STOCRIN 600 MG 30 FİLM TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
STOCRIN 600 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Efavirenz..………..…………….600 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir)……..249,6 mg Kroskarmeloz sodyum………………………………………..48 mg Sodyum laurilsülfat…………………………………………….12 mg Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1’ebakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
STOCRIN 600 mg film kaplı tablet, bir tarafında ”225” yazısı bulunan, kapsül şeklinde, koyu sarı renkte tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
STOCRIN insan immün yetmezlik virüsü-1 (HIV-1) ile enfekte erişkinler, ergenler ve 3 yaş ve üstü çocukların kombine antiviral tedavisinde endikedir.

İlerlemiş HIV hastalığı olan kişilerde, yani CD4 sayısı <50 hücre/mm3 veya proteaz inhibitörü (Pİ) içeren rejimlerle tedaviden sonra başarısız olunmuş kişilerde, STOCRIN ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Pİ’lerin efavirenz ile çapraz direnci bildirilmemiş olsa da STOCRIN içeren rejimlerle yapılan tedavi başarısız olduktan sonra Pİ içeren kombinasyon tedavisi uygulanmasının etkililiği üzerine yeterli veri bulunmamaktadır.

Klinik ve farmakodinamik özet için bkz. Bölüm 5.1.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Tedaviye HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlanmalıdır.

Pozoloji:
Uygulama sıklığı ve süresi:
Vücut ağırlığı 40 kg’dan fazla olan erişkinler ve ergenler: STOCRIN’in nükleozid analoğu revers transkriptaz inhibitörleri (NRTI’lar) ile birlikte önerilen dozu, Pİ’lerle birlikte veya Pİ’ler olmadan (bkz. Bölüm 4.5) günde bir defa oral 600 mg’dır. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Uygulama şekli:
STOCRIN’in aç karnına alınması önerilir. STOCRIN’in yiyeceklerle birlikte uygulanmasından sonra efavirenz konsantrasyonlarında gözlenen artış, advers reaksiyonların sıklığında artışa yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Sinir sistemi advers reaksiyonlarının tolere edilebilirliğini arttırmak için, yatmadan önce doz alınması önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

İlaç etkileşimleri: STOCRIN 600 mg tablet, pazarda mevcut tek dozdur. Bu nedenle vorikonazol ve rifampisin için doz ayarlamaları olası değildir (bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda efavirenzin farmakokinetikleri ile ilgili çalışma yapılmamıştır; ancak efavirenzin %1’inden daha azı idrar ile değişmeden atılır. Bu nedenle böbrek yetmezliğinin efavirenzin atılımına olan etkisi çok düşük olarak kabul edilir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:
Hafif derecede karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda normal efavirenz dozunun verilmesi önerilir. Hastalar dozla ilişkili advers reaksiyonlar, özellikle sinir sistemiyle ilişkili olanlar konusunda dikkatle gözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

Pediyatrik popülasyon:
Çocuk ve adolesanlar (3 ila 17 yaş)
Piyasada sadece 600 mg tabletin bulunması nedeniyle, ilaç 3 yaşından büyük ve 40 kg’nin üzerindeki çocuklara uygulanır.

Piyasada bulunan tek doz 600 mg olduğu için, ilaç 40 kg’nın altındaki çocuklara uygulanamaz.

3 yaşın ve 13 kg’ın altındaki çocuklarda değerlendirilmemiştir. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2’de açıklanmıştır. Ancak pozolojisi için bir öneride bulunulamaz.

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda genç hastalara göre farklı yanıt alınıp alınmadığına dair yapılan klinik çalışmalarda yeterli sayıda hasta değerlendirilmemiştir.

4.3.Kontrendikasyonlar

Aşağıdaki durumlarda STOCRIN kullanımı kontrendikedir.

Etkin madde veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

Efavirenz şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Child Pugh Sınıf C) (bkz. Bölüm 5.2).

Efavirenz ile birlikte terfenadin, astemizol, sisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil veya ergot alkaloidleri (Örn., Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin)

sonuçlanabilir ve potansiyel ciddi ve/veya hayatı tehdit edici istenmeyen etkilere yol açabilir (Örn., kardiyak aritmiler, uzamış sedasyon veya solunum depresyonu) (bkz. Bölüm 4.5).

Plazma konsantrasyonunda azalma ve efavirenzin klinik etkisini azaltma riski olduğundan St. John’s wort (Hypericum perforatum-sarı kantaron) içeren bitkisel preperatlar efavirenz kullanımı sırasında alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

– Ailede ani ölüm hikayesi veya elektrokardiyogramda QTc aralığının konjenital uzaması veya QTc aralığını uzattığı bilinen başka herhangi bir klinik durumu olan hastalar,
– Semptomatik kardiyak aritmiler ya da klinik olarak ilişkili bradikardi ya da düşük sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ile birlikte konjestif kalp yetmezliği öyküsü olan hastalar,
– Elektrolit dengesinin ciddi rahatsızlıkları olan hastalarda kullanılmamalıdır; örn., hipokalemi veya hipomagnezemi

QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçları alan hastalarda (proaritmik) kullanılmamalıdır.

Bu ilaçlar arasında:
– Sınıf IA ve sınıf III antiaritmikleri
– Nöroleptikler, antidepresif ajanlar,
– Makrolidler, flurokinolonlar, imidazol ve triazol antifungal ajanlar sınıflarının birkaç ajanını içeren bazı antibiyotikler
– Bazı sedatif olmayan antihistaminikler (terfenadin, astemizol),
– Sisaprid
– Flekainid
– Bazı antimalaryaller
– Metadon

Elbasvir/grazoprevir plazma konsantrasyonlarında beklenen anlamlı düşüşler nedeniyle elbasvir/grazoprevir ile eş zamanlı kullanım (bkz. Bölüm 4.5). Bu etki, CYP3A4 veya P-gp’nin efavirenz tarafından indüklenmesinden kaynaklanır ve elbasvir/grazoprevir’in virolojik yanıt kaybına yol açması beklenir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Efavirenz tek başına HIV tedavisi için kullanılmamalıdır ya da başarılı olmamış bir tedavi rejimine tek başına eklenmemelidir. Efavirenz monoterapi olarak uygulandığında dirençli virüs hızla ortaya çıkar.Efavirenz ile birlikte uygulanacak yeni antiretroviral ilaçların seçiminde potansiyel viral çapraz direnç göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Doz ayarlaması için gerekli olmadıkça (örn., rifampisin ile), efavirenz’in emtrisitabin, efavirenz ve tenofovir disoproksil’in üçünü bir arada içeren sabit kombinasyon tableti ile birlikte uygulanması önerilmez.

Glekaprevir/pibrentasvir’in efavirenz ile birlikte uygulanması, glekaprevirin ve pibrentasvirin plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde azaltabilir, bu durum terapötik etkinin azalmasına yol açar. Glekaprevir/pibrentasvir’in efavirenz ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Gingko biloba ekstraktlarının eş zamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Doktorlar STOCRIN ile birlikte tıbbi ürünler reçeteleyecekleri zaman o ilaçların Kısa Ürün Bilgilerini de dikkate almalıdırlar. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Antiretroviral tedavi ile etkili viral baskılanmanın cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olsa da, artık bir risk göz ardı edilemez. Bulaşmayı önlemek için önlemler ulusal yönergelere uygun olarak alınmalıdır.

İntolerans şüphesiyle bir kombinasyon rejimindeki herhangi bir antiretroviral tıbbi ürüne ara verildiğinde, diğer tüm antiretroviral tıbbi ürünlerin de aynı anda sonlandırılması ciddi şekilde değerlendirilmelidir. İntolerans belirtileri düzeldikten sonra antiretroviral tıbbi ürünlerin tedavisine aynı anda tekrar başlanılmalıdır. İntermitant tekli tedavi ve antiretroviral ilaçları tedaviye sırayla eklemek tavsiye edilmez, çünkü bu dirençli viral virüs gelişmesi potansiyelini artırabilir.

Döküntü:
Efavirenzle yapılan klinik çalışmalarda genellikle tedavinin devamında ortadan kalkan orta-hafif derecede döküntü bildirilmiştir. Uygun antihistaminler ve/veya kortikosteroidler tolere edilebilirliği artırabilir ve döküntünün iyileşmesini hızlandırır. Efavirenzle tedavi edilen hastaların %1’inden azında kabartı ile eşlik eden ciddi kızarıklık, nemli deskuamasyon veya ülserasyon bildirilmiştir. Eritema multiforme veya Stevens-Johnson sendromu insidansı yaklaşık %0,1’dir. Kabartı ile eşlik eden ciddi kızarıklık, deskuamasyon, mukozanın dahil olduğu veya ateşin eşlik ettiği şiddetli döküntü gelişimi durumunda, efavirenz tedavisi sona erdirilmelidir. Eğer efavirenz tedavisine son verilmişse dirençli virüs gelişimini engellemek amacıyla diğer antiretroviral ilaçlarla tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer NNRTI (non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) sınıfı antiretroviral ajanları bırakan hastalarda efavirenz deneyimi sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.8). Başka bir NNRTI alınırken yaşamı tehdit eden kütanöz bir reaksiyon (örn. Stevens-Johnson sendromu) yaşayan hastalara efavirenz önerilmemektedir.

Psikiyatrik semptomlar:
Efavirenz ile tedavi edilen hastalarda psikiyatrik advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Daha önceden psikiyatrik bozukluk geçmişi olan hastalar ciddi birpsikiyatrik advers reaksiyon riski taşımaktadır. Özellikle daha önceden depresyon geçmişi olan hastalarda şiddetli depresyon daha yaygındı. Pazarlama sonrasında şiddetli depresyon, intiharla ölüm, hezeyanlar, psikoz benzeri davranışlar ve katatonirapor edilmiştir. Hastalar eğer şiddetli depresyon, intihar eğilimi veya psikoz belirtileri gösteriyorlarsa semptomların efavirenz kullanımı ile ilgili olabileceği olasılığını değerlendirmek için ve eğer varsa devam eden tedavinin risklerinin faydasına üstünlüğünü belirlemek için hemen doktorlarıyla temasa geçmeleri konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Sinir sistemi semptomları:
Klinik çalışmalarda günde 600 mg efavirenz alan hastalarda sık bildirilen istenmeyen etkiler; baş dönmesi, uykusuzluk, somnolans, konsantrasyon bozukluğu ve anormal rüyalar olup, bunlarla sınırlı değildir (bkz. Bölüm 4.8). Sinir sistemi semptomları genellikle tedavinin ilk veya ikinci günlerinde başlar ve genellikle ilk 2-4 haftadan sonra sona erer. Eğer bu tür semptomlar görülürse hastalara bunların tedavinin devamında iyileşeceği ve daha az sıklıkta görülen psikiyatrik belirtilerin başlangıcının bir habercisi olmadığı anlatılmalıdır.

Efavirenz tedavisine başladıktan aylar ila yıllar sonra, ataksi ve ensefalopati (bilinç bozukluğu, konfüzyon, psikomotor yavaşlama, psikoz, deliryum) dahil olmak üzere geç başlangıçlı nörotoksisite ortaya çıkabilir. CYP2B6 genetik polimorfizmli hastalarda standart STOCRIN dozuna rağmen artmış efavirenz seviyeleri ile ilişkili olan bazı geç başlangıçlı nörotoksisite olayları meydana gelmiştir. Ciddi nörolojik advers olayların belirtilerini ve semptomlarını gösteren hastalar, bu olayların efavirenz kullanımıyla ilişkili olma olasılığı ve STOCRIN’in kesilmesinin gerekli olup Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Nöbetler:
Genellikle daha önce nöbet geçirdiği bilinen hastalarda, efavirenz ile konvülziyonlar gözlenmiştir. Primer olarak karaciğerde metabolize edilen antikonvülzan tıbbi ürünleri eş zamanlı alan hastalarda (Örn.; fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) plazma seviyelerinin periyodik olarak monitorize edilmesi gerekebilir. Bir ilaç etkileşim çalışmasında karbamazepin ve efavirenz birlikte uygulandığında karbamazepinin plazma konsantrasyonları azalmıştır (bkz. Bölüm 4.5). Nöbet geçmişi olan tüm hastalarda dikkatli davranılmalıdır.

Hepatik olaylar:
Karaciğer yetmezliğine ilişkin pazarlama sonrası bildirimlerden çok azı, önceden karaciğer hastalığı veya diğer tanımlanabilir risk faktörleri olmayan hastalar için yapılmıştır (bkz. Bölüm 4.8).Önceden karaciğer disfonksiyonu veya diğer risk faktörleri olmayan hastalar için karaciğer enzim izlemesi düşünülmelidir.

QTc uzaması
Efavirenz kullanımı ile QTc uzaması gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Bilinen Torsade de Pointes bir riski olan bir ilaç ile birlikte uygulanması ya da daha yüksek Torsade de Pointes riski altındaki hastalara ne zaman uygulanacağı konusunda efavirenzin alternatifleri düşünülmelidir.

Yiyeceklerin etkisi:
STOCRIN’in yiyeceklerle birlikte uygulanması efavirenz maruz kalımını artırabilir (bkz. Bölüm 5.2) ve advers reaksiyonların sıklığında artışa neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8). STOCRIN’in aç karnına ve yatmadan önce alınması önerilmektedir.

