TEGRETOL %2 100 ML SURUP

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TEGRETOL® % 2 şurup

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

5 ml (1 ölçek) TEGRETOL şurup:

Karbamazepin 100 mg

Yardımcı maddeler:

Bir ölçek (5 ml) şurup 6,0 mg metil parahidroksibenzoat, 1,5 mg propil

parahidroksibenzoat, % 70’lik sorbitol çözeltisi (875 mg sorbitol) ve 125 mg propilen

glikol içerir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Şurup

TEGRETOL % 2 Şurup beyaz, vizkoz süspansiyon ve karamel kokulu bir şuruptur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Epilepsi – jeneralize tonik-klonik ve parsiyel nöbetler.

Not: TEGRETOL genellikle absans (petit mal) ve miyoklonik nöbetlerde etkili değildir.

Ayrıca, anektottal kanıtlar, atipik absansları olan hastalarda nöbet alevlenmesinin ortaya

çıkabileceğini düşündürmektedir.

Trigeminal nevraljinin paroksismal ağrısı.

Lityum tedavisine yanıt vermeyen hastalarda manik depresif psikozun profilaksisi için.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

TEGRETOL , genellikle iki ya da üç bölünmüş doz halinde, oral yoldan verilir.

TEGRETOL şurup kullanılmadan önce çalkalanmalıdır; yemek esnasında, yemekten sonra

veya yemek aralarında alınabilir.

Belli dozda TEGRETOL şurupla aynı dozda verilen tablet formuna göre daha yüksek

doruk plazma düzeyleri elde edildiğinden, tedaviye düşük dozlarda başlanması ve merkezi

sinir sistemi üzerinde baş dönmesi ve letarji gibi yan etkilerden kaçınmak için dozun yavaş yavaş artırılması tavsiye edilir.

Normal tabletlerden şurup uygulanmasına geçildiğinde, günde aynı mg doz verilmek kaydıyla, şurup daha az miktarda ve daha sık olarak uygulanmalıdır.

Tedaviye başlamaya karar vermeden önce, Han Çinlisi ya da Tayland kökenli hastalar, mümkün olduğu durumlarda HLA-B*1502 için taranmalıdır; çünkü bu alel, şiddetli karbamazepin-ilişkili Stevens-Johnson sendromu riski için kuvvetli bir öngörü faktörüdür (Bölüm 4.4’teki genetik testler ve kutanöz reaksiyonlarla ilgili bilgilere bakınız.).

Epilepsi:

Karbamazepin dozu yeterli nöbet kontrolü sağlamak üzere hastanın ihtiyaçları doğrultusunda bireysel ayarlanmalıdır. Plazma düzeylerinin tayini, optimum dozun belirlenmesine yardımcı olabilir. Epilepsi tedavisinde, karbamazepin dozu genellikle yaklaşık 4 ila 12 mikrogram/mL’lik (17 ila 50 mikromol/litre) toplam plazma-karbamazepin konsantrasyonları gerektirir (bkz. Bölüm 4.4).

Antiepileptik tedavi gören hastaya TEGRETOL uygulanacağı zaman, bu işlem diğer antiepileptik ilaçla tedavi devam ederken, kademeli olarak yapılmalı veya gerekirse bir önceki ilacın dozu ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve Bölüm 5.2).

TEGRETOL bölünmüş dozlar halinde alınmalıdır; bununla birlikte başlangıçta günde bir ila iki kere 100-200 mg önerilmektedir. Bunu, en iyi yanıt elde edilene kadar yavaş bir artış takip edebilir; sıklıkla günde 800-1200 mg. Bazı durumlarda günde 1600 mg ve hatta 2000 mg gerekli olabilir.

Yaşlı popülasyon (65 yaş ve üzeri):İlaç etkileşimi potansiyeli nedeniyle, yaşlı hastalarda TEGRETOL dozu dikkatli seçilmelidir.

Çocuk ve ergenler: Tüm TEGRETOL formülasyonlarında aşamalı olarak azar azar arttırılan doz kullanılması tavsiye edilir ve bu, her bir hastanın ihtiyacına göre ayarlanmalıdır.

Genel Hedef Popülasyon / Erişkinler:

TEGRETOL bölünmüş dozlar halinde alınmalıdır. Tedaviye günde 1-2 kez 100-200 mg ile başlanır. Daha sonra doz optimum cevap alınıncaya kadar yavaş yavaş arttırılmalıdır (genellikle günde 2-3 kez 400 mg). Bazı hastalarda günde 1600 mg veya 2000 mg uygun olabilir.

Trigeminal nevralji:

Günlük 200-400 mg başlangıç dozu, ağrı ortadan kalkıncaya kadar azar azar arttırılmalı (genellikle günde 3-4 kez 200 mg), sonra doz mümkün olan en düşük idame dozuna ulaşıncaya kadar, kademeli olarak azaltılmalıdır. Hastaların büyük kısmında günde 3 ila 4 kere 200 mg’lık bir dozaj ağrısız durumun sürdürülmesi için yeterlidir. Bazı durumlarda günlük 1600 mg dozlarda TEGRETOL gerekli olabilir. Diğer yandan ağrı remisyon durumuna geldiğinde, dozaj, mümkün olan en düşük idame düzeyine aşamalı bir şekilde düşürülmelidir. Maksimum önerilen doz 1200 mg/gündür. Ağrı hafiflemesi sağlandığında, tedavinin bir diğer atak meydana gelene kadar kademeli olarak bırakılması denenmelidir.

Yaşlı popülasyon (65 yaş ve üzeri):

Trigeminal nevraljide dozaj

İlaç etkileşimleri ve farklı antiepileptik ilaç farmakokinetiği nedeniyle TEGRETOL dozajı yaşlı hastalarda dikkatle seçilmelidir.

Yaşlı hastalarda, günde iki kez 100 mg başlangıç dozu önerilir. Günde iki kez 100 mg’lık başlangıç dozu, ağrı ortadan kalkıncaya kadar günlük olarak yavaş yavaş arttırılmalıdır (normal olarak günde 3-4 kere 200 mg). Daha sonra dozaj aşamalı olarak mümkün olan en düşük idame düzeyine düşürülmelidir. Maksimum önerilen doz 1200 mg/gün’dür. Ağrıda rahatlama sağlandığında, bir sonraki atak meydana gelene kadar tedavinin aşamalı bir şekilde bırakılmasına çalışılmalıdır.

Lityum tedavisine yanıt vermeyen hastalarda manik depresif psikozun profilaksisi için

Bölünmüş dozlar halinde verilen günlük 400 mg başlangıç dozu, semptomlar kontrol altına alınana kadar ya da bölünmüş dozlar halinde toplam 1600 mg’a ulaşılana kadar aşamalı şekilde arttırılır. Olağan doz aralığı, bölünmüş dozlar halinde günlük 400-600 mg’dır.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Bozulmuş hepatik veya renal

farmakokinetiğine ilişkin veri yoktur.

karbamazepinin

Pediyatrik popülasyon:

Günlük dozaj 10-20 mg / kg vücut ağırlığı günlük olarak bölünmüş dozlarda alınır.

1 yaşa kadar: Günde 100 ila 200 mg (günde 5-10 ml şurup)
1-5 yaş: Günde 200 ila 400 mg (günde 10-20 ml şurup)
5-10 yaş: Günde 400 ila 600 mg (bölünmüş dozlarda alınacak şekilde günde 20-30 ml şurup).

10-15 yaş: Günde 600 ila 1000 mg (birkaç bölünmüş dozda alınacak şekilde günde 30-50 ml şurup).

> 15 yaş: Günde 800 ila 1200 mg (yetişkin dozuyla aynı).

Maksimum önerilen doz
6 yaşına kadar: 35 mg/kg/gün
6-15 yaş: 1000 mg/gün
> 15 yaş: 1200 mg/gün

Mümkünse, anti-epileptik ajanlar, tek anti-epileptik ajan olarak reçetelenmelidir, ancak, politerapide kullanılırsa, aynı artımlı dozaj paterni önerilmektedir.

