SILANEM 500/500 MG IV INF. ICIN TOZ ICEREN FLAKON

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
SİLANEM 500 mg/500 mg IV infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin maddeler:
Her bir 20 ml’lik flakon, 500 mg imipeneme eşdeğer 542,5 mg imipenem monohidrat ve 500 mg silastatine eşdeğer 542,5 mg silastatin sodyum içerir.

Yardımcı maddeler:
Her bir flakon yaklaşık 0,23 mEq sodyuma (yaklaşık 5,47 mg) eşdeğer 20 mg sodyum bikarbonat içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyon çözeltisi için toz
Beyaz-beyaza yakın veya açık sarı renkli toz.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1Terapötik endikasyonlar
SİLANEM IV, aşağıdaki mikroorganizmaların duyarlı suşlarının neden olduğu ciddi enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

• Alt solunum yolu enfeksiyonları: Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar), Acinetobacter türleri, Enterobacter türleri, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae*, Klebsiella türleri, Serratia marcescens.

• Üriner sistem enfeksiyonları (komplikasyonlu ve komplikasyonsuz): Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar)*, Enterobacter türleri, Escherichia coli, Klebsiella türleri,Morganella morganii*, Proteus vulgaris*, Providencia rettgeri*, Pseudomonas aeruginosa.

•İntra-abdominal enfeksiyonlar: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus(penisilinaz üreten suşlar)*, Staphylococcus epidermidis, Citrobacter türleri, Enterobacter türleri, Escherichia coli, Klebsiella türleri,Morganella morganii*, Proteus türleri, Pseudomonas aeruginosa, Bifidobacterium türleri, Clostridium türleri, Eubacterium türleri, Peptococcus türleri, Peptostreptococcus türleri, Propionibacterium türleri*, B. fragilis dahil Bacteroides türleri*, Fusobacterium türleri.

• Jinekolojik enfeksiyonlar: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus(penisilinaz üreten suşları)*, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (Grup B streptococci), Enterobacter türleri*, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Klebsiella türleri*, Proteus türleri, Bifidobacterium türleri*, Peptococcus türleri*, Peptostreptococcus türleri, Propionibacterium türleri*, B. fragilis dahil Bacteroides türleri*.

1

•Bakteriyel septisemi: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşları), Enterobacter türleri, Escherichia coli, Klebsiella türleri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia türleri*, B.fragilis dahil Bacteroides türleri*.

•Kemik ve eklem enfeksiyonları: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar), Staphylococcus epidermidis, Enterobacter türleri, Pseudomonas aeruginosa.

•Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşları), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter türleri, Citrobacter türleri, Enterobacter türleri, Escherichia coli, Klebsiella türleri, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri*, Pseudomonas aeruginosa, Serratia türleri, Peptococcus türleri, Peptostreptococcus türleri, B. fragilis dahil Bacteroides türleri, Fusobacterium türleri*.

•Endokardit: Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar)

•Polimikrobik enfeksiyonlar: SİLANEM IV; S.pneumoniae (pnömoni, septisemi), S. pyogenes (deri ve yumuşak doku) veya penisilinaz üretmeyen S.aureus dahil polimikrobik enfeksiyonlarda endikedir. Ancak bu organizmaların neden olduğu monobakteriyel enfeksiyonların tedavisinde genellikle penisilin G gibi daha dar spektrumlu antibiyotikler kullanılmaktadır.

* Bu organizmaların bu organ sistemlerindeki etkinliği 10’dan az enfeksiyonda çalışılmıştır.

SİLANEM IV, menenjit tedavisinde endike değildir.

Pediyatrik kullanım için (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.2)

SİLANEM IV, gram-pozitif ve gram-negatif aerob ve anaerob bakterilere karşı geniş spektrumlu bakterisit etkisi olduğundan karışık enfeksiyonların tedavisinde ve neden olan organizmaların belirlenmesinden önce ampirik tedavide kullanılır.

Pseudomonas aeruginosa‘dan kaynaklanan kistik fibroz, kronik akciğer hastalığı ve alt solunum yolu enfeksiyonları olan hastalarda klinik iyileşme gözlenmiş olmasına karşın, bakteriyel eradikasyon her zaman sağlanamayabilir.

Diğer beta-laktam antibiyotiklerde olduğu gibi, bazı Pseudomonas aeruginosa suşları SİLANEM IV tedavisi sırasında oldukça hızlı direnç geliştirebilmektedir. Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonlarının tedavisi sırasında, klinik yönden uygun olduğunda periyodik duyarlılık testleri yapılmalıdır.

Diğer antibiyotiklere (örn., sefalosporinler, penisilin ve aminoglikozidler) dirençli enfeksiyonların imipenem/silastatin tedavisine yanıt verdiği gösterilmiştir.

İlaca dirençli bakterilerin gelişimini azaltmak ve SİLANEM IV ve diğer antibakteriyel ilaçların etkinliğini korumak amacıyla SİLANEM IV yalnızca duyarlı bakterilerden kaynaklandığı kanıtlanmış veya bu yönde kuvvetli kuşkular olan enfeksiyonları tedavi etmek veya önlemek için kullanılmalıdır. Antibakteriyel tedavi seçilirken veya değiştirilirken kültür

2

ve duyarlılık testi sonuçları dikkate alınmalıdır. Bu tip verilerin yokluğunda, yerel epidemiyoloji ve duyarlılık modelleri tedavinin ampirik seçimine yardımcı olabilir.

4.2Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin
SİLANEM IV’nin dozaj önerileri uygulanacak imipenem miktarını temsil eder. Çözeltide eşdeğer miktarda silastatin de bulunmaktadır. Her 125 mg, 250 mg veya 500 mg doz 20-30 dakika içinde intravenöz uygulamayla verilmelidir. Her 750 mg veya l000 mg doz 40-60 dakika boyunca infüzyonla verilmelidir. İnfüzyon sırasında bulantısı olan hastalarda infüzyon hızı yavaşlatılabilir.