İmmün reaktivasyon sendromu:
Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcında şiddetli immün yetmezliği bulunan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı inflamatuvar yanıt gelişebilir ve bu, ciddi klinik durumlara veya semptomların kötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak bu reaksiyonlar CART başlangıcından itibaren ilk birkaç hafta ile ilk birkaç ayarasında gözlemlenmiştir. Bununla ilgili örnekler, sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonları ve Pneumocystis jiroveci (eski adıyla Pneumocystis carinii) pnömonisidir. Bütün yangı semptomları değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavi başlatılmalıdır. İmmün reaktivasyon zemininde otoimmün bozukluklar da bildirilmiştir (Graves hastalığı gibi); ancak bozukluğun başlangıcına kadar süre daha değişkendir ve bu olaylar tedaviye başlandıktan birkaç ay sonra ortaya çıkabilir.

Ağırlık ve metabolik parametreler:
Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığında ve kan lipitlerinde ve glukozda artış meydana gelebilir. Bu tarz değişikliklerin bir kısmı yaşam tarzı ve hastalık kontrolü ile bağlantılı olabilir. Lipitler için bazı durumlarda tedavi etkisine dair kanıtlar varken, kilo artışının tedavinin herhangi bir aşaması ile ilgili olduğuna dair kanıt yoktur. Kan lipitlerini ve glukozu gözlemlemede bilinen HIV tedavi kılavuzları referans alınmıştır. Lipit bozuklukları klinik olarak uygun şekilde yönetilmelidir.

Antiretroviral tedavi alan hastalarda santral obezite, dorsoservikal yağ büyümesi (bufalo hörgücü), periferik zayıflama, fasiyel zayıflama, meme büyümesi ve “cushingoid görünüm” dahil olmak üzere vücut yağının yeniden dağılımı/birikimi gözlenmiştir. Bu olayların mekanizması ve uzun vadeli sonuçları şu anda bilinmemektedir. Nedensel bir ilişki kurulamamıştır.

Osteonekroz: Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Etiyolojisi pek çok faktörden oluşsa da (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immün yetmezlik, yüksek vücut–kütle endeksi) özellikle ilerlemiş HIV hastalığı olan ve/veya uzun süreli

kombine antiretroviral tedavi (CART) alan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalara eklemlerde ağrı ve sızı, eklem tutukluğu veya hareket etmede güçlük hissettiklerinde doktora başvurmaları öğütlenmelidir.

Özel popülasyonlar:

Karaciğer hastalığı:
Efavirenz, şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2) ve doz ayarlaması gerekip gerekmediğine karar vermek için yeterli veri olmadığından orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir.Efavirenzin sitokrom P450 aracılı metabolizması ve kronik karaciğer hastalığı olan kişilerde sınırlı klinik deneyim olması nedeniyle efavirenz hafif dereceli karaciğer hastalığı olan kişilere uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hastalar dozla ilişkili advers reaksiyonlar ve özellikle sinir sisteminde oluşabilecek etkiler için dikkatle izlenmelidir. Karaciğer hastalıklarını değerlendirmek için periyodik aralıklarla laboratuvar testleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Altta yatan belirgin karaciğer hastalığı olan kişilerde efavirenzin güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir. Kombine antiretroviral tedavi alan kronik hepatit B veya C’li hastalarda şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonların riski artmaktadır. Kronik aktif hepatit dahil önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda kombine antiretroviral tedavi sırasında daha fazla sıklıkta karaciğer fonksiyon bozukluğu görülebilir ve standart uygulamalar gereğince izlenmesi gerekir. Karaciğer hastalığında kötüleşme kanıtları varsa veya serum transaminazları normal aralığın üst sınırına göre 5 kattan daha fazla yüksekse efavirenz tedavisine devam edilmesinin faydaları ve ciddi karaciğer toksisitesi için potansiyel riskler arasında değerlendirme yapılmalıdır. Bu tür hastalarda tedaviye ara verilmesi veya durdurulması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer toksisitesi ile ilişkili diğer tıbbi ürünlerle tedavi gören hastalarda da karaciğer enzimlerinin monitorize edilmesi önerilir. Hepatit B veya C için birlikte antiviral tedavi uygulandığı durumlarda bu tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine de mutlaka başvurulmalıdır.

Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda efavirenzin farmakokinetikleri ile ilgili çalışma yapılmamıştır; ancak efavirenzin %1’inden daha azı idrar ile değişmeden atılır ve bu nedenle böbrek yetmezliğinin efavirenzin atılmasına olan etkisi çok düşük olarak kabul edilir (bkz. Bölüm 4.2). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda edinilmiş bir deneyim bulunmadığından bu popülasyonda güvenliliğin yakından izlenmesi önerilir.

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda genç hastalar ile farklı yanıt alınıp alınmadığına dair yapılan klinik çalışmalarda yeterli sayıda hasta değerlendirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:
Efavirenz 3 yaşından küçük veya vücut ağırlığı 13 kg’dan az olan çocuklarda değerlendirilmemiştir. Bu nedenle efavirenz, piyasada mevcut tek doz 600 mg tablet olduğundan, 3 yaşın ve 40 kg’ın altındaki çocuklara verilmemelidir.

48 haftalık periyotta efavirenz ile tedavi edilen 57 çocuktan 26’sında (%46) döküntü bildirilmiştir ve bunların üçünde döküntü şiddetli olmuştur. Çocuklarda efavirenz tedavisine başlamadan önce uygun antihistaminiklerle profilaksi düşünülebilir. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Laktoz:

Bu tıbbi ürün her bir tablette 250 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu tıbbi ürünü kullanmamaları gerekir.

Sodyum:
Bu tıbbi ürün her bir film kaplı tablette 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum içerir; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Efavirenz CYP3A4, CYP2B6 ve UGT1A1’in in vivo indükleyicisidir. Efavirenz ile birlikte uygulandığında, bu enzimlerin substratları olan bileşiklerin plazma konsantrasyonu düşebilir. Efavirenz aynı zamanda CYP3A4’ün in vitro inhibitörüdür. Teorik olarak, efavirenz CYP3A4 substratlarına maruz kalmayı arttırabilir ve CYP3A4 substratlarının dar terapötik indeksi için uyarı verilmiştir (bkz. Bölüm 4.3).

Efavirenz, CYP2C19 ve CYP2C9’un indükleyicisi olabilir. Ancak in vitro koşullarda inhibisyon da gözlenmiştir ve bu enzimlerin substratları ile birlikte uygulamanın net etkisi belli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Efavirenz maruziyeti CYP3A4 ve CYP2B6 aktivitesini inhibe eden tıbbi ürünler (Örn.; ritonavir) ya da gıdalar (Örn.; greyfurt suyu) ile aynı zamanda verildiğinde artabilir. Bu enzimleri indükleyen bileşikler veya bitkisel preparatlar (Örn.; Ginkgo biloba ekstraktları ve sarı kantaron otu (St. John’s wort)) efavirenzin plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir.

Sarı kantaron otunun (St. John’s wort) eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Ginkgo biloba ekstraktlarının eş zamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4.).

Efavirenzin, CYP2B6 ve CYP3A4 dahil olmak üzere metabolize edici enzimlerin indükleyicisi olan metamizol ile birlikte uygulanması, klinik etkililikte potansiyel düşüşle birlikte efavirenzin plazma konsantrasyonlarında bir azalmaya neden olabilir. Bu nedenle, metamizol ve efavirenz birlikte uygulandığında dikkatli olunması önerilir; klinik yanıt ve/veya ilaç seviyeleri uygun şekilde izlenmelidir.

QT Aralığını Uzatan İlaçlar
Efavirenzin şu gibi ilaçlarla birlikte kullanımı kontrendikedir: Uzamış QTc aralığına ve Torsade de Pointes’e neden olabilen sınıf IA ve sınıf III antiaritmikler, nöroleptikler ve antidepresan ajanlar, burada sıralanan sınıfların bazı ajanlarını içeren başlıca antibiyotikler: makrolidler, fluorokinolonlar, imidazoller ve triazol antifungal ajanlar, bazı sedatif olmayan antihistaminikler (terfenadin, astemizol), sisaprid, flekainid, bazı antimalaryaller ve metadon (bkz. Bölüm 4.3).

Birlikte uygulama için kontrendikasyonlar
Efavirenz ile birlikte terfenadin, astemizol, sisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil veya ergot alkaloidleri (Örn.; ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin ve metilergonovin) uygulanmamalıdır; çünkü, metabolizmalarının inhibisyonu ciddi, hayatı tehdit edici olaylara yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3)

Efavirenz, ilaç metabolize edici enzimlerin ve/veya taşıyıcı proteinlerin indüklenmesinden kaynaklanan elbasvir ve grazoprevir plazma konsantrasyonlarında beklenen önemli düşüşlerden ve elbasvir/grazoprevir’in virolojik yanıtının azalmasıyla sonuçlanması beklenen nedenlerden dolayı, Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

St. John’s wort-sarı kantaron (Hypericum perforatum):
Efavirenzin St. John’s wort veya St. John’s wort içeren bitkisel preperatlarla birlikte kullanılması kontrendikedir. Efavirenzin plazma seviyeleri St. John’s wort ile kullanım sırasında ilaç metabolize edici enzimlerin ve/veya taşıyıcı proteinlerin St. John’s wort tarafından indüksiyonu nedeniyle azalabilir. Eğer hasta halihazırda St. John’s wort kullanıyorsa kullanmayı durdurmalı, viral seviyeler ve mümkünse efavirenz seviyeleri kontrol edilmelidir. Efavirenz seviyeleri St. John’s wort’un durdurulmasıyla artabilir ve efavirenz seviyesinin ayarlanması gerekebilir. St. John’s wort’un indükleyici etkisi tedavinin durdurulmasından sonra 2 hafta daha devam edebilir (bkz. Bölüm 4.3).

Prazikuantel
Prazikuantelin plazma konsantrasyonlarındaki önemli düşüş nedeniyle ve efavirenzin karaciğerde artan metabolizmasına bağlı tedavi başarısızlığı riski nedeniyle prazikuantel ile eş zamanlı kullanım önerilmemektedir. Kombinasyona ihtiyaç duyulması halinde, artan bir prazikuantel dozu düşünülebilir.

Diğer etkileşimler:
Efavirenz ile proteaz inhibitörleri, proteaz inhibitörleri haricindeki diğer antiretroviral tıbbi ürünler ve diğer non-antiretroviral tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıda Tablo 1’de gösterilmektedir. İşaretlerde artış: ↑, azalma: ↓, değişiklik yok: ↔︎, her 8 saatte bir “q8h” veya her 12 saatte bir “q12h” olarak belirtilmiştir. Eğer mevcutsa % 90 veya %95 güven aralığı parantezlerde belirtilmiştir. Çalışmalar aksi not edilmedikçe sağlıklı kişilerde gerçekleştirilmiştir.

Tablo 1: Efavirenz ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Tedavi alanına göre ilaçlar (doz)

İlaç seviyeleri üzerindeki etkiler
EAA, Cmaks ve Cmin’de
ortalama yüzde değişim ve mevcutsa güven aralığıa
(mekanizma)

Efavirenz ile birlikte uygulanması ile ilgili öneriler

ANTİ-ENFEKTİFLER

HIV antiviralleri

Proteaz inhibitörleri (Pİ)

Atazanavir/ritonavir/efavirenz
(400 mg günde bir kez/100 mg günde bir kez/600 mg günde bir kez, hepsi yemeklerle birlikte uygulanır)

Atazanavir (pm):
EAA: ↔︎* (%9 ↓ ila %10↑) Cmaks: %17↑* (%8↑ ila %27↑) Cmin: %42↓* (%31↓ ila %51↓)

Efavirenzin atazanavir/ritonavir ile

birlikte verilmesi önerilmez.

Atazanavirin bir NNRTI ile

uygulanması gerekiyorsa efavirenz

ile kombine olarak atazanavir ve

ritonavir dozunun sırasıyla 400 mg ve

200 mg’a çıkarılması hastanın klinik

yönden yakından takip edilmesi

koşuluyla düşünülebilir.

//www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

(400 mg günde bir kez/200 mg günde bir kez/600 mg günde bir kez, hepsi yemeklerle birlikte uygulanır)

Bu belge

elge Doğrulama Kodu: 1ZW56SHY3SHY3RG83ZmxXS

Atazanavir (pm):

EAA: ↔︎*/**(%10↓ ila %26↑)

Cmaks: ↔︎*/** (%5↓ ila %26↑)

Cmin: %12↑ */** (%16↓ ila %49↑)

(CYP3A4 indüksiyonu).