Var olan antiepileptik tedaviye TEGRETOL ekleneceği zaman, bu işlem diğer antiepileptik ilacın (ilaçların) dozajları sürdürülerek ya da gerekli olması durumunda dozajlarda ayarlama yapılarak aşamalı bir şekilde gerçekleştirilmelidir (bkz. Bölüm 4.5)

Geriyatrik popülasyon:

İlaç etkileşmeleri ve değişik antiepileptik ilaç farmakokinetiklerine bağlı olarak yaşlı hastalarda uygulanacak TEGRETOL dozu dikkatle belirlenmelidir.

4.3.

•

•

•

•

•

4.4.

Kontrendikasyonlar

Karbamazepine veya yapısal olarak benzerlik gösteren ilaçlara (örneğin, trisiklik antidepresanlar) veya formülasyonun diğer herhangi bir bileşenine aşırı duyarlılık.

Atriyoventriküler bloğu olan hastalar

Geçmişte kemik iliği depresyonu olan hastalar

Geçmişte hepatik porfirisi olan hastalar. (örn. akut intermitan porfiri, variegate porfirisi, cutanea tarda porfirisi)

TEGRETOL’ün MAO (mono amin oksidaz) inhibitörleri ile kombine kullanımı veya son 14 gün içinde MAO kullanmış olan hastalarda kullanımı kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.5).

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik etkiler:

TEGRETOL kullanımı ile ilişkili olarak aplastik anemi ve agranülositoz bildirilmiştir, ancak bu hastalıkların görülme sıklığının çok düşük olması nedeniyle, TEGRETOL için anlamlı risk tahminleri yapmak güçtür. Tedavi edilmemiş toplumda risk oranı agranülositoz için yılda yaklaşık olarak milyonda 4,7 kişi, aplastik anemi için yılda milyonda 2 kişi olarak tahmin edilmektedir.

Bazen TEGRETOL kullanımı ile ilişkili olarak, trombosit veya lökosit sayısında geçici veya kalıcı bir azalma oluşur. Bununla beraber, tedaviye başlamadan önce temel alınmak üzere trombositler, muhtemelen retikülositler ve serum demiri dahil, tam kan sayımı yapılmalıdır ve buna periyodik olarak devam edilmelidir.

Hastalar ve yakınları, dermatolojik veya hepatik reaksiyonların semptomlarının yanı sıra, potansiyel bir hematolojik problemi gösteren erken toksik işaret ve semptomlardan haberdar edilmelidir. Ateş, boğaz ağrısı, kızarıklık/döküntü/kaşıntı, ağız ülserleri, kolay morarma, peteşi veya hemorajik purpura gibi reaksiyonlar görülürse hastaya derhal doktora danışması tavsiye edilmelidir.

Tedavi sırasında beyaz kan hücresi veya trombosit sayısı belirgin bir şekilde düşük olur veya azalırsa, hasta ve tam kan sayımı yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Bununla birlikte, eğer hastada ağır, ilerleyici veya eşlik eden klinik bulgular (örn. ateş veya boğaz ağrısı) ile seyreden lökopeni gelişirse, TEGRETOL ile tedavi kesilmelidir. Ayrıca, önemli düzeyde kemik iliği depresyonu bulguları ortaya çıkarsa, TEGRETOL kesilmelidir.

Ciddi dermatolojik etkiler:

TEGRETOL kullanımı ile çok seyrek olarak, toksik epidermal nekrolizis (TEN; Lyell sendromu olarak da bilinir) ve Steven-Johnson sendromu (SJS) da dahil olmak üzere ciddi

dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Ciddi dermatolojik reaksiyonlar yaşamı tehdit edici nitelikte olabileceği ve ölümle sonuçlanabileceği için, bunların görüldüğü hastaların hastaneye yatırılmaları gerekebilir. SJS/TEN vakalarının çoğu TEGRETOL tedavisinin ilk birkaç ayında ortaya çıkmaktadır. Bu reaksiyonların başlıca beyaz ırk mensubu popülasyonlara sahip ülkelerde her 10.000 yeni kullanıcıdan 1 ila 6’sında meydana geldiği hesaplanmıştır.

Eğer ciddi deri reaksiyonlarını, örneğin; (SJS, Lyell sendromu/TEN), akla getirecek işaret ve semptomlar görülürse TEGRETOL tedavisi derhal kesilmeli ve alternatif tedavi yöntemleri düşünülmelidir.

Kutanöz reaksiyonlar:

Karbamazepin tedavisi sırasında toksik epidermal nekroliz (TEN) ve Stevens-Johnson sendromu (SJS) dahil ciddi ve bazen ölümcül deri reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonların, ağırlıklı olarak beyaz ırk popülasyonuna sahip ülkelerde her 10.000 yeni kullanıcıda 1 ila 6 arasında meydana geldiği tahmin edilmektedir. Ancak bazı Asya ülkelerinde riskin yaklaşık 10 kat daha fazla olduğu tahmin edilmektedir.

Farmakogenomik:

Farklı HLA alellerinin hastaların immün aracılı advers reaksiyonlara yatkın hale gelmesinde rolü olduğuna ilişkin kanıtlar artmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

HLA-A*3101 aleli – Avrupa kökenli ve Japon popülasyonları:

HLA-A*3101’in Avrupa kökenli insanlar ve Japonlarda SJS, TEN, eozinofili ile ilaç döküntüsü (DRESS) veya daha az şiddetli akut jeneralize eksantematöz döküntü (AGEP) veya makülopapüler döküntü dahil olmak üzere karbamazepin kaynaklı kutanöz ilaç reaksiyonlarına neden olma riskinde artış ile ilişkili olduğunu gösteren bazı veriler vardır (bkz. Bölüm 4.8).

HLA-A*3101 alelinin sıklığı etnik popülasyonlar arasında büyük farklılıklar göstermektedir ve görülme sıkılığı Avrupa popülasyonunda % 2-5 ve Japon popülasyonunda % 10’dur.

HLA-A*3101 alelinin varlığı, karbamazepine bağlı kutanöz reaksiyonların (çoğunlukla daha az şiddetli) riskinin, genel popülasyonda % 5 olan değerden Kuzey Avrupa kökenli kişiler arasında % 26’ya yükselmesine neden olabilir; yokluğu ise riski % 5’den % 3,8’e düşürebilir.

Karbamazepin tedavisine başlamadan önce HLA-A*3101 taramasını önermeyi destekleyen yeterli veri yoktur.

Avrupa kökenli veya Japon kökenli hastaların HLA-A*3101 aleli için pozitif olduğu biliniyorsa, yararların riskleri aştığı düşünüldüğünde karbamazepin kullanımı düşünülebilir.

HLA-B*1502 aleli – Han Çinlisi, Tay ve diğer Asyalı popülasyonlar:

Han Çinli ve Tayland kökenli bireylerde HLA-B*1502’nin, karbamazepin ile tedavi edildiklerinde Stevens-Johnson sendromu (SJS) geliştirme riski ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğu gösterilmiştir. Han Çinlisi ve Tay popülasyonlarında HLA-B*1502 taşıyıcısının

yaygınlığı yaklaşık % 10’dur. Mümkün olduğunda, bu bireyler karbamazepin ile tedaviye başlamadan önce bu alel için taranmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Bu bireylerin testi pozitif sonuç verirse, başka bir tedavi seçeneği olmadıkça karbamazepin başlatılmamalıdır. Test edilip HLA-B * 1502 için negatif olduğu bulunan hastalarda düşük bir SJS riski vardır, ancak buna rağmen nadiren reaksiyonlar görülebilir.

Diğer Asya popülasyonlarında karbamazepine bağlı TEN/SJS riskinin arttığını gösteren bazı veriler bulunmaktadır. Bu alelin diğer Asya popülasyonlarındaki (örneğin, Filipinler ve Malezya’da % 15’in üzerinde) prevalansı nedeniyle, risk popülasyonlarında HLA-B*1502’nin varlığına yönelik genetik test yapılması düşünülebilir.

HLA-B*1502 alelinin prevalansı örneğin, örneklenen Avrupa kökenli, Afrikalı, İspanyol/Latin Amerika popülasyonları ile Japon ve Korelilerde göz ardı edilebilir düzeydedir (< % 1).

