızın kuru olduğundan emin olunuz.

•İlacınızı kullandıktan sonra ağzınızı su ile iyice çalkalayınız ve çalkaladıktan sonra ağzınızdaki suyu tükürünüz. Bunu yapmak, ağzınızda mantar enfeksiyonu (pamukçuk) gelişmesi riskini azaltır.

•Kapsülleri inhalasyon cihazı dışında başka bir cihaz ile kullanmayınız.

•AGLİKO PLUS’ı her gün aynı saatlerde kullanmanız ilacınızı ne zaman kullanacağınızı hatırlamanıza yardımcı olacaktır.

•AGLİKO PLUS’ı doktorunuzun talimatına göre, düzenli olarak kullanmanız önemlidir. Astım belirtileriniz olmasa bile AGLİKO PLUS’ı kullanmaya devam etmelisiniz çünkü bu astım nöbetlerinin oluşmamasına yardımcı olur.

•Eğer ne kadar süre AGLİKO PLUS kullanacağınız hakkında sorularınız varsa, doktorunuza ya da eczacınıza danışınız.

Hastaların jelatin kapsülün parçalanabileceğini ve küçük jelatin parçalarının inhalasyondan sonra ağız veya boğaz bölgesine ulaşabileceğini bilmesi önemlidir.

Hastaya jelatinin zararsız olduğu, ağızda yumuşayacağı ve yutulabildiği söylenmelidir. Kapsülü bir defadan fazla delmemek suretiyle parçalanma olasılığı asgari düzeye indirilebilir.

1-Kapağı çekip çıkarınız.

2-Kapsül bölmesini açınız.

İnhalerin tabanını sıkıca tutup, açmak için ağızlığı üzerinde yer alan ok işareti yönünde döndürünüz.

3-Parmaklarınızın tamamen kuru olduğundan emin olunuz. Ambalajından bir kapsül çıkarınız ve bu kapsülü cihazın tabanındaki kapsül bölmesine yatık olarak yerleştiriniz. Kapsülleri, kullanımdan hemen önce ambalajından çıkarmanız önemlidir.

ÖNEMLİ: Kapsülü ağızlığın içerisine yerleştirmeyiniz!

4-Ağızlığı “klik” sesi duyana kadar geri çevirerek kapalı duruma getiriniz.

5-Tozu kapsülden serbestlemek için:

•Cihazı ağızlık yukarı doğru bakacak şekilde dik olarak tutunuz.

•Kenarlardaki iki kulakçığa (düğmelere) aynı anda ve sadece bir kez sıkıca basarak kapsülü deliniz.

Not: Kapsül bu aşamada parçalanabilir ve küçük jelatin parçacıkları ağzınıza ya da boğazınıza gelebilir. Fakat jelatin yenebilir nitelikte olduğu için zararlı değildir.

6-Nefesinizi olabildiğince dışarıya veriniz.

7-İlacı derin bir şekilde hava yollarınıza

çekmek için:

•Ağızlığı ağzınıza yerleştiriniz ve başınızı

hafifçe geriye doğru eğiniz.

•Dudaklarınızla ağızlığın etrafını sıkıca

sarınız.

•Hızlı, duraksamadan ve alabildiğiniz

kadar derin bir nefes alınız.

Not: Kapsülün, kapsül bölmesinin

üzerindeki alanda dönmesine bağlı olarak

bir vızıldama sesi duymalısınız. Eğer bu

vızıldama sesini duymazsanız, kapsül

bölmesini açınız ve kapsülün, kapsül

bölmesinde sıkışıp sıkışmadığını kontrol

ediniz. Daha sonra 7. basamağı

tekrarlayınız. Kapsülü sıkıştığı yerden

kurtarmak için düğmelere tekrar

BASMAYINIZ.

8- Cihazın içerisinden nefes aldıktan sonra, nefesinizi olabildiğince tutunuz ve cihazı ağzınızdan çıkarınız. Sonra burnunuzdan nefes veriniz. Kapsül bölmesini açınız ve kapsülde toz kalıp kalmadığını kontrol ediniz. Eğer kalmış ise 6, 7 ve 8 no’ lu işlemleri tekrarlayınız.

9- Tüm tozu kullandıktan sonra kapsül bölmesini açınız (Bkz. basamak 2). Boş kapsülü çıkarınız. doktorunuzun önerisi doğrultusunda aynı işlemleri diğer kapsüller için de

tekrarlayınız.

10- İçeride kalan tozları temizlemek için kuru bir kağıt mendil ya da fırça kullanınız. Not: İnhalasyon cihazını temizlemek için SU KULLANMAYINIZ.
Önce ağızlığı, ardından kapağı kapatınız.

İlacınızı kullandıktan sonra ağzınızı su ile iyice çalkalayınız ve çalkaladıktan sonra ağzınızdaki suyu tükürünüz. Bunu yapmak, ağzınızda mantar enfeksiyonu (pamukçuk) gelişmesi riskini azaltır.

Uygulamaya ilişkin sorular ve cevapları
1.Kapsüllerin küçük parçaçıklara ayrılmasını nasıl önlerim?

Cihazın yanındaki kırmızı kulakçıklıklara (düğmelere) bastığınızda (5.basamak), kapsüller kırılabilir ve nefes alırken ağzınıza ya da boğazınıza küçük parçalar kaçabilir. Bunu aşağıdakileri uygulayarak önleyebilirsiniz:
•Kırmızı kulakcıklara (düğmelere) yalnızca bir kere basarak.

•Kapsülleri kullanmadan önce orjinal ambalajında tutarak.

•Kapsülleri 25 oC’nin altındaki oda sıcaklığında saklayarak.

•Kapsülleri nemden koruyarak.

2.Kapsül parçacıkları zararlı mıdır?

Hayır. Kapsül, zararlı olmayan yenilebilir nitelikte jelatinden yapılmıştır. Ağzınıza ya da boğazınıza kaçan jelatin parçacıkları yutulabilir.

3.Kapsül bölmesinde sıkışan kapsülü nasıl çıkartacağım? Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

4.Eğer kırmızı kulakçıklar (düğmeler) sıkışırsa ne yapmalıyım?

Kulakçıkları (düğmeleri) yavaşça kanatçıkların yardımıyla ilk konumuna geri çekin.

5.Dozu gerçekten alıp almadığımı nasıl bileceğim?

•İnhalasyon cihazınızın içerisinden nefes aldığınızda bir vızıldama sesi duyacaksınız.

•Ağzınızda laktozdan kaynaklanan ‘şeker tadı’ hissedeceksiniz. Boğazınızın arka kısmında toz hissedebilirsiniz. Bu normaldir.

•Doz alındığında kapsül boşalmış olacaktır.

6.İnhalasyon cihazının içerisindeki tozu nasıl temizlerim?

•Kuru bir kâğıt mendil ya da yumuşak bir fırça kullanınız.

•İnhalasyon cihazını asla yıkamamanız gerektiğini unutmamalısınız.

7.RUHSAT SAHİBİ
Grandi İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Kağıthane/İstanbul

8.RUHSAT NUMARASI
2023/429

9.İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 01.11.2023
Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