TECENTRIQ 1200 MG/20 ML INFUZYONLUK COZELTI HAZIRLAMAK ICIN KONSANTRE

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
TECENTRIQ 1200 mg/20 ml infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ
Etkin madde:
20 mL konsantre bir flakon içinde 1200 mg atezolizumab içerir.

Dilüsyondan sonra 1 mL solüsyon yaklaşık olarak 4,4 mg atezolizumab içerir (bkz. Bölüm 6.6). Atezolizumab, rekombinant DNA teknolojisiyle Çin hamsteri yumurtalık hücrelerinde üretilen, bir Fc bölgesi değiştirilmiş, hümanize IgG1 anti-programlı ölüm-ligandı 1 (PD-L1) monoklonal antikorudur.

Yardımcı madde(ler):
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için steril konsantre
Berrak, renksiz ila hafif sarımsı sıvı
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Erken Evre Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (EE-KHDAK)
TECENTRIQ, PD-L1 ekspresyonu tümör hücrelerinde (TC) ≥ %50 olan, yetişkin Evre II-IIIA küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında, rezeksiyonu ve platin bazlı kemoterapiyi takiben, adjuvan tedavide monoterapi olarak endikedir. Non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde EGFR ve ALK mutasyonlarının negatif olması gereklidir. Hastalık nüksü veya kabul edilemez toksisite olmadıkça maksimum 1 yıl süreyle kullanımı uygundur.

İleri Evre Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)
TECENTRIQ’in, performans durumu ECOG 0-1 olan, EGFR, ALK, ROS negatif, semptomatik beyin metastazı olmayan, lokal ileri ve/veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) nedeniyle daha önce 1-2 basamak kemoterapi almış ve progresyon gelişmiş hastaların tedavisinde tekrar progresyona kadar kullanımı endikedir.

1

TECENTRIQ, EGFR mutant ya da ALK pozitif olmayan ve PD-L1 ekspresyonu tümör hücrelerinde (TC) ≥ %50 ya da tümör infiltre edici immün hücrelerde ≥ %10 olan, aktif beyin metastazı olmayan, ECOG 0 veya 1 metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde monoterapi olarak endikedir. Yassı hücreli KHDAK hastalarında EGFR ve/veya ALK durumunun belirlenmiş olması aranmaz.

TECENTRIQ, ECOG performans skoru 0-1 olan, yeterli kardiyak, renal ve hepatik fonksiyonları bulunan, aktif beyin metastazı olmayan, EGFR ya da ALK mutasyonları bulunmayan ve eş zamanlı immünsüpresif veya kortikosteroid tedavisi almayan metastatik yassı hücreli olmayan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde, nab-paklitaksel ve karboplatinli kemoterapi rejimi ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir. Tedavi sonu progresyonda diğer PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri kullanılamaz.

TECENTRIQ’in, ECOG performans skoru 0-1, aktif beyin metastazı olmayan, PD-L1 ≥1 metastatik yassı hücreli olmayan ve EGFR mutant ya da ALK rearanjmanı bulunmayan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde bevacizumab, paklitaksel ve karboplatin ile kombinasyon halinde kullanımı endikedir. Adjuvan veya neoadjuvan tedavi uygulandıysa tedavi bitiminden sonra en az 6 ay geçmiş olmalıdır.

Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (KHAK)

TECENTRIQ’in, karboplatin ve etoposidle kombine olarak yaygın evreküçük hücreli akciğer kanseri olan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde kullanımı endikedir.

Hepatoselüler Kanser

TECENTRIQ’in bevacizumab ile kombine olarak, daha önce sistemik tedavi görmemiş, ECOG performans durumu 0 ve 1 olan, Child-Pugh skoru A olan, metastatik veya lokorejyonel tedaviye uygun olmayan rezeke edilemeyen hepatoselüler karsinomlu yetişkin hastaların tedavisinde kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TECENTRIQ, kanser tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

KHDAK hastalarında PD-L1 testi:

TECENTRIQ monoterapisi

Erken evre KHDAK ve birinci basamak metastatik KHDAK hastalarının tedaviye uygunluğu, valide edilmiş bir test ile teyid edilmiş PD-L1 tümör ekspresyonuna göre yapılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

TECENTRIQ monoterapisi

Önerilen TECENTRIQ dozu, üç haftada bir intravenöz yoldan uygulanan 1200 mg’dır.

TECENTRIQ kombinasyon tedavisi

2

Non-skuamöz KHDAK – TECENTRIQ ile nab-paklitaksel ve karboplatin kombinasyonu İndüksiyon fazında, 1. günde önerilen TECENTRIQ dozu intravenöz yoldan uygulanan 1200 mg ve takiben sırasıyla nab-paklitaksel ve karboplatindir. Nab-paklitaksel 8. ve 15. günlerde intravenöz yoldan uygulanır. Bu rejim 4 veya 6 siklus boyunca her 3 haftada bir uygulanır. İndüksiyon fazını, kemoterapi olmadan, yalnızca 3 haftada bir 1200 mg intravenöz yoldan TECENTRIQ uygulanan idame fazı takip eder.

Non-skuamöz KHDAK – TECENTRIQ ile bevacizumab, paklitaksel ve karboplatin kombinasyonu
Aynı gün uygulama yapıldığında, önce TECENTRIQ uygulanmalıdır.

İndüksiyon fazında 1. günde önerilen TECENTRIQ dozu intravenöz yoldan uygulanan 1200 mg’dır. Kombinasyon bileşenleri, bevacizumab, paklitaksel ve ardından karboplatin olacak şekilde her üç haftada bir uygulanır. Bu rejim 4 ila 6 siklus boyunca uygulanır.

İndüksiyon fazını, kemoterapi olmadan, 3 haftada bir 1200 mg intravenöz yoldan TECENTRIQ ve bevacizumab uygulanan idame fazı takip eder.

KHAK – TECENTRIQ ile karboplatin ve etoposid kombinasyonu
İndüksiyon fazında, 1. günde önerilen TECENTRIQ dozu intravenöz yoldan uygulanan 1200 mg ve takiben sırasıyla karboplatin ve etoposiddir. Etoposid 2. ve 3. günlerde intravenöz yoldan uygulanır. Bu rejim 4 siklus boyunca her 3 haftada bir uygulanır.

İndüksiyon fazını, kemoterapi olmadan, yalnızca 3 haftada bir 1200 mg intravenöz yoldan TECENTRIQ uygulanan idame fazı takip eder.

Hepatoselüler Kanser (HSK)
TECENTRIQ ile bevacizumab kombinasyonu
Önerilen TECENTRIQ dozu 1200 mg’dır ve bunu takiben 15 mg/kg bevacizumab ile üç haftada bir intravenöz yoldan uygulanır.

Tedavi süresi:
2. Basamak Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) ve Hepatoselüler Kanser (HSK) Klinik faydanın kaybedilmesine (bkz. Bölüm 5.1) veya yönetilemeyen toksisiteye kadar hastaların TECENTRIQ ile tedavi edilmeleri önerilmektedir.

Erken Evre Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri
Hastalık nüksü veya kabul edilemez toksisite olmadıkça hastaların 1 yıl boyunca TECENTRIQ ile tedavi edilmeleri önerilmektedir. 1 yıldan uzun süren tedavi süresi çalışılmamıştır.

1. Basamak Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) (TECENTRIQ monoterapi Hastalık progresyonuna veya yönetilemeyen toksisiteye kadar hastaların TECENTRIQ ile 3

tedavi edilmeleri önerilmektedir.

1. Basamak non-skuamöz Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) (TECENTRIQ ile nab-paklitaksel ve karboplatin kombinasyonu), 1. Basamak non-skuamöz Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) (TECENTRIQ ile bevacizumab, paklitaksel ve karboplatin kombinasyonu), 1.Basamak Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (KHAK) (TECENTRIQ ile karboplatin ve etoposid kombinasyonu)
Hastalık progresyonuna veya yönetilemeyen toksisiteye kadar hastaların TECENTRIQ ile tedavi edilmeleri önerilmektedir.

Hastalık progresyonundan sonra devam eden TECENTRIQ tedavisiyle atipik yanıtlar (psödoprogresyon) (yani ilk olarak hastalık progresyonu ve ardından tümörde küçülme) gözlenmiştir. Hekimin takdirine bağlı olarak hastalık progresyonundan sonra tedavi uygulanması düşünülebilir.

Geciken veya atlanan dozlar:
Planlanmış bir TECENTRIQ dozu atlanırsa mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır.

Uygulama planı, dozlar arasında 3 haftalık bir aralık korunacak şekilde ayarlanmalıdır.

Tedavi sırasında doz modifikasyonları:
TECENTRIQ için doz azaltımı önerilmez.

Doz gecikmesi veya kesilmesi (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8): Tablo 1: TECENTRIQ için doz modifikasyon tavsiyesi

İmmünite ile ilişkili advers reaksiyon

Şiddet

Tedavi modifikasyonu

Pnömonit

2. derece

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg prednizon eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir.

3. veya 4. derece

TECENTRIQ tedavisi

tamamen kesilir.

Hepatoselüler kanseri

olmayan hastalarda hepatit

2. derece:
(ALT veya AST >3-5 x normalin üst sınırı [NÜS]
veya

kan bilirubin >1,5-3 x NÜS)

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10

mg

prednizon

veya

eşdeğerine düşürüldüğünde

4

İmmünite ile ilişkili advers reaksiyon

Şiddet

Tedavi modifikasyonu

tedaviye devam edilebilir.

3. veya 4. derece:
(ALT veya AST >5 x NÜS veya
kan bilirubin >3 x NÜS)

TECENTRIQ tedavisi

tamamen kesilir.

Hepatoselüler kanserli

hastalarda hepatit

veya

başlangıçta

seviyelerde olup >3 x ila ≤10 x NÜS’e yükselirse

veya

ALT

başlangıçta >1 x ila ≤3 x NÜS olup >5 x ila ≤10 x NÜS’e yükselirse

veya

ALT

başlangıçta >3 x ila ≤5 x NÜS olup >8 x ila ≤10 x NÜS’e yükselirse

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10

mg

eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir.

Eğer AST veya ALT >10 x NÜS’e yükselirse
veya
total bilirubin >3 x NÜS’e yükselirse

TECENTRIQ tedavisi

tamamen kesilir.

Kolit

2. veya 3. derece diyare

(başlangıca

dışkı/gün)
veya
Semptomatik kolit

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10

mg

prednizon

veya

eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir.

4. derece diyare veya kolit (yaşamı tehdit edici; acil müdahale endike)

TECENTRIQ tedavisi

tamamen kesilir.

Hipotiroidizm veya

Semptomatik

5

İmmünite ile ilişkili advers reaksiyon

Şiddet

Tedavi modifikasyonu

hipertiroidizm

verilir.

Hipotiroidizm:
Semptomlar tiroid replasman tedavisi ile kontrol altına alındığında ve TSH düzeyleri düşmeye başladığında tedaviye devam edilebilir.

Hipertiroidizm:
Semptomlar anti-tiroid bir tıbbi ürün ile kontrol altına alındığında ve tiroid
fonksiyonu iyileşmeye
başladığında tedaviye devam edilebilir.

Adrenal yetmezlik

Semptomatik

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

Semptomlar 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve
kortikosteroidler günde ≤10 mg prednizon veya
eşdeğerine düşürüldüğünde ve hastanın durumu
replasman tedavisinde stabil hale geldiğinde tedaviye
devam edilebilir.

Hipofizit

2. veya 3. derece

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

Semptomlar 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve
kortikosteroidler günde ≤10 mg prednizon veya
eşdeğerine düşürüldüğünde ve hastanın durumu
replasman tedavisinde stabil hale geldiğinde tedaviye
devam edilebilir.

4. derece

TECENTRIQ tedavisi

tamamen kesilir.

Tip 1 diabetes mellitus

3.

derece

hiperglisemi (açlık glukozu

13,9

mmol/L)

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

İnsülin replasman
tedavisinde metabolik

6

İmmünite ile ilişkili advers reaksiyon

Şiddet

Tedavi modifikasyonu

kontrol elde edildiğinde tedaviye devam edilebilir.

Döküntü/Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar

3. derece

veya şüpheli Stevens-

Johnson sendromu (SJS)

veya toksik epidermal

nekroliz (TEN)

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

Semptomlar 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve
kortikosteroidler günde ≤10 mg prednizon veya
eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir.

4. derece
veya doğrulanmış Stevens-

Johnson

sendromu

(SJS)

veya

toksik

epidermal

nekroliz (TEN)1

TECENTRIQ tedavisi

tamamen kesilir.

Miyastenik sendrom/
miyastenia gravis,
Guillain-Barré sendromu, meningoensefalit ve fasiyal parezi

1. veya 2. derece fasiyal parezi

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

geçerse,

tedaviye devam edilebilir. TECENTRIQ tedavisine ara verildiğinde olay tamamen geçmezse, tedavi tamamen kesilir.

Miyastenik sendrom/

miyastenia gravis, Guillain-

Barré sendromu ve

meningoensefalit tüm

dereceler

veya fasiyal parezi 3. ve 4.

derece

TECENTRIQ tedavisi

tamamen kesilir.

Miyelit

2., 3. veya 4. derece

TECENTRIQ tedavisi

tamamen kesilir

Pankreatit

Serum amilaz veya lipaz düzeylerinde 3. veya 4. derece yükselme (> 2 NÜS) veya 2. veya 3. derece pankreatit

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

lipaz

düzeyleri 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde veya pankreatit semptomları düzeldiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10

mg

eşdeğerine düşürüldüğünde TECENTRIQ ile tedaviye

7

İmmünite ile ilişkili advers reaksiyon

Şiddet

Tedavi modifikasyonu

devam edilebilir.

4. derece veya herhangi bir derecede nükseden pankreatit

TECENTRIQ tedavisi

tamamen kesilir.

Miyokardit

2. derece veya üzeri

TECENTRIQ tedavisi

tamamen kesilir.

Nefrit

2. derece (kreatinin düzeyi > başlangıca göre 1,5 – 3 x veya >1,5 – 3 x NÜS)

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10

mg

eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir.

3. veya 4. derece
(kreatinin düzeyinde başlangıca göre 3 kat artış veya NÜS’e göre 3 kat artış)

TECENTRIQ tedavisi

tamamen kesilir.

Miyozit

2. veya 3. derece

TECENTRIQ tedavisine ara verilir

4. derece veya 3. derecede nükseden miyozit

TECENTRIQ tedavisi

tamamen kesilir.

Perikardiyal bozukluklar

1. derece perikardit

TECENTRIQ tedavisine ara verilir2

2. derece veya üzeri

TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir

Hemofagositik lenfohistiyositoz

Şüpheli hemofagositik lenfohistiyositoz1

TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir

İmmünite ile ilişkili diğer advers reaksiyonlar

2. veya 3. derece

Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileşene ve kortikosteroidler günde ≤10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülene kadar TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

4. derece veya 3. derece nükseden advers olaylar

TECENTRIQ tedavisi

tamamen kesilir.

(replasman hormonlarıyla

8

İmmünite ile ilişkili advers reaksiyon

Şiddet

Tedavi modifikasyonu

kontrol

endokrinopatiler hariç)

Şiddet

Tedavi Modifikasyonu

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

1. veya 2. derece

İnfüzyon hızı azaltılır veya kesilir.

Olay düzeldikten sonra tedavi sürdürülebilir.

3. veya 4. derece

TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.

ALT= alanin aminotransferaz; AST= aspartat aminotransferaz; NÜS= normalin üst sınırı Not: Toksisite, güncel Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri’ne, NCI-CTCAE göre derecelendirilmelidir.

1 Şiddetten bağımsız olarak
2 Etiyoloji tespiti için detaylı kardiyak değerlendirme gerçekleştirilir ve uygun şekilde yönetilir

TECENTRIQ ile tedavi edilen hastalara ilacın riskleri hakkında bilgi veren Hasta Uyarı Kartları verilmelidir.

Uygulama şekli:

TECENTRIQ intravenöz kullanıma yöneliktir. TECENTRIQ infüzyonları intravenöz puşe veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

İlk TECENTRIQ dozu 60 dakika uygulanmalıdır. İlk infüzyon tolere edilirse, sonraki tüm infüzyonlar 30 dakikada uygulanabilir.

Tıbbi ürünün uygulanmadan önceden seyreltilmesi ve kullanımına ilişkin talimatlar için Bölüm 6.6’ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre hafif veya orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalara ilişkin veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre hafif ve orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek bozukluğu olanlara ait bilgi, bu popülasyonda bir sonuca varmak için çok azdır.

Pediyatrik popülasyon:

TECENTRIQ’in çocuklarda ve 18 yaş altındaki adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir. Mevcut olan veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2’de anlatılmıştır ancak pozoloji ile

9

ilgili herhangi bir tavsiye verilememektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre 65 yaş ve üstündeki hastalarda TECENTRIQ doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans statüsü ≥2

ECOG performans statüsü ≥2 olan hastalar,Yaygın Evre Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (KHAK), 2. Basamak Ürotelyal Kanser ve Hepatoselüler Kanser klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

TECENTRIQ’in etkin maddesi atezolizumaba veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İmmünite ile ilişkili advers reaksiyonlar:

TECENTRIQ ile tedavi sırasında oluşan immünite ile ilişkili advers reaksiyonların çoğu ilacın kesilmesi ve kortikosteroidlerin ve/veya destekleyici tedavinin başlatılmasıyla geri döndürülebilir olmuştur. Birden fazla vücut sistemini etkileyen immünite ile ilişkili advers reaksiyonlar görülmüştür ve bu reaksiyonlar TECENTRIQ’in son dozundan sonra da oluşabilir.

İmmünite ile ilişkili şüpheli advers reaksiyonlar için etyolojiyi doğrulamak veya diğer nedenleri dışlamak için yeterli değerlendirme yapılmalıdır. Advers etkilerin şiddetine bağlı olarak, TECENTRIQ tedavisine ara verilir ve kortikosteroid uygulanır. Olay ≤ 1. dereceye iyileştiğinde kortikosteroid kullanımı ≥1 ay boyunca azaltılarak kesilmelidir. İmmünite ile ilişkili istenmeyen reaksiyonların kortikosteroid kullanımı ile kontrol edilemediği hastalarda, klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı verilere dayanarak, diğer sistemik immunosupresan ajanların kullanımı düşünülebilir.

Herhangi bir 3. derece immünite ile ilişkili advers reaksiyon ikinci defa ortaya çıkarsa ve replasman hormonlar ile kontrol edilen endokrinopatiler hariç herhangi bir 4. derece immünite ile ilişkili advers reaksiyon görülürse TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Gözlemsel çalışmalardan elde edilen veriler, önceden otoimmün hastalığı olan hastalarda immün kontrol noktası inhibitör tedavisini takiben immünite ile ilişkili advers reaksiyon riskinin, önceden otoimmün hastalığı olmayan hastalardaki riskle karşılaştırıldığında artabileceğini göstermektedir. Ek olarak, altta yatan otoimmün hastalıkların alevlenmesi sık olmuştur, ancak çoğunluğu hafif ve kontrol altına alınabilir nitelikte olmuştur.

İmmünite ile ilişkili pnömonit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda ölümcül vakalar da dahil olmak üzere pnömonit vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar pnömonit belirtileri ve semptomları için izlenmeli ve immünite ile ilişkili pnömonit dışındaki sebepler dışlanmalıdır.

10

2. derece pnömonit durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır. Semptomlar ≤1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler ≥1 ay boyunca azaltılarak kesilmelidir. Olay 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşirse ve kortikosteroidler günde ≤10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülürse TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece pnömonit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

İmmünite ile ilişkili hepatit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda bazıları ölümcül sonuçlara yol açan hepatit vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar hepatit belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

Aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT) ve bilirubin, TECENTRIQ ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak ve klinik değerlendirmeye göre endike olduğu gibi izlenmelidir.

Hepatoselüler kanseri olmayan hastalarda 2. derece olay (ALT veya AST >3-5 x NÜS veya kan bilirubin >1,5-3 x NÜS) 5-7 günden uzun süre devam ederse TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır.

Olaylar ≤1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler ≥1 ay boyunca azaltılarak kesilmelidir.

Olay 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşirse ve kortikosteroidler günde ≤10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülürse TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece olaylarda (ALT veya AST >5 x NÜS veya kan bilirubin >3 x NÜS) TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

Hepatoselüler kanseri olan hastalarda, ALT veya AST başlangıçtaki normal sınırlardan >3 ila ≤10 x NÜS’e; veya başlangıçtan >1 ila ≤3 x NÜS’ten >5 ila ≤10 x NÜS’e; veya başlangıçtan >3 ila ≤5 x NÜS’ten >8 ila ≤10 x NÜS’e yükselir ve 5-7 günden uzun süre devam ederse TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır. Olaylar ≤1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler ≥1 ay boyunca azaltılarak kesilmelidir.

12 hafta içinde olaylar ≤1. dereceye iyileşirse ve kortikosteroidler günde ≤10 mg veya eşdeğerine azaltılırsa TECENTRIQ tedavisine devam edilebilir. ALT veya AST >10 x NÜS veya total bilirubin >3 x NÜS’e yükselirse TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilmelidir.

İmmünite ile ilişkili kolit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda diyare veya kolit vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar kolit belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

2. veya 3. derece diyare (başlangıca göre ≥4 dışkı/gün artış) veya kolit (semptomatik) durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmelidir. 2. derece diyare veya kolit durumunda semptomlar >5 gün devam ederse veya nüksederse, günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır. 3. derece diyare veya kolit durumunda IV kortikosteroidlerle (1-2 mg/kg vücut ağırlığı/gün metilprednizolon veya eşdeğeri) tedavi başlatılmalı ve semptomlar iyileşmeye başladığında günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veya eşdeğerine geçilmelidir. Semptomlar ≤1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler ≥1 ay

11

boyunca azaltılarak kesilmelidir. Olay 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşirse ve kortikosteroidler günde ≤10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülürse TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 4. derece (yaşamı tehdit edici; acil müdahale endike) diyare veya kolit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır. Kolit ile ilişkili potansiyel gastrointestinal perforasyon komplikasyonu dikkate alınmalıdır.

İmmünite ile ilişkili endokrinopatiler:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda hipotiroidizm, hipertiroidizm, adrenal yetmezlik, hipofizit ve diyabetik ketoasidoz dahil olmak üzere tip 1 diabetes mellitus vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar endokrinopatilerin klinik belirtileri ve semptomları için izlenmelidir. Tiroid fonksiyonu TECENTRIQ ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Başlangıçta anormal tiroid fonksiyon testleri olan hastaların uygun şekilde tedavi edilmesi düşünülmelidir.

Tiroid fonksiyonu testleri anormal olan asemptomatik hastalar TECENTRIQ alabilir. Semptomatik hipotiroidizm durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve tiroid hormonu replasmanı gerektiğinde başlatılmalıdır. İzole hipotiroidizm kortikosteroidler kullanılmadan replasman tedavisi ile yönetilebilir. Semptomatik hipertiroidizm durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve bir anti-tiroid tıbbi ürün gerektiği gibi başlatılmalıdır. Semptomlar kontrol altına alındığında ve tiroid fonksiyonu iyileştiğinde TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir.