Diğer dermatolojik reaksiyonlar:

İzole maküler veya makulopapular ekzantem gibi hafif deri reaksiyonları da görülebilir ve bunlar çoğunlukla geçici ve tehlikesizdir; devam eden tedavi sırasında veya dozun azaltılmasını izleyen birkaç gün veya birkaç hafta içinde kaybolurlar. Bununla birlikte, daha ciddi deri reaksiyonlarının erken belirtilerinin hafif ve geçici reaksiyonlardan ayırt edilmesi güç olabileceği, hasta yakın gözetim altında tutulmalı ve kullanıma devam edildiğinde reaksiyon kötüleştiği takdirde ilacın derhal kesilmesi düşünülmelidir.

HLA-B*1502 aleli, antikonvülsan aşırı duyarlılık sendromu veya ciddi olmayan döküntü (makulopapüler erüpsiyon) gibi karbamazepinden kaynaklanan daha az şiddetli advers kütanöz reaksiyon riskinin tahmin edilmesini sağlamaz.

Aşırı duyarlılık reaksiyonu:

TEGRETOL, çeşitli kombinasyonlarda ortaya çıkabilen Eozinofili ve Sistemik Semptomlarının Eşlik Ettiği İlaç Döküntüsü (DRESS), DRESS ile ilişkili HHV6’nın yeniden aktivasyonu, ateş, döküntü, vaskülit, lenfadenopati, psödolenfoma, artralji, lökopeni, eozinofili, hepatosplenomegali ve anormal karaciğer fonksiyonu testinin eşlik ettiği gecikmiş çoklu organ aşırı duyarlılık bozukluğu ve kaybolan safra kanalı sendromu (intrahepatik safra kanallarının yıkımı ve kaybolması) dahil aşırı duyarlılık reaksiyonlarını tetikleyebilir. Diğer organlar da etkilenebilir (örneğin, akciğerler, böbrekler, pankreas, miyokardiyum, kolon) (bkz. Bölüm 4.8).

Genelde, eğer aşırı duyarlılık reaksiyonlarını düşündüren belirti ve semptomlar oluşursa, TEGRETOL derhal kesilmelidir.

Karbamazepine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösteren hastalara, bu hastaların yaklaşık % 25 ila 30’unun okskarbazepin ile aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşayabildiği bilgisi verilmelidir.

Karbamazepin ve aromatik antiepileptik ilaçlar (örn. fenitoin, primidon ve fenobarbital) arasında çapraz-aşırı duyarlılık meydana gelebilir.

Nöbetler:

TEGRETOL, tipik ya da atipik absans nöbetlerini de içeren, karma (mixed) nöbetleri olan hastalarda, dikkatle kullanılmalıdır. Tüm bu durumlarda TEGRETOL nöbetleri alevlendirebilir. Nöbetlerin alevlenmesi durumunda TEGRETOL kesilmelidir.

Oral bir formülasyondan supozituvarlara geçiş sırasında nöbet sıklığında bir artış meydana gelebilir.

Karaciğer fonksiyonu:

Özellikle geçmişinde bir karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda ve yaşlı hastalarda, tedavinin başlangıcında karaciğer fonksiyon testleri yapılmalı ve TEGRETOL ile tedavi sırasında da bu kontroller periyodik olarak sürdürülmelidir. TEGRETOL, karaciğer fonksiyon bozukluğunda kötüleşme veya aktif karaciğer hastalığı varlığında derhal kesilmelidir.

Karbamazepin alan hastalarda bazı karaciğer fonksiyon testleri, özellikle de gama glutamil transferaz anormal olarak bulunabilir. Bu, muhtemelen hepatik enzim indüksiyonundan kaynaklanmaktadır. Enzim indüksiyonu, ayrıca alkalin fosfatazda mütevazı yükselmelere de neden olabilir. Hepatik metabolizma kapasitesindeki bu artışlar karbamazepinin geri çekilmesi için bir gösterge değildir.

Karbamazepine karşı ciddi hepatik reaksiyonlar çok nadir görülür. Karaciğer fonksiyon bozukluğu veya aktif karaciğer hastalığının işaret ve semptomlarının gelişimi acilen değerlendirilmeli ve değerlendirmenin sonucu beklenirken TEGRETOL ile tedavi askıya alınmalıdır.

Böbrek fonksiyonu:

Başlangıçta ve periyodik tam idrar tahlili ve kan üre azotu tayinleri önerilir.

Önlemler:

TEGRETOL, yalnızca kritik bir fayda-risk değerlendirmesinden sonra ve kalp, karaciğer veya böbrek hasarı öyküsü, diğer ilaçlara karşı advers hematolojik reaksiyonlar veya TEGRETOL ile tedavisi kesintiye uğramış hastalarda yakın takip altında reçete edilmelidir.

Hiponatremi:

Hiponatreminin karbamazepin ile meydana geldiği bilinmektedir. Düşük sodyum ile ilişkili önceden renal bozukluğu olan hastalarda veya eşzamanlı olarak sodyum düşürücü tıbbi ürünler ile tedavi edilen hastalarda (örn., diüretikler, uygun olmayan AHD sekresyonu ile ilişkili tıbbi ürünler), serum sodyum düzeyleri karbamazepin tedavisi başlatılmadan önce ölçülmelidir. Ardından, serum sodyum düzeyleri yaklaşık iki hafta sonra ve sonrasında tedavinin ilk üç ayı sırasında ayda bir veya klinik ihtiyaca göre ölçülmelidir. Bu risk faktörleri özellikle yaşlı hastalar için uygun olabilir. Hiponatremi gözlenirse, klinik açıdan gerekli olduğunda su kısıtlaması önemli bir telafi edici önlemdir.

Hipotiroidizm:

Karbamazepin, hipotiroidi hastalarında tiroid replasman tedavisi dozunda bir artış gerektiren enzim indüksiyonu yoluyla tiroid hormonlarının serum konsantrasyonlarını

azaltabilir. Bu nedenle tiroid replasman tedavisinde dozu ayarlamak üzere tiroid fonksiyonu takibi önerilmektedir.

Antikolinerjik etkiler:

TEGRETOL hafif antikolinerjik aktivite gösterir, bu nedenle intraoküler basıncı artmış ve üriner retansiyonu olan hastalar tedavi sırasında yakından gözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Psikiyatrik etkiler:

Latent bir psikozun aktivasyonu olasılığı ile yaşlı hastalarda bilinç bulanıklığı veya ajitasyon olasılıkları dikkate alınmalıdır.

İntihar düşüncesi ve davranışı:

Çeşitli endikasyonlarda antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı görüldüğü bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlarla yapılmış randomize, plasebo kontrollü bir meta-analiz çalışması, hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı riskinde küçük bir artış olduğunu göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir ve mevcut veriler karbamazepin için daha yüksek bir risk olasılığını dışlamamaktadır.

Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Endokrinolojik etkiler:

Hormonal kontraseptif kullanan kadınlarda TEGRETOL alındığında ani kanama görüldüğü bildirilmiştir. Oral kontraseptiflerin güvenilirliği TEGRETOL’den olumsuz etkilenebilir ve doğurganlık potansiyeli olan kadınlara TEGRETOL alırken doğum kontrolünün alternatif şekillerini kullanmaları önerilmelidir.

TEGRETOL alan ve hormonal kontrasepsiyona gerek duyan hastalar, en az 50 µg östrojen içeren bir preparat almalı veya alternatif bir hormonal olmayan kontrasepsiyon yönteminin kullanımı düşünülmelidir.

Plazma Düzeylerinin Kontrol Edilmesi

Karbamazepinin dozu ve plazma düzeyleri ve plazma düzeyleri ile klinik etkililiği veya tolerabilitesi arasındaki korelasyon oldukça zayıf olmasına rağmen aşağıda sıralanan durumlarda plazma düzeylerinin izlenmesi yararlı olabilir: Nöbet sıklığında belirgin artış/hasta uyuncunun doğrulanması; gebelik; çocukların veya ergenlerin (adölesanların) tedavisi; şüpheli emilim bozuklukları; birden fazla ilaç kullanıldığında şüpheli toksisite (bkz. Bölüm 4.5).

Doz azaltılması ve ilacın bırakılması:

TEGRETOL’ün ani kesilmesi nöbetleri tetikleyebileceği için, karbamazepin kademeli olarak kesilmelidir. Eğer epilepsili bir hastada TEGRETOL tedavisinin aniden kesilmesi zorunlu ise, başka bir antiepileptik ilaca geçiş, uygun bir ilaç tedavisi sürdürülürken yapılmalıdır.

