TEPASYL 100 MG INFUZYONLUK COZELTI HAZIRLAMADA KULLANILACAK KONSANTRE ICIN TOZ (1 FLAKON)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonların raporlanması.

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
TEPASYL® 100 mg infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Steril
Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Her bir flakonda:
Etkin madde:
Tiyotepa 100 mg

10 mL enjeksiyonluk su ile rekonstitüye edildikten sonra, her mL çözelti 10 mg tiyotepa (10 mg/mL) içerir.

Yardımcı madde(ler):
Ürün içeriğinde yardımcı madde bulunmamaktadır.

3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Beyaz ya da hemen hemen beyaz renkli liyofilize toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.Terapötik endikasyonlar
TEPASYL diğer kemoterapi ürünleri ile birlikte kombine olarak endikedir:

• Erişkin ve pediyatrik hematoloji hastalarında allojenik veya otolog hematopoetik progenitör hücre nakli (HPHN) öncesinde hazırlama rejiminde tüm vücut ışınlaması (TVI) ile birlikte veya tek başına, • Erişkin ve pediyatrik hastaların solid tümörlerinin tedavisinde HPHN desteği ile birlikte yüksek doz kemoterapi uygun olduğunda kullanılır.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
TEPASYL uygulaması, hematopoetik progenitor hücre transplantasyonundan önce hazırlama rejimi konusunda deneyimli bir hekimin gözetimi altında yapılmalıdır.

Pozoloji:
TEPASYLhematolojik hastalıkları veya solid tümörleri olan hastalarda HPHN’den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyon şeklinde farklı dozlarda uygulanır.

TEPASYL pozolojisi erişkin ve pediyatrik hastalarda HPHN türüne (otolog veya allojenik) ve hastalığa göre bildirilir.

Uygulama şekli:
Erişkinler
OTOLOG HPHN
Hematolojik hastalıklar
Hematolojik hastalıklarda tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 900 mg/m2’lik (24,32 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN’den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 2 günden 4 güne kadar günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 125 mg/m2/gün (3,38 mg/kg/gün) ile 300 mg/m2/gün (8,10 mg/kg/gün) arasında değişir.

Lenfoma
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 900 mg/m2 ’lik (24,32 mg/kg) total maksimum

kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN’den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 2 günden 4 güne kadar günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 125 mg/m2/gün (3,38 mg/kg/gün) ile 300 mg/m2/gün (8,10 mg/kg/gün) arasında değişir.

Merkezi Sinir Sistemi (MSS) Lenfoması
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 370 mg/m2’lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN’den önce art arda 2 gün boyunca günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 185 mg/m2/gün (5 mg/kg/gün) dozudur.

Çoklu Myeloma
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 750 mg/m2 ’lik (20,27 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN’den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak art arda 3 gün boyunca günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 150 mg/m2/gün (4,05 mg/kg/gün) ile 250 mg/m2/gün (6,76 mg/kg/gün) arasında değişir.

Solid Tümörler
Solid tümörlerde tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 800 mg/m2’lik (21,62 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN’den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 2 günden 5 güne kadar günde bir veya iki infüzyona bölünerek uygulanan 120 mg/m2/gün (3,24 mg/kg/gün) ile 250 mg/m2/gün (6,76 mg/kg/gün) arasında değişir.

Meme Kanseri
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 800 mg/m2’lik (21,62 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN’den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 3 günden 5 güne kadar günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 120 mg/m2/gün (3,24 mg/kg/gün) ile 250 mg/m2/gün (6,76 mg/kg/gün) arasında değişir.

SSS Tümörleri
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 750 mg/m2’lik (20,27 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN’den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 3 günden 4 güne kadar günde bir veya iki infüzyona bölünerek uygulanan 125 mg/m2/gün (3,38 mg/kg/gün) ile 250 mg/m2/gün (6,76 mg/kg/gün) arasında değişir.

Over Kanseri
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 500 mg/m2’lik (13,51 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN’den önce art arda 2 gün boyunca günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 250 mg/m2/gün (6,76 mg/kg/gün) dozudur.

Germ Hücreli Tümörler
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 750 mg/m2’lik (20,27 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN’den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 3 gün buyunca günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 150 mg/m2/gün (4,05 mg/kg/gün) ile 250 mg/m2/gün (6,76 mg/kg/gün) arasında değişir.

ALLOJENİK HPHN
Hematolojik hastalıklar
Hematolojik hastalıklarda tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 555 mg/m2’lik (15 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN’den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 1 günden 3 güne kadar günde bir veya iki infüzyona bölünerek uygulanan 185 mg/m2/gün (5 mg/kg/gün) ile 481 mg/m2/gün (13 mg/kg/gün) arasında değişir.

Lenfoma
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 370 mg/m2’lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN’den önce günde iki infüzyona bölünerek uygulanan 370 mg/m2/gün (10 mg/kg/gün) dozudur.

Çoklu Miyeloma
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 185 mg/m2’lik (5 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN’den önce günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 185 mg/m2/gün (5 mg/kg/gün) dozudur.

Lösemi
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 555 mg/m2’lik (15 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN’den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 1 günden 2 güne kadar günde bir veya iki infüzyona bölünerek şeklinde uygulanan 185 mg/m2/gün (5 mg/kg/gün) ile 481 mg/m2/gün (13 mg/kg/gün) arasında değişir.

Talasemi
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 370 mg/m2’lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN’den önce günde iki infüzyona bölünerek uygulanan 370 mg/m2/gün (10 mg/kg/gün) dozudur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Renal bozukluğu bulunan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Tiyotepa ve metabolitleri idrarda çok az miktarda atıldıkları için hafif veya orta derecede renal yetmezliği olan hastalarda doz modifikasyonu önerilmemektedir. Ancak dikkatli olunması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:
Tiyotepa hepatik bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır. Tiyotepa esas olarak karaciğerde metabolize edildiği için, önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda ve özellikle de şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda Tiyotepa kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Hepatik parametrelerde geçici değişiklikler için doz modifikasyonu önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:
OTOLOG HPHN
Solid tümörler
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 1050 mg/m2’lik (42 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN’den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 2 günden 3 güne kadar günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 150 mg/m2/gün (6 mg/kg/gün) ile 350 mg/m2/gün (14 mg/kg/gün) arasında değişir.