Semptomatik adrenal yetmezlik durumunda TECENTRIQ ile tedavi durdurulmalı ve intravenöz kortikosteroid (günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı metilprednizolon veya eşdeğeri) ile tedavi başlatılmalıdır. Semptomlar iyileştiğinde günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veya eşdeğeri ile tedavi uygulanmalıdır. Semptomlar ≤1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler ≥1 ay boyunca azaltılarak kesilmelidir. Olay 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşirse ve kortikosteroidler günde ≤10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülürse ve hastanın durumu replasman tedavisinde stabilse (gerekli ise) tedaviye devam edilebilir.

2. veya 3. derece hipofizit için TECENTRIQ ile tedavi durdurulmalı ve intravenöz kortikosteroidler (1 ila 2 mg/kg vücut ağırlığı/gün metilprednizolon veya eşdeğeri) ile tedavi başlatılmalı ve ihtiyaca göre hormon replasman tedavisi başlatılmalıdır. Belirtiler düzeldiğinde 1 ila 2 mg/kg vücut ağırlığı/gün prednizon veya eşdeğeri ile tedavi uygulanmalıdır. Semptomlar ≤ 1. dereceye iyileşirse, kortikosteroidler ≥ 1 ay boyunca azaltılarak kesilmelidir. Olay, 12 hafta içinde ≤ 1. dereceye iyileşir ve kortikosteroidler günde ≤ 10 mg prednizona veya eşdeğerine düşürülürse ve hasta replasman tedavisinde (eğer gerekli ise) stabil kalırsa, tedaviye devam edilebilir. 4. derece hipofizit için TECENTRIQ tedavisi kesilmelidir.

Tip 1 diabetes mellitus için insülin tedavisi başlatılmalıdır. ≥3. derece hiperglisemi (açlık glukozu >250 mg/dL veya 13,9 mmol/L) durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmelidir. İnsülin replasman tedavisinde metabolik kontrol elde edilirse TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir.

İmmünite ile ilişkili meningoensefalit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda meningoensefalit gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar menenjit veya ensefalitin klinik belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

12

Herhangi bir derece menenjit veya ensefalit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır. İntravenöz kortikosteroidler (günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı metilprednizolon veya eşdeğeri) ile tedavi başlatılmalı ve hastanın durumu iyileştiğinde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veya eşdeğerine geçilmelidir.

İmmünite ile ilişkili nöropatiler:

TECENTRIQ alan hastalarda fasiyal parezi ve yaşamı tehdit edici olabilen miyastenik sendrom/miyastenia gravis veya Guillain-Barré sendromu gözlenmiştir. Hastalar motor ve duyusal nöropati semptomları için izlenmelidir.

TECENTRIQ ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda miyelit gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar miyeliti düşündüren belirti ve semptomlar bakımından yakından izlenmelidir.

Herhangi bir derece miyastenik sendrom/miyastenia gravis veya Guillain-Barré sendromu durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır. Günde 1-2 mg/kg dozda prednizon veya eşdeğeri ile sistemik kortikosteroidlerin başlatılması düşünülmelidir.

1. veya 2. derece fasiyal parezi durumunda TECENTRIQ tedavisine ara verilmelidir ve sistemik kortikosteroidlerle tedavi (1 ila 2 mg/kg vücut ağırlığı/gün prednison veya eşdeğeri) düşünülmelidir. Tedavi, yalnızca olayın tamamen geçmesi durumunda yeniden başlatılabilir. 3. veya 4. derece fasiyal parezi durumunda veya TECENTRIQ’e ara verildiğinde tamamen geçmeyen herhangi bir başka nöropati durumunda, TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilmelidir.

2., 3. veya 4. derece miyelit durumunda TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilmelidir.

İmmünite ile ilişkili pankreatit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda serum amilaz ve lipaz düzeylerinde artışlar dahil olmak üzere pankreatit gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar akut pankreatiti düşündüren belirtiler ve semptomlar bakımından yakından izlenmelidir.

Serum amilaz veya lipaz düzeylerinde ≥3. derece artış (> 2 NÜS) veya 2. veya 3. derece pankreatit durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı IV metilprednizolon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır. Semptomlar iyileştiğinde günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veya eşdeğeri ile tedavi uygulanmalıdır. Serum amilaz ve lipaz düzeyleri 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileştiğinde veya pankreatit semptomları düzeldiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 4. derece veya herhangi bir derecede nükseden pankreatit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

İmmünite ile ilişkili miyokardit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda ölümcül vakalar da dahil olmak üzere miyokardit gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar miyokarditi düşündüren belirtiler ve semptomlar açısından izlenmelidir. Miyokardit, miyozitin klinik bir belirtisi de olabilir ve uygun bir şekilde tedavi edilmelidir.

Kardiyak veya kardiyopulmoner semptomları olan hastalar, uygun önlemlerin erken evrede

13

başlatılmasını sağlamak için potansiyel miyokardit açısından değerlendirilmelidir. Miyokardit şüphesi varsa, TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veya eşdeğeri ile sistemik kortikosteroidler başlatılmalı ve güncel klinik kılavuzlara göre tanısal incelemeler ile birlikte hızlı kardiyoloji konsültasyonu yapılmalıdır. Miyokardit tanısı konulduğunda, ≥2. derece miyokardit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

İmmünite ile ilişkili nefrit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda nefrit gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar renal fonksiyonda değişiklikler açısından yakından izlenmelidir.

2. derece nefrit durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veya eşdeğeri ile sistemik kortikosteroidler başlatılmalıdır. Olay, 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşir ve kortikosteroidler günde ≤ 10 mg prednizona veya eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece nefrit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

İmmünite ile ilişkili miyozit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda ölümcül vakalar da dahil olmak üzere miyozit vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar miyozit belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir. Olası miyoziti olan hastalar miyokardit belirtileri açısından izlenmelidir.

Bir hastada miyozit belirti ve semptomları gelişirse, yakın takibe alınmalı ve hasta vakit kaybetmeden değerlendirme ve tedavi için bir uzmana yönlendirilmelidir. 2. veya 3. derece miyozit durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veya eşdeğeri ile sistemik kortikosteroidler başlatılmalıdır. Semptomlar ≤ 1. dereceye iyileşirse, klinik olarak belirtildiği gibi kortikosteroidler azaltılarak kesilebilir. Olay, 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşir ve kortikosteroidler günde ≤ 10 mg prednizona veya eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir. 4. derece. veya 3. derece tekrarlayan miyozit durumunda ya da kortikosteroid dozu başlangıçtan sonraki 12 hafta içinde günde ≤ 10 mg prednizon eşdeğerine düşürülemediğinde TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

İmmünite ile ilişkili şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar:

TECENTRIQ ile tedavi edilen hastalarda, Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil olmak üzere immünite ile ilişkili şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar şüpheli şiddetli cilt reaksiyonları açısından izlenmeli ve diğer sebepler dışlanmalıdır. Şüpheli şiddetli kutanöz advers reaksiyonları varlığında hastalar daha ileri teşhis ve takip için bir uzmana yönlendirilmelidir.

Advers reaksiyonların şiddetine bağlı olarak, 3. derece cilt reaksiyonu durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veya eşdeğeri ile sistemik kortikosteroidler başlatılmalıdır. Olay, 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşir ve kortikosteroidler günde ≤ 10 mg prednizona veya eşdeğerine düşürüldüğünde TECENTRIQ tedavisine devam edilebilir. 4. derece cilt reaksiyonları durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalı ve kortikosteroid uygulanmalıdır.

Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) şüphesi olan hastalarda

14

TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmelidir. Doğrulanmış Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) vakalarında TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

Daha önce diğer immün sistemi stimüle edici antikanser ajanlarla tedavi sırasında şiddetli veya hayatı tehdit eden cilt advers reaksiyonlar yaşayan hastaların TECENTRIQ tedavisine başlanması dikkatli olarak değerlendirilmelidir.

İmmünite ile ilişkili perikardiyal bozukluklar

TECENTRIQ ile perikardit, perikardiyal efüzyon ve kardiyak tamponad gibi bazıları ölümcül sonuçlara yol açan perikardiyal bozukluklar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, perikardiyal bozuklukların klinik belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir.

1. derece perikardit şüphesi durumunda TECENTRIQ tedavisi durdurulmalı ve mevcut klinik kılavuzlara göre tanısal çalışmalarla derhal kardiyoloji konsültasyonu başlatılmalıdır. ≥ 2. derece perikardiyal bozukluklardan şüphelenildiğinde, TECENTRIQ tedavisi kesilmeli, 1 ila 2 mg/kg vücut ağırlığı/gün prednizon veya eşdeğeri dozunda sistemik kortikosteroidlerle acil tedaviye başlanmalı ve mevcut klinik kılavuzlar doğrultusunda tanısal tetkik ile derhal kardiyoloji konsültasyonu başlatılmalıdır. Bir perikardiyal bozukluk olayı tanısı konulduktan sonra, ≥ 2. derece perikardiyal bozukluklar için TECENTRIQ tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Hemofagositik lenfohistiyositoz
TECENTRIQ alan hastalarda ölümcül vakalar dahil olmak üzere hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Atipik veya uzamış sitokin salınım sendromu varlığı durumunda HLH değerlendirilmelidir. Hastalar HLH’nin klinik belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir. Şüpheli HLH durumunda TECENTRIQ kalıcı olarak kesilmeli ve hastalar ileri tanı ve tedavi için bir uzmana yönlendirilmelidir.

İmmünite ile ilişkili diğer advers reaksiyonlar:

TECENTRIQ’in etki mekanizması göz önünde bulundurulduğunda, enfektif olmayan sistitin de dahil olduğu immünite ile ilişkili diğer potansiyel advers reaksiyonlar görülebilir.

Diğer sebepleri dışlamak için tüm şüpheli immünite ile ilişkili advers reaksiyonları değerlendiriniz. Hastalar immünite ile ilişkili advers reaksiyonlarına ait işaretler ve semptomlar açısından gözlenmeli ve reaksiyonun şiddetine göre, klinik gerekliliğe göre tedavi modifikasyonu ve kortikosteroidler ile yönetilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar:

TECENTRIQ ile infüzyon ile ilgili reaksiyonlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

1. veya 2. derece infüzyon ile ilişkili reaksiyon görüldüğünde infüzyon hızı düşürülmeli veya tedavi kesilmelidir. 3. veya 4. derece infüzyon ile ilgili reaksiyon görüldüğünde TECENTRIQ tedavisi tamamen sonlandırılmalıdır. 1. veya 2. derece infüzyon ile ilişkili reaksiyon görülen hastalar yakından izlenerek TECENTRIQ almaya devam edebilir; bu hastalarda antipiretik ve antihistaminiklerle premedikasyon değerlendirilebilir.

Hastalığa spesifik önlemler

15

TECENTRIQ’in metastatik yassı hücreli olmayan KHDAK hastalarında bevacizumab, paklitaksel ve karboplatin ile kombinasyon halinde kullanılması
Hekimler atezolizumab, bevacizumab, paklitaksel ve karboplatin dörtlü ilaç rejiminin kombine risklerini tedaviye başlamadan önce dikkatlice değerlendirmelidir.

TECENTRIQ’in metastatik üçlü negatif meme kanseri (ÜNMK) hastalarında nab-paklitaksel ile kombinasyon halinde kullanılması
TECENTRIQ ve nab-paklitaksel ile tedavi sırasında ortaya çıkan nötropeni ve periferik nöropatiler, nab-paklitakselin kesilmesiyle geri dönüşlü olabilir. Hekimler, bu ilaca özel önlemleri ve kontrendikasyonları için nab-paklitaksel Kısa Ürün Bilgisine (KÜB) başvurmalıdır.

TECENTRIQ’in bevacizumab, paklitaksel ve karboplatin ile kombinasyon halinde kullanılması Görüntülemede tespit edilen, torasik büyük damarlara belirgin tümör infiltrasyonu veya pulmoner lezyonlarda belirgin kavitasyon bulunan KHDAK’li hastalar, bevacizumab için bilinen bir risk faktörü olan birkaç ölümcül pulmoner kanama vakasının gözlemlenmesinden sonra, pivotal klinik çalışma IMpower150’ye dahil edilmemiştir.

Veri bulunmadığı durumda, atezolizumab bu popülasyonlarda hastaya yönelik fayda ve risk dengesinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinden sonra temkinli bir şekilde kullanılmalıdır. TECENTRIQ’in erlotinib+bevacizumab ile progrese olmuş EGFR+ KHDAK hastalarında bevacizumab, paklitaksel ve karboplatin ile kombinasyon halinde kullanılması
IMpower150 çalışmasında erlotinib+bevacizumab ile daha önce progrese olmuş EGFR+ KHDAK hastalarında TECENTRIQ’in bevacizumab, paklitaksel ve karboplatin ile kombinasyonunun etkililiğine ilişkin veri bulunmamaktadır.

TECENTRIQ’in, daha önce tedavi almamış sisplatine uygun olmayan ürotelyal kanseri olan hastalarda kullanılması
Imvigor210 Kohort 1 çalışma popülasyonunun başlangıç ve prognostik hastalık karakterizasyonu, klinikteki sisplatine uygun olmayan ama karboplatin bazlı kombinasyon kemoterapi kullanımına uygun olan hastalar ile genel olarak karşılaştırabilir olmuştur. Herhangi bir kemoterapi için uygun olmayan hastalara ait alt grup için veriler yetersizdir, bu nedenle TECENTRIQ bu hastalarda dikkatli kullanılmalı ve bireysel olarak potansiyel risk ve yarar dengesi dikkatli olarak değerlendirilmelidir.

Hepatoselüler kanseri olan hastalarda TECENTRIQ’in bevacizumab ile birlikte kullanılması Child-Pugh B karaciğer hastalığı olan, TECENTRIQ ile bevacizumab kombinasyon tedavisi alan HSK hastalarına ait veriler çok sınırlıdır ve mevcut durumda Child-Pugh C karaciğer hastalığı olan HSK hastalarına ait veri bulunmamaktadır.

Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda hemoraji riski yüksektir ve TECENTRIQ ile birlikte bevacizumab kullanan hepatoselüler kanserli hastalarda ölümcül olayları da kapsayan şiddetli gastrointestinal hemoraji vakaları bildirilmiştir. Hepatoselüler kanseri olan hastalarda 16

TECENTRIQ ile birlikte bevacizumab tedavisine başlamadan önce klinik pratik olarak özofageal varislerin taranması ve tedavisi yapılmalıdır. Kombinasyon tedavisi ile 3. veya 4. derece kanama geçiren hastalarda bevacizumab tedavisi tamamen kesilmelidir. Konu ile ilgili bevacizumab Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

TECENTRIQ ile birlikte bevacizumab tedavisi sırasında diyabetes mellitus ortaya çıkabilir. Hekimler TECENTRIQ ile birlikte bevacizumab tedavisi öncesinde ve periyodik olarak tedavi boyunca klinik olarak gerekliliklere göre kan glukoz seviyelerini takip etmelidir.

1. Basamak Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri tedavisinde monoterapi olarak TECENTRIQ kullanımı

Hekimler Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) olan hastalarda monoterapi olarak 1. Basamak tedavisine başlamadan önce TECENTRIQ’in gecikmeli etkisini değerlendirmelidir. TECENTRIQ ile kemoterapi karşılaştırmasında randomizasyondan sonraki 2,5 ay boyunca görülen daha yüksek ölüm vaka sayısını uzun süreli sağkalım faydası takip etmiştir. Erken ölüm vakaları ile ilgili spesifik faktör(ler) tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Klinik çalışmalardan dışlanan hastalar:

Aşağıdaki koşullara sahip hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir: Otoimmün hastalık geçmişi, pnömonit geçmişi, aktif beyin metastazı, ECOG performans statüsü ≥ 2 (platin bazlı tedaviye uygun olmayan, ileri evre KHDAK hastaları hariç), HIV, hepatit B ya da hepatit C enfeksiyonu (Hepatoselüler kanseri olmayan hastalar için), önemli kardiyovasküler hastalığı ve yetersiz hematolojik ve hedef organ fonksiyonu. Kayıttan 28 gün önce canlı, zayıflatılmış bir aşı uygulanan hastalar, çalışmaya başlamadan önceki 4 hafta içerisinde sistemik immün sistemi uyarıcı ajanlar veya 2 hafta içerisinde sistemik immunosupresif ajanlar kullanan hastalar ve çalışmaya başlamadan 2 hafta önce terapötik oral veya IV antibiyotik kullanan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliği:

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Hasta Uyarı Kartı:

TECENTRIQ reçete eden hekimler, TECENTRIQ tedavisinin risklerini hastalarına açıklamalıdır. TECENTRIQ ile tedavi edilen hastalara ilacın riskleri hakkında bilgi veren Hasta Uyarı Kartları verilmeli ve kartı her zaman yanlarında taşımaları söylenmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri

TECENTRIQ ile herhangi bir resmi farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. TECENTRIQ dolaşımdan katabolizma ile temizlendiğinden metabolik ilaç-ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.

TECENTRIQ ile tedaviye başlamadan önce, TECENTRIQ’in farmakodinamik aktivitesine ve etkililiğine yapabilecekleri potansiyel etkiler nedeniyle sistemik kortikosteroidlerin veya

immunosupresanların

sistemik

kortikosteroidler veya diğer immunosupresif maddeler, TECENTRIQ tedavisine başladıktan

17

sonra immünite ile ilişkili advers reaksiyonların tedavisinde kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

TECENTRIQ ile herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

TECENTRIQ ile pediyatrik popülasyonda herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar TECENTRIQ ile tedavi sırasında ve tedaviden 5 ay sonraya kadar etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi:

TECENTRIQ’in hamile kadınlar üzerinde etkisine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. TECENTRIQ ile gelişimsel çalışmalar ve üreme çalışmaları yapılmamıştır. Hayvan çalışmalarıyla, PD-L1/PD-1 yolak inhibisyonunun fare gebelik modellerinde immünite ile ilişkili, fetüs ölümüyle sonuçlanan fetüs gelişiminin reddine sebep olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu sonuçlar, etki mekanizmasına bağlı olarak potansiyel bir risk oluşturmakta olup, gebelik döneminde TECENTRIQ uygulamasının artmış düşük veya ölü doğum oranları dahil olmak üzere fetal zarara sebep olabileceğini göstermektedir.

TECENTRIQ bir insan G1 immunoglobulinidir (IgG1) ve IgG1’in plasenta bariyerini aştığı bilinmektedir. Bu nedenle, TECENTRIQ’in anneden gelişmekte olan fetüse geçme potansiyeli bulunmaktadır.

Gebe kadınların klinik durumu TECENTRIQ ile tedavi gerektirmedikçe gebelik sırasında TECENTRIQ kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

TECENTRIQ’in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. TECENTRIQ bir monoklonal antikordur ve ilk gelen sütte bulunması ve daha sonra da az miktarda sütte bulunması beklenmektedir. Yeni doğanlar ve infantlar üzerindeki risk dışlanamaz. Emzirmenin çocuk için faydaları ve tedavinin anne için faydaları dikkate alınarak emzirmenin durdurulması veya TECENTRIQ tedavisinin durdurulması kararlaştırılmalıdır.

Üreme yeteneği/fertilite:

TECENTRIQ’in fertilite üzerindeki olası etkilerine ilişkin veri bulunmamaktadır. TECENTRIQ’in doğurganlık üzerindeki etkisini değerlendirme amaçlı reprodüktif ve

18

gelişimsel toksisite çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, 26 haftalık yinelenen doz toksisitesi çalışmasında, önerilen dozda TECENTRIQ kullanan hastalarda menstrüel siklusta eğri altında kalan alanı yaklaşık 6 katına çıkardığı ve geri dönüşümlü olduğu görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Erkek reprodüktif organları üzerinde etki görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TECENTRIQ’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde küçük bir etki göstermesi söz konusudur. Yorgunluk hisseden hastalara semptomlar hafifleyene kadar araç ve makine kullanmamaları tavsiyesinde bulunulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

TECENTRIQ monoterapisinin güvenliliği, çoklu tümör tiplerinde 5039 hastadaki havuzlanmış verilere dayandırılmıştır. En yaygın advers reaksiyonlar (>%10); yorgunluk (%29,3), iştah kaybı (%20,1), döküntü (%19,7), bulantı (%18,8), öksürük (%18,2), diyare (%18,1), pireksi (%17,9), dispne (%16,6), artralji (%16,2), pirürit (%13,3), asteni (%13), sırt ağrısı (%12,2), kusma (%11,7), idrar yolu enfeksiyonu (%11) ve baş ağrısı (%10,2) olmuştur.

TECENTRIQ’in diğer tıbbi ürünlerle kombinasyonunda kullanımının güvenliliği, çoklu tümör tiplerinde 4535 hastada değerlendirilmiştir. En yaygın advers reaksiyonlar (≥%20); anemi (%36,8), nötropeni (36,6), bulantı (%35,5), yorgunluk (%33,1), trombositopeni (%27,1), diyare (%27,6), döküntü (%27,8), alopesi (%28,1), konstipasyon (%25,8), iştah azalması (%24,7), periferal nöropati (%24,4) olmuştur.

Adjuvan Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri koşulunda TECENTRIQ kullanımı

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hasta popülasyonunda adjuvan ortamda TECENTRIQ’in güvenlilik profili (IMpower010), genel olarak ileri evre ortamında genel havuzlanmış monoterapi güvenlilik profili ile tutarlı olmuştur. Bununla birlikte, ileri evre hastalığı olan havuzlanmış monoterapi popülasyonunda immün sistemle ilişkili advers reaksiyonlarının insidansı %38,4 iken, IMpower010 çalışmasında atezolizumabın immün sistemle ilişkili advers reaksiyonlarının insidansı %51,7 olmuştur. Adjuvan ortamda immün sistemle ilgili yeni advers reaksiyonlar saptanmamıştır.

TECENTRIQ’in bevacizumab, paklitaksel ve karboplatin ile kombinasyon halinde kullanımı Birinci basamak KHDAK çalışmasında (IMpower150), TECENTRIQ, bevacizumab, paklitaksel ve karboplatinden oluşan dörtlü ilaç rejiminde TECENTRIQ, paklitaksel ve karboplatin ile karşılaştırıldığında, 3. Derece ve 4. Derece olaylar (%63,6’ya karşı %57,5), 5. Derece olaylar (%6,1’e karşı %2,5), TECENTRIQ’te spesifik öneme sahip olaylar (%52,4’e karşı %48,0) ve aynı zamanda herhangi bir çalışma tedavisinin kesilmesine yol açan advers olaylar (%33,8’e karşı % 13,3) da dahil olmak üzere toplamda daha yüksek advers olay sıklığı gözlenmiştir. TECENTRIQ ile kombinasyon halinde bevacizumab, paklitaksel ve karboplatin alan hastalarda bulantı, diyare, stomatit, yorgunluk, pireksi, mukozal enflamasyon, iştah azalması, kilo kaybı, hipertansiyon ve proteinüri daha yüksek oranda bildirilmiştir (fark ≥%5). TECENTRIQ, bevacizumab, paklitaksel ve karboplatin kolunda daha sık gözlenen diğer klinik olarak anlamlı advers olaylar epistaksis, hemoptizi ve ölümcül olaylar da dahil olmak üzere serebrovasküler kazadır.