*Efavirenz olmadan günde bir kez

akşamları Atazanavir 300 mg

/ritonavir 100 mg ile

karşılaştırıldığında. Atazanavir

Cmin’daki bu azalma atazanavirin

etkililiğini negatif olarak

etkileyebilir.

dayanarak

Darunavir/ritonavir/Efavirenz

Darunavir:

8

(günde iki kez 300 mg*/günde iki kez 100 mg/günde bir kez 600 mg)

*önerilen dozlardan daha az; önerilen dozlarla da benzer bulgular beklenir

EAA: ↓ %13
Cmin: ↓ %31
Cmaks:↓ %15
(CYP3A4 indüksiyonu) Efavirenz:
EAA: ↑ %21
Cmin: ↑ %17
Cmaks: ↑ %15
(CYP3A4 inhibisyonu)

darunavir/ritonavir 800/100 mg’nin kombine kullanımı optimalin altında darunavir Cmin değerine yol açabilir. Efavirenz darunavir/ritonavir ile kombine kullanılacaksa, günde iki kez darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg rejimi kullanılmalıdır. Bu kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır.

Aşağıdaki ritonavir satırına bakınız.

Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz
(700 mg günde iki kez/100 mg günde iki kez/600 mg günde bir kez)

Klinik yönden anlamlı bir

farmakokinetik etkileşim yoktur.

Bu tıbbi ürünlerin hiçbiri için doz ayarlaması gerekmez. Aynı zamanda aşağıdaki ritonavir satırına bakınız.

Fosamprenavir/Nelfinavir/Efavirenz

Etkileşim çalışılmamıştır.

Bu tıbbi ürünlerin hiçbiri için doz ayarlaması gerekmez.

Fosamprenavir/Sakinavir/Efavirenz

Etkileşim çalışılmamıştır.

Önerilmemektedir; çünkü her iki PI’ya da maruz kalımda anlamlı azalma beklenir.

İndinavir/Efavirenz
(800 mg q8h/200 mg günde bir kez)

İndinavir:

EAA : % 31↓ (↓%8’den ↓ %47’ye

kadar)

Cmin: %40↓

İndinavir 1000 mg q8h ile günlük

efavirenz 600 mg birlikte

verildiğinde indinavir maruz

kalımlarında benzer bir azalma

beklenir. (CYP3A4 indüksiyonu)

Efavirenz:

Klinik yönden anlamlı

farmakokinetik etkileşim yoktur.

İndinavir konsantrasyonunun

azalmasının klinik anlamlılığı

bilinmemekle birlikte, gözlemlenen

farmakokinetik etkileşimin

büyüklüğü hem indinavir hem

efavirenz içeren tedavi rejimleri

seçilirken göz önünde

bulundurulmalıdır.

İndinavir veya indinavir/ritonavir ile

verildiğinde efavirenzde doz

ayarlaması yapılması gerekmez.

Aynı zamanda aşağıdaki ritonavir

satırına bakınız.

İndinavir/ritonavir/Efavirenz
(800 mg günde iki kez/100 mg günde iki kez/600 mg günde bir kez)

İndinavir:

EAA: %25 ↓ (↓%16’dan ↓ %32’ye

kadar) b

Cmaks: %17 ↓ (↓%6’dan ↓ %26’ya

kadar)b

Cmin: %50 ↓ (↓%40’tan ↓ %59’a

kadar)b

Efavirenz:

Klinik yönden anlamlı

farmakokinetik etkileşim yoktur.

Ritonavir ve efavirenz ile birlikte

verildiğinde indinavir için

geometrik ortalama Cmin (0,33

mg/L) indinavirin tek başına 800

mg q8h verilmesine göre

geçmişteki ortalama Cmin’den (0,15

mg/L) daha yüksek bulunmuştur.

HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda

(n=6) indinavir ve efavirenzin

farmakokinetikleri genel olarak

enfekte olmayan gönüllülerin

verileriyle benzerdir.

Lopinavir/ritonavir yumuşak kapsül Bu belge

elge Doğrulama Kodu: 1ZW56SHY3SHY3RG83ZmxXS veya oral solüsyon/Efavirenz

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. Lopinavir maruz kalımında önemli

Efavirenz ile lopinavir/ritonavir

//www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys yumuşak kapsül veya oral solüsyon

dozu %33 artırılmalıdır (3 kapsül/5

Lopinavir/ritonavir
tabletleri/Efavirenz

(400/100 mg günde iki kez/600 mg günde bir kez)

(500/125 mg günde iki kez/600 mg günde bir kez)

Lopinavir konsantrasyonları: %30-40↓

Lopinavir konsantrasyonları: lopinavir/ritonavir 400/100 mg
günde iki kez (efavirenz yokken) ile benzerdir.

mL günde 2 kez yerine 4 kapsül/~6,5

mL günde iki kez). Bu doz

ayarlaması bazı hastalar için yeterli

olmayacağı için dikkatli olunmalıdır.

Efavirenz 600 mg günde 1 kez ile

birlikte uygulandığında

Lopinavir/ritonavir tabletlerin dozu

500/125 mg günde 2 defaya

çıkarılmalıdır. Aynı zamanda

aşağıdaki ritonavir satırına bakınız.

Nelfinavir/Efavirenz
(750 mg q8h/600 mggünde bir kez)

Nelfinavir:
EAA: %20↑ (↑%8’den ↑ %34’e kadar)
Cmaks: % 21↑ (↑%10’dan ↑ %33’e kadar)
Kombinasyon genellikle iyi tolere edilir.

Bu tıbbi ürünlerin ikisi için de doz ayarlaması gerekmez.

Ritonavir/Efavirenz
(500 mg günde iki kez/600 mg günde bir kez)

Ritonavir:
Sabah EAA: %18↑ (↑%6’dan ↑ %33’e kadar)
Akşam EAA: ↔︎
Sabah Cmaks: %24 ↑ (↑%12’den ↑ %38’e kadar)
Akşam Cmaks: ↔︎
Sabah Cmin: %42↑ (↑%9’dan ↑%86’ya kadar)b
Akşam Cmin: %24↑ (↑%3’ten ↑ %50’e kadar)b
Efavirenz:
EAA: %21 ↑ (↑%10’dan ↑ %34’e kadar)
Cmaks: %14 ↑ (↑%4’ten ↑ %26’ya kadar)
Cmin: %25 ↑ (↑%7’den ↑ %46’ya kadar)b
(CYP aracılı oksidatif metabolizmanın inhibisyonu)

Efavirenz ile birlikte ritonavir 500 mg veya 600 mg günde iki kez verildiğinde kombinasyon iyi baş tolere edilmemiştir (örn.

dönmesi, bulantı, parestezi ve karaciğer enzimlerinde yükselme görülmüştür). Efavirenzin düşük doz ritonavir (100 mg, günde 1 veya 2 kez) ile tolere edilebilirliğine dair yeterli veri bulunmamaktadır.

Efavirenz düşük doz ritonavir ile

birlikte kullanıldığında

farmakodinamik etkileşimlere bağlı

olarak efavirenz ile ilişkili

istenmeyen olayların insidansında

artış olasılığı göz önüne alınmalıdır.

Etkileşim çalışması yoktur.

Doz önerisi yapılabilmesi için veri bulunmamaktadır. Aynı zamanda

//www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys yukarıdaki ritonavir satırına bakınız. Efavirenzin sakinavir ile birlikte, tek proteaz inhibitörü olarak kullanılması

10

önerilmez.

CCR5 antagonisti

Maravirok/Efavirenz
(günde iki kez 100 mg/günde bir kez 600 mg)

Maravirok:

EAA12: ↓ %45 (↓%38 ila %↓ 51)

Cmaks: ↓ %51 (↓%37 ila ↓ %62)

Efavirenz konsantrasyonları

ölçülmemiştir, hiçbir etki

beklenmemektedir.

Maravirok içeren tıbbi ürünün Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

İntegraz zincir transferi inhibitörü

Raltegravir/Efavirenz (400 mg’lık tek doz/- )

Raltegravir:
EAA: ↓ %36
C12: ↓ %21
Cmaks: ↓ %36
(UGT1A1 indüksiyonu)

Raltegravir için

gerekmemektedir.

ayarlaması

NRTI ve NNRTI’lar

NRTI’lar/Efavirenz

Efavirenz ile NRTI’ların

(lamivudin, zidovudin ve tenofovir

disoproksil fumarathariç) spesifik

etkileşim çalışmaları

yapılmamıştır. NRTI’lar

efavirenzden farklı bir yolla

metabolize olduğundan ve aynı

metabolik enzimler ile

eliminasyon yolakları için

yarışmaları mümkün olmadığından

klinik yönden anlamlı etkileşimler

beklenmemektedir.

Bu tıbbi ürünlerin ikisi için de doz ayarlaması gerekmez.

NNRTI’lar/Efavirenz

Etkileşim çalışması yoktur.

İki NNRTI’nın birlikte kullanımının etkinlik ve güvenliliğe bir faydasının olmadığı kanıtlanmış olduğundan efavirenz ile birlikte diğer bir NNRTI uygulanması önerilmez.

Hepatit C antiviralleri

Boseprevir/Efavirenz
(günde 3 kez 800 mg/günde bir kez 600 mg)

Boseprevir:
EAA: ↔︎% 19*
Cmaks: ↔︎ %8
Cmin: ↓ %44
Efavirenz:
EAA: ↔︎ %20
Cmaks: ↔︎ %11
(CYP3A
indüksiyonu boseprevir üzerine etki) *0-8 saat

–

Hiçbir etki olmaması (↔︎) ortalama oran tahmininde ≤%20 azalma veya ortalama oran tahmininde ≤%25 artışa eşittir.

Efavirenz ile birlikte uygulandığında

boseprevirin plazma vadi

konsantrasyonlarında azalmıştır.

Boseprevirin vadi

konantrasyonlarında gözlemlenen bu

azalmanın klinik sonucu doğrudan

değerlendirilmemiştir.

Telaprevir/Efavirenz
(1.125 mg q8h/günde bir kez 600 mg)

Bu belge

elge Doğrulama Kodu: 1ZW56SHY3SHY3RG83ZmxXS

Telaprevir (750 mg q8h’e kıyasla): EAA: ↓ %18 (↓%8 ila ↓ %27)

Efavirenz:

Efavirenz ve telaprevir birlikte

uygulanacaksa, 8 saatte bir 1.125

mg telaprevir kullanılmalıdır.

//www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

EAA: ↓ %18 (↓ %10 ila ↓ %26) Cmaks: ↓ %24 (↓%15 ila ↓ %32)
Cmin: ↓ %10 (↑ %1 ila ↓ %19)
(efavirenz ile CYP3A indüksiyonu)

Simeprevir/Efavirenz
(günde 150 mg/günde 600 mg)

Simeprevir:
EAA: ↓% 71 (↓67 ile ↓74)
Cmaks: ↓ %51 (↓%46 ile ↓ %56)
Cmin: ↓ %91 (↓%88 ile ↓ %92)
Efavirenz:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎
Etkisiz (↔︎) ortalama oranda ≤%20 düşüş veya ortalama oranda ≤%25 artış (CYP3A4 enzim indüksiyonu)

Simeprevirin efavirenz ile eş

zamanlı uygulanması, CYP3A’ün

efavirenz ile indüklenmesine bağlı

olarak, simeprevirin plazma

konsantrasyonlarında anlamlı olarak

düşmeye yol açar. Bu durum

simeprevirin terapötik etkisinin

azalmasına yol açar. Simeprevirin

efavirenz ile birlikte uygulanması

önerilmez.

Elbasvir/grazoprevir

Elbasvir:
AUC: ↓54%
Cmaks: ↓45%

Grazoprevir:
AUC: ↓83%
Cmaks: ↓87%

Elbasvir/grazoprevir ile

STOCRIN’in birlikte uygulanması

kontraendikedir (bkz. Bölüm 4.3)

çünkü elbasvir/grazoprevir’in

virolojik yanıt kaybına yol açabilir.

Bu kayıp, CYP3A4 veya P-gp

indüksiyonunun neden olduğu,

elbasvir ve grazoprevir plazma

konsantrasyonlarındaki önemli

düşüşten kaynaklanmaktadır

(elbasvir/grazoprevir hakkında ilave

bilgi için Kısa Ürün Bilgisi’ne

bakınız)

Sofosbuvir/velpatasvir
Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir

Sofosbuvir:
Cmaks ↑38%

Velpatasvir
EAA ↓53%
Cmaks ↓47%
Cmin ↓57%

Beklenen:
↓ Voksilaprevir

Efavirenz/emtrisitabin/tenofovir

disoproxil’in sofosbuvir/velpatasvir

ile birlikte uygulanması efavirenz’in

CYP3A indüksiyonunun

velpatasvir’in terapötik etkisinin

kaybıyla sonuçlanmasından dolayı

velpatasvir’in plazma

konsantrasyonlarını önemli ölçüde

azalttığı gösterilmiştir. Çalışılmamış

olmasına rağmen voksilaprevir

maruziyetinde benzer bir azalma

beklenmektedir. STOCRIN’in

sofosbuvir/velpatasvir ya da

sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir

birlikte alınması tavsiye edilmez

(sofosbuvir/velpatasvir ve

sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir

hakkında ilave bilgi için Kısa Ürün

Bilgisi‘ne bakınız).

Glekaprevir/pibrentasvir
Bu belge

elge Doğrulama Kodu: 1ZW56SHY3SHY3RG83ZmxXS

↓ Glekaprevir
↓ Pibrentasvir

Glekaprevir/pibrentasvir’in
efavirenz ile birlikte uygulanması, glekaprevirin ve pibrentasvirin

//www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde azaltabilir, bu

durum terapötik etkinin

azalmasına yol açar.