SİLANEM IV’nin toplam günlük dozu enfeksiyonun tipine veya şiddetine göre belirlenmeli ve patojen(ler)in duyarlılık derecesi, böbrek fonksiyonu ve vücut ağırlığı dikkate alınarak eşit bölünmüş dozlar halinde verilmelidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkinlerde (kreatinin klirensi ≤ 70 ml/dak./1,73 m2) bu metnin bir sonraki bölümünde tarif edilen dozaj ayarlaması gerekir.

Böbrek Fonksiyonu Normal ve Vücut Ağırlığı ≥ 70 kg olan Erişkinlerde İntravenöz Dozaj Şeması
Tablo I’de gösterilen dozlar böbrek fonksiyonları normal ve vücut ağırlığı 70 kg olan bir hastayı esas alır. Bu dozlar kreatinin klirensi ≥ 71 ml/dak./1,73 m2 ve vücut ağırlığı ≥ 70 kg olan hastalarda kullanılmalıdır. Kreatinin klirensi ≤ 70 ml/dak/1,73 m2 ve/veya vücut ağırlığı 70 kg’ın altında olan hastalarda doz azaltılmalıdır (Bkz. Tablo II ve III).

Tablo I’in A sütununda yer alan doz rejimleri, patojen türlerin büyük kısmını oluşturan tam duyarlı organizmalardan kaynaklanan enfeksiyonlar için önerilmektedir. Tablo I’in B sütununda yer alan doz rejimleri, imipeneme orta düzeyde duyarlı organizmalardan kaynaklanan enfeksiyonlar için önerilir (esas olarak bazı P. aeruginosa suşları).

TABLO I
BÖBREK FONKSİYONU NORMAL OLAN VE VÜCUT AĞIRLIĞI ≥ 70 kg OLAN ERİŞKİNLERDE İNTRAVENÖZ DOZAJ ŞEMASI

6 saatte bir 250 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = l g)

6 saatte bir 500 mg (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 2 g)

3

6 saatte bir 250 mg
(TOPLAM GÜNLÜK DOZ = l g)

6 saatte bir 500 mg
(TOPLAM GÜNLÜK DOZ =2 g)

SİLANEM IV’nin yüksek antimikrobiyal etkinliği nedeniyle, maksimum günlük toplam dozun günde 50 mg/kg veya günde 4 g’ı aşmaması (hangisi daha düşükse) önerilir. Daha yüksek dozların daha fazla etkinlik sağladığı yönünde bir kanıt yoktur. Ancak böbrek fonksiyonu normal, 12 yaş üzeri kistik fibrozlu hastalar bölünmüş dozlar halinde günde 90 mg/kg’a kadar imipenem/silastatin dozlarıyla tedavi edilmiştir ve günde 4 g aşılmamıştır.

Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan ve/veya Vücut Ağırlığı < 70 kg olan Erişkinlerde Azaltılmış İntravenöz Dozaj Şeması
Aşağıdaki tablolarda gösterildiği gibi, kreatinin klirensi ≤ 70 ml/dak/1,73 m2 ve/veya vücut ağırlığı 70 kg’ın altında olan hastalarda SİLANEM IV dozunun azaltılması gerekir. Kreatinin klirensi aşağıdaki denklemle serum kreatinin konsantrasyonundan hesaplanabilir:

Tkk (Erkekler) = (kg cinsinden ağırlık) (140 – yaş)

(72) (mg/dl cinsinden kreatinin)

Tkk (Kadınlar) = 0.85 x üstteki değer

Böbrek fonksiyonu bozulmuş ve/veya vücut ağırlığı düşük erişkinlerde dozu belirlemek için:

1.Enfeksiyon özelliklerine göre Tablo I’den toplam günlük dozu seçin.

2.a) Toplam günlük doz 1 g, 1,5 g veya 2 g ise, Tablo II’nin uygun alt bölümünü kullanın ve 3. basamağa ilerleyin.

b)Toplam günlük doz 3 g veya 4 g ise, Tablo III’ün uygun alt bölümünü kullanın ve 3. basamağa ilerleyin.

3. Tablo II veya III’ten:

a)Vücut ağırlığı kolonundan hastanın ağırlığına (kg) en yakın değeri seçin.

b)Hastanın kreatinin klirens kategorisini seçin.

c)Satır ve sütunun çakıştığı bölüm, azaltılmış dozaj rejimini gösterir.

TABLO II
BÖBREK FONKSİYON BOZUKLUĞU OLAN VE/VEYA VÜCUT AĞIRLIĞI < 70 kg OLAN ERİŞKİN HASTALARDA SİLANEM IV’NİN AZALTILMIŞ İNTRAVENÖZ DOZAJI

4

Tablo
I’deki
Toplam Günlük Doz:

1
g/gün ise

ve kreatinin klirensi
(ml/dak/1.,73 m2) ise:

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
125 mg

6 saatte bir
125 mg

8 saatte bir
125 mg

8 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
125 mg

6 saatte bir
125 mg

8 saatte bir
125 mg

8 saatte bir
125 mg

12 saatte bir
250 mg

12 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
125 mg

12 saatte bir
125 mg

12 saatte bir
125 mg

12 saatte bir
250 mg

12 saatte bir
125 mg

12 saatte bir
125 mg

12 saatte bir
125 mg

12 saatte bir
125 mg

Tablo
I’deki
Toplam Günlük Doz:
1,5
g/gün
ise

ve kreatinin klirensi
(ml/dak/1,73 m2) ise:

≥71

8 saatte bir
500 mg

6 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
125 mg

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
125 mg

8 saatte bir
125 mg

8 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

12 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
125 mg

8 saatte bir
125 mg

12 saatte bir
250 mg

12 saatte bir
250 mg

12 saatte bir
250 mg

12 saatte bir
125 mg

12 saatte bir
125 mg

Tablo
I’deki
Toplam Günlük Doz:

2
g/gün ise

ve kreatinin klirensi
(ml/dak/1,73 m2) ise:

≥71

6 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

6 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
500 mg

6 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
125 mg

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

12 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
125 mg

12 saatte bir
250 mg

12 saatte bir
250 mg

12 saatte bir
250 mg

12 saatte bir
250 mg

12 saatte bir
125 mg

TABLO III
BÖBREK FONKSİYON BOZUKLUĞU OLAN VE/VEYA VÜCUT AĞIRLIĞI < 70 kg OLAN ERİŞKİN HASTALARDA SİLANEM IV’ NİN AZALTILMIŞ İNTRAVENÖZ DOZAJI

5

Tablo
I’deki
Toplam Günlük Doz:

3
g/gün ise

ve kreatinin klirensi
(ml/dak/1,73 m2) ise:

8 saatte
bir
1000 mg

8 saatte bir
750 mg

6 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

6 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

12 saatte bir
500 mg

12 saatte bir
500 mg

12 saatte bir
250 mg

12 saatte bir
250 mg

12 saatte bir
250 mg

Tablo
I’deki
Toplam Günlük Doz:

4
g/gün ise

ve kreatinin klirensi
(ml/dak/1,73 m2) ise:

6 saatte
bir
1000 mg

8 saatte
bir
1000 mg

8 saatte bir
750 mg

6 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
750 mg

8 saatte bir
750 mg

6 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

6 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

12 saatte bir
500 mg

12 saatte bir
500 mg

12 saatte bir
500 mg

12 saatte bir
250 mg

12 saatte bir
250 mg

Kreatinin klirensi 6-20 ml/dak/1,73 m2 olan hastalar çoğu patojenler için 12 saatte bir SİLANEM IV 125 mg veya 250 mg ile tedavi edilmelidir. Bu hastalara 12 saatte bir 500 mg’lık dozlar uygulanırsa nöbet riski artabilir.

Kreatinin klirensi ≤ 5 ml/dak/1,73 m2 olan hastalar 48 saat içinde hemodiyalize başlanamayacaksa SİLANEM IV almamalıdır. Periton diyalizine giren hastalarda imipenem/silastatin kullanımının önerilebilmesi için yeterli bilgi yoktur.

Hemodiyaliz

Kreatinin klirensleri ≤ 5 ml/dak/1,73 m2 olan ve hemodiyalize giren hastaları tedavi ederken kreatinin klirensleri 6-20 ml/dak/1,73 m2 olan hastaların dozaj önerileri kullanılabilir (bkz. TABLO III Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan ve/veya Vücut Ağırlığı < 70 kg olan Erişkin Hastalarda SİLANEM IV’nin Azaltılmış İntravenöz Dozajı). Hem imipenem hem de silastatin hemodiyaliz sırasında dolaşımdan uzaklaştırılır. Hasta SİLANEM IV’yi hemodiyaliz seansının bitiminden sonra 12 saat aralıklarla almalıdır. Diyaliz hastaları (özellikle de geçmişinde MSS hastalığı olanlar) dikkatle takip edilmelidir; hemodiyalize giren hastalarda SİLANEM IV sadece ilacın yararı nöbet riski potansiyelinden fazla olduğunda önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

6

Uygulama şekli:

ÇÖZELTİNİN HAZIRLANMASI

İnfüzyon Şişeleri

SİLANEM IV tozun infüzyon şişelerinin içeriği 100 ml seyreltici içerisinde saklanmalı (seyreltici listesi için bkz. Bölüm 6.2 ve 6.4) ve berrak bir çözelti elde edilene kadar çalkalanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalar için Tablo II ve Tablo III’te verilen dozaj programı uygulanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda imipenem/silastatin kullanımı ile ilgili bir bilgi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

SİLANEM IV’nin pediyatrik hastalarda (yenidoğandan 16 yaşa kadar) kullanımı erişkinlerde imipenem/silastatin ile yapılan iyi kontrol edilmiş, yeterli çalışmalardan elde edilen kanıtlar ve pediyatrik hastalarda yapılan aşağıdaki klinik çalışmalar ve yayımlanmış literatürler ile desteklenmektedir: 3 aylık ve daha büyük yaşta 178** pediyatrik hastada (MSS dışı enfeksiyonları olan) yapılan yayımlanmış çalışmalara dayanarak, SİLANEM IV’nin önerilen dozu altı saatte bir 15-25 mg/kg/dozdur. 3 aylıktan 3 yaşa kadar çocuklarda 25 mg/kg/doz ve 3-12 yaş arası çocuklarda 15 mg/kg/dozu içeren dozlar 60 dakikadaki çoklu infüzyonlardan sonra imipenemin sırasıyla 1,1±0,4 mcg/ml ve 0,6±0,2 mcg/ml ortalama vadi plazma konsantrasyonlarını sağlamıştır; imipenemin vadi idrar konsantrasyonları her iki dozda 10 mcg/ml’nin üzerindeydi. Bu dozlar MSS dışı enfeksiyonların tedavisi için yeterli plazma ve idrar konsantrasyonlarını sağlamıştır. Erişkinlerde yapılan çalışmalara dayanarak, tam duyarlı organizmalara bağlı enfeksiyonların tedavisi için günlük maksimum doz günde 2 g ve orta derecede duyarlı organizmalardan kaynaklanan enfeksiyonların tedavisi için (esas olarak bazı P. aeruginosa suşları) günlük doz 4 g’dır. (bkz. Bölüm 4.2, Tablo I). Kistik fibrozlu hastalarda daha yüksek dozlar (daha büyük çocuklarda günde 90 mg/kg’a kadar) kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

3 aylık ve daha küçük 135*** pediyatrik hastada (vücut ağırlığı ≥ 1,500 g) yapılan çalışmalara dayanarak MSS dışı enfeksiyonlarda aşağıdaki dozaj takvimi önerilir:

Yaşı 1 haftadan küçükler: 12 saatte bir 25 mg/kg

Yaşı 1-4 hafta arası hastalar: 8 saatte bir 25 mg/kg

Yaşı 4 hafta- 3 ay arası hastalar: 6 saatte bir 25 mg/kg.