SSS TÜMÖRLERİ
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 1050 mg/m2’lik (42 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan otolog HPHN’den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 3 gün boyunca günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 250 mg/m2/gün (10 mg/kg/gün) ile 350 mg/m2/gün (14 mg/kg/gün) arasında değişir.

ALLOJENİK HPHN
Hematolojik hastalıklar
Hematolojik hastalıklarda tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 375 mg/m2’lik (15 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN’den önce diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyona bağlı olarak değişen şekilde art arda 1 günden 3 güne kadar günde bir veya iki infüzyona bölünerek uygulanan 125 mg/m2/gün (5 mg/kg/gün) ile 250 mg/m2/gün (10 mg/kg/gün) arasında değişir.

LÖSEMİ
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 250 mg/m2’lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN’den önce günde iki infüzyona bölünerek uygulanan 250 mg/m2/gün (10 mg/kg/gün) dozudur.

TALASEMİ
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 250 mg/m2’lik (10 mg/kg) total maksimum 6/30

kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN’den önce günde iki infüzyona bölünerek uygulanan 200 mg/m2/gün (8 mg/kg/gün) ile 250 mg/m2/gün (10 mg/kg/gün) arasında değişir.

REFRAKTER SİTOPENİ
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 375 mg/m2’lik (15 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN’den önce art arda 3 gün boyunca günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 125 mg/m2/gün (5 mg/kg/gün) dozudur.

GENETİK HASTALIKLAR
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 250 mg/m2’lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN’den önce art arda 2 gün boyunca günde tek infüzyon şeklinde uygulanan 125 mg/m2/gün (5 mg/kg/gün) dozudur.

ORAK HÜCRELİ ANEMİ
Tavsiye edilen doz, bütün hazırlama rejimi süresince 250 mg/m2’lik (10 mg/kg) total maksimum kümülatif doz aşılmadan allojenik HPHN’den önce günde iki infüzyona bölünerek uygulanan 250 mg/m2/gün (10 mg/kg/gün) dozudur.

Geriyatrik popülasyon:
Tiyotepa uygulaması yaşlı hastalarda spesifik olarak araştırılmamıştır. Ancak klinik çalışmalarda 65 yaş üzerindeki hastaların bir kısmı diğer hastalarla aynı kümülatif dozları almıştır. Doz ayarlaması gerekli görülmemiştir.

Uygulama Yöntemi
TEPASYL, deneyimli bir sağlık uzmanı tarafından merkezi venöz kateter yoluyla 2-4 saatlik intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır.

Her flakon, 10 mL (TEPASYL 100 mg) steril enjeksiyonluk su ile sulandırılarak hazırlanmalıdır. Uygulanacak sulandırılarak hazırlanan flakonların toplam hacmi, uygulamadan önce 500 mL sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözelti (doz 500 mg’dan yüksekse 1000 mL) içinde daha fazla seyreltilmelidir. Çocuklarda, doz 250 mg’dan düşükse, 0.5 ile 1 mg/mL 7/30

arasında son TEPASYL konsantrasyonu elde etmek için uygun hacimde 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi kullanılabilir. Uygulamadan önce sulandırarak hazırlama ve daha fazla seyreltme ile ilgili talimatlar için bölüm 6.6’ya bakınız.

Tıbbi ürünün işlenmesi veya uygulanmasından önce alınması gereken önlemler
Kaza sonucu oluşan Tiyotepa maruziyetiyle ilişkili topikal reaksiyonlar meydana gelebilir. Bu sebepten dolayı, infüzyonluk solüsyon hazırlanırken eldiven giyilmesi önerilir. Tiyotepa solüsyon kaza sonucu ciltle temas edecek olursa cilt hemen su ve sabunla iyice yıkanmalıdır. Tiyotepa kaza sonucu müköz membranlarla temas edecek olursa müköz membranlar da suyla iyice yıkanmalıdır (Bkz. Bölüm 6.6).

4.3. Kontrendikasyonlar
Aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
– Etkin maddeye karşı aşırı duyarlılık.
– Gebelik ve emzirme (Bkz. Bölüm 4.6).

Sarıhumma aşısı ve canlı virüs ve bakteri aşılarıyla eş zamanlı kullanım (Bkz. Bölüm –
4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Önerilen dozda ve şemada Tiyotepa ile tedavinin sonucu bütün hastalarda meydana gelen şiddetli myelosüpresyondur. Şiddetli granülositopeni, trombositopeni, anemi veya bunların çeşitli kombinasyonları gelişebilir. Tedavi süresince ve normale dönme sağlanıncaya kadar formül lökosit ve platelet sayımı da dahil olmak üzere sık tam kan sayımlarının yapılması gerekir. Platelet ve eritrosit desteği ve ayrıca Granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) gibi büyüme faktörleri tıbbi olarak endike olduğu şekilde kullanılmalıdır. Tiyotepa ile tedavi esnasında ve transplanttan sonra en az 30 gün boyunca her gün beyaz kan hücresi ve platelet sayımları önerilir.

Nötropenik dönemde enfeksiyonların önlenmesi ve yönetimi için anti-enfektiflerin (bakteriyel, fungal, viral) profilaktik veya ampirik kullanımı düşünülmelidir.

Hepatik bozukluğu olan hastalarda tiyotepa çalışılmamıştır. Tiyotepa esas olarak karaciğerde 8/30

metabolize edildiği için daha önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve özellikle de şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda tiyotepa kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu tür hastalar tedavi edilirken transplantasyondan sonra hepatotoksisitenin erken dönemde tespit edilebilmesi için serum transaminaz, alkalen fosfataz ve bilirubin düzeylerinin düzenli bir şekilde monitorize edilmesi önerilir.