Gebelik ve üreme potansiyeli olan kadınlar:

Karbamazepin, gebe bir kadına verildiğinde fetal zararla ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.6). TEGRETOL, gebelik sırasında ancak potansiyel yarar, potansiyel riskleri haklı gösterdiğinde kullanılmalıdır.

Fetüs üzerindeki potansiyel teratojenik riske bağlı olarak gebelikle ilişkili riskler konusunda tüm gebe kadınlara ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara yeterli danışmanlık sağlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, TEGRETOL tedavisi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki 28 günlük bir süre boyunca etkili, enzim indükleyici ilaçlardan etkilenmeyen bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Etkileşimler:

CYP3A4 inhibitörleri veya epoksit hidrolaz inhibitörlerinin karbamazepin ile eşzamanlı olarak uygulanması, advers reaksiyonları indükleyebilir (karbamazepin veya karbamazepin-10,11 epoksit plazma düzeylerinde artış). TEGRETOL düzeyi uygun şekilde ayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri izlenmelidir.

CYP3A4 indükleyicilerinin karbamazepin ile eşzamanlı olarak uygulanması, karbamazepinin plazma konsantrasyonlarını ve terapötik etkisini azaltırken, CYP3A4 indükleyicisinin bırakılması, karbamazepin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. TEGRETOL dozunun ayarlanması gerekebilir.

Karbamazepin, CYP3A4 ve karaciğerdeki diğer faz I ve faz II enzim sistemleri için potent bir indükleyici olduğu için, esas olarak CYP3A4 ile metabolize edilen eşzamanlı ilaçların plazma konsantrasyonlarını, metabolizmalarını indükleyerek azaltabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar TEGRETOL’ün hormonal kontraseptiflerle eşzamanlı kullanımının, bu tip bir kontraseptifi etkisiz hale getirebileceği konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6). TEGRETOL kullanılırken başka hormonal olmayan kontrasepsiyon yöntemleri önerilmektedir.

Düşmeler:

TEGRETOL tedavisi, düşmelere ve dolayısıyla kırılmalar veya diğer yaralanmalara neden olabilecek ataksi, sersemlik hali, somnolans, hipotansiyon, konfüzyon durumu, sedasyon ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu etkileri şiddetlendirebilecek hastalıkları, durumları olan veya ilaçlar kullanan ve uzun süreli TEGRETOL tedavisi gören hastalar için düşmenin tam bir risk değerlendirmesi, tekrarlı olarak göz önünde bulundurulmalıdır.

TEGRETOL şurup propil parahidroksibenzoat, metil parahidroksibenzoat, sorbitol ve propilen içerir:

Sorbitol: Bu ilaç, her mililitrede 175 mg/ml’ye eşdeğer 175 mg sorbitol içerir. Kalıtsal fruktoz intoleransı (HFI) olan hastalar bu ilacı almamalıdır ve bu hastalara bu ilaç verilmemelidir. Sorbitol, gastrointestinal rahatsızlığa ve hafif laksatif etkiye neden olabilir.

Propilen glikol: Bu ilaç, her 100 mg/5 ml’de 125 mg propilen glikol içerir ve bu, ml başına 25 mg’a eşdeğerdir. Etanol gibi alkol dehidrojenazın herhangi bir substratı ile birlikte uygulama, yenidoğanlarda ciddi yan etkilere neden olabilir.

Parahidroksibenzoatlar: Bu ilaç, alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) neden olabilen propil parahidrosibenzoat ve metil parahidrosibenzoat içerir

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4), aktif metabolit karbamazepin-10-11 epoksitin oluşumunu katalizleyen asıl enzimdir. CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte kullanımı karbamazepin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olarak advers reaksiyonları indükleyebilir. CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanımı karbamazepin metabolizma hızını artırabilir ve karbamazepin serum düzeylerinde ve terapötik etkide potansiyel bir azalmaya yol açabilir. Benzer olarak, CYP3A4 indükleyicisinin bırakılması, karbamazepinin metabolizma hızını azaltabilir ve sonuçta karbamazepinin plazma düzeyleri artabilir.

Karbamazepin CYP3A4 ve karaciğerdeki diğer faz I ve faz II enzim sistemlerinin güçlü bir indükleyicisidir ve bu nedenle metabolizmalarının indüksiyonu yoluyla esas olarak CYP3A4 ile metabolize olanlar olmak üzere eşzamanlı uygulanan ilaçların plazma konsantrasyonlarını düşürebilirler.

İnsan mikrozomal epoksit hidrolaz, karbamazepin-10,11 epoksitten 10,11-transdiol türevinin oluşumundan sorumlu enzim olarak tanımlanmıştır. İnsan mikrozomal epoksit hidrolaz inhibitörlerinin birlikte uygulanması, karbamazepin-10,11 epoksit plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir.

Kontrendikasyonla sonuçlanan etkileşimler

TEGRETOL’ün monoamin-oksidaz inhibitörleriyle (MAOI’leriyle) birlikte kullanılması uygun değildir; TEGRETOL uygulamasından en az 2 hafta önce ya da klinik durum izin verirse, daha da uzun bir süre önce MAOI’ler bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Karbamazepin plazma düzeylerini yükselten bileşikler:

Kanda karbamazepin plazma düzeylerinin yükselmesi istenmeyen etkilere (Örneğin, sersemlik, uyuşukluk, ataksi, çift görme gibi) neden olabileceği için aşağıdaki bileşiklerle beraber kullanılırken TEGRETOL dozu duruma göre ayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri izlenmelidir.

Analjezik, antiinflamatuvar ilaçlar: Dekstropropoksifen

Androjenler: Danazol

Antibiyotikler: Makrolid antibiyotikler (örn: eritromisin, klaritromisin), siprofloksasin

Antidepresanlar: Fluoksetin, fluvoksamin, trazodone, paroksetin

Antiepileptikler: Vigabatrin

Antifungaller: Azoller (örn: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). Vorikonazol veya itrakonazol ile tedavi edilen hastalarda başka anti-konvülsanlar önerilebilir.

Antihistaminikler: Loratadin

Antipsikotikler: Olanzapin
Antitüberküloz ilaçlar: İzoniyazid
Antiviraller: HIV tedavisinde kullanılan proteaz inhibitörleri (örn. Ritonavir)
Karbonik anhidraz inhibitörleri: Asetazolamid
Kardiyovasküler ilaçlar: Verapamil, diltiazem
Gastrointestinal ilaçlar: Muhtemelen simetidin, omeprazol
Diğer etkileşimler: Greyfurt suyu, nikotinamid (sadece yüksek dozda)
Aktif metabolit karbamazepin-10,11-epoksit plazma düzeylerini yükselten bileşikler: Plazmada yükselmiş karbamazepin-10,11-epoksit düzeyleri advers reaksiyonlara (örneğin baş dönmesi, sersemlik, ataksi, diplopi) neden olabildiği için, aşağıda tanımlanan maddelerle eş zamanlı olarak kullanıldığı takdirde TEGRETOL dozu uygun şekilde ayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri izlenmelidir:
Ketiapin, primidon, progabid, valproik asit, valnoktamid ve valpromid
Karbamazepin plazma düzeylerini azaltabilen bileşikler:
Aşağıdaki bileşiklerle beraber kullanılırken TEGRETOL dozu duruma göre ayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri izlenmelidir.

Antiepileptikler: Okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin (fenitoin intoksikasyonu ve subterapötik karbamazepin konsantrasyonlarından kaçınmak üzere, tedaviye karbamazepin ilave edilmeden önce plazma fenitoin konsantrasyonunun 13 mikrogram/mL’ye ayarlanması önerilmektedir.) ve fosfenitoin, primidon, ayrıca çelişkili bilgilere rağmen muhtemelen klonazepam
Antineoplastikler: Sisplatin veya doksorubisin
Antitüberküloz ilaçlar: Rifampisin
Bronkodilatörler veya anti-astmatik ilaçlar: Teofilin, aminofilin
Dermatolojik ilaçlar: İzotretinoinin
Diğer etkileşimler: St John’s Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preperatlar.