19

Ciddi advers reaksiyonlara dair detaylı bilgiler Bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri bölümünde verilmektedir.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers İlaç Reaksiyonları (ADR), MedDRA sistem organ sınıfına (SOC) ve sıklık kategorilerine göre Tablo 2’de TECENTRIQ monoterapi veya kombinasyon tedavisi için listelenmiştir. Kombinasyon tedavisi kullanılan klinik çalışmalarda raporlanmasa bile, tek başına TECENTRIQ ile veya kemoterapiler ile ortaya çıkabileceği bilinen advers reaksiyonlar, kombinasyon tedavisi sırasında ortaya çıkabilir.

Aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre yazılmıştır.

Tablo 2: TECENTRIQ ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen advers reaksiyonların özeti

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın

İdrar yolları enfeksiyonua

Akciğer enfeksiyonub

Yaygın

Sepsisaj

Kan ve lenf listemi hastalıkları

Çok yaygın

Anemi, trombositopenid,nötropenie, lökopenif

Yaygın

Trombositopenid

Lenfopenig

Seyrek

Hemofagositik
lenfohistiyositoz

Hemofagositik lenfohistiyositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın

İnfüzyonla ilgili reaksiyonh

İnfüzyonla ilgili reaksiyonh

Endokrin hastalıklar

Çok yaygın

Hipotiroidizmi

Yaygın

Hipertiroidizmj

Yaygın olmayan

Diabetes mellitusk, Adrenal yetmezlikl, Hipofizitm

Hipofizitm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın

İştah kaybı

İştah kaybı

Yaygın

Hipokalemiae,
Hiponatremiaf, Hiperglisemi

Hipokalemiae, Hiponatremiaf, Hipomagnezemin

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Baş ağrısı

Periferal nöropatio, Baş ağrısı

Yaygın

Senkop, Baş dönmesi

Yaygın olmayan

Guillain-Barré sendromup,

Meningoensefalitq

Seyrek

Miyastenik sendromr, fasiyal parezi, miyelit

Fasiyal parezi

Göz Hastalıkları

20

Seyrek

Üveit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın

Perikardiyal bozukluklarao

Yaygın olmayan

Perikardiyal bozukluklarao

Seyrek

Miyokardits

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın

Hipertansiyonai

Yaygın

Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın

Dispne, Öksürük, nazofarenjitam

Yaygın

Pnömonitt, Hipoksiag,

Nazofarenjit

Disfoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın

Bulantı, Kusma, Diyareu

Bulantı, Kusma, Diyareu, Konstipasyon

Yaygın

Kolitv, Abdominal ağrı,

Disfaji, Orafaringeal ağrıw,

Ağız kuruluğu

Stomatit, Disguzi

Yaygın olmayan

Pankreatitx

Seyrek

Çölyak hastalığı

Çölyak hastalığı

Hepatobiliyer hastalıkları

Yaygın

artışı,

Hepatity

AST artışı, ALT artışı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın

Döküntüz, Pirürit

Döküntüz, Pirürit, Alopesiah

Yaygın

Ciltte kurulukap

Yaygın olmayan

Şiddetli kutanöz advers

reaksiyonlarak, Psoriazis

Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlarak, Psoriazisan,

Seyrek

Pemfigoid

Pemfigoid

Kas-İskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın

Artralji, Sırt ağrısı,

Yaygın

Kas-iskelet ağrısıaa

Yaygın olmayan

Miyozitad

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın

Proteinüriac,

kreatinin

yükselmesic

Yaygın olmayan

Nefritad

Bilinmiyor

Enfektif olmayan sistital

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın

Pireksi, Yorgunluk, Asteni

Pireksi, Yorgunluk, Asteni, Periferal ödem

Yaygın

Grip

hastalık,

Ürperme

Araştırmalar

Yaygın

Kanda alkalin fosfataz yükselmesi

Yaygın olmayan

Kanda kreatin fosfokinaz yükselmesi

a İdrar yolları enfeksiyonu, sistit, piyelonefrit, escherichia idrar yolları enfeksiyonu, bakteriyel idrar yolları enfeksiyonu, böbrek enfeksiyonu, akut piyelonefrit, kronik piyelonefrit, piyelit,

21

böbrek apsesi, streptokokal idrar yolu enfeksiyonu, üretrit, fungal idrar yolları enfeksiyonu, psödomonal idrar yolları enfeksiyonu raporlarını içerir.

b Pnömoni, bronşit, alt solunum yolu enfeksiyonu, enfeksiyöz plevral efüzyon, trakeobronşit, atipik pnömoni, akciğer apsesi, kronik obstrüktif solunum yolu hastalığının enfektif alevlenmesi, parakanseröz pnömoni, piyopnömotoraks, plevral enfeksiyon, prosedür sonrası pnömoni raporlarını içerir.

c Kanda kreatinin yükselmesi, hiperkreatinemi raporlarını içerir d Trombositopeni ve platelet sayısında azalma raporlarını içerir.

e Nötropeni, nötrofil sayısında azalma, febril nötropeni, nötropenik sepsis, granülositopeni raporlarını içerir.

f Beyaz kan hücresi sayısında azalma ve lökopeni raporlarını içerir.

g Lenfopeni, lenfosit sayısında azalma raporlarını içerir.

h İnfüzyonla ilişkili reaksiyon, sitokin salınım sendromu, aşırı duyarlılık ve anafilaksi raporlarını içerir.

i Anti-tiroid antikor pozitifliği, otoimmün hipotiroidizm, otoimmün tiroidit, kanda tiroid stimüle edici hormon azalması, kanda tiroid stimüle edici hormon artışı, ötiroid hasta sendromu, guatr, hipotiroidizm, immünite ile ilişkili hipotiroidizm, immünite ile ilişkili tiroidit, miksödem, primer hipotiroidizm, tiroid bozukluğu, tiroid hormonlarında düşüş, tiroid fonksiyon testi anomalisi, tiroidit, akut tiroidit, tiroksin azalması, serbest tiroksin azalması, serbest tiroksin artışı, tiroksin artışı, triiyodotironin azalması, triiyodotironin artışı, anormal serbest triiyodotironin, serbest triiyodotironin azalması, serbest triiyodotironin artışı, sessiz tiroidit, raporlarını içerir.

j Hipertiroidizm, Basedow hastalığı, endokrin oftalmopati, eksoftalmi raporlarını içerir. k Diabetes mellitus, tip 1 diabetes mellitus, diyabetik ketoasidoz, ketoasidoz raporlarını içerir. l Adrenal yetmezlik, kan kortikotropin azalması, glukokortikoid yetmezliği ve primer adrenal yetmezlik, sekonder adrenokortikal yetmezlik raporlarını içerir.

m Hipofizit, hipopitüitarizm, sekonder adrenokortikal yetmezlik ve sıcaklık düzenleme bozukluğu raporlarını içerir.

n Hipomagnezemi, kanda magnezyum düşüklüğü raporlarını içerir.

o Periferal nöropati, otoimmün nöropati, periferal duyusal nöropati, polinöropati, herpes zoster, periferal motor nöropati, nevraljik amyotrofi, periferal sensorimotor nöropati, toksik nöropati, aksonal nöropati, lumbosakral pleksopati, nöropatik artropati, periferal sinir enfeksiyonu, nevrit, immünite ile ilişkili nöropati raporlarını içerir.

p Guillain-Barre sendromu, artan flask paralizi ve demiyalizan polinöropati raporlarını içerir.

q Ensefalit, otoimmün ensefalit, menenjit, aseptik menenjit, fotofobi raporlarını içerir. r Myastenia gravis raporlarını içerir.

s Miyokardit, otoimmün miyokardit, immünite ile ilişkili miyokardit raporlarını içerir. t Pnömonit, akciğer infiltrasyonu, bronşiolit, immünite ile ilişkili akciğer hastalığı,immünite ile ilişkili pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, alveolit, akciğer opasitesi, pulmoner fibrozis, pulmoner toksisite ve radyasyon pnömoniti raporlarını içerir.

u Diyare, acil dışkılama ihtiyacı, sık bağırsak hareketleri, gastrointestinal hipermotilite raporlarını içerir.

v Kolit, otoimmün kolit, iskemik kolit, mikroskobik kolit, ülseratif kolit, diversiyon koliti, eozinofilik kolit, immünite ile ilişkili enterokolit raporlarını içerir.

w Orofaringeal ağrı, orofaringeal rahatsızlık, boğaz irritasyonu raporlarını içerir.

xOtoimmün pankreatit, pankreatit, akut pankreatit, lipaz artışı, amilaz artışı raporlarını içerir. y Asit, otoimmün hepatit, hepatik sitoliz, hepatit, akut hepatit, toksik hepatit, hepatotoksisite, immünite ile ilişkili hepatit, karaciğer hastalığı, ilaca bağlı karaciğer hasarı, karaciğer yetmezliği, karaciğer yağlanması, karaciğer lezyonları, karaciğer hasarı, özofagus varis kanaması, özofajiyal varis, spontan bakteriyel peritonit raporlarını içerir.

z Akne, kabarcık, dermatit, dermatit akneiform, alerjik dermatit, ilaç döküntüsü, egzama,

22

enfekte egzama, eritem, göz kapağı eritemi, göz kapağı döküntüsü, sabit döküntü, folikülit, fronkül, el dermatiti, immünite ile ilişkili dermatit, dudakta kabarcık, ağızda kanlı kabarcık, palmar-plantar eritrodizestesi sendromu, pemfigoid, döküntü, eritratemöz döküntü, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, morbiliform döküntü, papüler döküntü, papüloskuamoz döküntü, kaşıntılı döküntü, püstüler döküntü, veziküler döküntü, skrotal dermatit, seboreik dermatit, deri soyulması, deri toksisitesi, cilt ülseri, vasküler temas bölgesi döküntüsü raporlarını içerir.

aa Kas-iskelet ağrısı, miyalji, kemik ağrısı raporlarını içerir.

ab Miyozit, rabdomiyoliz, polimiyalji romatika, dermartomiyozit, kas apsesi, idrarda miyoglobin varlığı, miyopati, polimiyozit raporlarını içerir.

ac Proteinüri, idrarda protein varlığı, hemoglobinüri, idrar anomaliliği, nefrotik sendrom, albuminüri raporlarını içerir.

ad Nefrit, otoimmün nefrit, Henoch-Schonlein Purpura nefriti, paraneoplastik glomerulonefrit, tubülointerstisyel nefrit raporlarını içerir.

ae Hipokalemi, kanda potasyum azalması raporlarını içerir.

af Hiponatremi, kanda sodyum azalması raporlarını içerir.

ag Hipoksi, oksijen satürasyonu azalması, pO2 azalması raporlarını içerir.

ah Alopesi, madarozis, alopesi areata, alopesi totalis, hipotrikoz raporlarını içerir.

ai Hipertansiyon, kan basıncı artışı, hipertansif krizler, sistolik kan basıncı artışı, diyastolik hipertansiyon, uygun şekilde kontrol edilemeyen kan basıncı, hipertansif retinopati, hipertansif nefropati, esansiyel hipertansiyon, ortostatik hipertansiyon raporlarını içerir.

aj Sepsis, septik şok, ürosepsis, nötropenik sepsis, pulmoner sepsis, bakteriyel sepsis, klebsiella sepsisi, abdominal sepsis, kandida sepsis, echerichia sepsis, psödomonal sepsis, stafilokokal sepsis raporlarını içerir.

ak Bulöz dermatit, eksfolyatif döküntü, eritema multiforme, eksfolyatif dermatit, jenelarize eksfolyatif dermatit, toksik cilt erüpsiyonu, Steven-Johnson sendromu, eosinofili ve sistemik semptomları olan ilaç reaksiyonu, toksik epidermal nekrolizis, kutanöz vaskülit raporlarını içerir.

al Enfektif olmayan ve immün aracılı sistit raporlarını içerir.

am Nazofarenjit, nazal konjesyon ve rinorea raporlarını içerir.

an Psoriyazis, psoriyaziform dermatitraporlarını içerir.

ao Perikardit, perikardiyal efüzyon, kardiyak tamponad ve konstriktif perikardit raporlarını içerir ap Ciltte kuruluk, kseroz raporlarını içerir.

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması:

Aşağıdaki veriler, klinik çalışmalarda TECENTRIQ monoterapi ile oluşan anlamlı advers reaksiyonlarla ilgili bilgileri yansıtır (bkz. Bölüm 5.1). TECENTRIQ kombinasyonu ile ortaya çıkan advers reaksiyonlara ait detaylı bilgiler, eğer advers reaksiyon TECENTRIQ monoterapiye göre klinik olarak anlamlı bir farklılık gösteriyorsa karşılaştırmalı olarak verilmiştir. Bu advers reaksiyonlar için yönetim kılavuzları Bölüm 4.2 ve 4.4’te açıklanmaktadır.

İmmünite ile ilişkili pnömonit:

Pnömonit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %3 (151/5039) kadarında meydana gelmiştir. Bu hasta içinde üç olay ölümcül olmuştur. Başlangıca kadar geçen medyan süre 3,7 ay (aralık: 3 gün – 29,8 ay) olmuştur. Medyan süre 1,7ay (aralık: 0 (sıfır) gün – 27,8+ ay; “+” sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur. Pnömonit, 41 hastada (%0,8) TECENTRIQ’in bırakılmasına yol açmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren pnömonit, TECENTRIQ

23

monoterapi alan hastaların %1,8’inde (92/5039) meydana gelmiştir.

İmmünite ile ilişkili hepatit:
Hepatit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %1,7’sinde (88/5039) meydana gelmiştir. 88 hasta içinde üç ölümcül olay olmuştur. Başlangıca kadar geçen medyan süre 1,4 ay (aralık: 0 (sıfır) gün – 26,3 ay) olmuştur. Medyan süre 1 ay (aralık: 0 (sıfır) gün – 52,1+ ay; “+” sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur. Hepatit, 46 hastada (<%0,9) TECENTRIQ’in bırakılmasına yol açmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren hepatit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %2,6’sında (130/5039) meydana gelmiştir.

İmmünite ile ilişkili kolit:
Kolit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %1,2’sinde (62/5039) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 4,5 ay (aralık: 15 gün – 36,4 ay) olmuştur. Medyan süre 1,4 ay (aralık: 3 gün – 50,2+ ay; “+” sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur. Kolit, 24 hastada (%0,5) TECENTRIQ’in bırakılmasına yol açmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren kolit TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,6’sında (30/5039) meydana gelmiştir.

İmmünite ile ilişkili endokrinopatiler:
Tiroid bozuklukları
Hipotiroidizm, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %8,5’inde (427/5039) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 4,2 ay (aralık: 0 (sıfır) gün – 38,5 ay) olmuştur. Adjuvan küçük hücreli dışı akciğer kanseri ortamında TECENTRIQ monoterapisi alan hastaların %17,4’ünde (86/495) hipotiroidizm meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 4 ay (aralık: 22 gün – 11,8 ay) olmuştur.

Hipertiroidizm, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %2,4’ünde (121/5039) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 2,7 ay (aralık: 0 (sıfır) gün – 24,3 ay) olmuştur. Adjuvan küçük hücreli dışı akciğer kanseri ortamında TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %6,5’inde (32/495) hipertiroidizm meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 2,8 ay (aralık: 1 (bir) gün – 9,9 ay) olmuştur.

Adrenal yetmezlik
Adrenal yetmezlik, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,5’inde (25/5039) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 6,2 ay (aralık: 3 gün – 21,4 ay) olmuştur. Adrenal yetmezlik 5 (beş) hastada (%0,1) TECENTRIQ’in bırakılmasına neden olmuştur. Kortikosteroid kullanımı gerektiren adrenal yetmezlik TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,4’ünde (20/5039) meydana gelmiştir.

Hipofizit
Hipofizit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,2’sinde (9/5039) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 5,3 aydır (aralık: 21 gün – 13,7 ay). Altı hastada (< %0,1) kortikosteroid kullanımı gerekmiştir ve 1 hastada (< %0,1) TECENTRIQ tedavisi durdurulmuştur.

24

Hipofizit, paklitaksel ile kombinasyon halinde TECENTRIQ ve ardından TECENTRIQ, doz- yoğun doksorubisin veya epirubisin ve siklofosfamid alan hastaların %1,4’ünde (15/1093) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 3,8 aydır (aralık: 2,4 ila 10,7 ay). On bir hastada (%1) kortikosteroid kullanımı gerekmiştir. TECENTRIQ ile tedavi 7 (%0,6) hastada durdurulmuştur.

Hipofizit, TECENTRIQ ile bevacizumab, paklitaksel ve karboplatin alan hastaların % 0,8’inde (3/393) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 7,7 aydır (aralık: 5 – 8,8 ay). İki hastada kortikosteroid kullanımı gerekmiştir.

Hipofizit, nab-paklitaksel ve karboplatinle kombinasyon halinde atezolizumab almış olan hastaların %0,4’ünde (2/473) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre, 5,2 ay (aralık: 5,1 – 5,3 ay) olmuştur. Her iki hastada kortikosteroid kullanılması gerekmiştir.

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,6’sında (30/5039) meydana gelmiştir. Medyan süre 5,5 ay (aralık: 3 gün – 29 ay) olmuştur. Diabetes mellitus, hastaların %0,1’inden azında (3/5039) TECENTRIQ’in bırakılmasına yol açmıştır. Dört hastada (<%0,1) kortikosteroid kullanılması gerekmiştir.

Diabetes mellitus, TECENTRIQ ile birlikte bevacizumab alan hepatoselüler kanserli hastaların % 2,0’ında (10/493) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 4,4 ay (aralık: 1,2 ay – 8,3 ay) olmuştur. TECENTRIQ tedavisinin bırakılmasına neden olacak bir diabetes mellitus olayı görülmemiştir.

İmmünite ile ilişkili meningoensefalit:

Meningoensefalit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,4’ünde (22/5039) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 15 gün (aralık: 0 (sıfır) gün – 12,5 ay) olmuştur. Medyan süre 24 gün (aralık: 6 gün – 14,5+ ay; “+” sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur.

Kortikosteroid kullanımını gerektiren meningoensefalit TECENTRIQ tedavisi alan hastaların %0,2’sinde (12/5039) meydana gelmiştir ve sekiz hastada (%0,2) TECENTRIQ’in bırakılmasına yol açmıştır.

İmmünite ile ilişkili nöropatiler:

Guillain-Barré sendromu ve demiyalizan polinöropati, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,1’inde (6/5039) meydana gelmiştir: Bu olay için başlangıca kadar geçen medyan süre 4,1 ay (aralık: 18 gün – 8,1 ay) olmuştur. Medyan süre 8 ay (aralık: 18 gün – 24,5 ay+, “+” sansürlenmiş bir değeri gösterir). 1 (bir) hasta (< %0,1), Guillain-Barré sendromu nedeniyle TECENTRIQ kullanımını bırakmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren Guillain-Barré sendromu TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,1’inden azında (3/5039) meydana gelmiştir.

İmmünite ile ilişkili fasiyal parezi:

TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,1’inden azında (1/5039) fasiyal parezi meydana gelmiştir: Bu olay için başlangıca kadar geçen medyan süre 29 gün olmuştur. Süresi 1,1 ay olmuştur. Olay kortikosteroid kullanımı gerektirmemiştir ve TECENTRIQ tedavisinin

25

bırakılmasına yol açmamıştır.

İmmünite ile ilişkili miyelit:
TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,1’inden azında (1/5039) miyelit meydana gelmiştir: Bu olay için başlangıca kadar geçen medyan süre 3 gün olmuştur. Olay kortikosteroid kullanımı gerektirmiş fakat TECENTRIQ tedavisinin bırakılmasına yol açmamıştır.

Miyastenik sendrom:
Miyestenia gravis, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,1’inden azında (2 /5039) (1 ölümcül olay dahil) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 2,6 aydır (aralık: 1,2 ay – 4 ay).

İmmünite ile ilişkili pankreatit:
Yüksek amilaz ve yüksek lipaz dahil olmak üzere pankreatit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,8’inde (40/5039) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 5 ay (aralık: 0 (sıfır) gün – 24,8 ay) olmuştur. Medyan süre 24 gün (aralık: 3 gün – 40,4+ ay; “+” sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur. Pankreatit, 3 hastada (<%0,1) TECENTRIQ’in bırakılmasına yol açmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren pankreatit vakaları TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,2’sinde (8/5039) meydana gelmiştir.

İmmünite ile ilişkili miyokardit:
Miyokardit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,1’inden azında (5/5039) meydana gelmiştir. Adjuvan küçük hücreli dışı akciğer kanseri ortamında 5 vakadan biri ölümcül olmuştur. Başlangıca kadar geçen medyan süre 3,7 ay (aralık: 1,5 – 4,9 ay) olmuştur. Geçen medyan süre 14 gün (aralık: 12 gün – 2,8 ay) olmuştur. Miyokartid 3 hastada (<%0,1) TECENTRIQ’in bırakılmasına neden olmuştur. Üç hastada (< %0,1) kortikosteroid kullanımına gerek duyulmuştur.

İmmünite ile ilişkili nefrit:
Nefrit, TECENTRIQ alan hastaların %0,2’sinde (11/5039) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 5,1 ay (aralık: 3 gün – 17,5 ay) olmuştur. Nefrit 5 (beş) hastada (≤ %0,1) TECENTRIQ’in bırakılmasına neden olmuştur. Beş hastada (%0,1) kortikosteroid kullanımına gerek duyulmuştur.

İmmünite ile ilişkili miyozit:
Miyozit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,6’sında (32/5039) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 3,5 aydır (aralık: 12 gün ile 11,5 ay). Medyan süre 3,2 ay (aralık: 9 gün ile 51,1 +ay; + sansürlenmiş bir değeri gösterir). Miyozit 6 hastada (%0,1) TECENTRIQ’in bırakılmasına neden olmuştur. On hastada (%0,2) kortikosteroid kullanımına gerek duyulmuştur.

İmmünite ile ilişkili şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar:
TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,6’sında (30/5039) şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar meydana gelmiştir. 30 hastadan birinde ölümcül olay meydana gelmiştir.

26

Başlangıca kadar geçen medyan süre 4,8 aydır (aralık: 3 gün ile 15,5 ay). Medyan süre 2,4 ay (aralık: 1 (bir) gün ile 37,5 +ay; + sansürlenmiş bir değeri gösterir). Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar 3 (üç) hastada (< %0,1) TECENTRIQ tedavisinin bırakılmasına neden olmuştur. TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,2’sinde (9/5039) kortikosteroid kullanımına gerek duyulmuştur.