Daha önceden üç veya daha fazla siklusta radyasyon tedavisi almış olan veya daha önceden progenitor hücre transplantı alan hastalar artmış bir hepatik veno-oklüzif hastalık riski altında olabilirler (Bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyak hastalık öyküsü bulunan hastalarda dikkatli olunmalı ve tiyotepa alan hastalarda kalp fonksiyonları düzenli bir şekilde monitorize edilmelidir.

Renal hastalıkları olan hastalarda dikkatli olunmalı ve tiyotepa ile tedavi esnasında böbrek fonksiyonlarının periyodik monitorizasyonu düşünülmelidir.

Tiyotepa, diğer sitotoksik ajanların (busulfan, fludarabin ve siklofosfamid) ürettiği etkilerle aditif olabilen pulmoner toksisiteyi indükleyebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Daha önceden beyin radyasyonu veya kraniyospinal radyasyon alınması şiddetli toksik reaksiyonlara katkıda bulunabilir (örneğin ensefalopati gibi).

İnsanlarda karsinojen olduğu bilinen tiyotepa ile artan sekonder malignite riski hastaya açıklanmalıdır.

Canlı aşılarla (sarıhumma aşıları hariç), fenitoin ve fosfenitoin ile eş zamanlı kullanım önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Her iki ilaç da aynı hazırlama rejiminde yer aldığı zaman tiyotepa ve siklofosfamid aynı anda birlikte kullanılmamalıdır. TEPASYL siklofosfamid infüzyonunun tamamlanmasından sonra 9/30

verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Tiyotepa ve CYP2B6 veya CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı olarak birlikte kullanımı esnasında hastalar klinik olarak dikkatli bir şekilde monitorize edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Alkilleyici ajanların çoğu gibi tiyotepa da erkek veya kadın fertilitesini bozabilir. Erkek hastalarda tedaviye başlanmadan önce sperm kriyoprezervasyon (soğukta koruması) istenmeli ve erkek hastalar tedavi devam ederken veya tedavinin bitmesinden sonraki 1 yıl boyunca baba olmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Tiyotepa ile spesifik etkileşimler
İmmünosupresif bir kemoterapötik ajan alan bir hastaya canlı virüs ve bakteriyel aşılar yapılmamalı ve tedavinin kesilmesi ile aşılama arasında en az üç ay geçmelidir.

Tiyotepa, CYP2B6 ve CYP3A4 yoluyla metabolize ediliyor gibi görünmektedir. CYP2B6 inhibitörleriyle (örneğin klopidogrel ve tiklopidin) veya CYP3A4 inhibitörleriyle (örneğin azol grubu antifungaller, eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi makrolitler ve proteaz inhibitörleri) eş zamanlı uygulama tiyotepanın plazma konsantrasyonlarını arttırabilir ve aktif metabolit TEPA (trietilenfosforamid)’nın konsantrasyonlarını potansiyel olarak azaltabilir. Sitokrom P450 indükleyicilerinin (örneğin rifampisin, karbamazepin, fenobarbital) birlikte

plazma

konsantrasyonlarına yol açabilir. Bu yüzden, tiyotepanın bu ilaç ürünleriyle birlikte eş zamanlı olarak kullanımı esnasında hastalar klinik olarak dikkatli bir şekilde monitorize edilmelidir.

Tiyotepa zayıf bir CYP2B6 inhibitörüdür ve dolayısıyla CYP2B6 ile metabolize edilen maddelerin, örneğin ifosfamid, tamoksifen, bupropion, efavirenz ve siklofosfamid gibi maddelerin plazma konsantrasyonlarını potansiyel olarak arttırabilir. CYP2B6, siklofosfamidin aktif formu olan 4-hidroksisiklofosfamide (4-OHCP) metabolik dönüşümünü katalize eder ve dolayısıyla, eş zamanlı tiyotepa uygulaması azalmış aktif 4-OHCP konsantrasyonlarına yol 10/30

açabilir. Bu yüzden, tiyotepa ile bu ilaç ürünlerinin eş zamanlı olarak birlikte kullanımı esnasında klinik monitorizasyon yapılmalıdır.

Eş zamanlı kullanımın kontrendikasyonları
Sarıhumma aşısı: Aşı ile indüklenen jeneralize hastalık riski.

Daha genel olarak, immünosüpresif bir kemoterapötik ajan almakta olan hastaya canlı virüs ve bakteri aşıları uygulanmamalı ve tedavinin bitimi ile aşılama arasında en az 3 ay geçmelidir.

Tavsiye edilmeyen eş zamanlı kullanım
Canlı zayıflatılmış aşılar (sarıhumma aşısı hariç): Sistemik, muhtemelen fatal hastalık riski. Altta yatan hastalıkları sebebiyle zaten immünosüpresif durumda olan olgularda bu risk artmıştır.

Bunun yerine, mümkünse inaktive virüs aşısı (poliomyelit) kullanılmalıdır.

Fenitoin: Sitotoksik ilaç ürününün etkisiyle fenitoinin sindirim kanalından emiliminin azalmasına bağlı olarak konvülsiyonların alevlenme riski veya fenitoin etkisiyle artan hepatik metabolizmaya bağlı olarak sitotoksik ilaç ürünün toksisite artışı veya etkinlik kaybı riski.

Dikkate alınması gereken eş zamanlı kullanım
Siklosporin, takrolimus: Lenfoproliferasyon riski ile birlikte aşırı immünosupresyon.

Tiyotepa dahil alkilleyici kemoterapötik ajanlar, plazma psödokolinesterazı %35 ila %70 oranında inhibe ederler. Süksinil-kolinin etkisi 5 ila 15 dakika kadar uzayabilir.