TEGRETOL’ün birlikte kullanılan bileşiklerin plazma düzeyleri üzerine etkisi:
Karbamazepin bazı ilaçların plazma düzeylerini düşürebilir veya etkinliğini azaltabilir, hatta yok edebilir. Klinik gereksinimlere göre dozajları ayarlanması gerekebilen ilaçlar: Analjezik, antiinflamatuvar ilaçlar: Buprenorfin, metadon, parasetamol (uzun vadeli parasetamol (asetaminofen) uygulaması hepatotoksisite ile karbamazepin ve
ilişkilendirilebilir), tramadol
Antibiyotikler: Doksisiklin, rifabutin
11 / 25

Antikoagülanlar: Oral antikoagülanlar (varfarin, asenokumarol, rivaroksaban, dabigatran, apiksaban ve edoksaban)

Antidepresanlar: Bupropion, sitalopram, mianserin, sertralin, trazodon,

antidepresanlar (imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin gibi)

trisiklik

Antiemetik: Aprepitant
Antiepileptikler: Klobazam, klonazepam, etosüksimid, eslikarbazepin, primidon, valproik asit, lamotrijin, okskarbazepin, tiagabin, topiramat, zonisamid.

Fenitoin intoksikasyonu ve subterapötik karbamazepin konsantrasyonlarından kaçınmak için, tedaviye karbamazepin ilave edilmeden önce plazma fenitoin konsantrasyonunun 13 mikrogram/mL’ye ayarlanması önerilmektedir.

Nadiren de plazma mefenitoin düzeylerini artırdığı bildirilmiştir.

Antifungaller: İtrakonazol, vorikonazol. Vorikonazol veya itrakonazol ile tedavi edilen hastalarda başka anti-konvülsanlar önerilebilir.

Antihelmintikler: Albendazol
Antineoplastikler: İmatinib, siklofosfamid, lapatinib, temsirolimus
Antipsikotikler: Haloperidol, klozapin, bromperidol, olanzapin, ketiapin, risperidon, aripiprazol, paliperidon
Antiviraller: HIV tedavisinde kullanılan proteaz inhibitörleri (örn. indinavir, ritonavir, sakinavir)
Anksiyolitikler: Alprazolam
Bronkodilatörler veya anti-astmatik ilaçlar: Teofilin
Kontraseptifler: Hormonal kontraseptifler (başka kontraseptif yöntemler düşünülmelidir) Kardiyovasküler ilaçlar: Kalsiyum kanal blokörleri (dihidropiridin grubu) (örn. felodipin), digoksin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradin
Kortikosteroidler: Kortikosteroidler (prednisolon, deksametazon gibi)
Erektil disfonsiyonda kullanılan ilaçlar: Tadalafil
İmmünosüpresanlar: Siklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus
Tiroid ajanları: Levotiroksin
Diğer ilaç etkileşimleri: Östrojen ve/veya progesteron içeren ürünler
Dikkate alınması gereken kombinasyonlar:
Eş zamanlı karbamazepin ve levetirasetam kullanımının karbamazepin ile indüklenen toksisiteyi artırdığı bildirilmiştir.

Karbamazepinin izoniyazid ile

hepatotoksisitede artış bildirilmiştir.

bağlı

Lityum ve karbamazepinin birlikte kullanımı, lityum plazma konsantrasyonları terapötik aralık içinde olmasına rağmen nörotoksisitede artışa neden olabilir. Karbamazepinin metoklopramid veya majör trankilizanlar (örn. haloperidol, tioridazin) ile kombine kullanımı da nörolojik yan etkilerde artışa neden olabilir.

TEGRETOL’ün bazı diüretiklerle (hidroklorotiyazid, furosemid) birlikte kullanımı semptomatik hiponatremiye neden olabilir.

Karbamazepin nondepolarizan kas gevşeticilerin (pankuronyum gibi) etkilerini antagonize edebilir. Bu kas gevşeticilerin dozunun yükseltilmesi gerekebilir ve hastaların beklenenden daha kısa sürede nöromüsküler blokaj etkisinden uzaklaşabilmeleri için yakından izlenmeleri gerekir.

Karbamazepin, diğer psikoaktif ilaçlar gibi, hastanın alkole toleransını azaltabilir, bu nedenle tedavi sırasında alkolden sakınılması önerilir.

Karbamazepinin, doğrudan etkili oral anti-koagülanlarla (rivaroksaban, dabigatran, apiksaban ve edoksaban) eşzamanlı kullanımı, doğrudan etkili oral anti-koagülanların plazma konsantrasyonlarını düşürebilir ve bu durum tromboz riski taşımaktadır. Bu nedenle, eğer eşzamanlı kullanım gerekliyse, tromboz belirtilerine yönelik yakın izleme yapılması önerilmektedir.

Serolojik test ile etkileşim

Karbamazepin, etkileşim nedeniyle HPLC analizinde yanlış pozitif perfenazin konsantrasyonlarının ölçülmesine neden olabilir.

Karbamazepin ve 10,11-epoksit metaboliti, floresans polarize immünoanaliz yönteminde yanlış pozitif trisiklik antidepresan konsantrasyonu ölçülmesine neden olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Enzim indüksiyonu nedeniyle TEGRETOL, östrojen ve/veya progresteron içeren oral kontraseptif ilaçların terapötik olarak etkisinin gözlenmemesine neden olabilir. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, TEGRETOL tedavisi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki 28 günlük bir süre boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Uluslararası tavsiyelere göre (FSRH Klinik Rehberi: Hormonal Kontrasepsiyon ile İlaç Etkileşimleri), karbamazepin alan kadınlar tercihen enzim

indükleyici ilaçlardan etkilenmeyen bir kontraseptif yönteme geçmelidir (yani bakır RİA’lar ve levonorgestrel salınımı yapan RİA veya yalnızca depo progestojen içeren enjeksiyonlar).

Gebelik dönemi

Karbamazepin’in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. TEGRETOL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Epilepsisi tedavi edilmemiş epileptik annelerin bebeklerinde, malformasyonlar dahil, gelişim bozukluklarının ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir. Karbamazepin monoterapisi ile yapılan kontrollü çalışmalarda, kesin bir sonuca ulaştıracak herhangi bir bulgu bulunamamıştır. TEGRETOL kullanımı ile ilişkili, spina bifida dahil, gelişim bozuklukları, malformasyonlar ve diğer konjenital anomaliler (örn. yarık dudak/damak gibi kraniyofasiyal kusurlar, kardiovasküler malformasyonlar, hipospadias ve vücutta farklı sistemleri de kapsayan anomaliler) bildirilmiştir. Kuzey Amerika gebelik kayıt çalışmasının verilerine dayalı olarak, cerrahi, medikal veya kozmetik öneme sahip yapısal anomali olarak tanımlanan, doğumdan sonraki 12 hafta içinde tanısı konulmuş majör konjenital malformasyonların oranı ilk trimesterde karbamazepin monoterapisine maruz kalan anneler arasında % 3 (% 95 CI 2,1 ila % 4,2) ve antiepileptik ilaç kullanmayan gebe kadınlar arasında % 1,1’dir (% 95 CI 0,35 ila % 2,5) (nispi risk 2,7, % 95 CI 1,1 ila 7).

Aşağıdaki bilgiler dikkate alınmalıdır:

•Epilepsi hastası gebelerin özel özen gösterilerek tedavi edilmeleri gerekir.

•TEGRETOL kullanmakta olan bir kadın gebe kaldığında veya gebe kalmayı planlıyorsa veya gebe bir kadında TEGRETOL tedavisinin başlatılmasını gerektiren bir durum ortaya çıktığında, özellikle gebeliğin ilk 3 ayı içerisinde yarar/zarar oranı dikkatle değerlendirilmelidir.

•TEGRETOL doğurganlık çağındaki kadınlarda mümkünse monoterapi şeklinde uygulanmalıdır. Çünkü antiepileptik ilaçlarla kombine tedavi gören gebelerin bebeklerinde konjenital malformasyon (anomali) görülme sıklığı, monoterapi gören gebelere göre daha fazladır. Politerapi olarak karbamazepine maruziyeti takiben malformasyon riski kullanılan spesifik ilaçlara göre değişiklik gösterebilir ve valproatı da içeren politerapi kombinasyonlarında daha yüksek olabilir.