İmmünite ile ilişkili perikardiyal bozukluklar:

TECENTRIQ monoterapisi alan hastaların %1’inde (49/5039) perikardiyal bozukluklar meydana gelmiştir. Medyan başlangıç süresi 1,4 aydır (aralık: 6 gün ila 17,5 ay). Medyan süre 2,5 aydır (aralık: 0 (sıfır) gün ila 51,5+ ay; “+” sansürlenmiş bir değeri gösterir). Perikardiyal bozukluklar 3 (< %0,1) hastada TECENTRIQ tedavisinin kesilmesine neden olmuştur. Kortikosteroid kullanımını gerektiren perikardiyal bozukluklar hastaların %0,2’sinde (7/5039) meydana gelmiştir.

İmmün kontrol noktası inhibitörü sınıf etkileri:

Diğer immün kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi sırasında, TECENTRIQ tedavisi sırasında da ortaya çıkabilecek aşağıdaki advers reaksiyon(lar)a ilişkin vakalar bildirilmiştir: pankreatit ekzokrin yetmezliği.

İmmünojenisite:

Çoklu faz III çalışmaları karşılaştırılmasında, hastaların %13,1 ile %54,1’i tedaviye yeni başlayan anti-ilaç antikorları (ADA) geliştirmiştir. Tedavi sonucu oluşmuş anti-ilaç antikoru (ADA) gelişen hastaların başlangıçta genel olarak sağlık durumu ve hastalık karakteristikleri

hastalık

karakteristiklerindeki dengesizlikler, farmakokinetik, etkililik ve güvenlilik analizlerinin yorumlanmasında karışıklık yaratabilmektedir. Anti-ilaç antikorlarının (ADA) etkililiğe etkisini araştırmak için başlangıçtaki sağlık ve hastalık karakteristiklerindeki dengesizlikleri ayarlayan keşif analizleri yapılmıştır. Bu analizlerde ADA geliştiren hastaların, ADA geliştirmeyen hastalara kıyasla etkililik faydasında azalma ihtimali gözardı edilmemiştir. Anti-ilaç antikorlarının başlangıca kadar geçen medyan süresi 3 (üç) ila 5 (beş) hafta olmuştur.

TECENTRIQ monoterapisi (N=3460) ve kombinasyon tedavileri (N=2285) ile tedavi edilen hastalardan elde edilen hasta havuzu verilerinden, ADA-pozitif popülasyonunda ADA-negatif popülasyonuna kıyasla gözlenen advers olayların sıklığı sırasıyla: Monoterapi için; 3. ve 4. derece advers olaylar %46,2’ye karşı %39,4, ciddi advers olaylar %39,6’ya karşı %33,3, tedavinin kesilmesine neden olan advers olaylar %8,5’e karşı %7,8 iken; Kombinasyon tedavisi için 3. ve 4. derece advers olaylar %63,9’a karşı %60,9, ciddi advers olaylar %43,9’a karşı 35,6, tedavinin kesilmesine neden olan advers olaylar % 22,8’e karşı %18,4 olmuştur (kombinasyon tedavisi için). Ancak mevcut verilerden yola çıkarak olası ilaç advers reaksiyonlarının yolağı hakkında kesin sonuçlara varılamamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

TECENTRIQ’in çocuklar ve adölesanlardaki güvenliliği bilinmemektedir. 69 pediyatrik hastada (<18 yaş) yapılan bir klinik çalışmada yeni bir güvenlilik sinyali oluşmamıştır ve güvenlilik profili erişkinlerinki ile karşılaştırılabilirdir.

27

Geriyatrik popülasyon

TECENTRIQ monoterapi alan 65 yaşın altında, 65-74 yaş arası ve 75-84 yaş arasındaki hastalar arasında genel olarak bir güvenlilik farklılığı gözlemlenmemiştir. 85 yaş ve üzerindeki hastalardan elde edilen veriler, bu popülasyona yönelik anlamlı bir değerlendirme yapılması için çok sınırlıdır.

IMpower150 çalışmasında, atezolizumab ile kombinasyon halinde bevacizumab, karboplatin ve paklitaksel alan hastalarda 65 yaş ve üzeri olmak, advers reaksiyon gelişme riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Impower150, IMpower133 ve IMpower110 çalışmalarından elde edilen veriler, 75 yaş ve üzeri hasta grubu hakkında değerlendirme yapılması için çok sınırlıolmuştur. Platin bazlı kemoterapiye uygun olmayan birinci basamak KHDAK hastalarına yönelik IPSOS çalışmasında, birinci basamak TECENTRIQ monoterapisinde hasta yaş alt grupları arasında, güvenlilik profilinde genel anlamda bir farklılık olmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

TECENTRIQ doz aşımına ilişkin bilgi mevcut değildir.

Doz aşımı durumunda, hastalar advers reaksiyon belirtileri veya semptomları bakımından yakından izlenmeli ve uygun semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastikler ve immünomodülatör ajanlar, monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları, PD-1/PDL-1 (Programlanmış Hücre Ölüm Proteini 1/ Ölüm Ligandı 1) İnhibitörleri

ATC kodu: L01FF05

Etki mekanizması:

PD-L1, tümör hücreleri ve/veya tümör infiltre eden immün hücrelerinde eksprese olabilir ve tümör mikroortamında anti-tümör immün yanıtının inhibisyonuna katkıda bulunabilir. PD-L1’in T hücrelerinde ve antijen sunan hücrelerde bulunan PD-1 ve B7.1 reseptörlerine bağlanması sitotoksik T hücresi aktivitesini, T hücresi çoğalmasını ve sitokin üretimini baskılar.

Atezolizumab Fc bölgesi değiştirilmiş, hümanize bir immünoglobülin G1 (IgG1) monoklonal bir antikorudur; doğrudan PD-L1’e bağlanır ve PD-1 ve B7.1 reseptörlerinin ikili blokajını sağlayarak, antikor bağımlı sellüler sitotoksisiteyi indüklemeden antitümör immün yanıtın yeniden aktive edilmesi de dahil, immün yanıtın PD-L1/PD-1 aracılı inhibisyonunu serbest

28

bırakır. Atezolizumab, PD-L2/PD-1 etkileşimini koruyarak PD-L2/PD-1 aracılı inhibitör sinyallerin devam etmesine izin verir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinin adjuvan tedavisi

●IMpower010 (GO29527): Rezeke edilmiş KHDAK’lı hastalarla sisplatin bazlı kemoterapiden sonra randomize faz III çalışma

Evre IB (tümörler ≥ 4cm) – IIIA KHDAK’lı hastaların adjuvan tedavisi için atezolizumabın etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek üzere bir faz III, açık etiketli, çok merkezli, randomize çalışma olan GO29527 (IMpower010) yürütülmüştür (Kanser evrelendirme sistemine ilişkin Uluslararası Kanser Kontrolü Birliği/Amerikan Ortak Kanser Komitesi, 7. Baskısına göre).

Aşağıdaki seçim kriterleri, terapötik endikasyona dahil olan ve 7. baskı evreleme sistemine göre evre II – IIIA hasta popülasyonunu yansıtan yüksek nüks riski olan hastaları tanımlar:

Tümör boyutu ≥ 5 cm veya N1 veya N2 durumunun eşlik ettiği herhangi bir boyuttaki tümörler veya torasik yapılara invaze olan tümörler (doğrudan parietal plevra, göğüs duvarı, diyafram, frenik sinir, mediastinal plevra, parietal perikard, mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, rekürren laringeal sinir, özofagus, vertebral gövde, karinaya invaze) veya ana bronşu karinanın < 2 cm distalinde tutan ancak karina tutulumu olmayan tümörler veya tüm akciğerin atelektazisi veya obstrüktif pnömonisi ile bağlantılı tümörler veya primer olarak aynı lobda veya farklı ipsilateral lobda ayrı nodül(ler)e sahip tümörler.

Çalışma, mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, rekürren laringeal sinir, özofagus, vertebral cisim ve karinaya invaze tümörleri olan N2 durumundaki hastaları veya farklı bir ipsilateral lobda ayrı tümör nodülleri olan hastaları içermemiştir.

Toplamda 1280 kaydedilmiş hasta tam tümör rezeksiyonu yaptırmış ve 4 sikluse kadar sisplatin bazlı kemoterapi almaya uygun olmuştur. Sisplatin bazlı kemoterapi rejimleri Tablo 3’te tarif edilmektedir.

Tablo 3: Adjuvan tedavi rejimleri (IMpower010)

Sisplatin bazlı adjuvan kemoterapi: Belirtilen tedavi rejimlerinden biri ile her 21 günlük siklusun 1.gününde IV olarak 75 mg/m2 sisplatin

1. ve 8. gün intravenöz olarak 30 mg/m2 vinorelbin

1. gün intravenöz olarak 75 mg/m2 dosetaksel

1. ve 8. gün intravenöz olarak 1250 mg/m2 gemsitabin

1. gün intravenöz olarak 500 mg/m2 pemetreksed (non-skuamöz)

Sisplatin bazlı kemoterapinin (dört siklusa kadar) tamamlanmasından sonra toplamda 1005 hasta 1:1 oranında atezolizumab (Kol A) veya en iyi destekleyici bakımı (BSC) (Kol B) almaya

29

randomize edilmiştir. Atezolizumab, hastalık nüksü veya kabul edilemez toksisite görülmediği sürece 16 döngüye kadar her 3 haftada bir IV infüzyonla 1200 mg’lık sabit dozda uygulanmıştır.

Randomizasyon cinsiyet, hastalık evresi ve PD-L1 ekspresyonuna göre sınıflandırılmıştır.

Hastalar, otoimmün hastalık öyküsüne sahiplerse; randomizasyondan önceki 28 gün içinde canlı, attenüe aşı uygulaması yapılmışsa; randomizasyondan önceki 4 hafta içinde sistemik immunostimulatör ajanlar veya 2 hafta içinde immunosupresif ilaçlar uygulanmışsa hariç tutulmuştur. Tümör değerlendirmeleri randomizasyon fazının başlangıcında ve 1. siklus, 1. gününün ardından ilk yıl boyunca her 4 ayda bir ve ardından beş yıla kadar her 6 ayda bir ve sonrasında yılda bir yürütülmüştür.

ITT popülasyonunun demografik bilgileri ve başlangıçtaki hastalık özellikleri tedavi kolları arasında iyi dengelenmiştir. Medyan yaş 62 olup (aralık: 26 ila 84) hastaların %67’si erkektir. Hastaların çoğu Beyaz (%73) ve %24’ü Asyalıdır. Çoğu hasta sigara içicisidir veya geçmişte içmiştir (%78) ve hastalarda başlangıç ECOG performans durumu 0 (%55) veya 1’dir (%44). Genelde hastaların %12’sinde evre IB, %47’sinde evre II ve %41’inde evre IIIA hastalık mevcuttur. Tümörleri VENTANA PD-L1 (SP263) Analizi ile ölçüldüğü üzere TC’de PD-L1 ekspresyonu ≥ %1 ve ≥ %50 olan tümörleri olan hastaların yüzdesi sırasıyla %55 ve %26 olmuştur.

Birincil etkililik sonucu ölçümü araştırmacı tarafından değerlendirilen hastalıksız sağkalımdır (HS). Hastalıksız sağkalım, randomizasyon tarihinden aşağıdakilerden birinin meydana geldiği tarihe kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır: ilk belgelenmiş hastalık nüksü, yeni primer KHDAK veya herhangi bir nedenle ölüm (hangisi daha önce olursa). Birincil etkililik hedefi, PD-L1 ≥ %1 TC evre II IIIA hasta popülasyonunda HS’yi değerlendirmektir. Kritik ikincil etkililik hedefleri, PD-L1 ≥ %50 TC evre II-IIIA hasta popülasyonunda HS’yi ve ITT popülasyonunda genel sağkalımı (GS) değerlendirmektir.

Ara hastalıksız sağkalım analizi zamanında, çalışma birincil sonlanım noktasını sağlamıştır. EGFR mutasyonları veya ALK yeniden düzenlemeleri olmayan PD-L1 ≥ %50 TC evre II- IIIA hastalarının analizinde (n = 209), BSC koluna kıyasla atezolizumab kolunda HS’de klinik olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir. Medyan takip süresinin 65 ay olduğu final hastalıksız sağkalım analizi zamanında sonuçlar tutarlı olmuştur.

EGFR mutasyonları ve ALK yeniden düzenlemeleri olmayan PD-L1 ≥ %50 TC evre II- IIIA hasta popülasyonu için ana etkililik bulguları Tablo 4’te özetlenmektedir. Hastalıksız sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi Şekil 1’de sunulmaktadır.

Tablo 4: EGFR mutasyonları veya ALK yeniden düzenlemeleri olmayan PD-L1 ekspresyonu ≥ %50 TC evre II- IIIA hasta popülasyonunda etkililik özeti (IMpower010)

Etkililik sonlanım

noktası

(En iyi destekleyici tedavi)

Araştırmacı tarafından

değerlendirilen

hastalıksız sağkalım
(HS)

Olayların sayısı (%)

Hastalıksız sağkalımın

(HS) medyan süresi (ay)

%95 GA

Tabakalandırılmışǂ risk 0,52 (0,33;0,8)

30

oranı (%95 GA)

GS*

Olayların sayısı (%)

Medyan GS (ay)

%95 GA

Tabakalandırılmışǂ risk oranı (%95 GA)

HS=Hastalıksız sağkalım, GA=Güven Aralığı, NE=öngörülemiyor *26 Ocak 2024 klinik veri-kesim tarihinde güncellenen HS ve GS ǂ Evre, cinsiyet ve histolojiye göre tabakalandırılmış

Şekil 1: EGFR mutasyonları veya ALK yeniden düzenlemeleri olmayan PD-L1 ekspresyonu ≥ %50 TC evre II- IIIA hasta popülasyonunda (IMpower010) hastalıksız sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi

En iyi destek tedavisi
Tecentriq

Risk altındaki hasta sayısı

En iyi destek tedavisi
Tecentriq

NE=öngörülemiyor

En iyi destekleyici tedavi koluna kıyasla atezolizumab kolunda gözlenen hastalıksız sağkalım iyileşmesi, hem non-skuamöz KHDAK hastaları (tabakalandırılmamış risk oranı: 0,4 , %95 GA: 0,23; 0,7; medyan hastalıksız sağkalım NE’ye (NE= öngörülemiyor) karşı 36,8 ay) hem de skuamöz KHDAK hastaları (tabakalandırılmamış risk oranı: 0,67 ,%95 GA: 0,34 ; 1,32; medyan hastalıksız sağkalım tahmin edilemiyor) içeren EGFR mutasyonları veya ALK yeniden düzenlemeleri olmayan PD-L1 ≥%50 TC evre II-IIIA hasta popülasyonunda önceden belirtilmiş alt grupların çoğu arasında tutarlı şekilde gösterilmiştir.

Birinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri

●IMpower130 (GO29537): Daha önce kemoterapi uygulanmamış metastatik non-

31

skuamöz KHDAK hastalarında nab-paklitaksel ve karboplatinle kombinasyona yönelik randomize faz III çalışma.

Daha önce kemoterapi uygulanmamış metastatik non-skuamöz KHDAK hastalarında nab-paklitaksel ve karboplatinle kombinasyon halinde atezolizumabın etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek üzere bir faz III, açık etiketli, randomize çalışma (GO29537 (IMpower130)) gerçekleştirilmiştir. EGFR mutasyonları veya ALK rearanjmanları olan hastalarda daha önce tirozin kinaz inhibitörleriyle tedavi almış olma koşulu aranmıştır.

Hastalar, Amerikan Ortak Kanser Komitesi (AJCC) 7. baskıya göre evrelendirilmiştir. Otoimmün hastalık öyküsü olan, randomizasyondan önceki 28 gün içinde canlı ve zayıflatılmış aşı uygulanmış, randomizasyondan önceki 4 hafta içinde immünostimülatör ajan veya randomizasyondan önceki 2 hafta içinde sistemik immünosüpresif ilaç uygulanmış ve aktif veya tedavi edilmemiş MSS metastazları olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Daha önce CD137 agonistleri veya immün kontrol noktası blokaj tedavileri (anti-PD-1 ve anti-PD-L1 terapötik antikorları) almış hastalar çalışmaya uygun değildir. Bununla birlikte, daha önce anti-CTLA-4 tedavisi almış olan hastalar, en son dozun randomizasyondan en az 6 hafta önce alınmış olması ve anti-CTLA-4’ten kaynaklanan şiddetli immün ilişkili advers etki öyküsü (NCI 3 ve 4. Derece) olmaması koşuluyla çalışmaya alınmıştır. Tümör değerlendirmeleri, 1. Siklustan sonra ilk 48 hafta boyunca 6 haftada bir ve daha sonra 9 haftada bir yapılmıştır. Tümör numuneleri, tümör hücreleri (TC) ve tümörü infiltre eden immün hücreler (IC) üzerindeki PD-L1 ekspresyonu bakımından değerlendirilmiştir ve bulgular, aşağıda açıklanan analizler için PD-L1 ekspresyonu alt gruplarının tanımlanmasında kullanılmıştır.

EGFR mutasyonları veya ALK rearanjmanları olanlar dahil olmak üzere hastalar, Tablo 5’te açıklanan tedavi rejimlerinden biri uygulanmak üzere çalışmaya alınmış ve 2:1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon grupları; cinsiyet, karaciğer metastazları varlığı ve TC ve IC üzerindeki PD-L1 ekspresyonuna göre oluşturulmuştur. Tedavi rejimi B alan hastaların hastalık progresyonundan sonra çapraz geçiş yaparak atezolizumab monoterapisi almasına izin verilmiştir.

Tablo 5: İntravenöz tedavi rejimleri (IMpower130)

Tedavi Rejimi

İndüksiyon
(Dört veya altı kez 21 günlük sikluslar)

İdame
(21 günlük sikluslar)

A

Atezolizumab (1200 mg)a + nab-paklitaksel (100
mg/m2)b,c + karboplatin
(EAA 6)c

Atezolizumab (1200 mg)a

B

Nab-paklitaksel (100
mg/m2)b,c + karboplatin (EAA 6)c

En iyi destekleyici tedavi veya pemetrexed

a Atezolizumab, araştırmacı değerlendirmesine göre belirlenen klinik fayda kaybına kadar uygulanır
b Nab-paklitaksel, her siklusun 1, 8 ve 15. günlerinde uygulanır
c Nab-paklitaksel ve karboplatin, 4-6. sikluslar tamamlanana kadar veya progresif hastalık veya kabul edilemez toksisiteye kadar (hangisi daha erken gerçekleşirse) uygulanır

ITT-WT olarak tanımlanan çalışma popülasyonunun (n=679) demografik özellikleri ve başlangıçtaki hastalık özelliklerinin tedavi kolları arasında dengeli olduğu görülmüştür. Medyan yaş 64’tür (aralık: 18-86 yaş). Hastaların çoğu erkek (%59) ve beyazdır (%90).

32

Hastaların %14,7’sinde başlangıçta karaciğer metastazı olduğu ve çoğu hastanın (%90) sigara kullanmakta olduğu veya geçmişte kullandığı görülmüştür. Hastaların çoğunun başlangıç ECOG performans durumunun 1 olduğu (%59) ve <%1 oranında PD-L1 ekspresyonu sergilediği (yaklaşık %52) görülmüştür. İndüksiyon tedavisinin ardından yanıt durumu stabil hastalık, kısmi yanıt veya tam yanıt olan 107 Kol B hastası arasında 40 hasta pemetrexed geçiş idame tedavisi almıştır.

Primer analiz, EGFR mutasyonları veya ALK rearanjmanları olanlar hariç olmak üzere, ITT-WT olarak tanımlanan bütün hastalarda (n=679) gerçekleştirilmiştir. Hastalarda medyan sağkalım takip süresi 18,6 ay olup, hastalar kontrole kıyasla atezolizumab, nab-paklitaksel ve karboplatinle GS ve PS’de iyileşme göstermiştir. Temel bulgular, Tablo 6’da özetlenmiştir ve GS ve PS’ye ait Kaplan-Meier eğrileri sırasıyla Şekil 2 ve 4’te sunulmuştur. PD-L1 ekspresyonuna göre GS ve PS için elde edilen keşifsel bulgular, sırasıyla Şekil 3 ve 5’te özetlenmiştir. Karaciğer metastazları olan hastalar, nab-paklitaksel ve karboplatine kıyasla atezolizumab, nab-paklitaksel ve karboplatinle PS veya OS’de iyileşme göstermemiştir (sırasıyla PS için 0,93 HR, %95 CI: 0,59; 1,47 ve GS için 1,04 HR, %95 CI: 0,63; 1,72).

Atezolizumab, nab-paklitaksel ve karboplatin kolundaki hastaların %7,3’üne karşılık nab-paklitaksel ve karboplatin kolundaki hastaların %59’u hastalık progresyonunun ardından çapraz geçiş tedavisi olarak atezolizumab (bütün hastaların %41’i) dahil olmak üzere herhangi bir kanser immünoterapisi almıştır.

Daha uzun takip süresine (medyan: 24,1 ay) sahip bir keşifsel analizde, her iki koldaki medyan GS birincil analize göre değişmemiş olup, HR=0,82’dir (%95 CI: 0,67; 1,01).