Glekaprevir/pibrentasvir’in

efavirenz ile birlikte uygulanması

önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Daha fazla bilgi için

glekaprevir/pibrentasvir Kısa

Ürün Bilgisi’ne bakınız.

Antibiyotikler

Azitromisin/Efavirenz
(600 mg tek doz/400 mg günde bir kez)

Klinik yönden anlamlı bir

farmakokinetik etkileşim yoktur.

Bu tıbbi ürünlerin ikisi içinde doz ayarlaması gerekmez.

Klaritromisin / Efavirenz
(500 mg q12h/400 mg günde bir kez)

Klaritromisin:
EAA: %39 ↓ (↓%30’dan ↓ %46’ya kadar)
Cmaks: %26 ↓ (↓%15 ‘ten ↓ %35’e kadar)
Klaritromisin:
14-hidroksimetabolit:
EAA: %34 ↑ (↑%18 ‘den ↑ %53’e kadar)
Cmaks: %49 ↑ (↑%32’den ↑ 69’a kadar)
Efavirenz:
EAA: ↔︎
Cmaks: %11 ↑ (↑%3’ten ↑ %19’a kadar)
(CYP3A4 indüksiyonu)
Efavirenz ve klaritromisin alan enfekte olmamış gönüllülerden %46’sında döküntü gelişmiştir.

Klaritromisinin plazma seviyesindeki

bu değişikliklerin klinik önemi

bilinmemektedir. Klaritromisine

alternatifler (örn. azitromisin)

düşünülebilir. Efavirenz için doz

ayarlaması yapmak gerekmez.

Diğer makrolid antibiyotikler (örn eritromisin)/Efavirenz

Etkileşim çalışması yoktur.

Doz önerisi yapılabilmesi için veri bulunmamaktadır.

Antimikobakteriyaller

Rifabutin/Efavirenz
(300 mg günde bir kez/600 mg günde bir kez)

Rifabutin:
EAA: %38 ↓ (↓%28’den ↓ %47’ye kadar)
Cmaks: %32 ↓ (↓%15’ten ↓ %46’ya kadar)
Cmin: %45 ↓ (↓%31’den ↓ %56’ya kadar)
Efavirenz:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: %12 ↓ (↓%24’ten ↑ %1’e kadar)
(CYP3A4 indüksiyonu)

Efavirenz ile birlikte uygulandığında

rifabutinin günlük dozu % 50

artırılmalıdır. Rifabutinin haftada 2

veya 3 kez efavirenz ile birlikte

verildiği rejimlerde rifabutin

dozunun iki kat artırılması

düşünülmelidir. Bu doz

ayarlamasının klinik etkisi yeterince

değerlendirilmemiştir. Doz

ayarlaması yapılırken bireysel

tolerabilite ve virolojik yanıt göz

önüne alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Rifampisin/Efavirenz
(600 mg günde bir kez/600 mg günde bir kez)

Bu belge

elge Doğrulama Kodu: 1ZW56SHY3SHY3RG83ZmxXS

(CYP3A4 ve CYP2B6

600 mg tablet lokal piyasada mevcut

tek form olduğundan, 50 kg’nin

üzerindeki hastalarda efavirenz ve

rifampisinin birlikte uygulanmasına

dair önerilen doz ayarlaması

mümkün değildir. Bu nedenle

//www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys efavirenzin emtrisitabin, efavirenz ve

tenofovir disoproksil fumarat içeren

13

indüksiyonu)

sabit kombinasyon tableti ile birlikte

uygulanması tavsiye edilmez.

50 kg veya üzeri hastalarda

rifampisin ile birlikte alındığında,

efavirenz günlük dozunun 800 mg’a

yükseltilmesi, rifampisin olmadan

alınan 600 mg’lık günlük doza benzer

maruziyet sağlayabilir. Bu doz

ayarlamasının klinik etkisi yeterince

değerlendirilmemiştir. Doz

ayarlaması yapılırken bireysel

tolerans ve virolojik yanıt dikkate

alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). 600 mg

dahil, rifampisin için doz

ayarlamasına gerek yoktur.

Antifungaller

İtrakonazol/Efavirenz
(200 mg q12h/600 mg günde bir kez)

İtrakonazol:
EAA: %39 ↓ (↓%21’den ↓ %53’e kadar)
Cmaks: %37 ↓ (↓%20’den ↓ %51’e kadar)
Cmin: % 44↓ (↓%27’den ↓ %58’e kadar)
(itrakonazol
konsantrasyonunda azalma: CYP3A4 indüksiyonu)
Hidroksitrakonazol:
EAA: %37 ↓ (↓%14’ten ↓ %55’e kadar)
Cmaks: %35 ↓ (↓%12’den ↓ %52’ye kadar)
Cmin: %43 ↓ (↓%18’den ↓ %60’a kadar)
Efavirenz:
Klinik yönden anlamlı farmakokinetik değişiklik yoktur.

İtrakanozol için doz önerisi

verilemediğinden alternatif bir

antifungal tedavi düşünülmelidir.

Posakonazol/Efavirenz –/günde bir kez 400 mg

Posakonazol:
EAA: ↓ %50
Cmaks: ↓ %45
(UDP-G indüksiyonu)

Hastanın elde edeceği faydalar riske

ağır basmadığı sürece, posakonazol

ile efavirenzin eşzamanlı

kullanımından kaçınılmalıdır.

Vorikonazol/Efavirenz
(200 mg günde iki kez/400 mg günde bir kez)

Vorikonazol/Efavirenz
(400 mg günde iki kez/300 mg günde bir kez)

Bu belge

elge Doğrulama Kodu: 1ZW56SHY3SHY3RG83ZmxXS

Vorikonazol:
EAA: %77 ↓
Cmaks: %61 ↓
Efavirenz:
EAA: %44 ↑
Cmaks: %38 ↑

Vorikonazol:
EAA: %7 ↓ (↓%23’ten ↑ %13’e kadar)*
Cmaks: %23 ↑ (↓%1’den ↑ %53’e

Efavirenz, vorikonazol ile eş zamanlı uygulandığında, vorikonazol idame dozu günde iki kez 400 mg’a yükseltilmeli ve efavirenz dozu %50 azaltılmalıdır, yani günde bir kez 300 mg’a düşürülmelidir. Vorikonazol ile tedavi durdurulduğunda, efavirenz başlangıç dozu geri yüklenmelidir.

//www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

kadar)**
Cmaks: ↔︎**
* Tek başına günde 2 kez 200 mg ile karşılaştırıldığında.

**Tek başına günde 1 kez 600 mg ile karşılaştırıldığında.

(oksidasyon metabolizmasının yarışmalı inhibisyonu)

Flukonazol/Efavirenz
(200 mg günde bir kez/400 mg günde bir kez)

Klinik yönden anlamlı

farmakokinetik etkileşim yoktur.

Bu tıbbi ürünlerin ikisi için de doz ayarlaması gerekmez.

Ketokonazol ve diğer imidazol antifungaller

Etkileşim çalışması yoktur.

Doz önerisi yapılabilmesi için veri bulunmamaktadır.

ANTİMALARYAL İLAÇLAR

Artemeter/lumefantrin/Efavirenz
(20/120 mg tablet, her biri 3 gün boyunca 4 tableti içeren 6 doz/günde bir kez 600 mg)

Artemeter:
EAA: ↓ %51
Cmax: ↓ %21
Dihidroartemisinin:
EAA: ↓ %46
Cmaks: ↓ %38
Lumefantrin:
EAA: ↓ %21
Cmaks: ↔︎
Efavirenz:
EAA: ↓ %17
Cmaks: ↔︎
(CYP3A4 indüksiyonu)

Artemeter, dihidroartemisinin veya

lumefantrinin azalmış

konsantrasyonları antimalaryal

etkililikte azalmaya yol

açabildiğinden, efavirenz ile

artemeter/lumefantrin tabletleri

birlikte uygulanırken dikkatli

olunması önerilir.

Atovakon ve proguanil

hidroklorür/Efavirenz

(250/100 mg tekli doz/günde bir kez

600 mg)

Atovakon:
EAA: ↓ %75 (↓ %62 – ↓ %84) Cmaks: ↓ %44 (↓ %20 – ↓ %61) Proguanil:
EAA: ↓ %43 (↓ %7 – ↓ %65) Cmaks: ↔︎

Efavirenzin atovakon/proguanil ile eş zamanlı uygulanmasından kaçınılmalıdır.

ASİT AZALTICI AJANLAR

Alüminyum hidroksit-magnezyum hidroksit-simetikon antasit/Efavirenz (30 mL tek doz/400 mg tek doz)

Famotidin/Efavirenz
40 mg tek doz/400 mg tek doz

Ne alüminyum/magnezyum

hidroksit antasitler ne de

famotidin, efavirenzin emilimini

değiştirmez.

Mide pH’ını değiştiren tıbbi ürünlerle efavirenzin birlikte uygulanmasının efavirenzin emilimini etkilemesi beklenmez.

ANTİ-ANKSİYETE AJANLARI

Lorazepam/Efavirenz
(2 mg tek doz/600 mg günde bir kez)

Lorazepam:
EAA: %7 ↑ (↑%1’den ↑ %14’e kadar)
Cmaks: %16 ↑ (↑%2’den ↑ %32’ye kadar)
Bu değişikliklerin klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir.

Bu tıbbi ürünlerin ikisi için de doz ayarlaması gerekmez.

ANTİKOAGÜLANLAR Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

elge Doğrulama Kodu: 1ZW56SHY3SHY3RG83ZmxXS Varfarin/Efavirenz

Asenokumarol/Efavirenz

Varfarin/asenokumarolün plazma

//www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Varfarin/asenokumarol

ayarlaması gerekebilir.

için

konsantrasyonları ve etkileri

efavirenz ile potansiyel olarak

artar veya azalır.

ANTİKONVÜLZANLAR

Karbamazepin/Efavirenz
(400 mg günde bir kez/600 mg günde bir kez)

Karbamazepin:

EAA: %27 ↓ (↓%20’den ↓ %33’e kadar)
Cmaks: %20 ↓ (↓%15’ten ↓ %24’e kadar)
Cmin: %35 ↓ (↓%24’ten ↓ %44’e kadar)
Efavirenz:
EAA: %36 ↓ (↓%32’den ↓ %40’a kadar)
Cmaks: %21 ↓ (↓%15’ten ↓ %26’ya kadar)
Cmin: %47 ↓ (↓%41’den ↓ %53’e kadar)
(karbamazepin
konsantrasyonlarında azalma: CYP3A4 indüksiyonu; efavirenz konsantrasyonlarında azalma: CYP3A4 ve CYP2B6 indüksiyonu)
Aktif
karbamazepin epoksit metabolinin kararlı durum EAA, Cmaks ve Cmin değerleri değişmeden
kalmaktadır. Efavirenz veya karbamezapinin daha yüksek dozlarda birlikte uygulanması ile ilgili çalışma yapılmamıştır.

Doz önerisi verilememektedir.

Alternatif bir antikonvülzan

düşünülmelidir. Karbamazepin

plazma seviyeleri periyodik olarak

monitorize edilmelidir.

Fenitoin, fenobarbital ve

CYP450 izoenzim substratı

antikonvülzanlar

Etkileşim çalışılmamıştır.

Efavirenz ile birlikte

uygulandığında fenitoin,

fenobarbital ve diğer CYP450

izoenzim substratı olan

antikonvülzanların plazma

konsantrasyonlarında azalma veya

artma potansiyeli vardır.

Efavirenz ile bir CYP450 izoenzim substratı olan antikonvülzan birlikte uygulandığında antikonvülzan seviyeleri periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Valproik asit/Efavirenz
(günde iki kez 250 mg/günde bir kez 600 mg)

Efavirenz farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Sınırlı veriler, valproik asit farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını ortaya koymaktadır.

Efavirenz için doz ayarlaması

gerekmemektedir. Hastalar nöbet

kontrolü için izlenmelidir.

Vigabatrin/Efavirenz Gabapentin/Efavirenz

Bu belge

elge Doğrulama Kodu: 1ZW56SHY3SHY3RG83ZmxXS

Etkileşim çalışılmamıştır.

Vigabatrin ve gabapentin sadece

değişmemiş şekilde idrarla

atıldığından ve aynı metabolik

enzimler ile eliminasyon yolakları

için yarışmaları mümkün

HY3Q3NRZW56 klinik yönden anlamlı etkileşim Belge Takip Adresi:https:

beklenmemektedir.

Bu tıbbi ürünlerin ikisi için de doz ayarlaması gerekmez.

//www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

ANTİDEPRESANLAR

Selektif serotonin geri-alım inhibitörleri (SSRI’lar)

Sertralin/Efavirenz
(50 mg günde bir kez/600 mg günde bir kez)

Sertralin:
EAA: %39↓ (↓%27’den ↓ %50’ye kadar)
Cmaks: % 29↓ (↓%15’ten ↓ %40’a kadar)
Cmin: %46↓ (↓%31’den ↓ %58’e kadar)
Efavirenz:
EAA: ↔︎
Cmaks: %11 ↑ (↑%6’dan ↑ %16’ya kadar)
Cmin: ↔︎
(CYP3A4 indüksiyonu)

Sertralin için doz artışı klinik yanıta göre ayarlanmalıdır. Efavirenz için doz ayarlaması yapılması gerekmez.