Daha küçük (yaşamın ilk haftasında) prematüre bebeklerde (ağırlık: 670-1,890 g) yapılan yayımlanmış bir doz saptama çalışmasında, 15-30 dakikalık infüzyonla 12 saatte bir verilen 20 mg/kg dozu çoklu dozlardan sonra sırasıyla 43 mikrogram/ml ve 1,7 mcg/ml ortalama pik ve vadi plazma imipenem konsantrasyonları sağlamıştır. Ancak SİLANEM IV’nin çoklu dozlarından sonra yenidoğanlarda silastatin hafif düzeyde birikebilir. Bu birikimin güvenliği bilinmemektedir.

______________________________
** İki hasta 3 aylıktan küçüktü.

*** Bir hasta 3 aylıktan büyüktü.

7

Nöbet riski nedeniyle MSS enfeksiyonları olan pediyatrik hastalarda SİLANEM IV önerilmez.

Yeterli veri bulunmadığından imipenem/silastatin böbrek fonksiyon bozukluğu olan, 30 kg’ın altındaki pediyatrik hastalarda önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

İmipenem/silastatin ile yapılan klinik çalışmalarda (pazarlama sonrası çalışmalar dahil) 18 yaş ve üzeri yaklaşık 3600 hastadan yaklaşık 2800’ü imipenem/silastatin almıştır. İmipenem/silastatin alan hastalarda, 65 yaş ve üzeri yaklaşık 800 kişiye ait veriler mevcuttur; bunlara 75 yaş ve üzeri yaklaşık 300 hasta dahildir. Bu hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilik veya etkililik yönünden genel farklar gözlenmemiştir. Bildirilen diğer klinik deneyimler yaşlılar ile genç hastalar arasında yanıt yönünden farkları ortaya koymamıştır.

Ancak yine de bazı yaşlı bireylerde daha fazla duyarlılık olasılığı da dikkate alınmalıdır.

Bu ilacın ağırlıklı olarak böbrekler yoluyla atıldığı bilinmektedir ve böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda bu ilaç ile toksik reaksiyon riski daha fazla olabilir. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonu azalmış olabileceğinden doz seçiminde dikkatli olunması gerekir ve böbrek fonksiyonunu izlemek yararlı olabilir.

Yaşa göre doz ayarlaması gerekmez.

4.3Kontrendikasyonlar
•Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 6.1) •Diğer karbapenem antibakteriyel ajanlarına aşırı duyarlılık
•Diğer beta laktam antibakteriyel ajanlarına (ör: penisinler veya sefalosporinler) şiddetli aşırı duyarlılık (ör: anaflaktik reaksiyon, ciddi deri reaksiyonları)

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Genel
Belirli bir hastanın tedavisi için imipenem/silastatin seçiminde enfeksiyonun şiddeti, diğer uygun antibakteriyel maddelere karşı direnç prevalansı ve karbapeneme dirençli bakterilerin seçilmesi riski gibi etmenlere dayanılarak bir karbapenem antibakteriyel maddesini kullanmanın uygunluğu dikkate alınmalıdır.

Aşırı duyarlılık
Beta-laktamlar ile tedavi edilen hastalarda ciddi ve bazen ölümle sonuçlanan aşırı duyarlılık (anafilaksi) reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar çoklu alerjenlere karşı duyarlılık öyküsü olan kişilerde daha fazla ortaya çıkma eğilimi gösterir.

SİLANEM IV ile tedaviye başlanmadan önce karbapenemler, penisilinler, sefalosporinler, diğer beta-laktamlar ve diğer alerjenlere karşı geçmişteki aşırı duyarlılık reaksiyonları dikkatle araştırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3). SİLANEM IV’ye alerjik reaksiyon meydana gelirse, tedavi derhal bırakılmalıdır. (Ciddi anafilaktik reaksiyonlar, derhal acil durum tedavisi gerektirir.)

8

Hepatik
İmipenem/silastatin ile tedavi boyunca hepatik toksisite riski (örneğin transaminaz artışı, hepatik yetmezlik ve fulminant hepatit gibi) nedeniyle karaciğer fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda kullanımı: önceden karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda karaciğer fonksiyonu imipenem/silastatin ile tedavi boyunca izlenmelidir. Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Hematoloji
İmipenem/silastatin ile tedavi sırasında pozitif bir doğrudan veya dolaylı Coombs testi sonucu ortaya çıkabilir.