Tablo 6: Primer analizde IMpower130’da kanıtlanan etkililiğin özeti (ITT-WT

popülasyon)

Etkililiksonlanım noktaları Kol A Kol B

Atezolizumab + Nab-paklitaksel

nab-paklitaksel + + karboplatin

karboplatin

Ortak-birincil sonlanım noktaları

OS n=451 n=228 Ölüm sayısı (%)226 (%50,1) 131 (%57,5) Olaylara kadar geçen medyan
süre (ay)18,6 13,9 %95 GA(16; 21,2) (12; 18,7) Gruplandırılmış risk oranı‡ (%95 GA)0,79 (0,64; 0,98) p-değeri0,033
12 aylık OS (%)63 56

Araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS (RECIST v1.1) n=451 n=228 Olay sayısı (%) 347 (%76,9) 198 (%86,8) Medyan PFS süresi (ay) 7 5,5 %95 GA (6,2; 7,3) (4,4; 5,9) Gruplandırılmış risk oranı‡ (95% GA) 0,64 (0,54; 0,77) p-değeri < 0,0001
12 aylık PFS (%) %29 %14

33

Etkililiksonlanım noktaları Kol A Kol B

Atezolizumab + Nab-paklitaksel

nab-paklitaksel + + karboplatin

karboplatin

Diğer sonlanım noktaları

Araştırmacı tarafından değerlendirilen ORR (RECIST v1.1)^n=447 n=226 Doğrulanmış yanıt veren sayısı (%)220 (%49,2) 72 (%31,9) %95 GA (44,5; 54) (25,8; 38,4) Tam yanıt sayısı (%) 11 (%2,5) 3 (%1,3) Kısmi yanıt sayısı (%) 209 (%46,8) 69 (%30,5)

Araştırmacı tarafından değerlendirilen doğrulanmış
DOR (RECIST 1.1)^ n=220 n=72 Medyan (ay olarak) 8,4 6,1 %95 GA (6,9; 11,8) (5,5; 7,9)

‡ Cinsiyet ve TC ve IC üzerindeki PD-L1 ekspresyonuna göre gruplandırılmıştır
^ Doğrulanmış ORR ve DoR, keşifsel sonlanım noktalarıdır
PS=progresyonsuz sağkalım; RECIST=Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri v1.1.; GA=güven aralığı; ORR=objektif yanıt oranı; DOR=yanıt süresi; OS=Genel sağkalım

Şekil 2: Genel sağkalıma ait Kaplan-Meier eğrileri (IMpower130)

Tecentriq + nab-paklitaksel + karboplat Nab-paklitaksel + karboplatin

Sağkalım Olasılığı

Risk altındaki hasta sayısı

Tecentriq + nab-paklitaksel+
karboplatin
Nab-paklitaksel + karboplatin

34

Şekil 3: PD-L1 ekspresyonuna göre genel sağkalımı gösteren meta analiz diyagramı (IMpower130)

Medyan OS (ay)

PD-L1 Ekspresyon Düzeyi

Nab-paklitaksel +

TC > %50 veya IC > %10

TC < %50 ve > %1 veya IC
<%10 ve ≥ %1

TC ve IC < %1

3 ITT-WT için
gruplandırılmış risk oranı; diğer bütün alt gruplar için gruplandırılmamış risk

Risk Oranı3
Tecentriq + nab-
paklitaksel +
karboplatin lehine

Şekil 4: Progresyonsuz sağkalıma ait Kaplan-Meier eğrileri (IMpower130)

Risk altındaki hasta sayısı

Tecentriq + nab-paklitaksel+ karboplatin karboplatin Nab-paklitaksel + Nab-paklitaksel + karboplatin

Tecentriq + nab-paklitaksel +
karboplatin

Süre (ay)

35

Şekil 5: PD-L1 ekspresyonuna göre progresyonsuz sağkalımı gösteren meta analiz diyagramı (IMpower130)

PD-L1 Ekspresyon Düzeyi
TC≥ %50 veya IC ≥ %10

TC < %50 ve ≥ %1 veya IC <%10 ve ≥ %1

TC ve IC < %1

Medyan PFS (ay)

Tecentriq + nab-paklitaksel + karboplatin

Nab-paklitaksel + karboplatin

a ITT-WT için
gruplandırılmış risk oranı; diğer bütün alt gruplar için gruplandırılmamış risk

Risk Oranıa Tecentriq + nab-paklitaksel +
karboplatin lehine

oranı

●IMpower110 (GO29431): Kemoterapi tedavisi almamış metastatik KHDAK hastalarında yapılan randomize Faz III çalışma

Kemoterapi kullanmamış, metastatik KHDAK hastalarında atezolizumabın etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için Faz III, açık etiketli, çok merkezli, randomize bir çalışma olan IMpower110 yürütülmüştür. Hastalardaki PD-L1 ekspresyonu ≥%1 TC (PD-L1 tümör hücrelerinin ≥%1’i boyanmıştır) veya ≥%1 IC (tümör bölgesinin ≥%1’ini kapsayan tümör-infiltre edici immün hücreleri PD-L1 boyanmıştır) VENTANA PD-L1 (SP142) Testine dayanmaktadır.

Toplamda 572 hasta randomize edilmiş ve 1:1 oranında atezolizumab (A kolu) veya kemoterapi (B kolu) verilmiştir. Atezolizumab, araştırmacı tarafından değerlendirildiği şekilde klinik fayda kaybına veya kabul edilmeyen toksisiteye kadar üç haftada bir intravenöz yolla 1200 mg sabit dozla verilmiştir. Kemoterapi rejimleri Tablo 7’de gösterilmektedir. Randomizasyon cinsiyet, ECOG performans statüsü, histoloji ve TC ile IC’de PD-L1 tümör ekspresyonu ile katmanlaştırılmıştır.

Tablo 7: Kemoterapi intravenöz tedavi rejimleri (IMpower110)

Tedavi rejimi

İndüksiyon

sikluslar)

B (Skuamöz olmayan) Sisplatina (75 mg/m2) +
pemetrekseda (500 mg/m2) veya karboplatina (EAA 6) +
pemetrekseda (500 mg/m2)

Pemetreksedb,d (500 mg/m2)

En iyi destekleyici bakım d

B (Skuamöz)

Sisplatina (75 mg/m2) +

gemsitabina,c (1250 mg/m2) veya karboplatina (EAA 5) +
gemsitabina,c (1000 mg/m2)

36

aSisplatin, karboplatin, pemetreksed ve gemsitabin 4 veya 6 siklusun tamamlanmasına veya progresif hastalığa veya kabul edilemez toksisiteye kadar uygulanmaktadır
bPemetreksed, progresif hatalığa veya kabul edilemez toksisiteye kadar her 21 gün idame rejimi olarak uygulanmaktadır
cGemsitabin her siklusun 1. ve 8. gününde uygulanmaktadır
dKontrol kolundan (platin bazlı kemoterapi) atezolizumab koluna (A kolu) geçişe izin verilmemiştir

Otoimmün hastalık, randomizasyondan önceki 28 gün içinde canlı, zayıflatılmış aşı uygulaması, 4 hafta içinde sistemik immün sistemi uyarıcı ajanların uygulanması veya randomizasyondan önceki 2 hafta içinde sistemik immün sistemi baskılayıcı ilaçlar öyküsü, aktif veya tedavi edilmemiş merkezi sinir sistemi metastazları olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Tümör değerlendirmeleri, 1. siklus, 1.gün ve bunu takip eden ilk 48 hafta boyunca 6 haftada bir ve daha sonra her 9 haftada bir yürütülmüştür.

EGFR mutasyonları veya ALK yeniden düzenlemeleri olmayan (n=554) PD-L1 ekspresyonu ≥ %1 TC veya ≥ %1 IC olan hastalarda demografik ve çalışma başlangıcı hastalık özellikleri tedavi kolları arasında iyi dengelenmiştir. Medyan yaş 64,5 (dağılım: 30 ila 87) olup hastaların %70’i erkektir. Hastaların çoğunluğu beyaz (%84) ve Asyalıdır (%14). Hastaların çoğu halen sigara kullanmaktadır veya öncesinde kullanmıştır (%87) ve hastalarda başlangıç ECOG performans durumu 0 (%36) veya 1’dir (%64).

Genel olarak, hastaların %69’unda skuamöz olmayan hastalık ve hastaların %31’inde skuamöz hastalık vardır. EGFR mutasyonları veya ALK yeniden düzenlemeleri olmayan (n=205) yüksek PD-L1 ekspresyonu olan (PD-L1 ≥ %50 TC veya ≥ %10 IC) hastalarda demografik ve çalışma başlangıcı hastalık özellikleri genellikle daha geniş çalışma popülasyonunu temsil etmiş ve tedavi kolları arasında dengeli olmuştur.

Birincil sonlanım noktası, genel sağkalım (GS) olmuştur. Geçici genel sağkalım analizi sırasında, EGFR mutasyonları veya ALK yeniden düzenlemeleri olanlar (n=205) hariç olmak üzere yüksek PD-L1 ekspresyonu olan hastalar, kemoterapiye kıyasla atezolizumaba (Kol A) randomize edilen hastalar için genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermiş (B kolu) (risk oranı 0,59, %95 GA: 0,4, 0,89; medyan genel sağkalım 20,2 aya karşı 13,1 ay) olup iki taraflı p değeri 0,0106 bulunmuştur. Yüksek PD-L1 ekspresyonu olan hastalarda ortanca sağkalım takip süresi 15,7 ay olmuştur.

Bu hastalarda daha uzun bir takip süresi (medyan: 31,3 ay) içeren bir keşifsel genel sağkalım analizinde atezolizumab kolu için medyan genel sağkalım, birincil genel sağkalım ara analizine göre (20,2 ay) değişmemiş ve kemoterapi kolu için 14,7 olmuştur (risk oranı 0,76, %95 GA: 0,54, 1,09). Keşifsel analizdeki anahtar sonuçlar Tablo 8’de özetlenmiştir. Yüksek PD-L1 ekspresyonu olan hastalarda genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri Şekil 6 ve 7’de sunulmaktadır. Atezolizumab kolunda (16/107, %15) kemoterapi koluna kıyasla (10/98, %10,2) hastaların daha yüksek bir oranı ilk 2,5 ay içinde ölüm yaşamıştır. Erken ölümlerle ilişkili herhangi bir spesifik faktör/faktörler tanımlanamamıştır.

Tablo 8: Yüksek PD-L1 ekspresyonu ≥%50 TC veya ≥%10 IC olan hastalarda etkililik özeti (IMpower110)

Etkililik sonlanım

noktaları

A Kolu
(Atezolizumab)

B Kolu
(Kemoterapi)

Birincil sonlanım noktası

Genel sağkalım

37

Etkililik sonlanım

noktaları

A Kolu
(Atezolizumab)

B Kolu
(Kemoterapi)

Ölüm sayısı (%)

geçen

medyan süre (ay)

%95 GA

Sınıflandırılmış risk oranıǂ(%95 GA)

12 aylık genel sağkalım (%)

İkincil sonlanım noktaları

Araştırmacı tarafından

değerlendirilen PS

(RECIST v1.1)

Olay sayısı (%)

Medyan PS süresi (ay)

%95 GA

Sınıflandırılmış oranıǂ^ (%95 GA)

12 aylık progresyonsuz sağkalım (%)

Araştırmacı tarafından

değerlendirilen OYO

(RECIST v1.1)^

Yanıt verenlerin sayısı

(%)

%95 GA

Tam yanıt sayısı (%)

Kısmi yanıt sayısı (%)

Araştırmacı Tarafından Değerlendirilen YS (RECIST v1.1)^

Medyan (ay)

%95 GA

‡ Cinsiyet ve ECOG performans statüsüne (0’a karşı 1) göre sınıflandırılmıştır
PS=progresyonsuz sağkalım; RECIST=Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri v1.1.; GA= Güven Aralığı; OYO=objektif yanıt oranı; YS=yanıt süresi; GS=genel sağkalım, TE=Tahmin edilemiyor

38

Şekil 6: Yüksek PD-L1 ekspresyonu ≥%50 TC veya ≥%10 IC olan hastalarda genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (IMpower110)

Şekil 7: Yüksek PD-L1 ekspresyonu ≥%50 TC veya ≥%10 IC olan hastalarda progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (IMpower110)

A kolu: Tecentriq 8.2 ay 0.59 (0.43 , 0.81)
B kolu: Kemoterapi 5 ay

Kemoterapi koluna kıyasla atezolizumab kolunda gözlemlenen genel sağkalım iyileşmesi, hem skuamöz olmayan küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastaları HR 0,62, %95 GA: 0,4; 0,96; medyan genel sağkalım 20,2’ye karşı 10,5 ay) hem de skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarını (HR 0,56, %95 GA: 0,23; 1,37; 15,3 aya karşı medyan genel sağkalıma ulaşılamaması) içeren alt gruplarda tutarlı bir şekilde gösterilmiştir. 75 yaş ve üzeri hastalara ve hiç sigara içmemiş hastalara ilişkin veriler, bu alt gruplarda sonuç çıkarmak için çok sınırlıdır.

●IPSOS çalışması (MO29872): Platin bazlı kemoterapiye uygun olmayan, daha önce tedavi uygulanmamış, lokal ileri, rezeke edilemeyen veya metastatik KHDAK hastalarında randomize faz III çalışma.

Bir faz III, açık etiketli, randomize, kontrollü çalışma olan MO29872 (IPSOS) çalışması, platin bazlı kemoterapiye uygun olmadığı düşünülen, daha önce tedavi almamış ileri evre veya rekürren (çoklu modaliteli tedaviye uygun olmayan Evre IIIB [AJCC 7. baskıya göre]) veya metastatik (Evre IV) KHDAK hastalarında tek ajanlı kemoterapi rejimine (araştırmacının

39

tercihine göre vinorelbin veya gemsitabin) kıyasla atezolizumabın etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek üzere yürütülmüştür.

Terapötik endikasyona dahil edilen ve platin bazlı kemoterapi için uygun olmayan hastaları aşağıdaki seçim kriterleri tanımlamaktadır:
80 yaşın üzerinde olan veya ECOG performans durumu (PS) 3 olan hastalar veya ilgili komorbiditelerle birlikte ECOG PS 2 olan hastalar veya ilgili komorbiditelerle birlikte ileri yaştaki (70 yaş ve üzeri) hastalar. İlgili komorbiditeler, tedavi eden hekim tarafından değerlendirildiği üzere, kardiyak bozukluklar, sinir sistemi bozuklukları, psikiyatrik bozukluklar, vasküler bozukluklar, renal bozukluklar, metabolizma ve beslenme bozuklukları veya platin bazlı tedavi ile tedaviyi kontrendike kılan pulmoner bozuklukları ile ilişkilidir.

Çalışmaya ECOG PS 0 veya 1 olan 70 yaş altı hastalar; aktif veya tedavi uygulanmamış MSS metastazları olan hastalar; randomizasyondan önceki 4 hafta içinde canlı, zayıflatılmış aşı uygulanan hastalar; randomizasyondan önceki 4 hafta içinde sistemik immünostimülatör veya sistemik immünosüpresif tıbbi ürünler uygulanan hastalar dahil edilmemiştir. EGFR mutasyonları veya ALK rearanjmanları olan hastalar da çalışma dışı bırakılmıştır. Hastalar tümör PD-L1 durumlarından bağımsız olarak uygun kabul edilmiştir.

Hastalar, 2:1 oranında atezolizumab (Kol A) veya kemoterapi (Kol B) alacak şekilde randomize edilmiştir. Atezolizumab, her 3 haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla 1200 mg sabit doz olarak uygulanmıştır. Kemoterapi rejimi Tablo 9’da açıklanmaktadır. Tedavi, RECIST v1.1 veya kabul edilemez toksisiteye göre hastalık progresyonuna kadar uygulanmıştır. Randomizasyon histoloji (skuamöz/non skuamöz), PD-L1 ekspresyonu (VENTANA PD-L1 (SP142) testiyle ölçülen PD-L1 IHC durumu: TC3 veya IC3’e karşı TC0/1/2 ve IC0/1/2’ye karşı bilinmeyen) ve beyin metastazlarına (evet/hayır) göre tabakalandırılmıştır.

Tablo 9: Tedavi rejimleri (IPSOS)

Tedavi Rejimi

A
B

Her 21 günlük siklusun 1. Gününde IV infüzyon yoluyla atezolizumab 1200 mg. Vinorelbin: Her 21 günlük siklusun 1. ve 8. günlerinde veya her 28 günlük siklusun 1, 8 ve 15. günlerinde veya haftalık uygulama olarak 25-30 mg/m2 IV infüzyon veya 60-80 mg/ m2 oral uygulama

Gemsitabin: Her 21 günlük siklusun 1. ve 8. günlerinde veya her 28 günlük siklusun 1, 8 ve 15. günlerinde 1000-1250 mg/m2 IV infüzyon

Çalışmaya toplamda 453 hasta dahil edilmiştir (ITT popülasyonu). Popülasyon, ağırlıklı olarak beyaz (%65,8) ve erkek (%72,4) hastalardan oluşmaktadır. Hastaların medyan yaşı 75 olup, %72,8’i 70 yaş veya üzerindedir. ECOG performans durumu 0, 1, 2 ve 3 olan hastaların oranı sırasıyla %1,5, %15, %75,9 ve %7,5’tir. Toplamda hastaların %13,7’sinde çoklu modaliteli tedaviye uygun olmayan evre IIIB hastalık ve %86,3’ünde evre IV hastalık vardı. VENTANA PD-L1 (SP263) testi ile ölçüldüğünde PD-L1 ekspresyonu TC< %1, %1-49 ve ≥ %50 olan tümörlere sahip hastaların yüzdesi sırasıyla %46,8, %28,7 ve %16,6 iken hastaların %7,9’unda bilinmeyen bir PD-L1 ekspresyon durumu vardı.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası genel sağkalımdır (GS). Final GS analizi zamanında medyan takip süresi 41 aydır. Etkililik sonuçları Tablo 10 ve Şekil 8’de sunulmaktadır.

40

Tablo 10: Platin bazlı kemoterapiye uygun olmayan KHDAK hastalarında etkililik özeti (IPSOS)

Etkililik sonlanım noktası

Atezolizumab Kemoterapi

(N = 302) (N = 151)

Birincil sonlanım noktası

Genel sağkalım

Ölüm sayısı (%)
Olaylara kadar geçen medyan süre (ay) (%95 GA) Tabakalandırılmış risk oranıǂ (%95 GA)
p-değeri (Tabakalandırılmış Log-sıra)

249 (%82,5)

130 (%86,1)

10,3 (9,4 ; 11,9)

9.2 (5,9 ; 11,2)

0,78 (0,63 ; 0,97)
p = 0,028

İkincil sonlanım noktaları

Araştırmacı tarafından değerlendirilen PS (RECIST v1.1)

Olay sayısı (%)
Medyan PS süresi (ay) (%95 GA)
Tabakalandırılmış risk oranı (%95 GA) ǂ

138 (%91,4)

4 (2,9 ; 5,4)

OYO (RECIST v1.1)

Onaylanmış yanıt verenlerin sayısı (%)

YS (RECIST v1.1)

Medyan (ay) (%95 GA)

7,8 (4,8 ; 9,7)

GA = güven aralığı; YS = yanıt süresi; OYO = objektif yanıt oranı; GS = Genel sağkalım; PS = progresyonsuz sağkalım; RECIST = Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri v1.1.

ǂ Tedavi grubunun eşdeğişken olduğu Cox modelinden elde edilen tahmini risk oranı ve %95 GA. Gruplandırılmış analiz için histolojik alt tip, PD-L1 IHC durumu ve beyin metastazları (var/yok) gruplandırma faktörleri olarak eklenmiştir.

Şekil 8: Platin bazlı kemoterapiye uygun olmayan KHDAK hastalarında genel sağkalıma ait Kaplan-Meier eğrileri (IPSOS)

Olaylar: 249 (%82.5); Medyan [%95 GA]: 10.3 [9.4;11,9],
p-değeri (log-rank):0.0028

Risk altındaki hasta sayısı

Süre (ay)

41

●IMpower150 (GO29436): Kemoterapi almamış metastatik non-skuamöz KHDAK hastalarında bevacizumab ile birlikte veya bevacizumab olmaksızın paklitaksel ve karboplatin kombinasyonuna yönelik randomize faz III çalışma

Faz III, açık etiketli, çok merkezli, uluslararası, randomize bir çalışma olan IMpower150 çalışması, atezolizumab’ın bevacizumab ile birlikte veya bevacizumab olmaksızın, paklitaksel ve karboplatin ile kombinasyonunun daha önce kemoterapi almamış metastatik non-skuamöz KHDAK hastalarında etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek için yürütülmüştür.

Çalışmaya, otoimmün hastalık öyküsü olan hastalar, randomizasyondan önceki 28 gün içinde canlı, zayıflatılmış aşı uygulanan hastalar, randomizasyondan önceki 4 hafta içinde sistemik immünostimülatör ajanlar veya 2 hafta içinde sistemik immünosüpresif tıbbi ürün uygulanan hastalar, aktif veya tedavi uygulanmamış MSS metastazları olan hastalar, görüntülemede görülen torasik büyük damarlara belirgin tümör infiltrasyonu veya pulmoner lezyonlarda belirgin kavitasyon bulunan hastalar dahil edilmemiştir. Tümör değerlendirmeleri, 1. Siklus, Gün 1’i takip eden ilk 48 hafta boyunca her 6 haftada bir ve ardından her 9 haftada bir gerçekleştirilmiştir. Tümör örnekleri, tümör hücreleri (TC) ve tümör infiltre edici immün hücreleri (IC) üzerinde PD-L1 ekspresyonu açısından değerlendirilmiş ve sonuçlar, aşağıda açıklanan analizlerde PD-L1 ekspresyon alt gruplarını tanımlamak için kullanılmıştır.

Toplam 1202 hasta çalışmaya dahil edilmiş ve Tablo 11’de açıklanan tedavi rejimlerinden birini almak üzere randomize edilmiştir (1:1:1). Randomizasyon cinsiyete, karaciğer metastazlarının varlığına ve TC ve IC’de PD-L1 tümör ekspresyonuna göre tabakalandırılmıştır.

Tablo 11: Intravenöz Tedavi Rejimleri (IMpower150)

İndüksiyon
(21 günlük dört veya 6 siklus)

İdame
(21-günlük siklus)

A

Atezolizumaba (1200 mg)

B

Atezolizumaba (1200 mg) + paklitaksel (200 mg/m2)b,c + bevacizumabd (15 mg/kg bw) + karboplatinc (EAA 6)

C

Bevacizumabd (15 mg/kg bw) + paklitaksel (200 mg/m2)b,c + karboplatinc (EAA 6)

Bevacizumabd (15 mg/kg bw)

a Atezolizumab, araştırmacı tarafından değerlendirilen klinik fayda kaybına kadar uygulanmıştır
b Asya ülkelerinden gelen hastalarda Asya dışı ülkelerden gelen hastalara kıyasla genel hematolojik toksisite düzeyinin daha yüksek olması nedeniyle Asyalı ırk/etnik kökene sahip hastalar için paklitaksel başlangıç dozu, 175 mg/m2 olmuştur
c Paklitaksel ve karboplatin, 4 veya 6 siklus tamamlanana kadar veya progresif hastalık veya kabul edilemez toksisiteye kadar (hangisi daha erken gerçekleşirse) uygulanır
d Bevacizumab progresif hastalık veya kabul edilemez toksisiteye kadar uygulanır

Çalışma popülasyonunun demografik özellikleri ve başlangıç hastalık özellikleri tedavi kolları arasında iyi dengelenmiştir. Medyan yaş 63 yıldı (aralık: 31 ila 90) ve hastaların %60’ı erkekti. Hastaların çoğunluğu beyazdı (%82). Hastaların yaklaşık %10’unda bilinen EGFR mutasyonu, %4’ünde bilinen ALK rearanjmanları vardı, %14’ünde başlangıçta karaciğer metastazı vardı ve hastaların çoğu mevcutta veya öncesinde sigara içiyordu (%80). Başlangıç

42

ECOG performans durumu 0 (%43) veya 1 (%57) idi. Hastaların %51’inin tümörlerinde PD-L1 ekspresyonu ≥ %1 TC veya ≥ %1 IC ve hastaların %49’unun tümörlerinde PD-L1 ekspresyonu < %1 TC ve < %1 IC idi.

PS için final analiz sırasında hastaların medyan takip süresi 15,3 ay idi. Daha önce tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi edilmesi gereken EGFR mutasyonları veya ALK rearanjmanları olan hastalar dahil ITT popülasyonu, B Kolunda C Koluna kıyasla klinik olarak anlamlı PS iyileşmesi gösterdi (HR 0,61, %95 GA: 0,52, 0,72; medyan PS 8,3’e karşı 6,8 ay).

İnterim GS analizi sırasında hastaların medyan takip süresi 19,7 ay idi. Bu analizden ve ITT popülasyonunda güncellenen PS analizinden elde edilen temel sonuçlar Tablo 12 ve 13’te özetlenmiştir. ITT popülasyonunda GS için Kaplan-Meier eğrisi Şekil 9’da sunulmuştur. Şekil 10, ITT ve PD-L1 alt gruplarındaki GS sonuçlarını özetlemektedir. Güncellenen PS sonuçları ayrıca Şekil 11 ve 12’de sunulmuştur.