•Etkili en düşük doz verilmelidir ve plazma düzeylerinin izlenmesi önerilir. Plazma konsantrasyonu nöbet kontrolünün korunması şartıyla 4 ila 12 mikrogram/mL’lik terapötik aralığın alt sınırında tutulabilir. Karbamazepin ile malformasyon riskinin doza bağımlı olabileceğini düşündüren kanıtlar mevcuttur; yani, günde < 400 mg’lık bir dozda malformasyon oranları, daha yüksek karbamazepin dozlarına göre daha düşüktür.

•Hastalara yüksek malformasyon riski anlatılmalı ve doğum öncesi tarama imkanı tanınmalıdır.

•Gebelik boyunca etkili antiepileptik tedavi kesinlikle kesilmemelidir, şiddetli hastalıkta anne ve fetus birlikte zarar görebilir.

İzleme ve Önleme:

Gebelerde folik asit eksikliği oluştuğu bilinmektedir. Antiepileptik ilaçların folik asit eksikliğini şiddetlendirdikleri bildirilmiştir. Bu eksiklik tedavi edilen epileptik kadınların bebeklerinde doğum kusurlarının artmasına katkıda bulunabilir. Bu nedenle gebelikten önce ve gebelik sırasında folik asit takviyesi önerilir.

Yenidoğanda:

Bebekteki kanama bozukluklarını önlemek için, gebeliğin son haftalarında anneye ve ayrıca yenidoğana K1 vitamininin verilmesi de önerilmektedir.

Maternal TEGRETOL ve eşzamanlı diğer antikonvülsan ilaç kullanımıyla ilişkili olarak görülen az sayıda olguda yenidoğan nöbetleri ve/veya solunum sıkıntısı bildirilmiştir. Ayrıca maternal TEGRETOL kullanımıyla ilgili olarak yenidoğanlarda kusma, diyare ve/veya beslenmede azalmaya ilişkin etkilerin görüldüğü az sayıda olgu bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar yenidoğan yoksunluk sendromunu gösteriyor olabilir.

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Karbamazepin, plazmadaki konsantrasyonunun % 25-60’ı oranında anne sütüne geçer. Emzirmenin yararları, sütteki karbamazepinle bebekte ortaya çıkabilecek yan etkiler ile karşılaştırılarak değerlendirilmelidir. TEGRETOL kullanan anneler bebeklerini, olası yan etkiler (aşırı uyku, alerjik deri reaksiyonu gibi) bakımından bebeğin izlenmesi kaydıyla emzirebilirler.

Antenatal dönemde veya emzirme sırasında karbamazepine maruz kalmış yenidoğanlarda birkaç kolestatik hepatit vakası bildirilmiştir. Bu nedenle karbamazepin ile tedavi edilen annelerin emzirdiği bebekler advers hepatobiliyer etkiler açısından dikkatle takip edilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Nadiren erkek fertilitesinde bozulma ve/veya anormal sprematogenez bildirimi olmuştur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TEGRETOL ile özellikle tedavinin başlangıcında veya doz ayarlaması ile bağlantılı olarak bildirilmiş baş dönmesi, sersemlik, ataksi, diplopi, akodomasyon bozukluğu ve bulanık görüşü içeren advers reaksiyonlar ve nöbetlerle sonuçlanan tıbbi durum nedeniyle hastanın reaksiyon gösterme yeteneği bozulabilir. Bu nedenle hastalar araç sürerken veya makine kullanırken dikkatli olmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Özellikle TEGRETOL ile tedaviye başlandığında veya başlangıç dozu çok yüksekse veya yaşlı hastalar tedavi edilirken, bazı özel, örneğin santral sinir sistemi ile ilgili yan etkiler (uyuşukluk, baş ağrısı, ataksi, sersemlik, halsizlik, çift görme); gastrointestinal sistem bozuklukları (bulantı, kusma) ve alerjik deri reaksiyonları gibi istenmeyen etkiler çok yaygın veya yaygın biçimde görülür.

Doz ile ilişkili istenmeyen etkiler genellikle birkaç gün içinde kendiliğinden veya dozugeçici bir süre azaltılmasından sonra azalır/ortadan kalkar. Santral sinir sistemi ile ilgili istenmeyen etkiler nispeten doz aşımına veya plazma düzeylerindeki dalgalanmaya bağlı olarak meydana gelebilir. Bu gibi durumlarda plazma düzeylerinin izlenmesi ve günlük dozaun daha küçük (yani, 3-4) fraksiyonel dozlara bölünmesi önerilir.

Klinik çalışmalardaki advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıfı tarafından listelenmiştir. Her bir sistem organı sınıfı içinde, advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen reaksiyonlar ilk önce verilecek şekilde, sıklığa göre sıralanmaktadır. Her sıklık grubunda, advers ilaç reaksiyonları, azalan ciddiyeti sırasına göre sunulmaktadır. Ek olarak, her bir advers ilaç reaksiyonu için karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdaki kurallara (CIOMS III) dayanmaktadır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1,000, < 1/100); seyrek (≥ 1/10,000, < 1/1,000) çok seyrek(< 1/10,000), izole raporlar dahil; bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor.).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Lökopeni

Yaygın: Eozinofili, trombositopeni

Seyrek: Lökositoz, lenfadenopati

Çok seyrek: Agranülositoz, aplastik anemi, pansitopeni, alyuvar aplazisi, anemi, megaloblastik anemi, retikülositoz, hemolitik anemi

Bilinmiyor**: Kemik iliği depresyonu

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Ateş, deri döküntüleri, vaskülit, lenfadenopati, psödo lenfoma, artralji, lökopeni, eozinofili, hepatosplenomegali ve anormal karaciğer fonksiyon testleri ve safra kanalının kaybolması sendromu (intrahepatik safra yollarının yıkımı ve kaybolması) gibi çeşitli kombinasyonlar şeklinde görülen, birçok organı tutan, gecikmiş aşırı duyarlık. Diğer organlar (örn. akciğerler, böbrekler, pankreas, miyokard, kolon gibi) da etkilenebilirler

Çok seyrek: Anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem, hipogammaglobulinemi.

Bilinmiyor**: Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla İlaç Döküntüsü (DRESS)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Bilinmiyor**: İnsan herpes virüsü 6 enfeksiyonu reaktivasyonu.

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Ödem, sıvı tutulması, kilo artışı, antidiüretik hormona benzer etkisine bağlı olarak gelişen, çok ender olarak letarji, kusma, baş ağrısı, konfüzyon durumu, nörolojik bozukluklarla birlikte görülen su entoksikasyonuna yol açan hiponatremi ve kan osmolalitesinde azalma.

Çok seyrek: Jinekomasti, galaktore

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Folat eksikliği, iştah azalması

Çok seyrek: Akut porfiri (akut intermitan porfiri ve variegate porfiri), akut olmayan porfiri (porfiria kutanea tarda)
Psikiyatrik hastalıklar
Seyrek: Halüsinasyonlar (görsel veya işitsel), depresyon, huzursuzluk, agresif davranışlar, ajitasyon, konfüzyon durumu.