Antibakteriyel spektrum
İmipenem/silastatinin antibakteriyel spektrumu özellikle yaşamı tehdit edici hastalıklarda herhangi bir ampirik tedavi uygulamadan önce dikkate alınmalıdır. Ayrıca, örneğin bakteriyel deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ile ilişkili özel patojenlerin imipenem/silastatine sınırlı duyarlılığı nedeniyle dikkat gösterilmelidir. Patojenin önceden belgelenmiş olmaması ve duyarlılığı bilinmediği veya en olası patojenin/patojenlerin tedavi için uygun olacağına ilişkin çok yüksek şüphenin bulunması halinde imipenem/silastatin bu tür enfeksiyonların tedavisi için uygun değildir. MRSA enfeksiyonlarından şüphelenilmesi veya onaylı endikasyonlarda yer aldıklarının kanıtlanması halinde uygun bir anti-MRSA maddesinin eş zamanlı kullanımı endike olabilir. Psödomonas aeruginosa enfeksiyonlarından şüphelenilmesi veya onaylı endikasyonlarda yer aldıklarının kanıtlanması halinde bir aminoglikozit maddesinin eş zamanlı kullanımı endike olabilir (bkz. Bölüm 4.1).

kullanımı

Clostridioides difficile
Antibiyotikle ilişkili kolit ve psödomembranöz kolit, imipenem/silastatin ve neredeyse diğer tüm antibakteriyel maddeler ile rapor edilmiştir ve şiddeti hafif ila yaşamı tehdit edici arasında değişebilir. Bu nedenle, imipenem/silastatin kullanımı sırasında veya sonrasında ishal görülen tüm hastalarda bu tanının değerlendirilmesi önemlidir (bkz. Bölüm 4.8). İmipenem/silastatin ile tedavinin kesilmesi ve Clostridioides difficile için belirli bir tedavinin uygulanması düşünülmelidir. Peristalsisi inhibe eden tıbbi ürünler verilmemelidir.

Menenjit
SİLANEM IV menenjit tedavisi için önerilmemektedir.

Böbrek bozukluğu
Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda imipenem/silastatin birikme yapmaktadır. Dozun böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmaması halinde MSS advers reaksiyonları meydana gelebilir; bu bölümdeki 4.2 ve 4.4 “Merkezi sinir sistemi” maddelerine bakınız.

Merkezi sinir sistemi
Özellikle renal fonksiyonlara ve vücut ağırlığına göre hesaplanan dozlar aşıldığında myoklonik aktivite, konfüzyonel durumlar veya nöbetler gibi MSS advers reaksiyonları bildirilmiştir.

9

Bu deneyimler en yaygın olarak MSS bozuklukları bulunan hastalarda (örn. beyin lezyonları veya nöbet hikayesi) ve/veya verilen maddelerin birikme yapabileceği böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda rapor edilmiştir. Dolayısıyla, özellikle bu hastalarda önerilen doz planlarına yakından uyulması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2). Bilinen nöbet bozukluğu olan hastalarda antikonvülsan tedaviye devam edilmelidir.

Bilinen nöbet risk faktörlerine sahip çocuklarda veya nöbet eşiğini düşüren tıbbi ürünlerle birlikte yapılan tedavide nörolojik semptomlara veya konvülsiyonlara özellikle dikkat edilmelidir.

Fokal tremorların, kas seğirmesi veya nöbetlerin meydana gelmesi halinde hastalar nörolojik olarak değerlendirilmeli ve önceden uygulanmamışsa antikonvülsan tedaviye tabi tutulmalıdır. MSS semptomlarının devam etmesi halinde SİLANEM IV dozu azaltılmalı veya sonlandırılmalıdır.

Kreatinin klirensi <15 ml/dak olan hastalar, 48 saat içinde hemodiyalize başlanmadığı sürece SİLANEM IV almamalıdır. Hemodiyalize giren hastalar için, SİLANEM IV yalnızca, fayda, potansiyel nöbet riskinden ağır basarsa önerilir (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon
İmipenem/silastatinin 1 yaşının altındaki çocuklarda veya böbrek fonksiyon bozukluğu (serum kreatinini >2 mg/dl) olan pediyatrik hastalarda kullanılmasının önerilmesi için klinik veriler yetersizdir. Ayrıca yukarıdaki Merkezi sinir sistemi bölümüne bakınız.

Diğer antibiyotiklerde olduğu gibi, uzun süreli SİLANEM IV kullanımı duyarsız organizmaların aşırı üremesine yol açabilir. Hastanın durumunun tekrarlı olarak değerlendirilmesi zorunludur. Tedavi sırasında süperenfeksiyon gelişirse uygun önlemler alınmalıdır.

Biyolojik testler
SİLANEM IV beta laktam grubu antibiyotikler gibi düşük toksisite karakteristiği ortaya koysa da, uzatılmış tedavi sırasında, renal hepatik ve hematopoetik organ sistem fonksiyonlarının periyodik değerlendirilmesi önerilir.

Sodyum
Bu tıbbi ürün her bir flakonda 38,26 mg sodyum (1,63 mmol) içerir ve bu durum, bir yetişkin için DSÖ tarafından önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının %1,9’una eşdeğerdir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için dikkate alınmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Gansiklovir ve imipenem/silastatini birlikte alan hastalarda yaygın (jeneralize) nöbet (seizure) bildirilmiştir. Bu tıbbi ürünler potansiyel yararları, riskinden fazla olmadıkça birlikte kullanılmamalıdır.

Valproik asit, karbapenem ajanlarıyla birlikte uygulandığında, valproik asit düzeylerinde terapötik aralığın altına düşebilecek azalmalar bildirilmiştir. Düşük düzeylerde valproik asit, nöbet kontrolünün yetersiz olmasına yol açabilir; bu nedenle, imipenem ile valproik asit/sodyum valproatın eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir ve alternatif antibakteriyel veya antikonvülsan tedaviler düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

10

Oral antikoagülanlar
Antibiyotiklerin varfarin ile eş zamanlı verilmesi varfarinin antikoagülan etkilerini artırabilir. Eş zamanlı olarak antibakteriyel maddeler alan hastalarda varfarin dahil oral yoldan verilen antikoagülan maddelerin antikoagülan etkilerinde artma durumu pek çok kez rapor edilmiştir. Altta yatan enfeksiyon, yaş ve hastanın genel durumu gibi antibiyotiğin INR’deki (uluslararası normalleştirilmiş oran) artışa katkısını değerlendirmenin zor olduğu durumlarda risk farklılık gösterebilir. Antibiyotiklerin bir oral antikoagülan madde ile birlikte verilmesi sırasında veya kısa süre sonra INR’nin sıkça takip edilmesi önerilmektedir.