Tablo 12: ITT popülasyonunda güncellenmiş etkililik özeti (IMpower150)

Etkililik sonlanım noktası

(Bevacizumab

+ Paklitaksel +

Karboplatin)

Karboplatin)

Sekonder Sonlanım noktaları#

Araştırmacı tarafından değerlendirilen

n = 402

PS (RECIST v1.1)*

Olay Sayısı (%)

355 (88,8%)

Medyan PS süresi (ay)

%95 GA

(6,0 ; 7,0)

Tabakalandırılmış risk oranı ‡^ ( %95 GA)

p-değeri1,2

12-aylık PS (%)

GS interim analizi*

Ölüm sayısı (%)

230 (57,5%)

Olaylara kadar geçen medyan süre (ay)

%95 GA

(13,4 ; 17,1)

Tabakalandırılmış risk oranı ‡^ (%95

GA)

p-değeri1,2

6-aylık GS (%)

12 aylık GS (%)

Araştırmacı Tarafından

Değerlendirilen Genel En İyi Yanıt3*

(RECIST 1.1)

Yanıt verenlerin sayısı (%)

224 (56,4%)

158 (40,2%)

%95 GA

(51,4 ; 61,4)

(35,3 ; 45,2)

Tam yanıt sayısı (%)

Kısmi yanıt sayısı (%)

213 (53,7%)

155 (39,4%)

Araştırmacı Tarafından

Değerlendirilen YS* (RECIST v1.1)

Ay olarak medyan

% 95 GA

# Birincil etkililik sonlanım noktaları PS ve GS idi ve bunlar ITT-vahşi tip (WT) popülasyonunda analiz edildi; yani EGFR mutasyonları ya da ALK rearanjmanları olan hastalar

43

dahil edilmedi
1 Tabakalandırılmış log-rank testine dayanır
2 Bilgi amaçlı; ITT popülasyonunda, önceden belirlenmiş analiz hiyerarşisine göre, B Kolu ve C Kolu arasında ve aynı zamanda A Kolu ve C kolu arasında karşılaştırmalar formal olarak test edilmemiştir
3 Tam yanıt ve kısmi yanıt için Genel En İyi yanıt
‡ Cinsiyete, karaciğer metastazlarının varlığına ve TC ve IC’de PD-L1 tümör ekspresyonuna göre tabakalandırılmıştır
^ Tüm risk oranları için C Kolu kontrol grubudur
* Klinik Veri-Kesim Tarihi 22 Ocak 2018 tarihli güncellenmiş PS analizi ve interim GS analizi GA = güven aralığı; YS = yanıt süresi; GS = Genel sağkalım; PS = progresyonsuz sağkalım; RECIST = Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri v1.1.

Tablo 13: ITT popülasyonunda A Koluna B Kolu için güncellenmiş etkililik özeti (IMpower150)

Etkililik sonlanım noktası

(Atezolizumab +

Bevacizumab +

Karboplatin)

Araştırmacı Tarafından Değerlendirilen

PS (RECIST v1.1)*

Olay sayısı (%)
Medyan PS süresi (ay)
% 95 GA
Tabakalandırılmış risk oranı‡^(% 95 GA) p-değeri1,2

330 (82,1%)

(5,7 ; 6,9)

0,67 (0,57 ; 0,79)
< 0,0001

GS interim analizi*
Ölüm sayısı (%)
Olaylara kadar geçen medyan süre (ay) % 95 GA
Tabakalandırılmış risk oranı ‡^ (%95 GA) p-değeri1,2

0,90 (0,74 ; 1,10)
0,3

1 Tabakalandırılmış log-rank testine dayanır
2 Bilgi amaçlı; ITT popülasyonunda, önceden belirlenmiş analiz hiyerarşisine göre, A Kolu ve B kolu arasında karşılaştırmalar formal olarak test edilmemiştir
‡ Cinsiyete, karaciğer metastazlarının varlığına ve TC ve IC’de PD-L1 ekspresyonuna göre tabakalandırılmıştır
* Klinik Veri-Kesim Tarihi 22 Ocak 2018 tarihli güncellenmiş PS analizi ve interim GS analizi ^ Tüm risk oranları için A Kolu kontrol grubudur

44

Şekil 9: ITT popülasyonundagenel sağkalıma ait Kaplan-Meier eğrileri (IMpower150) Tedavi kolu Medyan GS HR (%95 GA) p-değeri

Sağkalım olasılığı

Risk altındaki hasta sayısı

Şekil 10: ITT popülasyonunda B Koluna karşı C kolundaPD-L1 ekspresyonuna göre genel sağkalımı gösteren meta analiz diyagramı (IMpower150)

Medyan GS (ay)

PD-L1 Ekspresyon Düzeyi

Risk Oranıa
Tecentriq + bevacizumab+
paklitaksel +

karboplatin lehine

45

Şekil 11: ITT popülasyonundaPS Kaplan-Meier eğrileri (IMpower150)

Risk altındaki hasta sayısı

Tedavi kolu Medyan PS HR (%95 GA) p-değeri

Süre (ay)

Şekil 12: ITT popülasyonunda B Koluna karşı C kolundaPD-L1 ekspresyonuna göre progresyonsuz sağkalımı gösteren meta analiz diyagramı (IMpower150)

Medyan PS (ay)

PD-L1 Ekspresyon Düzeyi

Risk Oranıa
Tecentriq + bevacizumab+

atabakalandırılmamış risk oranı

paklitaksel +
karboplatin lehine

B Kolunda, C Kolu ile karşılaştırıldığında, interim GS analizinden elde edilen önceden belirlenmiş alt grup analizleri, EGFR mutasyonları veya ALK rearanjmanları olan hastalarda (risk oranı [HR] 0,54, %95 GA: 0,29, 1,03; C kolundaki 17,5 aya kıyasla B kolunda medyan GS’ye ulaşılamadı) ve karaciğer metastazları olan hastalarda (HR 0,52, %95 GA: 0,33, 0,82; medyan GS 13,3’e kıyasla 9,4 ay) GS’de iyileşme göstermiştir. Ayrıca EGFR mutasyonları veya ALK rearanjmanları olan hastalarda (HR 0,55, %95 GA: 0,35, 0,87; medyan PS 10’a kıyasla 6,1 ay) ve karaciğer metastazları olan hastalarda (HR 0,41, %95 GA: 0,26, 0,62; medyan PS 8,2’a kıyasla 5,4 ay) PS’de de iyileşme gösterilmiştir. GS sonuçları sırasıyla < 65 ve ≥ 65 yaş alt grupları için benzerdi. ≥ 75 yaş hastalara ait veriler bu popülasyon hakkında sonuca varmak için çok sınırlıdır. Tüm alt grup analizleri için resmi istatistiksel test planlanmamıştır.

46

İkinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri

●OAK (GO28915): kemoterapi tedavisi almış lokal ileri veya metastatik KHDAK hastalarında yapılan randomize Faz III çalışma

Platin içeren bir rejim uygulanırken veya sonrasında progresyon görülmüş, lokal ileri veya metastatik KHDAK olan hastalarda, atezolizumab ile dosetakselin etkililik ve güvenlilik karşılaştırılmasının yapıldığı Faz III, açık etiketli, çok merkezli, uluslararası, randomize bir çalışma olan GO28915 (OAK) yürütülmüştür. Bu çalışma, otoimmün hastalık öyküsü olan, aktif veya kortikosteroid-bağımlı beyin metastazı öyküsü olan, başlangıçtan önceki 28 gün içinde canlı, attenüe aşı olmuş, başlangıçtan önceki 4 hafta içinde sistemik immunostimulatör ajan uygulanmış veya başlangıçtan önceki 2 hafta içinde sistemik immunosupresif tıbbi ürün kullanmış hastalar çalışmaya alınmamıştır. Tümör değerlendirmeleri ilk 36 hafta boyunca her 6 haftada bir ve sonra her 9 haftada bir gerçekleştirilmiştir. Tümör örnekleri, tümör hücrelerinde (TC) ve tümör sızdıran bağışıklık hücrelerinde (IC) PD-L1 ifadesi için prospektif olarak değerlendirilmiştir.

Toplamda 1225 hasta kayıt edilmiştir ve analiz planına göre randomize edilen ilk 850 hasta primer etki analizine dahil edilmiştir. Randomizasyon PD-L1 IC ekspresyon durumu, önceki kemoterapi rejimlerinin sayısı ve histolojiye göre tabakalandırılmıştır. Hastalar 1:1 oranında atezolizumab veya dosetaksel almak üzere randomize edilmiştir.

Atezolizumab üç haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla 1200 mg sabit dozda uygulanmıştır. Doz azaltımına izin verilmemiştir. Hastalar, araştırmacı tarafından değerlendirilecek klinik fayda kaybına kadar tedavi edilmiştir. Dosetaksel, progresyona kadar her üç haftalık siklusun 1. gününde intravenöz infüzyon yoluyla 75 mg/m2 uygulanmıştır. Tedavi edilen tüm hastalar için, medyan tedavi süresi dosetaksel kolu için 2,1 ay ve atezolizumab kolu için 3,4 aydır.

Primer analiz hasta popülasyonunun demografik ve başlangıç özellikleri tedavi kolları arasında genel olarak iyi değerlendirilmiştir. Medyan yaş 64 yaştır (aralık: 33-85) ve hastaların %61’i erkektir. Hastaların çoğu beyaz ırktandır (%70). Hastaların yaklaşık olarak üçte birinde non-skuamöz hastalık vardır (%74). %10’unda EGFR mutasyonu, %0,2’sinde ALK yeniden düzenlenmesi ve %10’unda başlangıçta santral sinir sistemi metastazları vardır. Hastaların çoğu halen veya önceden tütün kullanıcısıdır (%82). Başlangıçta ECOG performans skoru 0 (%37) veya 1’dir (%63). Hastaların %75’i önceden yalnızca bir platin bazlı tedavi rejimi almıştır.

Birincil etkililik sonlanım noktası, randomizasyon tarihinden herhangi bir nedenle ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanan GS’dir (genel sağkalım). 21 aylık medyan sağkalım takip süresini içeren bu çalışmanın anahtar sonuçları Tablo 14’de özetlenmiştir. ITT popülasyonu (tedavi amaçlı) için Kaplan-Meier eğrileri Şekil 13’te sunulmuştur.Şekil 14, ITT ve PD-L1 alt gruplarındaki GS sonuçlarını özetlemekte olup, TC ve IC’de % 1’in altında PD-L1 ekspresyonu olanları da içeren tüm alt gruplarda atezolizumab ile GS faydasını göstermektedir.

47

Tablo 14: OAK çalışmasından primer analiz popülasyonunda etkililik çalışması (tüm gelenler)*

Etkililik sonlanım noktası

Birincil Etkililik Sonlanım Noktası
GS

Ölüm sayısı (%)

271 (%64)

Olaylara kadar geçen medyan süre (ay)

%95 GA

(11,8; 15,7)

Sınıflandırımış† risk oranı

0,73 (0,62; 0,87)

(%95 GA)

p değeri**

151 (%41)

12 aylık GS***

18 aylık GS***

98 (%27)

İkincil Etkililik Sonlanım Noktaları
Araştırmacı tarafından değerlendirilen PS (RECIST v1.1)

Olay sayısı (%)

Medyan PS süresi (ay)

%95 GA

Sınıflandırılmış risk oranı (%95 GA)

0,95 (0,82; 1,1)

Araştırmacı Tarafından Değerlendirilen OYO (RECIST v1.1)

Yanıt verenlerin sayısı (%)

%95 GA

Araştırmacı Tarafından Değerlendirilen YS (RECIST v1.1)

Medyan (ay)

%95 GA

GA=güven aralığı; YS=yanıt süresi; TE=Tahmin edilemiyor; OYO=objektif yanıt oranı; GS=genel sağkalım; PS=progresyonsuz sağkalım; RECIST-STCDK=Solid Tümörlerde Cevap Değerlendirme Kriterleri v1.1.

*Primer analiz popülasyonu randomize edilen ilk 850 hastayı içerir
†IC düzeyleri, tümör sızdıran bağışıklık hücrelerindeki PD-L1 ekspresyonuna, önceki kemoterapi rejimi sayısı ve histolojiye göre sınıflandırılmıştır.

** sınıflandırılmış log-sıra sıralamasına göre
*** Kaplan-Meier hesaplamalarına göre

48

Şekil 13: Primer analiz popülasyonunda genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (tüm gelenler) (OAK)

TECENTRIQ Dosetaksel

Medyan zaman (ay)
Risk Oranı
(%95 GA)
Log-rank p-değeri

Zaman (ay)

Risk altındaki hasta sayısı
TECENTRIQ
Dosetaksel

Risk oranı sınıflandırılmış bir Cox modeli üzerinden; p-değeri sınıflandırılmış bir log-rank testi üzerinden tahmin edilmiştir

Şekil 14: Primer analiz popülasyonunda PD-L1 ekspresyonuna göre genel sağkalım meta-analiz diyagramı (OAK)

Medyan GS (ay)

PD-L1 Ekspresyon Seviyesi

TC≥ %50 veya IC ≥ %10 (n=137)
TC veya IC ≥ %5 (n=265)
TC veya IC ≥ %1 (n=463)
TC ve IC < %1 (n=379)

Risk Oranıa

TECENTRIQ
lehine

a TC ve IC ≥ % 1için sınıflandırılmış HR. Diğer açıklayıcı altgruplar içi sınıflandırılmamış HR TC: Tümör hücreleri; IC: İmmün hücreleri; HR: Risk oranı

Hem non-skuamöz KHDAK hastalarında (atezolizumab and dosetaksel için sırasıyla; risk oranı [HR]: 0,73; 95% GA: 0,6; 0,89; medyan GS< 15,6’ya karşı 11,2 ay) hem de skuamöz KHDAK hastalarında (atezolizumab and dosetaksel için sırasıyla HR: 0,73; 95% GA: 0,54; 0,98; medyan GS: 8,9 vs. 7,7 ay) dosetaksel ile karşılaştırılan GS değerlerinde gelişme görülmüştür. Gözlemlenen GS gelişimi, başlangıçta beyin metastazı olanlar (atezolizumab and dosetaksel için sırasıyla; risk oranı [HR]: 0,54; 95% GA: 0,31; 0,94; medyan GS< 20,1 vs. 11,9 ay) ve hiç tütün tüketmemiş olanlar (atezolizumab and dosetaksel için sırasıyla; risk oranı [HR]: 0,71; 95% GA: 0,47; 1,08; medyan GS< 16,3 vs. 12,6 ay) dahil olmak üzere altgruplar arasında tutarlı

49

bir biçimde gösterilmiştir. Bununla birlikte, EGFR mutasyonlu hastalar dosetaksele karşılık atezolizumab kullanımında gelişmiş GS göstermemişlerdir (atezolizumab ve dosetaksel için sırasıyla; risk oranı [HR]: 1,24; 95% GA: 0,71; 2,18; medyan GS< 10,5 ‘e karşı 16,2 ay).

EORTC QLQ-LC13 ile ölçüldüğünde, hasta bildirimli göğüs ağrısındaki kötüleşmeye kadar zamanın, dosetaksele karşılık atezolizumab için (HR: 0,71; 95% GA: 0,49; 1,05; iki kolda da medyana ulaşılmamıştır) uzadığı görülmüştür. EORTC QLQ-LC13 ile ölçülen diğer akciğer kanseri semptomları (örn. öksürük, dispne ve kol/omuz ağrısı) için kötüleşme süreleri atezolizumab ve dosetaksel için benzerdir. Bu sonuçlar çalışmanın açık etiketli dizaynına dayanarak dikkatle yorumlanmıştır.

●POPLAR (GO28753): kemoterapi tedavisi almış lokal ileri veya metastatik KHDAK hastalarında yapılan randomize Faz II çalışma

PD-L1 ekspresyonundan bağımsız olarak platin içeren rejim uygulanırken ya da sonrasında progresyon görülmüş, lokal ileri veya metastatik KHDAK olan hastalarda Faz II, çok merkezli, uluslararası, randomize, açık etiketli, kontrollü bir çalışma olan GO28753 (POPLAR) çalışması da yürütülmüştür. Birincil etkililik sonlanım noktası, genel sağkalımdır. Toplam 287 hasta 1:1 oranında TECENTRIQ (klinik fayda kaybına kadar üç haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla 1200 mg) ya da dosetaksel (progresyona kadar her üç haftalık siklusun 1. (birinci) gününde intravenöz infüzyon yoluyla 75 mg/m2) almak üzere randomize edilmiştir. Randomizasyon, PD-L1 IC ekspresyon durumu, önceki kemoterapi rejimlerinin sayısı ve histolojiye göre tabakalandırılmıştır.

Gözlemlenen toplam 200 ölüm ve 22 aylık medyan sağkalım takibi ile güncelleştirilmiş analiz; dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda medyan sağkalım 9,7 ay ve atezolizumab ile tedavi edilen hastalarda medyan sağkalım 12,6 ay (HR: 0,69 % 95 GA: 0,52; 0,92) olarak göstermiştir. Atezolizumab ve dosetaksel için Objektif Yanıt Oranı (OYO) sırasıyla %15,3’e karşı %14,7, medyan Yanıt Süresi (YS) ise 18,6 ay ve 7,2 aydır.

Küçük hücreli akciğer kanseri:

●IMpower133 (GO30081): kemoterapi tedavisi almamış yaygın evre KHAK hastalarında karboplatin ve etoposidle kombinasyon halinde yapılan randomize Faz I/III çalışma

Kemoterapi kullanmamış, yaygın evre KHAK hastalarında atezolizumabın karboplatin ve etoposid ile kombinasyon halinde kullanıldığında etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için Faz I/III, randomize, çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan IMpower133 yürütülmüştür.

Aktif veya tedavi edilmemiş beyin metastazı olan, otoimmün hastalık öyküsü olan, randomizasyondan önceki 4 hafta içinde canlı, attenüe aşı olmuş, randomizasyondan önceki 1 (bir) hafta içinde sistemik immunostimulatör ajan uygulanmış hastalar çalışmaya alınmamıştır.

Tümör değerlendirmeleri 1. (birinci) siklusun 1. (birinci) gününü takiben ilk 48 hafta boyunca her 6 haftada bir ve sonra her 9 haftada bir gerçekleştirilmiştir. Hastalık progresyonundan sonra tedavi edilen hastaların tümör değerlendirmeleri kullanımın bırakılmasına kadar her 6 haftada bir gerçekleştirilmiştir.

Toplamda 403 hasta kayıt edilmiştir ve 1:1 oranında Tablo 15’deki tedavi rejimlerinden birini almak üzere randomize edilmiştir. Randomizasyon cinsiyet, ECOG performans skoru ve beyin

50

metastaz varlığına göre sınıflandırılmıştır.

Tablo 15: Intravenöz tedavi rejimi (IMpower133)

İndüksiyon
(21-günlük 4 siklus)

İdame
(21-günlük siklus)

atezolizumab (1200 mg)a + karboplatin (EAA 5)b ve etoposid (100 mg/m2)b,c

plasebo + karboplatin (EAA 5)b ve etoposid (100
mg/m2)b,c

a Atezolizumab, araştırmacı tarafından değerlendirilen klinik fayda kaybına kadar uygulanmıştır.

b Karboplatin ve etoposid, 4 (dört) siklusun tamamlanmasına kadar, veya progresif hastalığa veya kabul edilemez toksisiteye kadar, herhangi biri ilk defa olana kadar uygulanmıştır. c Etoposid her siklusun 1. (brinci), 2. (ikinci) ve 3. (üçüncü) gününde uygulanmıştır.

Hasta popülasyonunun demografik ve başlangıç özellikleri tedavi kolları arasında genel olarak benzer değerlendirilmiştir. Hastaların %10’u 75 yaş ve üzeri olmakla beraber medyan yaş 64 yıldır (aralık: 26-90 yaş). Hastaların çoğunluğu erkektir (%65), beyaz ırktandır (%80), %9’unda beyin metastazı vardır ve çoğu halen veya önceden tütün kullanıcısıdır (%97). Başlangıçta ECOG performans skoru 0 (%35) veya 1(bir)’dir (%65).

Primer analizde, hastaların medyan sağkalım takip süresi 13,9 aydır. Kontrol koluna kıyasla atezolizumab ile karboplatin ve etoposid kombinasyonu ile genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir gelişme gözlendi (risk oranı (HR) 0,7 %95 GA: 0,54; 0,91; ortalama genel sağkalım : 12,3 aya 10,3 ay). Uzun dönem takipli araştırma genel sağkalım analizinde (ortalama: 22,9 ay), her iki koldaki ortalama genel sağkalım, başlangıç genel sağkalım ara analizine göre değişmemiştir. Araştırma analizi yanında başlangıç analiziden elde edilen Progresyonsuz Sağkalım (PS), Objektif Yanıt Oranı (OYO)ve Yanıt Süresi (YS) sonuçları Tablo 16’da özetlenmiştir. Genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım sonuçlarını gösteren Kaplan-Meier eğrileri Şekil 15’de ve 16’da sunulmuştur. Beyin metastazı olan hastalar için veriler bu popülasyonla ilgili sonuç çıkarmak için çok sınırlıdır.