Çok seyrek: Psikozun aktivasyonu
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Sersemlik/baş dönmesi, ataksi, somnolans
Yaygın: Baş ağrısı, çift görme
Yaygın olmayan: İstem dışı anormal hareketler (tremor, kas seyirmesi, distoni, tikler gibi), nistagmus
Seyrek: Diskinezi, göz hareketinde bozukluklar, konuşma bozuklukları (dizartri veya telaffuz bozukluğu gibi), koreoatetosis, periferik nöropati, paresteziler, parezi
Çok seyrek: Nöroleptik malign sendrom, miyoklonus ve periferal eozinofili ile aseptik menenjit, disguzi (tat alma bozukluğu)
Bilinmiyor**: Sedasyon, hafıza bozukluğu
Göz hastalıkları
Yaygın: Akomodasyon bozuklukları (bulanık görme gibi)
Çok seyrek: Lenste opaklaşmalar, konjunktivit
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Çok seyrek: İşitme bozuklukları, (örn., kulak çınlaması, hiperakuzi, hipoakuzi, meyil algılamasında değişim)
Kardiyak hastalıklar
Seyrek: Kardiyak ileti bozuklukları
Çok seyrek: Bradikardi, aritmiler, senkopla birlikte atriyoventriküler-blok, konjestif kardiyak yetmezlik, şiddetlenmiş koroner arter hastalığı
Vasküler hastalıklar
Seyrek: Hipertansiyon veya hipotansiyon

Çok seyrek: Dolaşım kollapsı, embolizm (örn., pulmoner emboli), tromboflebit
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar
Çok seyrek: Ateş, dispne, pnömonit veya pnömoni ile karakterize edilen pulmoner aşırı duyarlık
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Bulantı, kusma
Yaygın: Ağız kuruluğu
Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon
Seyrek: Karın ağrısı
Çok seyrek: Glossit, stomatit, pankreatit
Bilinmiyor**: Kolit
Hepato-biliyer hastalıklar
Seyrek: Kolestatik hepatit, parenkimal (hepatoselüler) veya karma tipte hepatit, safra kanalının kaybolması sendromu, sarılık
Çok seyrek: Granülomatöz hepatit, karaciğer yetmezliği.

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın: Ürtiker, şiddetli dermatit alerjisi olabilir
Yaygın olmayan: Eksfolyatif dermatit
Seyrek: Sistemik lupus eritematozus, kaşıntı
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu*, toksik epidermal nekroliz, fotosensitivite reaksiyonları, multiform eritem, nodüler eritem, pigmentasyon bozuklukları, purpura, akne, hiperhidroz, kıllanma
Bilinmiyor**: Akut Yaygın Eksantematöz Püstüloz (AGEP), likenoid keratoz, onikomadezi
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları
Seyrek: Kaslarda zayıflık
Çok seyrek: Artralji, miyalji, kas spazmı, Osteomalazi/osteoporoza neden olan kemik metabolizması bozuklukları (plazma kalsiyum düzeyinde ve 25-hidroksi-kolekalsiferol düzeyinde azalma)
Bilinmiyor**: Kırık

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Tubulointerstisyel nefrit, böbrek yetmezliği, böbrek bozuklukları (albüminüri, hematüri, oligüri ve kan üresinde yükselme /azotemi), sık idrara çıkma, idrar retansiyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Seksüel işlev bozuklukları/erektil disfonksiyon,

anormallikler (sperm sayısında ve/veya hareketinde azalmayla birlikte)

spermatogenezde

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk

Araştırmalar

Çok yaygın: Gama-glutamiltransferaz düzeylerinde klinik durumla bağdaşmayan yükselme (karaciğer enzim indüksiyonuna bağlı).

Yaygın: Kan alkalen fosfataz düzeylerinde yükselme

Yaygın olmayan: Transaminaz düzeylerinde yükselme

Çok seyrek: İntraoküler basınç artışı, Kan kolesterolünde artış, yüksek yoğunluklu lipoproteinde (HDL) artış, kan trigliserit düzeylerinde artış. Anormal tiroid fonksiyon testleri: L-tiroksinde (serbest tiroksin, tiroksin, tri-iyodotironine) azalma ve genellikle klinik belirtiler göstermeksizin kan TSH düzeyinde artış, kan prolaktin artış

Bilinmiyor**: Azalmış kemik iliği

Yaralanma, zehirlenme ve uygulama ile ilişkili komplikasyonlar

Bilinmiyor**: Düşme (TEGRETOL tedavisi ile indüklenen ataksi, baş dönmesi, somnolans, hipotansiyon, konfüzyon, sedasyon ile ilişkili) (bkz. Bölüm 4.4).

* Bazı Asya ülkelerinde de seyrek olarak bildirilmiştir. Ayrıca bkz. Bölüm 4.4.

**Spontan raporlardan ve literatür vakalarından alınan ek advers ilaç reaksiyonları (sıklığı bilinmeyen)

Karbamazepin ile uzun süreli tedavi gören hastalarda azalmış kemik mineral yoğunluğu, osteopeni, osteoporoz ve kırıklar bildirilmiştir. Karbamazepinin kemik metabolizmasını etkileme mekanizması aydınlığa kavuşturulmamıştır.

Genetik işaretleyiciler ile SJS, TEN, DRESS, AGEP ve makulopapular deri döküntüsü gibi kutanöz ADR’lerin ortaya çıkışı arasındaki ilişkiye dair kanıtlar artmaktadır. Japon ve

Avrupa kökenli hastalarda, bu reaksiyonların karbamazepin kullanımı ve HLA-A*3101 aleli varlığı ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bir başka belirteç olan HLA-B*1502’nin, Han Çinlisi, Taylandlı ve kökenleri bazı diğer Asya ülkelerine dayanan kişilerde SJS ve TEN ile kuvvetli bir ilişki içinde olduğu gösterilmiştir (daha fazla bilgi için bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Farmakovijilans FAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. ; e- posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler ve semptomlar

TEGRETOL’ün aşırı dozuna bağlı bulgu ve belirtiler genellikle santral sinir sistemi, kardiyovasküler sistem, solunum sistemi ve Bölüm 4.8’de bahsedilen advers ilaç reaksiyonları ile ilgilidir.

Santral sinir sistemi: Santral sinir sistemi depresyonu; oryantasyon bozukluğu, bilinç düzeyinde azalma, uyku hali, ajitasyon, halüsinasyon, koma, bulanık görme, konuşma bozukluğu, dizartri, nistagmus, ataksi, diskinezi, başlangıçta hiperrefleksi, daha sonra hiporefleksi; konvülsiyonlar, psikomotor bozukluklar, miyoklonus, hipotermi, midriyazis.

Solunum sistemi:Solunum depresyonu, akciğer ödemi

Kardiyovasküler sistem:Taşikardi, hipotansiyon, zaman zaman hipertansiyon, QRS kompleksinde genişleme ile birlikte iletim bozukluğu; kalp durması ile birlikte senkop.

Gastrointestinal sistem:Kusma, midenin boşalmasında gecikme, bağırsak hareketliliğinde azalma.

Kas-iskelet sistemi: Karbamazepin toksisitesi ile ilişkili rabdomiyolizin bildirildiği bazı vakalar bildirilmiştir.

Böbrek fonksiyonu:İdrar retansiyonu, oligüri veya anüri; sıvı retansiyonu, karbamazepinin ADH benzeri etkisine bağlı su entoksikasyonu.

Laboratuvar bulguları: Hiponatremi, olası metabolik asidoz, olası hiperglisemi, kas kreatinin fosfokinaz düzeyinde artış.

Tedavi

Spesifik bir antidotu yoktur. Tedaviye hastanın klinik durumuna göre başlanmalıdır. Hasta hastaneye sevk edilmelidir. Karbamazepin ile zehirlenmeyi doğrulamak ve aşırı dozu düzeyini saptamak için plazma konsantrasyonu ölçülmelidir.

Mide boşaltılır, gastrik lavaj yapılır ve aktif kömür verilir. Mide boşaltılmasında geç kalınması, emilimde gecikme ile sonuçlanabilir. Bu durum, zehirlenme sonrası iyileşme sırasında nüksetmeye neden olabilir. Yoğun bakım ünitesinde destekleyici tıbbi bakım uygulanmalı, kardiyak izleme yapılmalı ve elektrolit dengesi dikkatle düzeltilmelidir.

Özel öneriler

Aktif kömür ile hemoperfüzyon önerilir. Hemodiyaliz, karbamazepinin doz aşımının yönetiminde etkili bir tedavi yaklaşımıdır.

Aşırı doza bağlı zehirlenmenin 2. ve 3. gününde ilacın emilimindeki gecikme nedeniyle semptomların tekrarlaması ve şiddetlenmesi öngörülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler/Karboksamid türevleri

ATC kodu: N03AF01

Farmakodinamik:

Antiepileptik bir ilaç olarak aktivite spektrumu, sekonder jeneralizasyon ile birlikte veya sekonder jeneralizasyon olmaksızın gelişen parsiyel nöbetler (basit ve kompleks), jeneralize tonik-klonik nöbetler, ayrıca bu tiplerdeki nöbetlerin kombinasyonlarını içermektedir.