Her iki ilaç da aynı hazırlama rejiminde yer aldığı zaman tiyotepa ve siklofosfamid aynı anda birlikte kullanılmamalıdır. TEPASYL siklofosfamid infüzyonunun tamamlanmasından sonra verilmelidir.

Tiyotepanın diğer myelosüpresif veya myelotoksik ajanlarla (örneğin siklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabin, treosulfan) eş zamanlı olarak birlikte kullanımı, bu ilaç ürünlerinin örtüşen toksisite profillerine bağlı olarak hematolojik advers reaksiyon riskini potansiyalize edebilir.

Bütün sitotoksiklerle ortak etkileşim
Malignite durumunda trombotik risk artışı nedeniyle antikoagülan tedavi kullanımı sıktır. Malignite durumunda koagülasyon durumunun yüksek birey-içi değişkenliği ve oral antikoagülanlar ile anti-kanser kemoterapisi arasındaki potansiyel etkileşim, hastanın oral antikoagülanlarla tedavi edilmesine karar verilmişse INR (International Normalized Ratio) monitorizasyonu sıklığının arttırılmasını gerektirir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:
Geriyatrik popülasyonda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmak zorundadır ve tedaviye başlamadan önce gebelik testi yapılmalıdır. Erkek hastalar tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki yıl boyunca çocuk sahibi olmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3).

TEPASYL’in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TEPASYL gerekli olmadıkça (gebe kadınlarda kullanılmasının fetüse olan risklere rağmen anneye olan potansiyel faydasının gösterildiği, hayatı tehdit edebilecek bir durum ya da ciddi bir hastalık için daha güvenli sayılabilecek ilaçların kullanılamadığı ya da etkinliğe sahip olmadığı durumlar dışında) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi
Gebelikte tiyotepa kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Klinik öncesi çalışmalarda, tiyotepanın, çoğu alkilleyici ajan gibi, embriyofetal letaliteye ve teratojeniteye neden olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, tiyotepa hamilelik sırasında kontrendikedir.

Laktasyon dönemi
Tiyotepanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Tiyotepanın süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da TEPASYL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve TEPASYL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. Farmakolojik özelliklerinden ve anne sütü emen yeni doğanlarda/infantlarda potansiyel toksisitesinden dolayı tiyotepa ile tedavi esnasında emzirme kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite
Çoğu alkilleyici ajan gibi tiyotepa erkek ve kadın doğurganlığını bozabilmektedir.

Erkek hastalar, tedaviye başlamadan önce sperm kriyoprezervasyon istemelidir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
TEPASYL, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde önemli etkiye sahiptir. Tiyotepanın baş dönmesi, baş ağrısı ve bulanık görme gibi bazı yan etkilerinin bu işlevleri etkilemesi muhtemeldir. Bu nedenle motorlu taşıt ve makine kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlik profilinin özeti
Tiyotepanın güvenliliği, klinik çalışmalardan yayınlanmış verilerde bildirilen advers olayların gözden geçirilmesiyle belirlenmiştir. Bu çalışmalarda toplam 6588 yetişkin ve 902 pediyatrik hasta, hematopoietik progenitör hücre transplantasyonundan önce hazırlık rejimi için tiyotepa almıştır.

Hematolojik, hepatik ve respiratuvar sistemleri etkileyen ciddi toksisiteler hazırlama rejiminin ve transplant işleminin beklenen sonuçları/etkileri olarak kabul edilmiştir. Bunlar doğrudan ilişkili olmamakla birlikte özellikle allojenik HPHN’de majör mortalite ve morbidite sebepleri olan enfeksiyonları ve Graft-versus-Host hastalığını (GvHD) içermekteydi.

Tiyotepa içeren değişik hazırlama rejimlerinde en sık bildirilen advers reaksiyonlar şunlardır: Enfeksiyonlar, sitopeni, akut GvHD ve kronik GvHD, gastrointestinal bozukluklar, hemorajik sistit, mukozal inflamasyon.

Lökoensefalopati
Erişkin ve pediyatrik hastalarda metotreksat ve radyoterapiyi içeren önceki kemoterapilerle birlikte tiyotepa ile tedavi sonrasında lökoensefalopati olguları gözlenmiştir. Bazı olgularda fatal bir sonuç olmuştur.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi
Erişkinler:
Tiyotepa içeren hazırlama rejimi ile en azından olası ilişkili olarak kabul edilen, erişkin hastalarda izole bir olgudan daha fazla bildirilmiş bu advers reaksiyonlar, MedDRA primer sistem organ sınıfı altında belirtilen MedDRA sınıflandırma terimleri şeklinde bildirilmiştir.

Sıklıkları aşağıdaki gibi tanımlanmıştır:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin

MedDRA
Sistem organ sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Bilinmiyor

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Artmış enfeksiyon yatkınlığı
Sepsis

Toksik şok sendromu

Neoplaziler
benign, malign ve belirtilmemiş(kistler ve
polipler dahil)

Tedavi ile
ilişkili ikinci malignite

Kan ve lenfatik sistem
hastalıkları

Lökopeni
Trombositopeni Febril nötropeni Anemi
Pansitopeni
Granülositopeni

Bağışıklık
sistemi
hastalıkları

Akut graft versus
host hastalığı
Kronik graft versus host hastalığı

Aşırı duyarlılık

Endokrin
hastalıkları

Metabolizma ve beslenme
bozuklukları

Anoreksi
İştah azalması Hiperglisemi

Konfüzyonel durum Mental durum
değişiklikleri

Anksiyete

Deliryum
Sinirlilik
Halüsinasyon Ajitasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Sersemlik hissi Baş ağrısı
Bulanık görme Ensefalopati
Konvülsiyon
Parestezi

İntrakraniyal
anevrizma
Ekstrapiramidal bozukluk
Kognitif
bozukluk
Serebral
hemoraji