İmipenem/silastatin ile probenesitin eş zamanlı verilmesi plazma seviyelerinde ve imipenemin plazma yarı ömründe minimal artışlara yol açmıştır. İmipenem/silastatinin probenesit ile birlikte verilmesi aktif (metabolize olmamış) imipenemin idrarda geri kazanımını dozun %60’ı kadar azaltmıştır. İmipenem/silastatin ile probenesitin eş zamanlı verilmesi plazma seviyesini ve silastatin yarı ömrünü iki kat artırmış, ancak silastatinin idrarda geri kazanımına (recovery) etki etmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde yürütülmüştür. Bu sonuçların pediyatrik hastalar için geçerliliği bilinmemektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda imipenem/silastatin kullanımı için yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur.

Gebe maymunlar üzerindeki çalışmalar üreme toksisitesi ortaya koymuştur (bkz. bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

SİLANEM IV, gebelik sırasında yalnızca olası faydası fetüse yönelik olası riske üstün olursa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi
İmipenem ve silastatin düşük miktarlarda anne sütüne geçer. Ağız yoluyla verilme sonrasında her iki bileşikten de az miktarda emilme meydana gelir. Bu nedenle, emzirilen bebeğin önemli miktarlara maruz kalması olası değildir. SİLANEM IV kullanımı gerekli görülüyorsa, çocuk için anne sütü ile beslenmenin faydaları ile çocuk için olası risk değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite
İmipenem/silastatin tedavisinin kadın veya erkek fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, bu ürünle ilişkili bazı hastaların araç veya makine kullanma

11

becerilerini etkileyebilecek bazı yan etkiler (halüsinasyon, sersemlik, uyku hali ve vertigo gibi) vardır (bkz. bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler
İntravenöz imipenem ve silastatin ile tedavi edilen 1.723 hastayı kapsayan klinik çalışmalarda en çok rapor edilen tedavi ile en az ilgili sistemik istenmeyen etkiler bulantı (% 2), diyare (%1,8), kusma (%1,5), döküntü (%0,9), ateş (%0,5), hipotansiyon (%0,4), nöbet (%0,4) (bkz. bölüm 4.4), sersemlik (%0,3), kaşıntı (%0.,3), ürtiker (%0,2), somnolans (%0,2). Benzer olarak en fazla rapor edilen lokal istenmeyen etkiler flibit/tromboflibit (%3,1), enjeksiyon bölgesinde ağrı (%0,7) enjeksiyon bölgesinde eritem (%0,4), damar sertleşmesi (%0,2)’dir. Serum transaminazlarda ve alkalin fosfatazda artış yaygın olarak rapor edilmiştir.

Aşağıda gerçekleştirilen klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrası kullanımı süresince bildirilen advers etkiler sıralanmıştır:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek ≥1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyete göre verilmiştir.

Sistem Organ Sınıfı

Sıklık

Olay

Seyrek

psödomembranöz kolit, kandidiyazis

Çok seyrek

gastroenterit

Kan ve

hastalıkları

sistem

Yaygın

eozinofili

pansitopeni, nötropeni,

trombositopeni, trombositoz

lökopeni,

Seyrek

agranülositoz

Çok seyrek

hemolitik anemi, kemik iliği depresyonu

Seyrek

anafilaktik reaksiyonlar

Psikiyatrik hastalıklar

halüsinasyonlar dahil psişik rahatsızlıklar ve zihin karışıklığı durumları

Sinir sistemi hastalıkları

nöbetler, myoklonik aktivite, sersemlik, somnolans

Seyrek

ensefalopati, parestezi, fokal titreme, tat almada anormallik

Çok seyrek

Bilinmiyor

ajitasyon diskinezi

Seyrek

duyma kaybı

Çok seyrek

vertigo, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek

siyanoz, taşikardi, palpitasyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın

tromboflebit

hipotansiyon

Çok seyrek

yüz kızarması

Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek

dispne, hiperventilasyon, faringeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın

ishal, kusma, bulantı

Tıbbi ürünler ile ilgili bulantı ve/veya

kusma granülositopenik hastalarda,

imipenem/silastatin ile tedavi edilen

12

granülositopenik olmayan hastalara oranla daha sık meydana gelmektedir.

Seyrek

diş ve/veya dil lekelenmesi

Çok seyrek

hemorajik kolit, abdominal acı, mide yanması, glossit, dil papilla hipertrofisi, salivasyon artışı

Hepatobilier hastalıklar

Seyrek

karaciğer yetmezliği, hepatit

Çok seyrek

fulminan hepatit

Deri ve

hastalıkları

doku

Yaygın

döküntü (örn. ekzantem)

ürtiker; pruritus

Seyrek

toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme, eksfoliyatif dermatit

Çok seyrek

hiperhidroz, deri dokusu değişiklikleri

Kas iskelet bozuklukları bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek

poliartralji, torakal omurga ağrısı

Böbrek ve

hastalıkları

yolu

Seyrek

akut böbrek yetmezliği, oligüri/anüri, poliüri, idrar renk bozukluğu (zararsızdır ve hematüri ile karıştırılmamalıdır)
Prerenal azotemiye veya böbrek bozukluğu fonksiyonuna yatkınlaştıran faktörler var olduğundan imipenem/silastatinin böbrek fonksiyonu değişmelerindeki rolünün değerlendirilmesi güçtür.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek

pruritus vulva

Genel bozukluklar ve

uygulama bölgesine ilişkin

hastalıklar

ateş, enjeksiyon bölgesinde yerel ağrı ve sertleşme, enjeksiyon bölgesinde eritem

Çok seyrek

göğüste rahatsızlık, asteni/kuvvetsizlik

Araştırmalar

Yaygın

serum transminaz artışları, serum alkalen fosfataz artışları

bir pozitif direkt Coombs’ testi, uzayan protrombin süresi, hemoglobin azalması, serum bilirubin artışı, serum kreatinin artışları, kan üre azotu artışları

Pediyatrik (≥ 3 aylıktan)
≥3 aylık 178 pediyatrik hasta üzerinde gerçekleştirilen araştırmalarda bildirilen advers reaksiyonlar yetişkinler için bildirilenler ile tutarlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı ile meydana gelebilecek semptomlar, advers reaksiyon profili ile uyumludur. Nöbet, konfüzyon, titreme, bulantı, kusma, hipotansiyon, bradikardi.