Etki mekanizması:

TEGRETOL’ün etken maddesi olan karbamazepinin etki mekanizması, ancak kısmen aydınlatılmıştır. Karbamazepin aşırı uyarılmış sinir membranlarını stabilize eder, tekrarlanan nöronal deşarjları inhibe eder ve uyarıcı impulsların sinaptik yayılımını azaltır. Sodyum kanallarının kullanım ve voltaja bağlı blokajı yoluyla depolarize nöronlarda, sodyuma bağlı aksiyon potansiyellerinin yinelenen ateşlenmesinin önlenmesinin ana etki mekanizması olabileceği düşünülebilir.

Glutamat salınımının azalması ve nöronal membranların stabilizasyonu antiepileptik etkilerden sorumlu olabilirken, dopamin ve noradrenalin turnoveri üzerindeki depresan etkisi, karbamazepinin antimanik özelliklerinden sorumlu olabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Şurup alınmasından sonra 2 saat içinde karbamazepin ortalama doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Emilen etken madde miktarı açısından değişik oral dozaj formları arasında kliniği ile ilişkili hiç bir fark yoktur. Tek bir 400 mg karbamazepin (tablet) oral dozundan sonra, plazmada değişmemiş karbamazepinin ortalama pik konsantrasyonu yaklaşık 4,5 µg/ml’dir.

TEGRETOL’ün çeşitli oral formülasyonlarının biyoyararlanımının % 85-100 arasında olduğu gösterilmiştir.

Karbamazepinin farklı preparatlarının biyoyararlanımı değişiklik gösterebilir; etkide azalma veya ani nöbet riskinden ya da aşırı yan etkilerden kaçınmak için, formülasyonun değiştirilmesinden sakınmak mantıklı olabilir.

Karbamazepinin kararlı-durum plazma konsantrasyonlarına, ayrı ayrı karbamazepin ile otoindüksiyona ve diğer enzim indükleyen ilaçlarla heteroindüksiyona; ayrıca ön tedavi durumu, doz ve tedavi süresine bağlı olarak, yaklaşık 1-2 hafta içinde ulaşılır.

Yemek yeme hangi dozaj şeklinde olursa olsun karbamazepin, emilim hızı ve oranını önemli derecede etkilemez.

Dağılım:

Karbamazepin serum proteinlerine % 70-80 oranında bağlanır. Değişmemiş karbamazepinin tükürükte ve serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonu, plazma proteinlerine bağlanmamış ilaç oranını (% 20-30) gösterir. Anne sütünde saptanan konsantrasyonlar plazma düzeylerinin % 25-60’ına eşdeğerdir.

Karbamazepin plasentadan geçer. Karbamazepinin tamamen emildiği varsayıldığında sanal dağılım hacmi 0,8-1,9 L/kg arasında değişmektedir.

Biyotransformasyon:

Karbamazepin başlıca, epoksid biyotransformasyon yolağı ile karaciğerde metabolize edilir. Ana metabolitleri 10, 11-trans-diol türevi ve bunun glukuronid konjugatı meydana gelir. Sitokrom P450 3A4, karbamazepinden karbamazepin-10, 11 epoksit oluşumundan sorumlu olan ana izoformu olarak tanımlanmıştır. İnsan mikrozomal epoksit hidrolaz, karbamazepin-10,11 epoksitten 10,11-transdiol türevinin oluşumundan sorumlu enzim olarak tanımlanmıştır. 9-hidroksimetil-10-karbamoil akridan bu metabolik yol ile ilişkili minör bir metabolittir. Oral yoldan tek doz karbamazepin verildikten sonra ilacın yaklaşık olarak % 30’u, epoksid yolağının son ürünleri olarak idrarda bulunur.

Karbamazepin için diğer önemli biyotransformasyon yolakları, çeşitli monohidroksile bileşiklerin yanı sıra UGT2B7 tarafından üretilen karbamazepinin N-glukuronid metabolitinin oluşumuna yol açar.

Eliminasyon:

Değişmemiş karbamazepinin eliminasyon yarı ömrü, tek bir oral dozu takiben ortalama 36 saattir; tekrarlanan uygulamadan sonra ilacın süresine bağlı olarak ortalama sadece 16-24 saattir (hepatik mono-oksijenaz sisteminin otoindüksiyonu). Karaciğer enzimlerini indükleyen diğer antiepileptik ilaçlarla (fenitoin, fenobarbital gibi) birlikte karbamazepin kullanan hastalarda karbamazepinin eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 9-10 saat olarak saptanmıştır. Plazmadaki 10, 11-epoksit metabolitinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, epoksidinin tek oral doz uygulamasını takiben yaklaşık olarak 6 saattir.

Oral yoldan tek doz 400 mg karbamazepin verilmesinin ardından ilacın % 72’si idrarla ve % 28’i feçesle atılır. İdrarda, dozun yaklaşık % 2’si değişmemiş ilaç şeklinde ve yaklaşık % 1 i farmakolojik olarak aktif 10, 11-epoksit metaboliti şeklinde bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karbamazepinin “terapötik aralık” olarak kabul edilen kararlı durum plazma konsantrasyonları, hastadan hastaya önemli derecede değişir. Hastaların çoğu için bu aralık 4-12 mikrogram/ml (17-50 mikromol/L) olarak bildirilmiştir. Karbamazepin-10, 11-epoksitin (farmakolojik olarak aktif metabolit) konsantrasyonları, karbamazepin düzeylerinin yaklaşık % 30’udur.

Özel popülasyonlar

Pediatrik popülasyonlar:

Artan karbamazepin eliminasyonu yüzünden, çocuklara yetişkinlerden daha yüksek karbamazepin dozları verilmesi gerekebilir.

Yaşlı popülasyon (65 yaş ve üzeri):

Yaşlı hastalarda, genç erişkinler ile kıyaslandığında, karbamazepinin farmakokinetiğinin değiştiğine dair bir bulgu yoktur.

Karaciğer / Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda karbamazepinin farmakokinetiği ile ilgili veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, geleneksel tekli ve tekrarlanan doz toksisitesi, bölgesel (lokal) tolerans, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemiştir. Ancak, hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmaları karbamazepinin insanlardaki teratojenik etkisini dışlamak için yetersizdir.

Karsinojenite:

İki yıl süreyle karbamazepin ile tedavi edilen sıçanlarda, dişilerde hepatoselüler tümörler ve erkeklerde benign testiküler tümör sıklığında bir artış gözlenmiştir. Bununla birlikte, bu gözlemlerin insanlarda karbamazepinin terapötik kullanımıyla herhangi bir ilgisi olduğuna dair bugüne kadar hiçbir kanıt yoktur.

Üreme toksisitesi:

Hayvan verileri

Fareler, sıçanlar ve tavşanlarda yürütülen çeşitli hayvan çalışmalarından elde edilen güçlü kanıtlar karbamazepinin insanlar için ilgili dozlarda teratojenik potansiyele sahip olmadığını ya da bunun çok düşük olduğunu göstermektedir. Ancak, hayvan çalışmaları karbamazepinin teratojenik etkisini dışlamak için yeterli değildir. Sıçanlarda yürütülen bir üreme çalışmasında, emzirilen yavrular 192 mg/kg/günlük maternal doz seviyesinde kilo alımının azaldığını göstermiştir.

Fertilite:

Kronik toksisite çalışmalarında, karbamazepin alan sıçanlarda dozla ilişkili testiküler atrofi

ve aspermatojenez meydana gelmiştir. Bu etki için güvenlilik aralığı bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

•Avicel RC 581(selüloz + sodyum CMC)

•Karamel aroma 52929 A

•Metil paraben (Metil parahidroksibenzoat)

•Natrosol 250 G (hidroksietil selüloz 300 mpas)

•Distile propilen glikol (1,2 propandiol)

•Polietilen glikol 400 stearat

•Propil paraben (Propil parahidrosibenzoat)

•Kristal sakkarin sodyum

•Sorbik asit

•Sorbitol çözeltisi (%70)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’ nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Işıktan korunmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Emniyet kapaklı, 100 ml lik renkli cam şişelerde.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği”

ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık/Beykoz/İstanbul
8. RUHSAT NUMARASI
147/52
9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 22 Şubat 1989
Ruhsat yenileme tarihi: –
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