Konjonktivit

Katarakt

Kulak ve iç kulak
hastalıkları

İşitme bozukluğu Ototoksisite
Tinnitus

Kardiyak

Aritmi

Taşikardi

MedDRA
Sistem organ sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Bilinmiyor

hastalıklar

Miyokardit

Vasküler
hastalıklar

Lenfödem
Hipertansiyon

Hemoraji Emboli

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal
hastalıklar

İdiyopatik pnömoni sendromu
Epistaksis

Pulmoner ödem Öksürük
Pneumonitis

Hipoksi

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı
Stomatit
Özofajit
Kusma
Diyare Dispepsi Karın ağrısı
Enterit
Kolit

Kabızlık
Gastrointestinal perforasyon
Ileus

Gastrointestinal ülser

Hepatobiliyer hastalıklar

Veno-oklüzif
karaciğer hastalığı Hepatomegali
Sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Döküntü
Kaşıntı
Alopesi

Eritem

Pigmentasyon bozukluğu
Eritrodermik psoriasis

Stevens-Johnson sendromu ve
toksik epidermal nekroliz vakaları dahil olmak
üzere şiddetli
toksik deri
reaksiyonları

Kas-iskelet
bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Sırt ağrısı
Miyalji
Artralji

Hemorajik sistit

Dizüri
Oligüri
Renal yetmezlik Sistit
Hematüri

Üreme sistemi ve meme
hastalıkları

Azospermi Amenore
Vajinal

Menopozal
semptomlar
Kadın infertilitesi

MedDRA
Sistem organ sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Bilinmiyor

hemoraji

Genel
bozukluklar ve uygulama
bölgesine ilişkin hastalıklar

Ateş
Asteni
Titreme
Jeneralize ödem
Enjeksiyon yerinde inflamasyon
Enjeksiyon yerinde ağrı
Mukozal iltihap

Çoklu organ yetmezliği
Ağrı

Tetkikler

Ağırlık artışı
Artmış kan
bilirubini
Artmış
transaminazlar
Artmış kan amilazı

Kan kreatinin
artışı
Kan üre artışı
Gama-glutamil transferaz artışı Kan alkalin
fosfataz artışı
Aspartat
aminotransferaz artışı

Pediyatrik popülasyon:
Tiyotepa içeren hazırlama rejimi ile en azından olası ilişkili olarak kabul edilen, erişkin hastalarda izole bir olgudan daha fazla bildirilmiş bu advers reaksiyonlar, MedDRA primer sistem organ sınıfı altında belirtilen MedDRA sınıflandırma terimleri şeklinde bildirilmiştir. Sıklıkları aşağıdaki gibi tanımlanmıştır:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem organ sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Bilinmiyor

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Artmış enfeksiyon yatkınlığı
Sepsis

Trombositopenik purpura

MedDRA Sistem organ sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Bilinmiyor

Neoplaziler benign, malign ve
belirtilmemiş
(kistler ve polipler dahil)

Tedaviye bağlı ikinci malignite

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Trombositopeni Febril nötropeni Anemi
Pansitopeni
Granülositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Akut graft versus
host hastalığı
Kronik graft versus host hastalığı

Endokrin
hastalıkları

Hipopituitarizm Hipogonadizm Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme
bozuklukları

Anoreksi
Hiperglisemi

Mental durum değişiklikleri

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı
Ensefalopati
Konvülsiyon
Serebral hemoraji Hafıza bozukluğu Parezi

Ataksi

Lökoensefalopati

Kulak ve iç kulak hastalıkları

İşitme bozukluğu

Kardiyak
hastalıklar

Kardiyak arrest

Kardiyovasküler yetmezlik
Kalp yetmezliği

Vasküler
hastalıklar

Hemoraji

Hipertansiyon

Respiratuvar, torasik ve
mediastinal
hastalıklar

Pnömoni

İdiyopatik pnömoni sendromu
Pulmuner hemoraji Pulmoner ödem
Epistaksis
Hipoksi

Pulmoner arteriyel hipertansiyon

MedDRA Sistem organ sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Bilinmiyor

Respiratuvar arrest

Gastrointestinal hastalıklar

Mide bulantısı Stomatit
Kusma
Diyare
Karın ağrısı

Enterit
Intestinal obstrüksiyon

Hepatobiliyer hastalıklar

Veno-oklüzif
karaciğer hastalığı

Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Döküntü
Eritem
Deskuamasyon Pigmentasyon bozukluğu

Stevens-Johnson
sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakaları dahil
olmak üzere şiddetli toksik deri
reaksiyonları

Kas-iskelet
sistemi, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Büyüme geriliği

Mesane hastalıkları

Genel
bozukluklar ve uygulama
bölgesine ilişkin sorunlar

Ateş
Mukozal
inflamasyon Ağrı
Çoklu organ yetmezliği

Tetkikler

Kan bilirubinde artış Transaminazlarda
artış
Kan kreatinin artışı
Aspartat
aminotransferaz artışı Alanin
aminotransferaz artışı

Kan üre artışı
Kan elektrolit
anormallikleri
Protrombin zaman oranında artış

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine 19/30

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Tiyotepa doz aşımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda beklenen en önemli yan etkiler miyeloablasyon ve pansitopenidir.

Tiyotepa için bilinen bir antidot yoktur.

Hematolojik durum yakından izlenmeli ve tıbbi olarak belirtildiği gibi güçlü destekleyici önlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, alkilleyici ajanlar ATC kodu: L01AC01

Etki mekanizması
Tiyotepa kimyasal ve farmakolojik olarak nitrojen hardalına benzeyen çok-işlevli (polifonksiyonel) bir sitotoksik ajandır. Tiyotepanın radyomimetik etkisinin, radyasyon terapisi durumunda olduğu gibi DNA bağlarını bozan, örneğin N-7’deki guaninin alkilasyonu yoluyla, pürin bazı ve şeker arasındaki bağı kopararak ve alkillenmiş guanin açığa çıkartarak DNA yapısını bozan etilenimin radikallerinin açığa çıkması yoluyla meydana geldiğine inanılmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik
Hazırlama rejimi sitoredüksiyon (hücre azalması) ve idealde hastalık eradikasyonu sağlamalıdır. Tiyotepanın doz-kısıtlayıcı toksisite olarak kemik iliği ablasyonu yapması otolog HPHN infüzyonuyla ciddi doz arttırılmasına izin verir. Allojenik HPHN’de hazırlama rejimi greftin 20/30

konak tarafından reddini yenecek kadar immünosüpresif ve myeloablatif olmalıdır.