Paroksetin/Efavirenz
(20 mg günde bir kez/600 mg günde bir kez)

Klinik yönden anlamlı

farmakokinetik etkileşim yoktur.

Bu tıbbi ürünlerin ikisi için de doz ayarlaması gerekmez.

Fluoksetin/Efavirenz

Etkileşim çalışılmamıştır.

Fluoksetin ile paroksetinin

metabolik profili benzer

olduğundan (örn. güçlü CYP2D6

inhibitör etkisi) benzer bir şekilde

etkileşim beklenmemektedir.

Bu tıbbi ürünlerin ikisi için de doz ayarlaması gerekmez.

NOREPİNEFRİN VE DOPAMİN GERİ ALIM İNHİBİTÖRÜ

Bupropion/Efavirenz

[150 mg tekli doz (sürekli

salımlı)/600 mg günde bir kez]

Bupropion:
EAA: ↓ %55 (↓%48 – ↓ %62) Cmaks: ↓ %34 (↓%21 – ↓ %47) Hidroksibupropion:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↑ %50 (↑%20 – ↑ %80) (CYP2B6 indüksiyonu)

Bupropion dozajında artışlar klinik

yanıt temel alınarak yapılmalıdır

ancak bupropionun önerilen

maksimum dozu aşılmamalıdır.

Efavirenz için doz ayarlaması

gerekmez.

ANTİHİSTAMİNİKLER

Setirizin/Efavirenz
(10 mg tek doz/600 mg günde bir kez)

Setirizin:
EAA: ↔︎
Cmaks: %24 ↓ (↓%18’den ↓ %30’a kadar)
Bu değişikliklerin klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir.

Efavirenz:
Klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşim yoktur.

Bu tıbbi ürünlerin ikisi için de doz ayarlaması gerekmez.

KARDİYOVASKÜLER AJANLAR

Kalsiyum kanal blokörleri

Diltiazem/Efavirenz
(240 mg günde bir kez/600 mg günde Bu belge

elge Doğrulama Kodu: 1ZW56SHY3SHY3RG83ZmxXS bir kez)

Diltiazem doz ayarlaması klinik

yanıta göre yapılmalıdır (Diltiazemin

//www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys kısa ürün bilgilerine bakınız).

Efavirenz için doz ayarlaması

kadar)
Cmin: %63 ↓ (↓%44’ten ↓ %75’e kadar)
Dezasetil diltiazem:
EAA: %75 ↓ (↓%59’dan ↓ %84’e kadar)
Cmaks: %64 ↓ (↓%57’den ↓ %69’a kadar)
Cmin: %62 ↓ (↓%44’ten ↓ %75’e kadar)
N-monodezmetil diltiazem:
EAA: %37 ↓ (↓%17’den ↓ 52’ye kadar)
Cmaks: %28 ↓ (↓%7’den ↓ %44’e kadar)
Cmin: %37 ↓ (↓%17’den ↓ %52’ye kadar)
Efavirenz:
EAA: %11 ↑ (↑%5’ten ↑ %18’e kadar)
Cmaks: %16↑ (↑%6’dan ↑ %26’ya kadar)
Cmin: %13↑ (↑%1’den ↑ %26’ya kadar)
(CYP3A4 indüksiyonu)
Efavirenz farmakokinetiklerindeki artış klinik yönden önemli olarak değerlendirilmemiştir.

yapmak gerekmez.

Verapamil, Felodipin, Nifedipin ve Nikardipin

Etkileşim çalışılmamıştır.

Efavirenz ile birlikte CYP3A4

enziminin substratı olan bir

kalsiyum kanal blokörü

uygulandığında kalsiyum kanal

blokörünün plazma

konsantrasyonunda potansiyel bir

azalma olabilir.

Kalsiyum kanal blokörlerinin doz

ayarlaması klinik yanıta göre

yapılmalıdır (kalsiyum kanal

blokörlerinin kısa ürün bilgilerine

bakınız).

LİPİD DÜŞÜRÜCÜ TIBBİ ÜRÜNLER

HMG Ko-A redüktaz inhibitörleri

Atorvastatin/Efavirenz
(10 mg günde bir kez/600 mg günde bir kez)

Bu belge

elge Doğrulama Kodu: 1ZW56SHY3SHY3RG83ZmxXS

Kolesterol seviyeleri periyodik

olarak izlenmelidir. Atorvastatin için

doz ayarlaması gerekebilir

(atorvastatin için kısa ürün bilgilerine

bakınız) Efavirenz için doz

ayarlaması gerekmez.

//www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Cmaks: %20 ↓ (↓%2’den ↓ %26’ya kadar)

Pravastatin/Efavirenz
(40 mg günde bir kez/600 mg günde bir kez)

Pravastatin:
EAA: %40 ↓ (↓%26’dan ↓ %57’ye kadar)
Cmaks: %18 ↓ (↓%59’dan ↑%12’ye kadar)

Kolesterol seviyeleri periyodik

olarak izlenmelidir. Pravastatin için

doz ayarlaması gerekebilir

(Pravastatin için kısa ürün bilgilerine

bakınız) Efavirenz için doz

ayarlaması gerekmez.

Simvastatin/Efavirenz
(40 mg günde bir kez/600 mg günde bir kez)

Simvastatin:
EAA: %69 ↓ (↓%62’den ↓ %73’e kadar)
Cmaks: %76 ↓ (↓%63’ten ↓ %79’a kadar)
Simvastatin asit:
EAA: %58 ↓ (↓%39’dan ↓ %68’e kadar)
Cmaks: %51 ↓ (↓%32’den ↓ %58’e kadar)
Total aktif HMG Ko-A
redüktaz inhibitörleri:
EAA: %60 ↓ (↓%52’den ↓ %68’e kadar)
Cmaks: %62 ↓ (↓%55’ten ↓ %78’e kadar)
(CYP3A4 indüksiyonu)
Efavirenz ile atorvastatin, pravastatin veya simvastatinin birlikte uygulanması efavirenzin EAA veya Cmaks değerlerini etkilememiştir.

Kolesterol seviyeleri periyodik

olarak izlenmelidir. Simvastatin için

doz ayarlaması gerekebilir

(Simvastatin için kısa ürün

bilgilerine bakınız). Efavirenz için

doz ayarlaması gerekmez.

Rosuvastatin/Efavirenz

Etkileşim incelenmemiştir.

Rosuvastatin büyük ölçüde

değişikliğe uğramadan dışkı

yoluyla atılmaktadır, bu nedenle

efavirenz ile etkileşim

beklenmemektedir.

Her iki tıbbi ürün için de doz ayarlaması gerekmemektedir.

HORMONAL KONTRASEPTİFLER

Oral:

Etinilöstradiol+Norgestimat/Efavirenz

(günde bir kez

0,035 mg+0,25 mg/günde bir kez

600 mg)

Bu belge

elge Doğrulama Kodu: 1ZW56SHY3SHY3RG83ZmxXS

Etinilöstradiol:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↓ %8 (↑%14 ila ↓ %25)
Norelgestromin (aktif metabolit): EAA: ↓ %64 (↓%62 ila ↓ %67)
Cmaks: ↓ %46 (↓%39 ila ↓ %52)
Cmin: ↓ %82 (↓%79 ila ↓ %85)
Levonorgestrel (aktif metabolit): EAA: ↓ %83 (↓%79 ila ↓ %87)
Cmaks: ↓ %80 (↓%77 ila ↓ %83)
Cmin: ↓ %86 (↓%80 ila ↓ %90)
(metabolizma indüksiyonu)
Efavirenz: Klinik olarak anlamlı bir etkileşim yoktur.

Hormonal kontraseptiflere ek olarak

güvenilir bir bariyerli doğum kontrol

yöntemi kullanılmalıdır (bkz.

Bölüm 4.6).

//www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Enjeksiyon: Depo-

etkileşimi

olması

19

medroksiprogesteron
(DMPA)/Efavirenz
(150 mg IM tek doz DMPA)

asetat

çalışmasında, efavirenz içeren antiretroviral tedavi uygulanan gönüllülerle antiretroviral tedavi uygulanmayan gönüllüler arasında MPA farmakokinetik parametreleri açısından anlamlı bir fark gözlenmemiştir. İkinci çalışmadaki
MPA plazma düzeylerinin daha değişken olmasına karşın, diğer araştırıcılar da benzer sonuçlar elde etmiştir. Her iki çalışmada da, efavirenz ve DMPA alan gönüllülerde plazma progesteron düzeyleri, ovülasyon supresyonu ile tutarlı olarak düşük kalmıştır.

nedeniyle, hormonal kontraseptiflere ek olarak güvenilir bir bariyerli doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

İmplant: Etonogestrel/Efavirenz

Etonogestrel maruziyetinde azalma beklenebilir (CYP3A4 indüksiyonu). Efavirenze maruz kalan hastalarda etonogestrel ile kontraseptif başarısızlığa dair bazı pazarlama sonrası
raporlar mevcuttur.

Hormonal kontraseptiflere ek olarak güvenilir bir bariyerli doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

İMMUNSÜPRESANLAR

CYP3A4 yoluyla metabolize edilen immunsüpresanlar (örn. siklosporin, takrolimus, sirolimus)/Efavirenz

Etkileşim çalışılmamıştır.

İmmunsupresanlara maruz kalımda

azalma beklenebilir (CYP3A4

indüksiyonu). Bu

immunsüpresanların efavirenze

maruz kalıma etki etmesi

beklenmez.

İmmunsüpresanlarda doz ayarlaması

gerekebilir. Efavirenz ile tedaviye

başlamadan önce ve tedavi

durdurulduktan sonra

immunsüpresan konsantrasyonunun

en az 2 hafta boyunca (stabil

konsantrasyonlara erişilene dek)

yakından gözlenmesi önerilir.

OPİOİDLER

Metadon/Efavirenz

(stabilitenin devamı, 35-100 mg

günde bir kez/600 mg günde bir kez )

Metadon:
EAA: %52 ↓ (↓%33’ten ↓ %66’ya kadar)
Cmaks: %45 ↓ (↓%25’ten ↓ %59’a kadar)
(CYP3A4 indüksiyonu)
İntravenöz uyuşturucu kullanan HIV enfeksiyonlu kişilerde yapılan bir çalışmada efavirenzin metadon ile birlikte uygulanması metadonun plazma seviyelerinde azalmaya ve opiat
yoksunluk belirtilerine yol açmıştır. Yoksunluk belirtilerinin hafifletilmesi için metadon dozu ortalama %22 artırılmıştır.

QTc uzaması riskinden dolayı

efavirenz ile eşzamanlı uygulamadan

kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3)

Efavirenz:

Buprenorfin maruziyetinde azalma

olmasına rağmen hiçbir hasta

yoksunluk semptomları

//www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys sergilememiştir. Birlikte

uygulandığında buprenorfin veya

20

Klinik olarak anlamlı bir

farmakokinetik etkileşim yoktur.

efavirenz için

gerekmeyebilir.

ayarlaması

a farklı şekilde not edilmedikçe %90 güvenlilikaralığı
b %95 güvenlilik aralığı

Diğer etkileşimler: Efavirenz kanabinoid reseptörlerine bağlanmaz. Efavirenz alan kişilerde (HIV ile enfekte olmuş veya olmamış) kişilerde kanabinoid idrar testinde yalancı pozitif sonuçlar bildirilmiştir. Bu tip durumlarda gaz kromatografisi/kütle spektrometrisi gibi daha spesifik bir yöntem ile doğrulama testi yapılması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:
Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Efavirenze başlanmadan önce, çocuk sahibi olma potansiyeli bulunan kadınlara gebelik testi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 5.3).

Erkeklerde ve kadınlarda kontrasepsiyon: Bariyerli kontrasepsiyon her zaman diğer kontrasepsiyon metodlarıyla (Örn.; oral veya diğer hormonal kontraseptifler. bkz. Bölüm 4.5) birlikte uygulanmalıdır. Efavirenzin yarılanma ömrü uzun olduğundan efavirenz tedavisinin bitiminden sonra 12 hafta daha, uygun kontraseptif metodların kullanılması önerilir.

Gebelik dönemi
Hastanın klinik durumu bu tip tedaviyi gerektirmedikçe efavirenz gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Meningomiyelosel dahil olmak üzere nöral tüp defektleriyle uyumlu bulgulara dair, geriye dönük (retrospektif) yedi rapor alınmıştır; bunların hepsi de ilk trimesterde efavirenz içeren rejimlere maruz kalan annelere ilişkin raporlardır (efavirenz içeren sabit dozlu kombinasyon tabletleri hariç bkz. Bölüm 4.5). Efavirenz, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat içeren sabit doz kombinasyon tabletiyle nöral tüp defektleriyle uyumlu olayları içeren iki ilave vaka (1 ileriye dönük (prospektif) ve 1 geriye dönük) bildirilmiştir. Bu olayların efavirenz kullanımıyla nedensel ilişkisi belirlenmemiştir ve ortak payda bilinmemektedir. Nöral tüp defektleri fetus gelişiminin ilk 4 haftası içinde meydana geldiğinden (bu dönemde nöral tüpler kapanır), bu potansiyel risk gebeliğin ilk trimesterinde efavirenze maruz kalan kadınları ilgilendirir.