Tablo 16: Etkililik özeti (IMpower133)

Etkililik sonlanım noktası

Eş Sonlanım Noktaları

GS analizi

Ölüm sayısı (%)

142 (%70,6)

Olaylara kadar geçen medyan süre (ay)

%95 GA

(10,8; 15,8)

Tabakalandırılmış risk oranıǂ (%95 GA) 0,76 (0,6; 0,95)

p değeri 0,0154***

12 aylık GS (%)

51

Etkililik sonlanım noktası

Araştırmacı tarafından değerlendirilen PS

n=201

(RECIST-STCDK v1.1)** ^

Olay sayısı (%)

Medyan PS süresi (ay)

%95 GA

Sınıflandırılmış risk oranı (%95 GA)

0,77 (0,62; 0,96)

p değeri 0,017

6 aylık PS (%)

12 aylık PS (%)

Diğer sonlanım noktaları

Değerlendirilen

n=201

OYO (RECIST-STCDK v1.1)** ^

Yanıt verenlerin sayısı (%)

%95 GA

Tam yanıt sayısı (%)

Parsiyel yanıt sayısı (%)

Araştırmacı Tarafından Değerlendirilen YS

n=121

(RECIST-STCDK v1.1)** ^

Medyan (ay)

%95 GA

PS=progresyonsuz sağkalım; RECIST-STCDK=Solid Tümörlerde Cevap Değerlendirme Kriterleri v1.1.; GA=güven aralığı; OYO=objektif yanıt oranı; YS=objektif yanıt süresi; GS=genel sağkalım
ǂ Cinsiyet ve ECOG performans skoruna göre tabakalandırılmıştır
* Araştırma GS final analizi klinik kesim tarihi 21 Ocak 2019
**PS, OYO ve YS analizi klinik kesim tarihi 24 Nisan 2018
*** Sadece tanımlayıcı amaçlar için
^ Onaylanan OYO ve YS araştırma sonlanım noktasıdır

52

Şekil 15: Genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (IMpower133)

Genel sağkalım (%)

Medyan GS HR (%95 GA) p-değeri

12.3 ay 0.76

10.3 ay (0.6, 0.95)

TECENTRIQ + karboplatin + etoposid
Plasebo + karboplatin + etoposid

Risk altındaki hasta sayısı

TECENTRIQ + karboplatin + etoposid
Plasebo + karboplatin + etoposid

Şekil 16: Progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (IMpower133)

Tedavi kolu

Medyan PFS HR (%95 GA) p-değeri

4.3 ay

TECENTRIQ + karboplatin + etoposid
Plasebo + karboplatin + etoposid

Zaman (ay) Risk altındaki hasta sayısı
TECENTRIQ+ karboplatin + etoposid
Plasebo + karboplatin + etoposid

Ürotelyal Kanser:

●IMvigor211 (GO29294): Daha önce kemoterapi ile tedavi edilmiş lokal ileri veya metastatik evre ürotelyal kanserli hastalar üzerinde yapılan randomize çalışma

Platin içeren bir rejim sırasında veya sonrasında hastalık ilerlemesi görülen lokal ileri veya

53

metastatik evre ürotelyal kanserli hastalarda kemoterapiye (araştırmacının seçimine bağlı olarak vinflunin, dosetaksel veya paklitaksel) kıyasla atezolizumabın etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için faz III, açık etiketli, çok merkezli, uluslararası, randomize bir çalışma (IMvigor211) yürütülmüştür. Otoimmün hastalık öyküsü olan, aktif veya kortikosteroid-bağımlı beyin metastazı olan, kayıttan önceki 28 gün içinde canlı, attenüe aşı uygulanmış ve kayıttan önceki 4 (dört) hafta içinde sistemik immunostimulatör ajan veya 2 (iki) hafta içinde sistemik immunosupresif tıbbi ürün uygulanmış hastalar bu çalışmadan dışlanmıştır. Tümör değerlendirmeleri ilk 54 hafta boyunca her 9 (dokuz) haftada bir ve sonrasında her 12 haftada bir gerçekleştirilmiştir. Tümör örnekleri, tümörü infiltre eden immün hücrelerde (IC) PD-L1 ekspresyonu için prospektif olarak değerlendirilmiş ve sonuçlar aşağıda açıklanan analizler için PD-L1 ekspresyon alt gruplarını tanımlamak için kullanılmıştır.

Toplam 931 hasta kaydedilmiştir. Hastalar atezolizumab ya da kemoterapi almak üzere randomize edilmiştir (1 (bir):1(bir)). Randomizasyon kemoterapi (vinflunin ya da taksan), IC’de PD-L1 ekspresyon durumu (<%5 (beş)’e karşı ≥%5 (beş)), prognostik risk faktörlerinin sayısı (0’a karşı 1(bir)-3 (üç)) ve karaciğer metastazına (evete karşı hayır) göre sınıflandırılmıştır. Prognostik risk faktörleri arasında önceki kemoterapiden itibaren <3 (üç) ay geçmesi, > 0 ECOG performans durumu ve < 10 g/dL hemoglobin yer almıştır.

Atezolizumab, 3 (üç) haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla 1200 mg sabit dozda uygulanmıştır. Atezolizumab dozunun azaltımına izin verilmemiştir. Hastalar, araştırmacı tarafından değerlendirildiği şekilde klinik faydanın kaybedilmesine veya kabul edilemez toksisite görülene kadar tedavi edilmiştir. Vinflunin, hastalığın ilerlemesine veya kabul edilemez toksisite görülene kadar her 3 (üç) haftalık döngünün 1. (birinci) gününde intravenöz infüzyon yoluyla 320 mg/m2 dozunda uygulanmıştır. Paklitaksel, hastalığın ilerlemesine veya kabul edilemez toksisite görülene kadar her 3 (üç) haftalık döngünün 1. (birinci) gününde 3 (üç) saat boyunca intravenöz infüzyon yoluyla 175 mg/m2 dozunda uygulanmıştır. Dosetaksel, hastalığın ilerlemesine veya kabul edilemez toksisite görülene kadar her 3 (üç) haftalık döngünün 1. (birinci) gününde intravenöz infüzyon yoluyla 75 mg/m2 dozunda uygulanmıştır. Tedavi edilen tüm hastalarda medyan tedavi süresi atezolizumab kolu için 2,8 ay, vinflunin ve paklitaksel kolları için 2,1 ay ve dosetaksel kolu için 1,6 ay olmuştur.

Primer analiz popülasyonunun demografik ve başlangıç hastalık özellikleri tedavi kolları arasında dengeli olmuştur. Medyan yaş 67 (aralık: 31-88) olup hastaların %77,1’i erkektir. Hastaların çoğunluğu (%72,1) beyaz ırktan olup kemoterapi kolundaki hastaların %53,9’u vinflunin almış, başlangıçta hastaların %71,4’ünde en az bir kötü prognostik risk faktörü ve %28,8’inde karaciğer metastazı mevcuttur. Başlangıç ECOG performans durumu 0 (%45,6) veya 1 (%54,4) olmuştur. Hastaların %71,1’inde primer tümör yeri mesanedir ve hastaların %25,4’ünde üst sistem ürotelyal karsinomu mevcuttur. Hastaların %24,2’si daha önce sadece platin içeren adjuvan veya neoadjuvan tedavi almış ve bu hastalarda 12 ay içinde hastalık ilerlemesi görülmüştür.

IMvigor211 için primer etkililik sonlanım noktası genel sağkalımdır (GS). Araştırmacı tarafından değerlendirilen Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) v1.1’e göre değerlendirilen sekonder etkililik sonlanım noktaları objektif yanıt oranı (OYO), progresyonsuz sağkalım (PS) ve yanıt süresidir (YS). IC2/3, IC1/2/3ve ITT (tedavisi amaçlanan, yani tüm katılanlar) popülasyonlarında tedavi kolu ve kontrol kolu arasındaki GS karşılaştırmaları, aşağıdaki şekilde %5’lik iki taraflı seviyede sınıflandırılmış bir log-sıra testine dayalı hiyerarşik, sabit sıralı bir prosedür kullanılarak test edilmiştir: aşama 1) IC2/3popülasyonu; aşama 2) IC1/2/3 popülasyonu; aşama 3) tüm katılanlar popülasyonu. Aşama 2 ve 3’ün her birine ait GS sonuçları, ancak önceki aşamaya ait sonuç istatistiksel olarak

54

anlamlıysa, istatistiksel anlamlılık açısından resmi olarak test edilebilmiştir.

Medyan sağkalım takibi 17 aydır. IMvigor211 çalışmasının primer analizi primer genel sağkalım sonlanım noktasını karşılamamıştır. Atezolizumab, daha önce tedavi edilmiş, lokal ileri evre veya metastatik ürotelyal karsinomlu hastalarda kemoterapiye kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım faydası göstermemiştir. Önceden belirlenmiş hiyerarşik test sırasına göre, 0,87’lik bir genel sağkalım risk oranı ile önce IC 2/3popülasyonu test edilmiştir (%95 GA: 0,63, 1,21; atezolizumab ve kemoterapi için medyan genel sağkalım sırasıyla 11,1 aya karşı 10,6 ay). Sınıflandırılmış log-sıra p değeri 0,41’dir ve bu nedenle sonuçlar bu popülasyonda istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmemiştir. Sonuç olarak, IC1/2/3 veya tüm katılanlar

popülasyonunda

testi

gerçekleştirilememiş ve bu analizlerin sonuçları açıklayıcı olarak değerlendirilmiştir. Tüm katılanlar popülasyonundaki kilit sonuçlar Tablo 17’te özetlenmiştir. Tüm katılanlar popülasyonunda Kaplan Meier genel sağkalım eğrisi Şekil 17’de sunulmaktadır.

ITT popülasyonunda 34 aylık bir medyan sağkalım takip süresi ile açıklayıcı bir güncellenmiş sağkalım analizi gerçekleştirilmiştir. Medyan genel sağkalım, 0,82’lik bir risk oranı (%95 GA: 0,71, 0,94) ile atezolizumab kolunda 8,6 ay (%95 GA: 7,8; 9,6) ve kemoterapi kolunda 8 ay (%95 GA: 7,2; 8,6) olmuştur. 12 aylık genel sağkalım oranları için primer analizde gözlemlenen eğilim ile uyumlu olarak, atezolizumab kolundaki hastalarda, ITT popülasyonundaki kemoterapi koluna kıyasla sayısal olarak daha yüksek 24 ve 30 aylık genel sağkalım oranları gözlemlenmiştir. 24. ayda sağ olan hastaların yüzdesi (KM tahmini) kemoterapi kolunda %12,7 ve atezolizumab kolunda %22,5; 30. ayda sağ olan hastaların yüzdesi (KM tahmini) ise kemoterapi kolunda %9,8 ve atezolizumab kolunda %18,1 olmuştur.

Tablo 17: Tüm katılanlarda etkililik özeti (IMvigor211)

Etkililik sonlanım noktası

Kemoterapi

(n = 464)

Primer etkililik sonlanım noktası

GS*

Ölüm sayısı (%) 324 (%69,4) 350 (%75,4)

Olaylara kadar geçen medyan süre (ay) 8,6 8

%95 GA 7,8; 9,6 7,2; 8,6

Sınıflandırılmışǂ risk oranı (%95 GA) 0,85 (0,73; 0,99)

12 aylık GS (%)** %39,2 %32,4

Sekonder ve açıklayıcı sonlanım noktaları

Araştırmacı tarafından değerlendirilen PS (RECIST v1.1)

Araştırmacı tarafından değerlendirilen OYO (RECIST

n = 462

v1.1)

Doğrulanmış yanıt verenlerin sayısı (%)

62 (%13,4)

%95 GA

10,47; 16,91

Tam yanıt sayısı (%)

16 (%3,5)

Kısmi yanıt sayısı (%)

46 (%10)

55

Stabil hastalık sayısı (%)

162 (%35,1)

Araştırmacı tarafından değerlendirilen YS (RECIST

v1.1)

Medyan (ay) ***

%95 GA

GA=güven aralığı; YS=yanıt süresi; OYO=objektif yanıt oranı; GS=genel sağkalım; PS=progresyonsuz sağkalım; RECIST = Katı Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri v1.1. * Tüm katılanlar popülasyonunda GS analizi sınıflandırılmış log-sıra testine göre gerçekleştirilmiş ve sonuç sadece açıklama amaçlı olarak sunulmuştur (p = 0,0378); önceden belirlenmiş analiz hiyerarşisine göre, tüm katılanlar popülasyonunda GS analizi için p değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilememektedir.

ǂ Kemoterapi (vinflunin ya da taksan), IC’de durum (< %5 (beş)’e karşı ≥ %5(beş)), prognostik risk faktörlerinin sayısı (0’a karşı 1(bir)-3(üç)) ve karaciğer metastazına (evete karşı hayır) göre sınıflandırıldı.

** Kaplan-Meier tahminine göre.

*** Yanıtlar atezolizumab kolunda yanıt verenlerin %63’ünde ve kemoterapi kolunda yanıt verenlerin %21’inde devamlıydı.

Şekil 17: Kaplan Meier genel sağkalım eğrisi (IMvigor211)

Risk Oranı
(%95 GA)

Sağkalım Olasılığı

Tecentriq
Kemoterapi

Süre (Ay)

Risk altındaki Hasta Sayısı
TECENTRIQ
Kemoterapi

56

●IMvigor210 (GO29293): Sisplatin tedavisi için uygun bulunmayan, daha önceden tedavi edilmemiş ürotelyal kanserli hastalar üzerinde yapılan tek kollu çalışma

Lokal ileri veya metastatik evre ürotelyal kanserli (ürotelyal mesane kanseri olarak da bilinir) hastalar üzerinde faz II, çok merkezli, uluslararası, iki kohortlu, tek kollu bir klinik çalışma (IMvigor210) yürütülmüştür.

Çalışmada toplam 438 hasta ve iki hasta kohortu vardır. Kohort 1’e, sisplatin bazlı kemoterapiye uygun bulunmayan veya uygun olmayan ya da platin içeren bir neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi rejimi ile uygulanan tedaviden en az 12 ay sonra hastalık ilerlemesi görülen, daha önce tedavi görmemiş, lokal ileri veya metastatik evre ürotelyal kanserli hastalar dahil edilmiştir. Kohort 2’ye ise, lokal ileri veya metastatik evre ürotelyal kanserli için en az bir platin bazlı kemoterapi rejimi alan veya platin içeren bir neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi rejimi ile uygulanan tedaviden sonraki 12 ay içinde hastalık ilerlemesi görülen hastalar dahil edilmiştir.

Kohort 1’de, 119 hasta hastalığın ilerlemesine kadar intravenöz infüzyon yoluyla 3 (üç) haftada bir 1200 mg atezolizumab ile tedavi edilmiştir. Medyan yaş 73’tür. Hastaların çoğu (%81) erkek ve çoğunluğu (%91) beyaz ırktan olmuştur.

Kohort 1’e, ECOG performans durumu 0 olan 45 hasta (%38), ECOG performans durumu 1 olan 50 hasta (%42) ve ECOG performans durumu 2 olan 24 hasta (%20), Bajorin risk faktörü (ECOG performans durumu ≥ 2 ve viseral metastaz) olmayan 35 hasta (%29), bir Bajorin risk faktörü olan 66 hasta (%56) ve iki Bajorin risk faktörü olan 18 hasta (%15), böbrek işlev bozukluğu olan (glomerüler filtrasyon hızı [GFR] < 60 mL/dk) 84 hasta (%71) ve karaciğer metastazı olan 25 hasta (%21) dahil edilmiştir.

Kohort 1’in primer etkililik sonlanım noktası, bağımsız bir değerlendirme tesisi (IRF) tarafından RECIST v1.1 kullanılarak değerlendirilen objektif yanıt oranı (OYO) olarak doğrulanmıştır.

Primer analiz, tüm hastalar en az 24 hafta süreyle takip edildiğinde gerçekleştirilmiştir. Tüm katılanlarda medyan tedavi süresi 15 hafta ve medyan sağkalım takip süresi 8,5 ay olmuştur. RECIST v1.1’e göre IRF tarafından değerlendirilen klinik olarak anlamlı OYO’lar gösterilmiş; ancak önceden belirlenmiş %10’luk bir geçmiş kontrol yanıt oranı ile karşılaştırıldığında, anlamlı faydaya ulaşılamamıştır. IRF RECIST v1.1’e göre doğrulanmış OYO’lar PD-L1 ekspresyonu ≥%5 olan hastalarda %21,9 (%95 GA: 9,3; 40), PD-L1 ekspresyonu ≥%1 olan hastalarda %18,8 (%95 GA: 10,9; 29) ve tüm katılanlarda %19,3 (%95 GA: 12,7; 27,6) olmuştur. Herhangi bir PD-L1 ekspresyon alt grubunda veya tüm katılanlarda medyan yanıt süresine (YS) ulaşılmamıştır. Yaklaşık %40’lık bir olay-hasta oranı ile genel sağkalım matür değildir. Tüm hasta alt gruplarında (PD-L1 ekspresyonu ≥ %5 ve ≥%1) ve tüm katılanlarda medyan genel sağkalım 10,6 ay olmuştur.

Kohort 1 için gerçekleştirilen ve 17,2 aylık bir medyan sağkalım takip süresi ile güncellenmiş olan analiz Tablo 18’de özetlenmektedir. Herhangi bir PD-L1 ekspresyon alt grubunda veya tüm katılanlarda medyan YS’ye ulaşılmamıştır.

57

Tablo 18: Güncellenmiş etkililik özeti (IMvigor210 Kohort 1)

Etkililik sonlanım noktası

Katılanlar

OYO (IRF tarafından değerlendirilen;

RECIST v1.1)

Yanıt verenlerin sayısı (%)

27 (%22,7)

%95 GA

15,5; 31,3

Tam yanıt sayısı (%)

11 (%9,2)

%95 GA

(4,7; 15,9)

Kısmi yanıt sayısı (%)

16 (%13,4)

%95 GA

(7,9; 20,9)

YS (IRF tarafından değerlendirilen;

RECIST v1.1)

Olay görülen hastalar (%)

Medyan (ay) (%95 GA)

TE (14,1; TE)

PS (IRF tarafından değerlendirilen;

RECIST v1.1)

Olay görülen hastalar (%)

88 (%73,9)

Medyan (ay) (%95 GA)

2.7 (2,1; 4,2)

GS

Olay görülen hastalar (%)

Medyan (ay) (%95 GA)

14,1 (9,2; TE) 15,9 (10,4; TE)

1 yıllık GS oranı (%)

GA = güven aralığı; YS = yanıt süresi; IC = tümörü infiltre eden immün hücreler; IRF = bağımsız değerlendirme tesisi; TE = tahmin edilemiyor; OYO = objektif yanıt oranı; GS = genel sağkalım; PS = progresyonsuz sağkalım; RECIST = Katı Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri v1.1.

Kohort 1 final analizi zamanında hastaların medyan sağkalım takip süresi 96,4 aydır. PD-L1 ekspresyonu ≥ %5 olan hastalarda (terapötik endikasyona dahil edilmiş olan hastalar) medyan GS 12,3 aydır (%95 GA: 6 ; 49,8).

Kohort 2’de, ko-primer etkililik sonlanım noktaları, bir IRF tarafından RECIST v1.1 kullanılarak değerlendirilen OYO ve Modifiye RECIST (mRECIST) kriterlerine göre araştırmacı tarafından değerlendirilen OYO olarak doğrulanmıştur. 310 hasta, klinik faydanın kaybedilmesine kadar 3 (üç) haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla 1200 mg atezolizumab ile tedavi edilmiştir. Kohort 2’nin primer analizi, tüm hastalar en az 24 hafta süreyle takip edildiğinde gerçekleştirilmiştir. Çalışma Kohort 2’deki ko-primer sonlanım noktalarını karşılamış; bu da önceden belirlenmiş %10’luk bir geçmiş kontrol yanıt oranı ile karşılaştırıldığında, IRF tarafından RECIST v1.1 kullanılarak değerlendirilen ve araştırmacı tarafından mRECIST kullanılarak değerlendirilen istatistiksel olarak anlamlı OYO’lar göstermiştir.

58

Kohort 2’de 21,1 aylık bir medyan sağkalım takip süresi ile de analiz gerçekleştirilmiştir. IRF RECIST v1.1’e göre doğrulanmış OYO’lar, PD-L1 ekspresyonu ≥%5 olan hastalarda %28 (%95 GA: 19,5; 37,9), PD-L1 ekspresyonu ≥%1 olan hastalarda %19,3 (%95 GA: 14,2; 25,4) ve tüm katılanlarda %15,8 (%95 GA: 11,9; 20,4) olmuştur. Araştırmacı tarafından değerlendirilen mRECIST’e göre doğrulanmış OYO ise PD-L1 ekspresyonu ≥%5 olan hastalarda %29 (%95 GA: 20,4; 38,9), PD-L1 ekspresyonu ≥%1 olan hastalarda %23,7 (%95 GA: 18,1; 30,1) ve tüm katılanlarda %19,7 (%95 GA: 15,4; 24,6) olmuştur. Tüm katılanlar popülasyonunda IRF RECIST v1.1’e göre tam yanıt oranı %6,1 (%95 GA: 3,7; 9,4) olmuştur. Kohort 2’de, herhangi bir PD-L1 ekspresyon alt grubunda veya tüm katılanlarda medyan YS’ye ulaşılmamış; ancak PD-L1 ekspresyonu <%1 olan hastalarda ulaşılmıştır (13,3 ay; %95 GA 4,2; TE). 12. ayda GS oranı tüm katılanlarda %37 olmuştur.

Kohort 2 final analizi zamanında hastaların medyan sağkalım takip süresi 46,2 aydır. Medyan GS, PD-L1 ekspresyonu ≥ %5 olan hastalarda GS 11,9 ay (%95 GA: 9 ; 22,8); PD-L1 ekspresyonu ≥ %1 olan hastalarda 9 ay (%95 GA: 7,1 ; 11,1) ve tüm katılanlarda 7,9 ay (%95 GA: 6,7 ; 9,3) olmuştur.

●IMvigor130 (WO30070): Tedavi edilmemiş lokal ileri evre veya metastatik ürotelyal karsinomlu hastalarda monoterapi olarak ve platin bazlı kemoterapi ile kombinasyon halinde atezolizumabın değerlendirildiği faz III çalışma.

Metastatik ortamda daha önce sistemik tedavi almamış, lokal ileri veya metastatik ürotelyal karsinomlu hastalarda atezolizumab + platin bazlı kombinasyon kemoterapisine (yani gemsitabin ile birlikte sisplatin veya karboplatin), A kolu veya veya atezolizumab monoterapisine (B Kolu, açık etiketli kol) karşı plasebo + platin bazlı kombinasyon kemoterapisinin (C Kolu) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için faz III, çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü, kısmi kör (yalnızca A Kolu ve C Kolu) bir çalışma olan IMvigor130 çalışması yürütülmüştür. Eş-birincil etkililik sonuçları, C Koluna karşı A Kolunda araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PS) ve C Koluna karşı A Kolunda ve ardından, hiyerarşik bir şekilde analiz edilen, C koluna karşı B kolunda genel sağkalım (OS) olmuştur. Genel sağkalım, A Kolu ile C Kolunun karşılaştırılmasında istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır ve bu nedenle, önceden tanımlanmış hiyerarşik test sırasına göre başka resmi test gerçekleştirilememiştir.

Sağkalım verilerinin ilk aşamada gözden geçirilmesini takiben bağımsız bir Veri İzleme Kurulu (İDMC) tarafından verilen tavsiyeye dayanılarak, tümörlerinde PD-L1 ekspresyonu düşük olan (VENTANA PD-L1 [SP142] kiti kullanılarak immünohistokimya yoluyla bakıldığında immün hücrelerinin %5’inden azı PD-L1 için pozitif boyanmıştır) hastaların atezolizumab monoterapisi koluna eklenmesi, planlanmamış bir erken analizde bu alt grubun genel sağkalımında azalma gözlemlendikten sonra durdurulmuştur. Ancak bu durum, hastaların büyük çoğunluğu zaten kaydolduktan sonra meydana gelmiştir.

Atezolizumabın monoterapi (n=360) ve yalnızca kemoterapi (n=359) kollarına kayıtlı 719 hastadan sırasıyla 50 ve 43 hasta, Galsky kriterlerine göre sisplatin için uygun değildi ve yüksek PD-L1 ekspresyonu olan tümörlere sahipti (VENTANA PD-L1 [SP142] kiti kullanılarak immünohistokimya ile bakıldığında immün hücrelerinin ≥%5’i PD-L1 için pozitif boyanmıştır). Bu hasta alt grubundaki araştırma amaçlı bir analizde GS için sınıflandırılmamış HR 0,56 (%95 GA: 0,34; 0,91) idi. Medyan OS, atezolizumab monoterapi kolunda 18,6 ay (%95 GA: 14,0; 49,4) iken, yalnızca kemoterapi kolunda 10 ay (%95 GA: 7,4; 18,1) idi (bkz. Şekil 18).