13

SİLANEM IV ile doz aşımının tedavisi ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

İmipenem-silastatin sodyum hemodiyalize tabi tutulabilir. Ancak bunun doz aşımı tedavisindeki değeri bilinmemektedir. Tüm doz aşımı olgularında SİLANEM IV kesilmeli semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, Karbepenemler ATC kodu: J01DH51

Etki mekanizması:
SİLANEM IV iki bileşenden oluşmaktadır: imipenem ve silastatin sodyum ağırlıkça 1:1 oranında kullanılmıştır.

Imipenem, N-formimidoyl-tienamisin olarak da adlandırılan bir yarı sentetik tienamisin türevidir ve ana bileşiği filamentöz bakteri Streptomyces cattleya tarafından üretilmektedir.

Imipenem, bakteri yok edici etkisini, penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP’ler) Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilerde bakteriyel hücre duvarı sentezini engelleyerek uygular.

Silastatin sodyum, imipenemi metabolize ederek etkisizleştiren renal enzim dehidropeptidaz-I’in kompetitif, tersinir ve özgül inhibitörüdür. İntrinsik antibakteriyel aktiviteden yoksundur ve imipenemin antibakteriyel aktivitesini etkilemez.

Farmakokinetik/Farmakodinamik (PK/PD) ilişkisi
Diğer beta-laktam antibakteriyel ajanlara benzer şekilde, imipenem konsantrasyonlarının MIK’i aşma süresinin (T>MIK), etkililikle çok iyi korelasyon gösterdiği gösterilmiştir.

Direnç mekanizması
İmipeneme direnç şu nedenlerle olabilir:
• Gram-negatif bakterilerin dış membranının geçirgenliğinde azalma (porin üretiminin azalması nedeniyle)
• PBP’lerin imipeneme affinitesi azalmıştır
• İmipenem, görece seyrek görülen karbapenem hidrolize edici beta-laktamazlar haricinde, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin ürettiği penisilinaz ve sefalosporinaz dahil, çoğu beta-laktamaz tarafından hidroliz edilmeye karşı stabilitesini korur.

Diğer karbapenemlere dirençli türler genellikle imipeneme karşı eşdirenç gösterir. İmipenem ile kinolon, aminoglikozit, makrolit ve tetrasiklin sınıfları arasında hedefe bağlı çapraz direnç bulunmamaktadır.

Kesme noktaları
İmipenem için EUCAST MIK sınır değerleri aşağıdaki gibidir (v12.0 01-01-2022’den itibaren geçerlidir):

14

Minimum İnhibitör
Konsantrasyonlar (mg/L)

Enterobacterales

Enterobacterales1 (Morganella morganii, Proteus spp. and Providencia türleri)

Pseudomonas türleri

Acinetobacter türleri

Staphylococcus türleri

Sefoksitin duyarlılığından hesaplanmıştır

Enterococcus türleri

Streptococcus A, B, C, G

Benzilpenisilin duyarlılığından hesaplanmıştır

Streptococcus pneumoniae

Viridans group streptokoklar

Haemophilus influenzae

Moraxalla catarrhalis2

Gram-positive anaerobes (Clostridioides difficile dışında)

Gram-negative anaeroblar

Burkholderia pseudomallei

Non-species related breakpoints3

1 Morganella morganii, Proteus spp. ve Providencia spp. yüksek oranda imipenem maruziyetini gerektirir.

2 Duyarlı olmayan izolatlar nadirdir veya henüz bildirilmemiştir. Bu tür herhangi bir izolat üzerindeki tanımlama ve antimikrobiyal duyarlılık testi sonucu doğrulanmalı ve izolat bir referans laboratuvara gönderilmelidir.

3 Başta PK/PD verilerine dayanılarak ve özgül türlerin MIK dağıtımlarından bağımsız olarak türler ile ilgili olmayan kesme noktası tespit edilmiştir. Bunlar sadece türler ile ilgili kesme noktaları veya dipnotların değerlendirmesinde belirtilmeyen türler için kullanılmaya yöneliktir.

Duyarlılık
Edinilmiş direnç prevalansı coğrafi olarak değişebilir; özellikle şiddetli enfeksiyonları tedavi etme sırasında, seçilmiş türlere ilişkin süre ve dirence ilişkin lokal bilgiler istenmektedir. Gerektiğinde, yerel direnç prevalansı madde kullanımının en azından bazı enfeksiyon türlerinde şüpheye yol açacak kadar yüksek olduğu durumlarda uzman tavsiyesine başvurulmalıdır.

Yaygın biçimde duyarlı türler:
Gram pozitif aeroblar:
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (Metisiline duyarlı)*
Staphylococcus coagulase negatif (Metilisiline duyarlı) Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

15

Streptococcus viridanlar grubu
Gram negatif aeroblar:
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella aerogenes (önceden Enterobacter aerogens) Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Gram pozitif anaeroblar:
Clostridium perfringens**
Peptostreptococcus türleri**
Gram negatif anaeroblar:
Bacteroides fragilis

Bacteroides fragilis grubu
Fusobacterium türleri

Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella türleri
Veillonella spp.