Tiyotepa yüksek derecede myeloablatif karakteristiklerinden dolayı alıcıda immünosüpresyon ve myeloablasyonu arttırarak greftlenmeyi güçlendirir; bu, GvHD ile ilişkili GvL (Greft-versus-lösemi) etkilerinin kaybını telafi (kompanse) eder. Alkilleyici bir ajan olarak tiyotepa, ilaç ürününün konsantrasyonunda en ufak bir artışla en şiddetli in vitro tümör hücre büyümesi inhibisyonunu üretir. Tiyotepa myelotoksik dozların ötesinde doz arttırılmasına rağmen ekstramedüller toksisite olmamasından dolayı otolog ve allojenik HPHN öncesinde diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyon şeklinde onlarca yıldan beri kullanılmaktadır.

Tiyotepanın etkililiğini destekleyen yayınlanmış klinik çalışmaların sonuçları aşağıda özetlenmiştir:

Otolog HPHN
Hematolojik hastalıklar

•Greftlenme: Tiyotepa içeren hazırlama tedavilerinin miyeloablatif olduğu kanıtlanmıştır.

•Hastalıksız Sağkalım (Disease Free Survival, DFS):5 yılda hesaplanan DFS’nin %43 olarak bildirilmesi, otolog HPHN’den sonra tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin, hematolojik hastalıkları bulunan hastaların tedavisi için efektif terapötik stratejiler olduğunu teyit etmektedir.

•Relaps: Tiyotepa içeren bütün hazırlama rejimlerinin 1 yıldan daha uzun sürede bildirilen relaps oranları, hekimler tarafından etkinliği kanıtlama eşiği olarak kabul edilen %60 oranında veya daha düşüktür. Değerlendirilen hazırlık rejimlerinin bazılarında, 5 yılda %60’ın altında relaps oranları da bildirilmiştir.

•Genel Sağkalım (Overall Survival; OS): GSK aralığı, 22 ila 63 ay arasında değişen bir takip süresiyle %29 ila %87 arasında değişmiştir.

•Rejime Bağlı Mortalite (RBM) ve Transplant İlişkili Mortalite (TİM): %2,5 ile %29 arasında değişen RBM değerleri bildirilmiştir. 1 yılda %0 ila %21 arasında değişen TİM değerleri, hematolojik hastalıkları bulunan erişkin hastalarda tiyotepa içeren hazırlama rejiminin

otolog HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir. Solid tümörler

•Greftlenme:Tiyotepa içeren hazırlama tedavilerinin miyeloablatif olduğu kanıtlanmıştır.

•Hastalıksız Sağkalım (HSK):1 yıldan uzun takip süreleri ile bildirilen yüzdeler, tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin solid tümörleri olan hastalarda otolog HPHN’den sonra efektif seçimler olduğunu teyit etmektedir.

•Relaps: Tiyotepa içeren bütün hazırlama rejimlerinde 1 yıldan daha uzun sürede bildirilen relaps oranları, hekimler tarafından etkinliği kanıtlama eşiği olarak kabul edilen %60 oranında veya daha düşüktür. Bazı olgularda, 5 ve 6. yıllarda sırasıyla %35 ve %45’lik relaps oranları bildirilmiştir.

•Genel Sağkalım (GSK): GSK 11,7 ila 87 ay arasında değişen bir takip süresi ile %30 ila %87 arasında değişmiştir.

•Rejime Bağlı Mortalite (RBM) ve Transplant İlişkili Mortalite (TİM): %0 ile %2 arasında değişen RBM değerleri bildirilmiştir. %0 ile %7,4 arasında değişenTİM değerleri, tiyotepa içeren hazırlama rejiminin solid tümörleri olan erişkin hastalarda otolog HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir.

Allojenik HPHN
Hematolojik hastalıklar

•Greftlenme: Tiyotepa dahil tüm değerlendirilen hazırlama rejimleri %96-%100 başarı oranı ile elde edilmiştir. Bu sebepten dolayı, tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin myeloablatif olduğu sonucuna varılmıştır.

•GvHD (graft versus host hastalığı): Değerlendirilen tüm hazırlık rejimleri, düşük bir Grade III-IV akut GvHD insidansını göstermiştir (%4 ile %24 arasında).

•Hastalıksız Sağkalım (HSK): Bir yıldan 5 yıla kadar takip süreleri ile bildirilen yüzdeler, tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin hematolojik hastalıkları olan hastaların tedavisi için allojenik HPHN’den sonra efektif seçimler olduğunu teyit etmektedir.

•Relaps: Tiyotepa içeren tümhazırlık rejimlerinde, 1 yıldan daha uzun süreli relaps oranları %40’ın altında rapor edilmiştir (%40 oranı, hekimler tarafından etkinliği kanıtlama eşiği

olarak kabul edilmiştir). Bazı durumlarda, 5 yıl ve 10 yılda %40’ın altında relaps oranları da bildirilmiştir.

•Genel Sağkalım (GSK): GSK, 7,3 ila 120 ay arasında değişen bir izlem süresi ile %31 ila %81 arasında değişmiştir.

•Rejime Bağlı Mortalite (RBM) ve Transplantla İlişkili Mortalite (TİM):Düşük değerlerin bildirilmiş olması, tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin hematolojik hastalıkları bulunan erişkin hastalarda allojenik HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir.

Pediyatrik popülasyon
Otolog HPHN
Solid tümörler

•Greftlenme: Tiyotepa içeren bütün bildirilmiş hazırlama rejimleriyle başarılmıştır.