59

Şekil 18Tümörleri PD-L1 yüksek olan (B Kolu vs. C Kolu) hastalarda genel sağkalıma ait Kaplan-Meier eğrileri

Tedavi Grubu

Sınıflandırılmamış analiz
Risk Oranı 0,56
%95 Alt CL 0,34

%95 Üst CL 0,91

Risk altındaki hasta sayısı

Atezo mono
plasebo + kemo

CL: Güven Seviyesi

Hepatoselüler kanser:

●IMbrave150 (YO40245): Bevacizumab ile kombinasyon halinde, daha önce sistemik tedavi almamış rezeke edilemeyen hepatoselüler kanserli hastalarda randomize faz III çalışma

Daha önce sistemik tedavi görmemiş lokal ileri veya metastatik evre ve/veya rezeke edilemeyen hepatoselüler kanserli hastalarda bevacizumab ile kombinasyon halinde atezolizumabın etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek üzere, faz III, randomize, çok merkezli, uluslararası, açık etiketli bir çalışma olan IMbrave150 yürütülmüştür. Toplamda 501 hasta (2:1) oranında ya intravenöz infüzyon ile her 3 haftada bir uygulanan atezolizumab (1200 mg) ve 15 mg/kg bevacizumaba ya da günde iki kez oral yolla uygulanan sorafenib 400 mg’a randomize edilmiştir. Randomizasyon coğrafi bölge (geri kalan dünya ülkelerine karşı Japonya hariç Asya), makrovasküler invazyon ve/veya ekstrahepatik yayılma (yoka karşı var), başlangıç ⍺-fetoprotein (AFP) (≥400 ng/mL’ye karşı <400 ng/mL) ve ECOG performans durumuna (1’e karşı 0) göre sınıflandırılmıştır. Her iki koldaki hastalar klinik fayda kaybına veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi almıştır. Hastalar atezolizumab veya bevacizumabı bırakıp (örn. advers olaylardan dolayı) klinik fayda kaybı veya tekli ajan ile ilişkili kabul edilemez toksisiteye kadar tekli ajan tedavisine devam edebilmiştir.

Çalışmaya hastalığı cerrahi ve/veya bölgesel tedavilere uygun olmayan veya cerrahi ve/veya bölgesel tedavilerden sonra ilerleyen Child-Pugh A, ECOG 0/1’e sahip ve daha önce sistemik tedavi almamış yetişkinler kaydedeilmiştir. Kanama (ölümcül olaylar dahil) bevacizumab ile bilinen bir advers reaksiyondur ve üst gastrointestinal kanama HSK’li hastalarda yaygın ve hayati risk taşıyan bir komplikasyondur. Bu nedenle, hastaların tedaviden önceki 6 ay içinde varis varlığı açısından değerlendirilmesi zorunlu tutulmuş ve tedaviden önceki 6 ay içinde varise bağlı kanama geçirmişlerse, kanama veya yüksek kanama riski olan tedavi edilmemiş ya da yeterince tedavi edilmemiş varisleri varsa çalışmadan hariç tutulmuştur. Aktif hepatit B’li hastalar için çalışma tedavisine başlamadan önce 28 gün içinde HBV DNA< 500 IU/mL ve çalışmaya dahil olmadan önce ve çalışma boyunca minimum 14 günlük standart anti-HBV tedavisi gerekli olmuştur.

60

Hastalar ayrıca, orta şiddette veya şiddetli asitleri; hepatik ensefalopati öyküleri, hepatik

ensefalopati

mikst

kolanjiokarsinomu ve HSK’si, HBV ve HCV’nin aktif koenfeksiyonu, otoimmün hastalık öyküleri varsa, randomizasyondan önceki 4 (dört) hafta içinde canlı, attenüe aşı uygulanmışsa; randomizasyondan önceki 4 (dört) hafta içinde sistemik immunostimulatör ajan veya 2 (iki) hafta içinde immunsupresif ilaçlar uygulanmışsa; tedavi edilmemiş veya kortikosteroide bağımlı beyin metastazları varsa da hariç tutulmuştur. Tümör değerlendirmeleri 1. (birinci) Döngü, 1. (birinci) Günden sonraki ilk 54 hafta boyunca her 6 (altı) haftada bir, ardından her 9 (dokuz) haftada bir yürütülmüştür.

Çalışma popülasyonunun demografik ve başlangıç hastalık özellikleri tedavi kolları arasında iyi dengelenmiştir. Medyan yaş 65 olup (aralık: 26 ila 88), hastaların %83’ü erkektir. Hastaların çoğu Asyalı (%57) ve beyazdır (%35). %40’ı Asya’dan (Japonya hariç), %60’ı geri kalan dünya ülkelerindendir. Hastaların yaklaşık %75’i makrovasküler invazyon ve/veya esktrahepatik yayılma ile başvururken, %37’sinde başlangıç AFP değeri ≥400 ng/mL’dir. Başlangıç ECOG performans durumu 0 (%62) veya 1 (bir)’dir (%38). HSK gelişimi açısından birincil risk faktörleri hastaların %48’inde Hepatit B virüsü enfeksiyonu, hastaların %22’sinde Hepatit C

virüsü

olmayan

hastalıktır.

HSK,

hastaların

%82’sinde

Barselona

Kanseri

hastaların %16’sında evre B ve hastaların %3 (üç)’ünde evre A olarak sınıflandırılmıştır.

Eş-primer etkililik sonlanım noktaları RECIST v1.1’e göre GS (genel sağkalım) ve bağımsız değerlendirme merkezi (IRF) tarafından değerlendirilen PS’dir (progresyonsuz sağkalım). Birincil analiz zamanında hastalar 8,6 aylık medyan sağkalım takibi süresine sahiptir. Veriler sorafenibe kıyasla atezolizumab + bevacizumab ile RECIST v1.1’e göre IRF tarafından değerlendirildiği üzere PS ve GS’de istatistiksel anlamlı bir iyileşme göstermiştir. İstatistiksel anlamlı bir iyileşme, ayrıca RECIST v1.1’e ve HSK değiştirilmiş RECIST’e (mRECIST) göre IRF tarafından doğrulanmış objektif yanıt oranında da (OYO) gözlenmiştir. Primer analize ait kritik etkililik bulguları Tablo 19’da özetlenmektedir.

15,6 aylık ortanca sağkalım takip süresi ile tanımlayıcı bir güncellenmiş etkililik analizi yürütülmüştür. Medyan GS, atezolizumab + bevacizumab kolunda 19,2 ay (%95 GA: 17; 23,7) iken sorafenib kolunda 13,4 ay (%95 GA: 11,4, 16,9) olup risk oranı 0,66’dır (%95 GA: 0,52; 0,85). RECIST v1.1 doğrultusunda IRF değerlendirmesine göre medyan progresyonsuz sağkalım, atezolizumab + bevacizumab kolunda 6,9 ay (%95 GA: 5,8; 8,6) iken sorafenib kolunda 4,3 ay (%95 GA: 4; 5,6) olup risk oranı değeri 0,65’tir (%95 GA: 0,53; 0,81).

RECIST v1.1’e göre IRF ile değerlendirilen genel yanıt oranı, atezolizumab + bevacizumab kolunda %29,8 (%95 GA: 24,8; 35) iken sorafenib kolunda %11,3 (%95 GA: 6,9; 17,3) olmuştur. Doğrulanmış yanıt verenlerde RECIST v1.1 doğrultusunda IRF değerlendirmesine göre ortanca yanıt süresi (YS), atezolizumab + bevacizumab kolunda 18,1 aya (%95 GA: 14,6; tahmin edilemiyor (TE)) kıyasla sorafenib kolunda 14,9 ay bulunmuştur (%95 GA: 4,9; 17).

Genel sağkalım (güncellenmiş analiz) ve progresyonsuz sağkalım (primer analiz) için Kaplan-Meier eğrileri Şekil 19 ve 20’de sunulmaktadır.

61

Tablo 19: Etkililik özeti (IMbrave150 primer analiz)

Kritik etkililik

sonlanım noktası:

GS

Ölüm sayısı (%)

Olaya kadar geçen medyan süre (ay)

%95 GA

Sınıflandırılmış risk oranı‡

p değeri1

6 aylık GS (%)

IRF tarafından

değerlendirilen PS,

RECIST 1.1

Olay sayısı (%)

Medyan PS süresi (ay)

%95 GA

Sınıflandırılmış risk oranı‡

p değeri1

6 aylık PS

IRF tarafından

değerlendirilen

OYO, RECIST 1.1

Doğrulanmış yanıt

veren sayısı (%)

%95 GA

p-değeri1

Tam yanıtların sayısı (%)

Kısmi yanıtların

sayısı (%)

Stabil hastalık sayısı (%)

IRF ile

değerlendirilen YS,

RECIST 1.1

Ay cinsinden

medyan

%95 GA

Aralık (ay)

IRF tarafından

değerlendirilen

OYO, HSK

mRECIST

Doğrulanmış yanıt

veren sayısı (%)

%95 GA

62

Kritik etkililik

sonlanım noktası:

p-değeri2

Tam yanıtların sayısı (%)

Kısmi yanıtların

sayısı (%)

Stabil hastalık sayısı (%)

IRF ile

değerlendirilen YS,

HSK mRECIST

Ay cinsinden

medyan

%95 GA

Aralık (ay)

‡ Coğrafi bölgeye (geri kalan dünya ülkelerine karşı Ja ponya hariç Asya), makrovasküler invazyon ve/veya ekstrahepatik yayılma (yoka karşı v ar), başlangıç ⍺-fetoprotein (AFP) (≥400’e karşı <400 ng/mL) göre sınıflandırılmıştır
1 İki taraflı sınıflandırılmış log-sıra testi temelinde
2İki taraflı Cochran-Mantel-Haenszel testi temelinde
+ Sansürlü bir değeri gösterir
PS = progresyonsuz sağkalım; RECIST = Solid Tümörl erde Yanıt Değerlendirme Kriterleri

RECIST

Değerlendirmesi; GA = güven aralığı; OYO = objektif yanıt oranı; YS = yanıt süresi; GS = genel sağkalım; TE = Tahmin edilemiyor; N/A=geçerli değildir

Şekil 19: ITT popülasyonunda genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (IMbrave150 güncellenmiş analiz)

Risk oranı katmanlaştırılmış analizden alınmıştır. Katmanlaştırma faktörleri coğrafi bölgeyi (Japonya hariç Asya’ya karşı dünyanın geri kalan bölgeleri), makrovaksüler invazyon ve/veya ekstrahepatik yayılım (varlığına karşı yokluk) ve IxRS taraması başına AFP (<400’e karşı ≥400 ng/mL) içermektedir.

63

Şekil 20: ITT popülasyonunda RECIST v1.1’e göre IRF-PS için Kaplan-Meier eğrisi (IMbrave150 primer analiz)

Risk oranı katmanlaştırılmış analizden alınmıştır. Katmanlaştırma faktörleri coğrafi bölgeyi (Japonya hariç Asya’ya karşı dünyanın geri kalan bölgeleri), makrovaksüler invazyon ve/veya ekstrahepatik yayılım (varlığına karşı yokluk) ve IxRS taraması başına AFP (<400’e karşı ≥400 ng/mL) içermektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Atezolizumabın güvenlilik ve farmakokinetiğini değerlendirmek için relaps veya progresif solid tümörlü ve Hodgkin ile non-Hodgkin lenfomalı pediyatrik (<18 yaş, n= 69) ve genç erişkin (18-30 yaş, n=18) hastalarda bir erken faz, çok merkezli, açık etiketli çalışma yapılmıştır. Hastalar 3 haftada 1 kez 15 mg/kg vücut ağırlığı intravenöz atezolizumab ile tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik hastalarda etkililik:

Atezolizumab monoterapisi alan > 65 yaş hastalar ve daha genç hastalar arasında etkililikte genel bir farklılık gözlenmemiştir. IMpower150 çalışmasında, atezolizumab ile kombinasyon halinde karboplatin ve paklitaksel alan hastalarda 65 yaş ve üzeri, atezolizumab’ın etkisinin azalmasıyla ilişkilendirilmiştir.

Impower150, IMpower133 ve IMpower110 çalışmalarından elde edilen veriler, 75 yaş ve üzeri hasta grubu hakkında değerlendirme yapılması için çok sınırlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Atezolizumaba maruziyet 1 (bir) mg/kg vücut ağırlığı – 20 mg/kg vücut ağırlığı doz aralığında 3 (üç) haftada bir uygulanan sabit doz 1200 mg doz ile orantılı olarak artmıştır. 472 hastayı içeren bir popülasyon analizi, aşağıdaki doz aralığı için atezolizumab farmakokinetiğini açıklamıştır: Birinci derece eliminasyonla bir doğrusal iki bölmeli dağılım modeli ile 1 – 20

64

mg/kg vücut ağırlığı. Bir popülasyon farmakokinetik analizi, 6 (altı)-9 (dokuz) hafta tekrarlı dozlamadan sonra kararlı durumun elde edildiğini öne sürmektedir. Eğri altındaki alanda, maksimum konsantrasyon ve en düşük konsantrasyonda sistemik birikim sırasıyla 1,91; 1,46 ve 2,75 kat olmuştur.

Emilim:
Atezolizumab intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır.

Dağılım:
Popülasyon farmakokinetik analizi, bir hastada merkezi kompartman dağılım hacminin 3,28 L ve kararlı durumunda hacmin 6,91 L olduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon:
Atezolizumabın metabolizması doğrudan araştırılmamıştır. Antikor klerensi esas olarak katabolizmayla gerçekleşir.

Eliminasyon:
Popülasyon farmakokinetik analizi, atezolizumabın klerensinin 0,2 L/gün ve tipik terminal eliminasyon yarı ömrünün 27 gün olduğunu göstermektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Popülasyon farmakokinetiği ve maruziyet-yanıt analizlerine göre aşağıdaki faktörlerin atezolizumabın farmakokinetiği üzerinde bir etkisi yoktur: yaş, (21-89 yaş), bölge, etnik köken, böbrek bozukluğu, hafif karaciğer bozukluğu, PD-L1 ekspresyonu düzeyi veya ECOG durumu. Vücut ağırlığı, cinsiyet, pozitif ADA durumu, albümin seviyeleri ve tümör yükünün atezolizumab farmakokinetiği üzerindeki etkisi istatistiki olarak anlamlı ancak klinik olarak anlamlı değildir. Doz ayarlanması önerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik (<18 yaş, n= 69) ve genç erişkin (18-30 yaş, n=18) hastalarda yapılan bir erken faz, çok merkezli, açık etiketli çalışmadan elde edilen farmakokinetik sonuçlar, atezolizumab klerensi ve dağılım hacminin, normal vücut ağırlığında her 3 (üç) hafta 15 mg/kg vücut ağırlığı alan pediyatrik hastalar ve 1200 mg atezolizumab alan genç erişkin hastalar arasında karşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir. Maruziyetin ise, vücut ağırlığı düştükçe pediyatrik hastalarda arttığı gözlenmiştir. Bu değişiklikler, atezolizumab konsantrasyonunun terapötik hedef maruziyetinin altına düşmesi ile bağlantılı değildir. 2 yaş altındaki çocuklar için veriler sınırlıdır, bu nedenle kesin sonuçlara varılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda TECENTRIQ için özel bir çalışma yapılmamıştır. Yaşın atezolizumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisi bir popülasyon farmakokinetik analizinde değerlendirilmiştir. Yaş, 21-89 yaş aralığındaki (n=472) ve medyan 62 yaşındaki hastalar temel alındığında, atezolizumabın farmakokinetiğini etkileyen önemli bir kovaryant olarak tanımlanmamıştır. <65 yaşındaki (n=274), 65-75 yaşındaki (n=152) ve >75 yaşındaki (n=46) hastalarda 65

atezolizumabın farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir fark gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda TECENTRIQ için özel bir çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizinde, böbrek fonksiyonu normal (90 mL/dk/1,73 m2 veya üzeri eGFR; n=140) olan hastalarla karşılaştırıldığında, hafif (60 – 89 mL/dk/1,73 m2 eGFR; n=208) veya orta şiddetli (30 – 59 mL/dk/1,73 m2 eGFR; n=116) böbrek bozukluğu olan hastalarda atezolizumabın klerensinde klinik açıdan önemli farklar bulunmamıştır. Yalnızca birkaç hastada şiddetli böbrek bozukluğu vardır (eGFR 15 – 29 mL/dk/1,73 m2; n=8) (bkz. Bölüm 4.2). Şiddetli böbrek yetmezliğinin atezolizumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda TECENTRIQ için özel bir çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizinde hafif karaciğer bozukluğu (bilirubin ≤NÜS ve AST>NÜS veya bilirubin <1 – 1,5 x NÜS ve herhangi bir AST) veya orta düzeyde karaciğer bozukluğu (bilirubin <1,5 – 3 x NÜS ve herhangi bir AST) olan hastalarda normal karaciğer fonksiyonu (bilirubin ve AST ≤NÜS) olan hastalara kıyasla atezolizumabın klerensi bakımından klinik olarak önemli farklar bulunmamıştır. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalara ilişkin veri mevcut değildir (bilirubin > 3 x NÜS ve herhangi bir AST). Karaciğer bozukluğu, Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) karaciğer fonksiyon bozukluğu kriterlerine göre tanımlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2). Şiddetli karaciğer yetmezliğinin (bilirubin > 3 x NÜS ve herhangi bir AST) atezolizumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite:

TECENTRIQ’in karsinojenik potansiyelini belirlemek için karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

Mutajenisite:

TECENTRIQ’in mutajenik potansiyelini belirlemek için mutajenisite çalışması yapılmamıştır.

Bununla

veya kromozomları değiştirmesi

beklenmemektedir.

Fertilite:

TECENTRIQ ile herhangi bir fertilite çalışması yapılmamıştır. Bununla birlikte, kronik toksisite çalışmasına sinomolgus maymunlarında erkek ve dişi üreme organlarının değerlendirilmesi dahil edilmiştir.Atezolizumabın dişi maymunlara tahmini EAA’da uygulanması (önerilen dozu alan hastalardaki EAA’nın yaklaşık 6 katı), geri dönüşümlü olarak düzensiz adet döngüsü paternine ve yumurtalıklarda yeni oluşturulmuş korpus lutea eksikliğine neden olmuştur. Erkek üreme organları üzerinde herhangi bir etki olmamıştır.

66

Teratojenisite:

TECENTRIQ ile hayvanlarda üreme veya teratojenisite çalışmaları yapılmamıştır. Hayvan çalışmaları, PD-L1/PD-1 yolağının inhibisyonunun büyümekte olan fetüsün reddi riskinde immünite ile ilişkili artışa ve böylelikle fetal ölüme yol açabileceğini ortaya koymuştur. TECENTRIQ uygulamasının gebelik üzerinde advers bir reaksiyona yol açması beklenir ve embriyo-fetal letalitesi de dahil olmak üzere insan fetüsü için bir risk oluşturur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

L-histidin
Glasiyal asetik asit
Sükroz
Polisorbat 20
Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışması yapılmadığından, bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6’da sözü edilenler dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon: 36 ay

Seyreltilmiş çözelti: Hazırlama zamanından sonra ortam sıcaklığında (≤30°C) 24 saat ve 2-8°C’de 30 güne kadar kullanımdaki kimyasal ve fiziksel stabilite gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan infüzyonluk çözelti hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesi koşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve normalde, seyreltme kontrollü ve valide aseptik koşullarda yapılmadığı sürece, 2-8°C’de 24 saatten fazla veya ortam sıcaklığında (≤25°C) 8 saatten fazla olmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında saklayınız (2°C-8°C).

Işıktan korumak için flakonu karton kutusunda saklayınız.

Dondurmayınız. Çalkalamayınız.

Tıbbi ürünün seyreltme sonrasında saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

20 mL infüzyonluk konsantre çözelti içeren tapalı (butil kauçuk) flakon (Tip I cam).

Bir flakonluk paket.

67

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

TECENTRIQ herhangi bir antimikrobiyal koruyucu veya bakteriyostatik ajan içermemektedir ve hazırlanan çözeltinin steril olmasını sağlamak için bir sağlık mesleği mensubu tarafından aseptik teknik ile hazırlanmalıdır.

Aseptik hazırlama, taşıma ve saklama

İnfüzyonun hazırlanması sırasında aseptik temas sağlanmalıdır. Hazırlama işlemi:
●Eğitilmiş personel tarafından aseptik koşullar altında, özellikle de parenteral ürünlerin aseptik hazırlanmasına ilişkin iyi uygulama kuralları doğrultusunda yapılmalıdır.

●İntravenöz ajanların güvenli teması için standart önlemleri kullanarak laminer hava akımı veya biyolojik güvenlik kabininde hazırlanmalıdır.

●Aseptik koşulların idamesini sağlamak için hazırlanan intravenöz infüzyon çözeltisine uygun saklama işlemi ile devam etmelidir.

Çalkalamayınız.

Seyreltme talimatları:

20 mL TECENTRIQ konsantresi flakondan çekilmeli ve içinde sodyum klorür 9 mg/mL (% 0,9) enjeksiyonluk çözelti bulunan bir PVC, polietilen (PE) veya poliolefin infüzyon torbası içine seyreltilmelidir. Seyreltmeden sonra çözeltinin final konsantrasyonu 3,2 ila 16,8 mg/mL olmalıdır.

Torba, köpük oluşumuna izin vermeden çözeltiyi karıştırmak için yavaşça alt üst edilmelidir. İnfüzyon hazırlandığında hemen uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 6.3).

Parenteral tıbbi ürünler uygulanmadan önce partiküller ve renk değişimi açısından çıplak gözle incelenmelidir. Partiküller veya renk değişimi gözlenirse çözelti kullanılmamalıdır.

TECENTRIQ ile ürüne temas eden polivinil klorür (PVC), polietilen (PE) veya poliolefin (PO) yüzeyleri olan intravenöz torbalar arasında geçimsizlik gözlenmemiştir. İlave olarak, polietersülfon veya polisülfon içeren düz eksenli filtre membranları ve infüzyon setleri ile PVC, PE, polibutadien veya polieterüretan içeren diğer infüzyon yardımcıları ile de geçimsizlik gözlenmemiştir. Düz eksenli filtre membranlarının kullanılması seçime bağlıdır.

Diğer ilaçları aynı infüzyon hattında birlikte uygulamayınız.

Kullanılmamış/son kullanma tarihi geçmiş ilaçların imhası:

Tıbbi ürünlerinin çevreye salınması en aza indirilmelidir. İlaçlar, atık suyla birlikte atılmamalıdır ve evsel atıklarla imhasından kaçınılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’’ ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi
Uniq İstanbul, Ayazağa Cad. No:4, D/101

68

Maslak 34396, Sarıyer- İstanbul
8. RUHSAT NUMARASI(LARI)
2018/316
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 14.06.2018
Ruhsat yenileme tarihi: 25.04.2023

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

69