Temmuz 2013 itibariyle, Antiretroviral Gebelik Kayıtları (APR) efavirenz içeren rejimlere ilk trimesterde maruz kalan kadınlarda 904 gebelik ve 766 canlı doğuma ilişkin ileriye dönük raporlar alınmıştır. Bir çocukta nöral tüp defekti olduğu bildirilmiştir ve diğer doğumsal defektlerin sıklığı ve paterni efavirenz içermeyen rejimlere maruz kalan çocuklarda ve HIV negatif kontrollerde gözlenen sıklık ve patern ile benzer bulunmuştur. Genel popülasyonda nöral tüp defektlerinin insidansı her 1000 canlı doğumda 0,5-1 vaka arasında değişmektedir.

Laktasyon dönemi
Efavirenzin insan sütüne geçtiği gösterilmiştir. Yeni doğanlarda/bebeklerde efavirenzin etkilerine ilişkin bilgiler yetersizdir. Bebeğe yönelik risk dışlanamaz. Emzirilen bebeklerde hem HIV bulaşma potansiyeli hem de advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, kadınlara STOCRIN alıyorlarsa emzirmemeleri gerektiği söylenmelidir. STOCRIN ile tedavi sırasında emzirmeye son verilmelidir. HIV ile yaşayan kadınların HIV’in bulaşmasını önlemek için hiçbir koşulda bebeklerini emzirmemesi tavsiye edilir.

Üreme yeteneği/Fertilite
Efavirenzin erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerindeki etkisi, yalnızca önerilen efavirenz dozları verilen insanlarda elde edilene eşdeğer veya bunun altında kalan sistematik ilaç maruziyeti sağlanan dozlarda değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, efavirenz erkek ve dişi sıçanların çiftleşmesini veya fertilitesini bozmamış (günde iki defa 100 mg/kg’a kadar olan dozlarda) ve tedavi edilen erkek sıçanların spermlerini veya yavrularını etkilememiştir (günde iki defa 200 mg’a kadar olan dozlarda). Efavirenz verilen dişi sıçanlardan doğan yavruların üreme performansı etkilenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Efavirenz, baş dönmesi, konsantrasyon bozukluğu ve/veya uyku haline neden olabilir. Hastalar bu tür semptomlar deneyimledikleri takdirde araç veya makine kullanımı gibi potansiyel olarak tehlike verici eylemlerde bulunmamaları hakkında bilgilendirilmelidirler.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
Efavirenz 9.000’den fazla hastada çalışılmıştır. Kontrollü klinik çalışmalarda Pİ ve/veya NRTI’larla birlikte günde 600 mg efavirenz alan 1.008 erişkin hastanın yer aldığı bir alt grupta en sık rapor edilen, en az orta şiddette ve hastaların en az %5’inde görülen advers reaksiyonlar döküntü (%11,6), baş dönmesi (%8,5), bulantı (%8), baş ağrısı (%5,7), bitkinlikti (%5,5). Efavirenzle ilgili en kayda değer advers reaksiyonlar, döküntü ve sinir sistemi belirtileridir. Sinir sistemi semptomları genellikle tedavi başlangıcından hemen sonra başlar ve ilk 2-4 haftadan sonra düzelir. Efavirenz ile tedavi edilen hastalarda Stevens-Johnson sendromu ve eritema multiforme gibi şiddetli deri reaksiyonları; şiddetli depresyon, intiharla ölüm, psikoz benzeri davranış gibi psikiyatrik advers reaksiyonlar ve nöbetler rapor edilmiştir. STOCRIN’in yiyeceklerle birlikte uygulanması efavirenzin maruz kalımını artırabilir ve advers reaksiyonların sıklığında artışa yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Efavirenz içeren rejimlerin uzun süreli güvenlilik profilleri kontrollü bir çalışmada (006) değerlendirilmiştir. Çalışmada hastalar efavirenz + zidovudin + lamivudin (n=412, ortalama süre 180 hafta), efavirenz + indinavir (n=415, ortalama süre 102 hafta) veya indinavir + zidovudin + lamivudin (n=401, ortalama süre 76 hafta) almışlardır. Uzun süreli efavirenz kullanımı güvenliliğe ilişkin yeni bir soruna neden olmamıştır.

Advers reaksiyonların listesi
Kombinasyon tedavisi için önerilen dozda efavirenz kullanılan klinik çalışmalarda (n = 1.008) rapor edilen, tedavi rejimiyle en azından olası ilişkisi olan orta veya daha yüksek şiddette advers reaksiyonlar (araştırıcı atfına göre) aşağıda listelenmektedir. Ayrıca, pazarlama sonrasında efavirenz içeren antiretroviral tedavi rejimleriyle ilişkili olarak gözlenen advers reaksiyonlar italik yazıyla listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde bildirilmiştir: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); ya dabilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Yaygın olmayan: aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Yaygın: hipertrigliseridemi*
Yaygın olmayan: hiperkolesterolemi*

Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: anormal rüyalar, anksiyete, depresyon, uykusuzluk*
Yaygın olmayan: duygusal dengesizlik, saldırganlık, konfüzyonel durum, öfori hali, halüsinasyon, mani, paranoya, psikoz‡, intihara teşebbüs, intihar düşüncesi, katatoni*
Seyrek: delüzyon ‡ ‡, nevroz ‡‡, tamamlanmış intihar‡‡*

Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: serebellar koordinasyon ve denge bozuklukları‡, dikkat dağınıklığı (%3,6), baş dönmesi (%8,5), baş ağrısı (%5,7), uyuklama (%2)*
Yaygın olmayan: ajitasyon, amnezi, ataksi, anormal koordinasyon, konvülziyonlar, anormal düşünceler, titreme‡
Bilinmiyor: ensefolapati

Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan: kulak çınlaması‡,vertigo

Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: flushing (kızarma)‡

Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: abdominal ağrı, ishal, bulantı, kusma
Yaygın olmayan: pankreatit

Hepato-biliyer hastalıkları
Yaygın: aspartat aminotransferaz (AST) artışı*, alanin aminotransferaz (ALT) artışı*, gama-glutamiltransferaz (GGT) artışı*
Yaygın olmayan: akut hepatit
Seyrek: karaciğer yetmezliği ‡‡*

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları
Çok yaygın: döküntü (%11,6)*
Yaygın: pruritus
Yaygın olmayan: eritema multiforme, Stevens- Johnson sendromu* Seyrek: fotoalerjik dermatit ‡

Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan: jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: bitkinlik

*, ‡, ‡‡ Ayrıntılı bilgi için Seçili advers reaksiyonların tanımı bölümüne bakınız. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Pazarlama sonrası gözleme dair bilgiler
‡Bu advers reaksiyonlar pazarlama sonrası takip yoluyla tespit edilmiştir; ancak sıklıklar 16 klinik çalışmadan elde edilen veriler kullanılarak belirlenmiştir (n=3,969).

‡‡ Bu advers reaksiyonlar pazarlama sonrası takip yoluyla tespit edilmiştir, ancak 16 klinik çalışmada efavirenz ile tedavi edilen hastalar için ilaçla ilişkili olaylar olarak rapor edilmemiştir. “Seyrek” sıklık kategorisi, Kısa Ürün Bilgileri (KÜB) Kılavuzuna (rev. 2, Eylül 2009) göre, bu klinik çalışmalarda efavirenz ile tedavi edilen hastaların sayısı (n=3,969) göz önüne alınarak 0 olay için hesaplanan %95 güven aralığının üst sınırı temel alınarak tanımlanmıştır.

Döküntü:
Klinik çalışmalarda 600 mg efavirenz ile tedavi edilen hastaların %26’sı ve kontrol grubundaki hastaların %17’sinde döküntü görülmüştür. Efavirenz ile tedavi edilen hastaların %18’inde deri döküntüsü ilaç ile ilişkili görülmüştür. Efavirenz ile tedavi edilen hastaların %1’inden daha azında şiddetli döküntü görülürken hastaların %1,7’si döküntü nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Eritema multiforme veya Stevens-Johnson sendromu insidansı yaklaşık %0,1’dir.

Döküntü genellikle efavirenz tedavisine başlandıktan sonraki ilk iki haftada hafif-orta derecede makülopopuler deri kabartıları şeklindedir. Hastaların çoğunda efavirenz tedavisinin devamındaki 1 ay içerisinde döküntü problemi ortadan kalkar. Döküntü nedeniyle tedaviye ara veren hastalarda efavirenz tedavisi tekrar başlatılabilir. Efavirenze tekrar başlanıldığında uygun antihistaminik ve/veya kortikosteroidlerin kullanılması önerilir.

Diğer NNRTI sınıfı antiretroviral ilaçlarla tedavinin durdurulduğu hastalarda efavirenz kullanımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Nevirapinden efavirenz tedavisine geçişin ardından rapor edilen tekrarlayan döküntü oranları, öncelikle yayınlanmış literatürden elde edilen geriye dönük kohort verilerine dayanmaktadır ve %13 ile %18 aralığında değişmektedir; bu oran, klinik çalışmalarda efavirenz ile tedavi edilen hastalarda gözlenen oranla benzerdir (bkz. Bölüm 4.4.).

Psikiyatrik semptomlar:
Efavirenz ile tedavi edilen hastalarda ciddi psikiyatrik advers reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Kontrollü çalışmalarda belirli ciddi psikiyatrik olayların sıklığı şöyledir:

Şiddetli depresyon
İntihar düşüncesi
Ölümcül olmayan intihar girişimleri Agresif davranış
Paranoid reaksiyonlar
Manik reaksiyonlar

Efavirenz rejimi (1008 hasta)
%1,6
%0,6
%0,4
%0,4
%0,4
%0,1

Kontrol rejimi (635 hasta) %0,6
%0,3
%0
%0,3
%0,3
%0

Daha önceden psikiyatrik bozukluk geçmişi olan hastalarda psikiyatrik advers reaksiyonların oluşma riski daha yüksek gibi görünmektedir ve görülme sıklıkları manik reaksiyon için %0,3’den, şiddetli depresyon ve intihar düşüncesi için %2’ye kadar değişmektedir. Pazarlama sonrası dönemde intihar sonucu ölüm, hezeyanlar, psikoz-benzeri davranışlar ve katatoniye ilişkin raporlar da alınmıştır.

rüyalar. Orta ve şiddetli derecede sinir sistemi semptomları hastaların %19’unda (%2 şiddetli)

24

görülürken kontrol rejimi alan hastaların %9’unda (%1 şiddetli) görülmüştür. Yapılan klinik çalışmalarda efavirenzle tedavi edilen hastaların % 2’si sinir sistemi semptomları nedeniyle tedaviyi bırakmıştır.

Sinir sistemi semptomları genellikle tedavinin ilk bir ve ikinci günlerinde başlar ve genelde 2-4 hafta içinde son bulur. Enfekte olmayan gönüllülerde yapılan bir çalışmada örnek bir sinir sistemi semptomu için medyan başlangıç zamanı doz verildikten 1 saat sonradır ve medyan süresi 3 saattir. Sinir sistemi semptomları, muhtemelen efavirenzin plazma seviyesindeki artışa bağlı olarak (bkz. Bölüm 5.2) efavirenz yiyeceklerle birlikte alındığında daha sık görülmektedir. İlacın gece yatmadan önce alınması bu semptomların tolere edilebilirliğini artırır ve tedavinin ilk haftalarında ve bu semptomların devam ettiği hastalara önerilebilir (bkz. Bölüm 4.2). Dozun azaltılması veya günlük dozun bölünerek verilmesinin fayda sağladığı gösterilmemiştir.

Uzun süreli verilerin analizi, 24 haftadan uzun tedavi sonrasında, efavirenz ile tedavi edilen hastalarda yeni başlayan sinir sistemi semptomları insidansının genellikle kontrol grubundakilere benzer olduğunu göstermiştir.

Pazarlama sonrası, efavirenz tedavisine başladıktan aylar ila yıllar sonra ortaya çıkan, yüksek efavirenz düzeyleriyle ilişkili ataksi ve ensefalopati bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:
Önceden karaciğer hastalığı veya diğer tanımlanabilir risk faktörleri olmayan hastalardaki vakalar da dahil olmak üzere, karaciğer yetmezliğine ilişkin pazarlama sonrası raporların çok azı, fulminan seyirle karakterize edilmiş ve bazı vakalarda transplantasyona veya ölüme kadar progresyon göstermiştir.