•Hastalıksız Sağkalım (HSK):Bildirilen bütün çalışmalarda 36 ila 57 aylık izlem süresiyle, HSK %46 ila %70 arasında değişmiştir. Tüm hastaların yüksek riskli solid tümörler için tedavi edildiği göz önüne alındığında, HSK sonuçları, tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin otolog HPHN’den sonra, solid tümörleri olan pediyatrik hastaların tedavi edilmesi için efektif terapötik stratejiler olduğunu teyit etmektedir.

•Relaps: Tiyotepa içeren bütün bildirilmiş hazırlama rejimlerinde 12 aydan 57.aya kadar olan relaps oranları %33 ile %57 arasında değişmekteydi. Bütün hastaların rekürrensten veya kötü prognozlu solid tümörlerden muzdarip oldukları düşünüldüğünde bu oranlar, tiyotepa bazlı hazırlama rejimlerinin etkinliğini desteklemektedir.

•Genel Sağkalım (GSK): GSK, 12,3 ila 99,6 ay arasında değişen bir izlem süresi ile %17 ila %84 arasında değişmiştir.

•Rejime Bağlı Mortalite (RBM) ve Transplant İlişkili Mortalite (TİM): %0 ila %26,7 arasında değişen RBM değerleri bildirilmiştir. %0 ila %18 arasında değişen TİM değerleri, solid tümörleri bulunan pediyatrik hastalarda tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin otolog HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir.

Allojenik HPHN
Hematolojik hastalıklar

•Greftlenme: Tiyotepa dahil olmak üzere değerlendirilen tüm hazırlık rejimleri ile %96-%100 başarı oranı elde edilmiştir. Hematolojik normale dönüş (toparlanma) beklenen sürede olmuştur.

•Hastalıksız Sağkalım (HSK): 1 yıldan fazla takip ile %40-%75 arasında değişen yüzdeler bildirilmiştir. HSK sonuçları, allojenik HPHN’den sonra tiyotepa içeren hazırlık rejimlerinin, hematolojik hastalıkları olan pediyatrik hastaların tedavisi için etkili terapötik stratejiler olduğunu doğrulamaktadır.

•Relaps: Bildirilen tüm tiyotepa içeren hazırlık rejimlerinde, relaps oranı %15-%44 aralığındadır. Bu veriler, tüm hematolojik hastalıklarda tiyotepaya dayalı hazırlık rejimlerinin etkililiğini desteklemektedir.

•Genel Sağkalım (GSK): GSK, 9,4 ila 121 ay arasında değişen bir takip süresi ile %50 ila %100 arasında değişmiştir.

•Rejime Bağlı Mortalite (RBM) ve Tranpslant İlişkili Mortalite (TİM): %0 ile %2,5 arasında değişen RBM değerleri bildirilmiştir. %0 ila %30 arasında bildirilen TİM değerleri, hematolojik hastalıkları olan pediyatrik hastalarda tiyotepa içeren hazırlama rejiminin allojenik HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler:
Emilim:
Tiyotepa gastrointestinal kanaldan güvenilir olmayan bir şekilde emilir: asidik ortamda instabil oluşu tiyotepanın oral yoldan uygulanmasına engel olur.

Dağılım:
Tiyotepa yüksek derece lipofilik bir bileşiktir. İntravenöz uygulamadan sonra etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızlı bir dağılım fazıyla çift-kompartmanlı bir modele uyar. Tiyotepanın dağılım hacmi büyüktür ve toplam vücut suyuna dağılımı yansıtan 40,8 L/m2 ile 75

L/m2 arasında değiştiği bildirilmektedir. Tiyotepanın görünen dağılım hacmi uygulanan dozdan bağımsız gibi görünmektedir. Plazmada proteinlere bağlanmayan fraksiyonu %70-%90’dır. Tiyotepanın gamma globüline anlamlı olmayan derecede bağlanması ve albümine minimum derecede bağlandığı (%10-30) bildirilmiştir.

İntravenöz uygulamadan sonra beyin-omurilik sıvısı (BOS) ilaç ürünü maruziyeti plazmada sağlanana yaklaşık olarak eşittir; ortalama CSF/plazma EAA oranı 0,93’tür. Tiyotepanın bildirilen ilk aktif metaboliti olan TEPA’nın CSF ve plazma konsantrasyonları ana bileşiğin konsantrasyonlarını aşmaktadır.

Biyotransformasyon:
Tiyotepa hızlı ve yoğun hepatik metabolizmaya uğrar ve metabolitler infüzyondan sonraki 1 saat içinde idrarda tespit edilebilir.

Metabolitler aktif alkilleyici ajanlardır, ancak tiyotepanın antitümör aktivitesinde oynadıkları rol açıklığa kavuşturulmayı beklemektedir.

Tiyotepa, sitokrom P450 CYP2B ve CYP3A izoenzim aileleri vasıtasıyla oksidatif desülfürasyona uğrayarak majör ve aktif metaboliti TEPA’ya dönüşür.

Tiyotepanın ve tanımlanmış metabolitlerinin atılan toplam miktarı diğer alkilleyici metabolitlerin varlığına işaret ederek, toplam alkilleme aktivitesinin %54-100’ünü oluşturur.

GSH konjugatlarının N asetilsistein konjugatlarına dönüşümü sırasında GSH, sisteinilglisin ve sistein konjugatları oluşur. Bu metabolitler idrarda bulunmazlar ve eğer oluşacak olurlarsa muhtemelen safra yoluyla veya hızla tiyotepa-merkaptürata çevrilen ara metabolitler şeklinde atılırlar.

Eliminasyon:
Tiyotepanın toplam klirensi 11,4 ila 23,2 L/sa/m2 arasında değişmektedir. Eliminasyon yarı-ömrü 25/30

1,5 ile 4,1 saat arasında değişmiştir. Tanımlanan metabolit olan TEPA, monoklorotepa ve tiyotepa-merkapturat idrarla atılır. Tiyotepa ve TEPA’nın idrarla atılımı sırasıyla yaklaşık olarak 6 ve 8 saat sonra tamamlanır. Tiyotepa ve metabolitlerinin ortalama üriner geri kazanımı değişmemiş tıbbi ürün ve monoklorotepa için %0,5 ve TEPA ve tiyotepa-merkapturat için %11’dir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Tiyotepanın yüksek dozlarında metabolik klirens mekanizmalarının satürasyonu (doygunluğu) ile ilgili kanıtlar mevcut değildir.

Özel Popülasyonlar:
Pediyatrik popülasyon:
2 ila 12 yaş arasındaki çocuklarda yüksek doz tiyotepanın farmakokinetiği, 75 mg/m2 alan çocuklarda veya benzer dozlar alan yetişkinlerde bildirilenlerden farklı görünmemektedir.

Renal bozukluk:
Böbrek yetmezliğinin tiyotepa eliminasyonu üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir.

Hepatik bozukluk:
Karaciğer yetmezliğinin tiyotepa metabolizması ve eliminasyonu üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Konvensiyonel akut ve tekrar doz toksisite çalışmaları yapılmamıştır.

Tiyotepanın in vitro ve in vivo genotoksik olduğu ve fare ve sıçanlarda karsinojenik olduğu görülmüştür.

Tiyotepanın fertiliteyi bozduğu ve erkek farelerde spermatogeneze müdahale ettiği ve dişi farelerde yumurtalık fonksiyonunu bozduğu gösterilmiştir. Farelerde ve sıçanlarda teratojenik

ve tavşanlarda feto-lethal olduğu bildirilmiştir. Bu etkiler, insanlarda kullanılanlardan daha düşük dozlarda görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Ürün içeriğinde yardımcı madde bulunmamaktadır.

6.2. Geçimsizlikler
TEPASYL asidik ortamda kararsızdır.

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6’da yer alan TEPASYL’in Hazırlanması başlığı altında belirtilen ürünler dışında diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü
Açılmamış flakon
18 ay

Sulandırıldıktan sonra
Sulandırıldıktan sonra, 2°C-8°C’de saklandığında 8 saat süreye kadar stabildir.

Seyreltildikten sonra
Seyreltme sonrası, 2°C-8°C’de saklandığında 24 saat ve 25°C’de 4 saat kadar stabildir.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda gerçekleştiğinde normalde yukarıda belirtilen koşullardan daha uzun olmayacaktır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
Açılmamış flakon
2°C-8°C arasında buzdolabında saklanmalıdır.
Dondurmayınız.

Sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra
Sulandırılan ve seyreltilen tıbbi ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3’e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
TEPASYL ürünümüz, karton kutu içerisinde 100 mg tiyotepa içeren, bromobutil gri kauçuk tıpalı ve kırmızı kapak ile kapatılmış alüminyum flip-off kapak içeren tip I şeffaf cam flakonda kullanma talimatıyla beraber sunulmaktadır.

Her kutu 1 flakon içermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler TEPASYL yalnızca tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği’ne uygun olarak imha edilmelidir.

TEPASYL’in Hazırlanması
Antikanser tıbbi ürünlerinin uygun şekilde kullanılması ve imhası için prosedürler dikkate alınmalıdır. Tüm transfer prosedürleri, tercihen dikey bir laminer akışlı güvenlik başlığıkullanan aseptik tekniklere bire bir uymayı gerektirir.

Diğer sitotoksik bileşiklerde olduğu gibi, deri veya mukoza zarlarına kazara temastan kaçınmak için TEPASYL solüsyonlarının taşınması ve hazırlanmasında dikkatli olunması gerekir. Tiyotepaya kazara maruz kalma ile ilişkili topikal reaksiyonlar meydana gelebilir. İnfüzyonluk çözeltinin hazırlanmasında eldiven kullanılması önerilir. TEPASYLçözeltisi yanlışlıkla cilde 28/30

temas ederse, cilt derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. TEPASYL yanlışlıkla mukoza zarlarına temas ederse, suyla iyice yıkanmalıdır.

Sulandırma
•TEPASYL, enjeksiyon için 10 mL steril su ile sulandırılmalıdır.

•İğne takılı bir şırınga kullanarak, enjeksiyon için 10 mL steril su aseptik olarak geri çekilmelidir.

•Şırınga içeriği kauçuk tıpa aracılığıyla flakona enjekte edilmelidir.

•Şırınga ve iğne çıkarılmalı ve tekrar tekrar ters çevirerek manuel olarak karıştırılmalıdır. •Herhangi bir partikül madde içermeyen sadece renksiz çözelti kullanılmalıdır. Sulandırılmış çözeltiler bazen matlık gösterebilir; bu tür çözeltiler yine de uygulanabilir.

İnfüzyon torbasında daha fazla seyreltme
Sulandırılan çözelti hipotoniktir ve 0,5 ile 1 mg/mL arasında nihai bir TEPASYL konsantrasyonu elde etmek için uygulamadan önce 500 mL sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözelti (doz 500 mg’dan yüksekse 1000 mL) veya uygun hacimde sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) ile seyreltilmelidir.

Uygulama
TEPASYL, uygulamadan önce partikül madde açısından görsel olarak incelenmelidir. Çökelti içeren çözeltiler atılmalıdır.

Her infüzyondan önce ve sonra, kalıcı kateter hattı yaklaşık 5 mL sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözelti ile yıkanmalıdır.

İnfüzyon çözeltisi, 0,2 mcm hat içi filtre ile donatılmış bir infüzyon seti kullanılarak hastalara uygulanmalıdır. Filtreleme, çözeltinin etkisini değiştirmez.

İmha

Sitotoksik ve sitostatik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajlarının atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılı Resmî Gazetede yayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

7. RUHSAT SAHİBİ
TOBIO®İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye /İstanbul

8.RUHSAT NUMARASI(LARI)
2023/158

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 02.05.2023
Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