İmmün reaktivasyon sendromu:
Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcında şiddetli immün yetmezlik görülen HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamasyon reaksiyonu gelişebilir. Graves hastalığı gibi otoimmün bozukluklar da bildirilmiştir; ancak bozukluğun başlangıcına kadar süre daha değişkendir ve bu olaylar tedaviye başlandıktan birkaç ay sonra ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz:
Özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı olan veya uzun süreli kombine antiretroviral ilaçlara (CART) maruz kalan hastalarda osteonekroz vakaları rapor edilmiştir. Bu durumun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Laboratuvar testi anormallikleri:
Karaciğer enzimleri: 600 mg efavirenzle tedavi edilen 1008 hastanın %3’ünde (006 çalışmasında uzun süreli tedaviden sonra %5-8’inde) aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) normal aralığın üst limitine kıyasla 5 kattan daha fazla yükselmiştir. Kontrol rejimleri alan hastalarda da benzer yükselmeler görülmüştür (uzun süreli tedaviden sonra %5). 600 mg efavirenzle tedavi edilen tüm hastaların %4’ünde ve kontrol rejimleri ile (efavirenz tedavisi alan hastaların %7’si ve uzun süreli tedaviden sonra kontrol gurubundaki hastaların %3’ü) tedavi edilen hastaların %1,5-2’sinde gama glutamil transferaz (GGT) normal aralığın üst sınırından >5 kat daha fazla yükselmiştir. Efavirenz alan hastalardaki izole GGT yükselmeleri enzim indüksiyonuna bağlı olabilir. Uzun süreli çalışmada (006) her bir tedavi kolundaki hastaların %1’inde karaciğer veya biliyer sistem bozuklukları nedeniyle tedaviye son verilmiştir.

sınırından 1,5 kat daha fazla artış görülmüştür. Serum amilazındaki asemptomatik artışın klinik önemi bilinmemektedir.

Metabolik parametreler:
Antiretroviral tedavi sırasında kan lipitleri ve glukoz artabilir. Kilo artışı görülebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:
Çocuklardaki istenmeyen etkiler genellikle erişkin hastalarla benzerdir. Döküntü çocuklarda daha sık bildirilmiştir (48 hafta boyunca efavirenz alan 57 çocuğun dahil olduğu bir klinik çalışmada döküntü %46 oranında bildirilmiştir) ve ayrıca erişkinlere göre daha yüksek dereceli döküntü görülmüştür (çocukların %5,3’ünde şiddetli döküntü rapor edilmiştir). Çocuklarda efavirenz ile tedaviye başlamadan önce uygun antihistaminikler ile profilaksi düşünülebilir. Küçük çocuklarda sinir sistemi semptomlarının rapor edilmesi zor olsa da, bu semptomlar çocuklarda daha az sıklıkta ve genelde hafif şiddette görülmektedir. 57 çocuğun dahil olduğu çalışmada hastaların %3,5’inde çoğunluğu baş dönmesi olmak üzere orta derecede sinir sistemi semptomları görülmüştür. Çocukların hiçbirinde şiddetli semptomlar görülmemiş ve hiçbiri sinir sistemi semptomlarından dolayı tedaviyi bırakmamıştır.

Diğer özel popülasyonlar
Eş zamanlı hepatit B veya C enfeksiyonu olan hastalarda karaciğer enzimleri:
Uzun süreli 006 çalışmasının veri tabanında, efavirenz içeren rejimler ile tedavi edilen (medyan tedavi süresi 68 hafta) 137 hasta ve kontrol rejimi ile tedavi edilen (medyan tedavi süresi 56 hafta) 84 hasta tarama döneminde hepatit B (yüzey antijeni pozitif) ve/veya hepatit C (hepatit C antikoru pozitif) seropozitif olarak bulunmuştur. 006, aynı anda HIV ve Hepatit enfeksiyonu bulunan hastalarda AST’de normal aralığın üst >5 kat daha fazla yükselmeler efavirenz kolunda %13 hasta, kontrol kolunda %7 hastada ve ALT’de normal aralığın üst sınırından >5 kat daha fazla yükselmeler efavirenz kolunda %20 hasta ve kontrol kolunda %7 hastada gelişmiştir. Aynı anda HIV ve Hepatit enfeksiyonu bulunan hastalardan efavirenz içeren rejimlerle tedavi edilenlerin %3’ü ve kontrol grubundakilerden %2’si karaciğer bozukluklarından dolayı tedaviye devam etmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüiyonu Tüns Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Yanlışlıkla günde iki kez 600 mg alan hastaların bazılarında sinir sistemi semptomlarında artma görülmüştür. Bir hastada istemsiz kas kontraksiyonları ortaya çıkmıştır.

Efavirenzin doz aşımı tedavisi, yaşamsal belirtilerin takibi ve hastanın klinik durumunun gözlemlenmesi dahil genel destekleyici önlemleri içermelidir. Emilmemiş efavirenzin vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olmak için aktif kömür uygulaması yapılabilir. Efavirenz doz aşımının spesifik bir antidotu yoktur. Efavirenz proteinlere yüksek derecede bağlandığından diyaliz ile önemli Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

miktarını kandan arındırmak mümkün görünmemektedir. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

5 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:Direkt etkili antiretroviraller, Non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTİ)

Direkt etkili antiretroviraller

ATC Kodu:J05AG03

Etki mekanizması:
Efavirenz HIV-1’in bir NNRTİ’dir. Efavirenz HIV-1 revers transkriptazın (RT) yarışmasız bir inhibitörüdür ve HIV-2 RT veya hücresel DNA polimerazları (α, β, γ, δ) anlamlı derecede inhibe etmez.

Kardiyak Elektrofizyoloji:
Efavirenz’in QTc aralığı üzerindeki etkisi, CYP2B6 polimorfizmleri açısından zenginleştirilmiş 58 sağlıklı bireyde açık etiketli, pozitif ve plasebo kontrollü, sabit tek sekanslı 3-periyotlu, 3-tedavi çaprazlama QT çalışmasında değerlendirildi. Efavirenz’in ortalama Cmaks değeri CYP2B6 *6/*6 genotipinde 14 gün boyunca 600 mg’lık günlük dozun uygulanmasını takiben, CYP2B6 *1/*1 genotipli hastalarda gözlemlenen ortalama C maks değerinin 2,25 katıdır. Efavirenz konsantrasyonu ile QTc uzaması arasında pozitif bir ilişki gözlenmiştir. Konsantrasyon-QTc ilişkisine dayanarak, ortalama QTc uzaması ve %90’lık üst sınır güven aralığı, 14 gün boyunca 600 mg’lık günlük dozun uygulanmasını takiben CYP2B6*6/*6 genotipi olan hastalarda 8,7 ms ve 11,3 ms’dir (bkz. Bölüm 4.5).

Antiviral aktivite:
Lenfoblastik hücre dizilerinde, periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC’ler) ve makrofaj/monosit kültürlerinde, doğal fenotip veya zidovudine dirençli laboratuvar ve klinik izolatların %90-95’ini inhibe etmek için gereken serbest efavirenz konsantrasyonu in vitro koşullarda 0,46-6,8 nM aralığında değişmiştir.

Direnç:
Hücre kültüründe efavirenzin RT’de 48, 108, 179, 181 veya 236. pozisyonlarda aminoasit substitüsyonları olan viral varyantlara veya proteazda aminoasit substitüsyonları olan varyantlara karşı potensi, doğal fenotip virüs suşlarına karşı gözlenen ile benzer bulunmuştur. Hücre kültüründe efavirenze en yüksek dirence neden olan tekli substitüsyonlar, 100. (L100I, 17-22 kat direnç) pozisyonda bir lösin’in izolösine ve 103. (K103N, 18-33 kat direnç) pozisyonda bir lizin’in asparagin’e değişimine karşılık gelir. RT’deki diğer aminoasit substitüsyonlarına ek olarak K103N’yi eksprese eden HIV varyantlarına karşı duyarlılıkta 100 kattan fazla kayıp gözlenmiştir.

Efavirenzin indinavir veya zidovudin + lamivudin ile kombinasyonu ile yapılan klinik çalışmalarda viral yükte anlamlı bir “rebound” görülen hastalardan alınan viral izolatlarda en sık görülen RT substitüsyonu K103N’dir. Bu mutasyon virolojik başarısızlık görülen efavirenz alan hastaların %90’ında görülmüştür. RT’nin 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 veya 225. pozisyonlarında da substitüsyonlar gözlenmiş fakat daha az sıklıkta ve genellikle yalnızca K103N ile birlikte ortaya çıkmıştır. RT’deki efavirenze dirençle ilişkili aminoasit substitüsyonlarının paterni efavirenzle birlikte kullanılan diğer antiviral ilaçlardan bağımsızdı.

Efavirenz, nevirapin ve delavirdinin hücre kültüründeki çapraz direnç profilleri K103N substitüsyonunun üç NNRTI’nin hepsine karşı duyarlılığın kaybına neden olduğunu göstermiştir. Delavirdine dirençli üç klinik izolatdan ikisi incelenmiş ve efavirenze çapraz dirençli olduğu ve K103N substitüsyonunu içerdiği bulunmuştur. RT’nin 236. pozisyonunda bir substitüsyon taşıyan üçüncü izolat ise efavirenze çapraz dirençli bulunmamıştır.

Efavirenz klinik çalışmalarına dahil olan ve tedavi başarısızlığı kanıtlanan (viral yükte “rebound”) hastaların PBMC’lerinden alınan virüs suşları NNRTI’lara duyarlılık için değerlendirilmiştir. Daha önceden efavirenze dirençli şeklinde tanımlanan on üç izolat aynı zamanda nevirapin ve delavirdine de dirençli bulunmuştur. NNRTI’lara dirençli bu izolatlardan beşinde K103N veya RT’de 108. pozisyonunda bir valin-izolösin substitüsyonu (V108I) bulunmuştur. Efavirenz tedavisine yanıt vermeyen izolatlardan üçü hücre kültürü testlerinde efavirenze duyarlı olarak kalmış ve aynı zamanda nevirapin ve delavirdine de duyarlı bulunmuştur.

Efavirenz ve Pİ’ler arasındaki çapraz direnç potansiyeli düşüktür çünkü enzim hedefleri farklıdır. Efavirenz ile NRTI’lar arasındaki çapraz direnç potansiyeli, farklı bağlanma bölgelerinden ve farklı etki mekanizmalarından dolayı düşüktür.

Klinik etkililik
Efavirenz ilerlemiş HIV hastalığı olan (CD4 sayısı < 50 hücre/mm3) veya Pİveya NNRTI deneyimi olan hastalarda kontrollü çalışmalarla incelenmemiştir. Kontrollü çalışmalarda didanozin veya zalsitabini içeren kombinasyonlarla klinik deneyim sınırlıdır.

NRTI’ler ve/veya Pİ’ler ile efavirenz kombinasyonunu inceleyen yaklaşık bir yıl süreli iki kontrollü çalışma (006 ve ACTG 364) daha önce antiretroviral tedavi almamış ve NRTI deneyimli HIV enfeksiyonu bulunan hastalarda viral yükün test ölçüm sınırının altına düştüğünü ve CD4 lenfosit sayısının arttığını göstermiştir. Çalışma 020 NRTI deneyimli hastalarda 24 hafta boyunca benzer aktiviteyi göstermiştir. Bu çalışmalarda efavirenz dozu günde 600 mg, indinavir dozu ise efavirenz ile birlikte kullanımda 8 saatte bir 1.000 mg ve efavirenz olmadan kullanıldığında 8 saatte bir 800 mg’dır. Nelfinavir dozu günde üç kez 750 mg’dır. Bu çalışmaların her birinde NRTI’lerin 12 saatte bir verilen standart dozları kullanılmıştır.

Çalışma 006: çalışmaya girişte daha önce efavirenz, lamivudin, NNRTI ve Pİ kullanmamış olmaları gereken 1266 hastada efavirenz + zidovudin + lamivudin veya efavirenz + indinavir ile indinavir + zidovudin + lamivudini karşılaştıran randomize, açık etiketli çalışma. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayısı 341 hücre/mm3 ve başlangıçtaki ortalama HIV-RNA düzeyi 60.250 kopya/mL’ydi. Çalışma 006’nın en az 48 hafta süreyle çalışmaya devam eden 614 hastayı içeren bir alt gruptaki etkililik sonuçları Tablo 2’de gösterilmektedir. “Yanıt veren hastaların oranı” analizinde (çalışmayı tamamlamayanlar = başarısızlık analizi [NC = F]), çalışmadan herhangi bir nedenle erken ayrılan veya test ölçüm sınırının üzerindeki bir ölçümden önce veya sonra eksik bir HIV-RNA ölçümü bulunan hastaların eksik zaman noktalarında HIV-RNA’ları >50 kopya/mL veya > 400 kopya/mL olarak kabul edildi.

Tablo 2: Çalışma 006’nın etkililik sonuçları

Yanıt veren hasta oranları (NC = Fa) Plazma HIV-RNA

Başlangıca
göre ortalama değişim- CD4 hücre sayısı
Hücre/mm3

r/saglik-titck-ebys (S.H.c)

<400 kopya/mL (%95 G.A.b)

ge, güvenli elektronik imza ile imzal

SHY3Q3NRZW56 Belge Ta

<50 kopya/mL (%95 G.A.b)

anmıştır.

kip Adresi:https://www.turkiye.gov.t 48 hafta

48 hafta

48 hafta

EFV+ZDV+3TC

202

%67
(%60, %73)

%62
(%55, %69)

187
(11,8)

EFV+IDV

206

%54
(%47, %61)

%48
(%41, %55)

177
(113)

IDV+ZDV+ 3TC

206

%45
(%38, %52)

%40
(%34, %47)

153
(123)

a NC = F, çalışmayı tamamlamayanlar = başarısızlık.

b G.A.: Güven aralığı
c S.H.: Standart hata
d EFV: efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir

Çalışma 006’nın 168 haftalık uzun süreli sonuçları (160 hasta EFV +IDV tedavisiyle, 196 hasta EFV + ZDV + 3TC tedavisiyle ve 127 hasta IDV + ZDV + 3TC tedavisiyle çalışmayı tamamladı) HIV RNA < 400 kopya/mL ve HIV RNA < 50 kopya/mL olan hastaların oranları ve CD4 hücre sayısında başlangıca göre ortalama değişim bakımından yanıtın kalıcılığını ortaya koymaktadır.

ACTG 364 ve 020 çalışmalarının etkililik sonuçları Tablo 3’te sunulmaktadır. Çalışma ACTG 364 NRTI’lerle tedavi edilen ancak Pİ’ler veya NNRTI’ler ile tedavi edilmeyen 196 hastayı dahil etti. Çalışma 020’ye NRTI’lerle tedavi edilen, ancak Pİ’ler veya NNRTI’ler ile tedavi edilmeyen 327 hasta dahil edildi. Hekimlerin çalışmanın başında hastalarının NRTI rejimini değiştirmelerine izin verildi. Tedaviye yanıt veren hasta oranları NRTI’lerde değişiklik yapılan hastalarda en yüksekti.

Tablo 3: Çalışma ACTG 364 ve 020’nin etkililik sonuçları

Yanıt veren hasta oranları (NC =Fa) Plazma HIV-RNA

Başlangıca gore değişim- CD4 hücre sayısı

Çalışma No/
Tedavi Rejimlerib

n

%

%

hücre/m m3

(S.H.d)

Çalışma ACTG 364 48 hafta

<500
kopya/mL

<50
kopya/mL

EFV+NFV+NRTI’lar EFV+NRTI’lar
NFV+NRTI’lar

65
65
66

70
58
30

<40

(59, 82) (46, 70) (19, 42)

0 kopya/mL

—
—
—

<50

—
—
—

10
7
11
4

94

(17,9)
(21)
(13,6)

Çalışma 020 <400 kopya/mL <50 kopya/mL 24 hafta

EFV+IDV+NRTI’lar IDV+NRTI’lar

60
51

(52, 68) (43, 59)

49
38

(41, 58) (30, 45)

104
77

(9,1)
(9,9)

a NC=F çalışmayı tamamlamayanlar, başarısızlık
b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nükleozid revers transcriptaz inhibitörü; NFV, nelfinavir.

c G.A., Güven aralığı
d S.H.: Standart hata
— yapılmadı.

Pediyatrik popülasyon:
ACTG 382, NRTI deneyimli 57 pediyatrik hastada (3-16 yaş arası) devam eden, açık bir çalışmadır ve nelfinavir (günde üç kez 20 – 30 mg/kg) ve bir veya daha fazla NRTI ile birlikte efavirenzin Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

farmakokinetik özelliklerini, antiviral aktivitesini ve güvenliliğini karakterize eder. Efavirenzin başlangıç dozu, 600 mg dozun eşdeğeridir (vücut ağırlığına dayanarak hesaplanan beden

büyüklüğüne göre düzeltme yapıldı). 48 haftada plazma HIV-RNA < 400 kopya/mL olan hastaların yüzdesini hesaplayan NC = F analizindeki yanıt oranı %60 (%95 GA 47, 72) ve plazma HIV-RNA < 50 kopya/mL olan hastaların yüzdesinden hesaplanan yanıt oranı %53’dür (GA 40, 66). Ortalama CD4 hücre sayısı başlangıca göre 63 ± 34,5 hücre/mm3 artmıştır. Yanıtın kalıcılığı erişkin hastalardakiyle benzerdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:
Doruk efavirenz plazma konsantrasyonlarına (1,6 – 9,1 mikroM) enfekte olmamış gönüllülere 100 mg’dan -1.600 mg’a kadar oral tekli dozlar uygulandıktan sonra 5 saatte ulaşıldı. Cmaks ve EAA’da doza bağlı artışlar 1600 mg’a kadar dozlarda görüldü; artışlar, orantılı artıştan daha azdır ve bu, daha yüksek dozlarda emilimin azaldığını düşündürmüştür. Pik plazma konsantrasyonlarına kadar geçen zaman (3-5 saat) çoklu dozajdan sonra değişmemiştir ve kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 6-7 günde ulaşılmıştır.

HIV enfeksiyonlu hastalarda kararlı durumda ortalama Cmaks, ortalama Cmin ve ortalama EAA günde 200 mg, 400 mg ve 600 mg dozlarında doğrusaldır. Günde bir kez 600 mg efavirenz alan 35 hastada kararlı durumdaki Cmaks 12,9 ± 3,7 mikroM (%29 ) [ortalama ± S.S. (%V.K.)], kararlı durumdaki Cmin 5,6 ± 3,2 mikroM (%57) ve EAA 184 ± 73 mikroM·saattir (%40 ).

Gıdaların etkisi: Enfekte olmamış gönüllülere uygulanan tekli 600 mg efavirenz film kaplı tabletlerinin EAA ve Cmaks değerleri yüksek oranda yağ içeren bir öğünle verildiğinde açken verilmesine göre sırasıyla %28 (%90 GA: %22 – 33) ve %79 (%90 GA: %58 – 102) artmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Dağılım:
Efavirenz başta albümin olmak üzere insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık %99,5 – 99,75). En az bir ay süreyle günde bir kez 200 – 600 mg efavirenz alan HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda (n = 9) beyin-omurilik sıvısındaki konsantrasyonlar plazma konsantrasyonunun %0,26-%1,19’u arasındadır (ortalama %0,69). Bu oran, efavirenzin plazmada proteinlere bağlanmayan (serbest) fraksiyonuna göre yaklaşık 3 kat daha yüksektir.

Biyotransformasyon:
İnsanlardaki çalışmalar ve insan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı in vitro çalışmalar efavirenzin esas olarak sitokrom P450 sistemi tarafından hidroksillenmiş metabolitlere dönüştüğünü ve ardından bu hidroksillenmiş metabolitlerin glukuronidasyona uğradığını göstermiştir. Bu metabolitler esasen HIV-1’e karşı etkisizdir. İn vitro çalışmalar CYP3A4 ve CYP2B6’nın efavirenz metabolizmasından sorumlu başlıca izozimler olduğunu ve efavirenzin P450 izozimleri 2C9, 2C19 ve 3A4’ü inhibe ettiğini göstermektedir. İn vitro çalışmalarda efavirenz yalnızca klinikte ulaşılanın çok daha üzerindeki konsantrasyonlarda CYP2D6 ve CYP1A2’yi inhibe etmiş ve CYP2E1’i inhibe etmemiştir.

Efavirenzin plazmadüzeyi, CYP2B6 izoenziminin homozigot G516T genetik varyantına sahip olan hastalarda artabilir. Bu tip bir ilişkinin klinik sonuçları bilinmemektedir; ancak efavirenz ile ilişkili advers olayların sıklığı ve şiddetinde artış potansiyeli dışlanamaz.

Efavirenzin CYP3A4 ve CYP2B6’yı indüklediği ve bu yolla kendi metabolizmasında indüksiyona Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

yol açtığı gösterilmiştir. Bu durum bazı hastalar için klinik yönden önemli olabilir. Enfekte olmamış gönüllülerde 10 gün süreyle günde 200 – 400 mg çoklu dozlar, tekli doz uygulamasına kıyasla

öngörülenden daha düşük birikim (%22 – 42 daha düşük) ve daha kısa terminal yarılanma ömrüne yol açmıştır (bkz. eliminasyon). Efavirenzin UGT1A1’i indüklediği de gösterilmiştir. Raltegravire (bir UGT1A1 substratı) maruziyet efavirenz varlığında azalır (bkz. Bölüm 4.5, Tablo 1).

İn vitro veriler efavirenzin CYP2C9 ve CYP2C19’u inhibe ettiğini ortaya koysa da, efavirenz ile birlikte uygulandıklarında bu enzimlerin substratlarına in vivo koşullarda maruz kalımların hem azaldığına hem de arttığına dair çelişkili raporlar alınmıştır. Eş zamanlı uygulamanın net etkisi belirsizdir.

Eliminasyon:
Efavirenz, görece uzun terminal yarılanma ömrüne sahiptir: tekli dozlardan sonra en az 52 saat ve çoklu dozlardan sonra 40 – 55 saat. Radyoizotopla işaretlenmiş efavirenz dozunun yaklaşık %14 – 34’ü idrarda tespit edilmiş ve %1’inden azı idrarla değişmemiş efavirenz olarak atılmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Bkz. Bölüm 5.2 (Farmakokinetik özellikler-Genel özellikler-Emilim).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer bozukluğu:
Bir tekli doz çalışmasında, şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf C) olan bir hastada yarı ömür iki katına yükselmiştir; bu durum, çok daha yüksek birikim düzeyi potansiyeline işaret etmektedir. Bir çoklu doz çalışmasında, hafif karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf A) olan hastalarda efavirenz farmakokinetiğinde kontrollere kıyasla anlamlı bir etki ortaya konmamıştır. Orta derecede veya şiddetli karaciğer bozukluğunun (Child-Pugh Sınıf B veya C) efavirenz farmakokinetiğini etkileyip etkilemediğine dair yeterli veri bulunmamaktadır.

Cinsiyet, ırk, yaşlılar:
Sınırlı veriler kadınların yanısıra Asyalı ve Pasifik adalarında yaşayan kişilerde efavirenz maruz kalımının daha yüksek olabileceğini ileri sürse de, kadınlar ve bu kişilerde efavirenz tolerabilitesi daha düşük görünmemektedir. Yaşlılarda farmakokinetik çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:
Efavirenzin 600 mg dozuna eşdeğer dozu alan, 49 pediyatrik hastada (vücut ağırlığına dayanarak hesaplanan beden büyüklüğüne göre düzeltme yapıldığında) kararlı durumdaki Cmaks 14,1 mikroM ve kararlı durumdaki Cmin 5,6 mikroM ve EAA 216 mikroM·saattir. Efavirenzin pediyatrik hastalardaki farmakokinetik özellikleri erişkinler ile benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Efavirenz, konvansiyonel genotoksisite deneylerinde mutajenik veya klastojenik değildir.

Efavirenz sıçanlarda fetal rezorpsiyonlara yol açmıştır. İnsanlardakine benzer plazma efavirenz konsantrasyonlarına yol açan dozların verildiği, efavirenz ile tedavi edilen makak maymunlarının 20 fetus veya yeni doğmuş yavrusundan 3’ünde malformasyon gözlenmiştir. Bir fetusta anensefali ve tek taraflı anoftalmi ile birlikte dilde sekonder büyüme, diğerinde mikrooftalmi ve üçüncü fetusta damak yarığı gözlenmiştir. Efavirenz ile tedavi edilen sıçanlarda ve tavşanlarda fetus malformasyonları gözlenmemiştir.

Önerilen dozun verildiği insanlardakine kıyasla yaklaşık 2 kat daha yüksek EAA değerlerine yol Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

açan bir efavirenz dozunun 1 yıl veya daha uzun süre verildiği makak maymunlarında biliyer hiperplazi gözlenmiştir. Dozaj kesildikten sonra biliyer hiperplazi gerilemiştir. Sıçanlarda biliyer

31

fibroz gözlenmiştir. Önerilen dozun verildiği insanlardakine kıyasla 4-13 kat daha yüksek plazma EAA değerlerine yol açan dozlarda efavirenzi 1 yıl veya daha uzun alan bazı maymunlarda sürekli olmayan konvülsiyonlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8).

Karsinojenite çalışmalarında dişi farelerde hepatik ve pulmoner tümörlerin insidansında artış görülürken, erkek farelerde görülmemiştir. Tümör oluşum mekanizması ve insanlar açısından potansiyel önemi bilinmemektedir.

Erkek farelerde, erkek ve dişi sıçanlarda karsinojenite çalışmaları negatiftir. İnsanlardaki karsinojenik potansiyeli bilinmemesine rağmen bu veriler ışığında efavirenzin klinik yararının insanlardaki potansiyel karsinojenik riskten fazla olduğu görülmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği
Kroskarmeloz sodyum
Mikrokristalin selüloz
Sodyum laurilsülfat
Hidroksipropilselüloz
Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir)
Magnezyum stearat

Film kaplama
Hipromelloz (E464)
Titanyum dioksit (E171)
Makrogol 400
Sarı demir oksit (E172)
Karnauba mumu

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, plastik burgulu kapaklı bir plastik şişede, 30 film kaplı tablet halinde piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği”ne ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.
Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13
Levent 34394 İstanbul
Tel: 0212 336 10 00
Fax: 0212 355 02 02

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.09.2006
Ruhsat yenileme tarihi: 19.01.2016

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