Direnç geliştirmiş türler problem olabilir:
Gram-negatif aeroblar:
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa

Doğal olarak dirençli türler:
Gram-pozitif aeroblar:
Enterococcus faecium
Gram negatif aeroblar:
Some strains of Burkholderia cepacia (önceden Pseudomonas cepacia) Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (önceden Xanthomonas maltophilia, formerly Pseudomonas maltophilia)
Diğerleri:
Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum
*Bütün metilsine dirençli stafilokoklar imipenem/dsilastatine dirençlidir. **EUCAST olamayan türle ilişkili kesim noktası kullanılır.

5.2Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
İmipenem
Emilim
İmipenem/silastatin’in 20 dakika üzerinde intravenöz infüzyonu 250 mg/250 mg doz için 12 ile 20 mikrogram/ml arasında, 500 mg/500 mg doz için 21 ile 58 mikrogram /ml arasında ve 1000 mg/1000 mg doz için 41 ile 83 mikrogram /ml arasında değişen pik imipenem plazma

16

seviyelerine yol açmıştır. 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ve 1000 mg /1000 mg dozlarını takiben ortalama pik plazma seviyeleri sırasıyla 17, 39 ve 66 mikrogram /ml olmuştur. Bu dozlarda imipenem plazma seviyeleri dört – altı saatte 1 mikrogram/ml veya altına düşmüştür.

Dağılım
İmipenemin insan serumu proteinlerine bağlanması yaklaşık %20’dir.

Biyotransformasyon
İmipenem, tek başına verildiğinde böbreklerde dehidropeptidaz-I tarafından metabolize edilir. Birkaç çalışmada tekil (münferit) üriner geri kazanımlar (recovery’ler) %5 ile %40 arasında olmuş, ortalama geri kazanım da %15-20 olmuştur.

Silastatin, dehidropeptidaz-I enziminin spesifik inhibitörüdür ve imipenem metabolizmasını etkili bir şekilde inhibe eder, böylece imipenem ile silastatin birlikte verildiğinde imipenemin hem idrarda hem de plazmada yeterli antibakteriyel düzeylerine ulaşılabilir.

Eliminasyon
İmipenemin plazma yarı ömrü bir (1) saat olmuştur. Verilen antibiyotiğin yaklaşık %70’i on saat içinde idrarda bütün olarak geri kazanılmıştır ve imipenemin idrarla daha fazla atılımı saptanmamıştır. 500 mg/500 mg İmipenem/silastatin dozu sonrasında sekiz saate kadar imipenem idrar konsantrasyonları 10 mikrogram/ml’yi aşmıştır. Verilen dozun kalanı, idrarda antibakteriyal açıdan inaktif metabolitler olarak geri kazanılmıştır ve imipenemin dışkıyla atılımı esasen sıfır olmuştur.

Her altı saate varan sıklıklarla verilen İmipenem/silastatin rejimlerinde normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda plazmada veya idrarda imipenem birikmesi gözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum
Veri bulunmamaktadır.

Silastatin
Emilim
İmipenem/silastatin’in 20 dakikalık bir intravenöz infüzyonunun ardından pik plazma seviyeleri 250 mg/250 mg doz için 21 ile 26 µg/ml arasında, 500 mg/500 mg doz için 21 ile 55 µg/ml arasında ve 1000 mg/1000 mg doz için 56 ile 88 µg/ml arasında yer almıştır. 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ve 1000 mg /1000 mg dozlarını takiben silastatin ortalama pik plazma seviyeleri sırasıyla 22, 42 ve 72 µg/ml olmuştur.

Dağılım
Silastatinin insan serumu proteinlerine bağlanması yaklaşık %40’tır.

Biyotransformasyon
Yaklaşık olarak %10’u N-asetil metaboiliti olarak bulunmuş olup, bunun, silastatinin aktivitesine benzer şekilde, dehidropeptidaza karşı inhibitör aktivitesi vardır. Dehidropeptidaz-I’in böbrekteki aktivitesi, silastatin kan akışından elimine edildikten kısa süre sonra normal seviyelere dönmüştür.

17

Eliminasyon
Silastatinin plazma yarı ömrü yaklaşık 1 saattir. Silastatin dozunun yaklaşık % 70-80’i, SİLANEM I.V. verildikten sonraki 10 saat içinde idrarda değişmemiş olarak geri kazanılmıştır. Sonrasında idrarda hiç silastatin görülmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum
Veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlarda farmakokinetik

Böbrek yetmezliği
Tek bir 250 mg/250 mg İmipenem/silastatin intravenöz dozunu takiben imipenem için eğri altında kalan alan (EAA), hafif (Kreatinin Klirensi (CrCl) 50-80 ml/dak/1,73 m2), orta (CrCL 30-<50 ml/dk./1,73 m2) ve ciddi (CrCL <30 ml/dak/1,73 m2) böbrek yetmezliği sırasıyla, normal böbrek fonksiyonuna (CrCL >80 ml/dak/1,73 m2) sahip gönüllülere göre 1,1 kat, 1,9 kat ve 2,7 kat artmıştır ve hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliğine sahip gönüllülerde, normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllüler ile karşılaştırıldığında sırasıyla 1,6 kat, 2,0 kat ve 6,2 kat olarak artmıştır. Böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla, hemodiyalizden 24 saat sonra verilen tek bir 250 mg/250 mg intravenöz İmipenem/silastatin dozundan sonra, imipenemin ve silastatinin EAA’ları sırasıyla 3,7 kat ve 16,4 kat daha yüksek olmuştur. İmipenem ile silastatinin idrarda geri kazanımı, böbrek klirensi ve plazma klirensi, İmipenem/silastatin’in intravenöz verilmesini takiben düşen böbrek fonksiyonu ile azalmaktadır. Böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekir (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği
Karaciğer bozukluğuna sahip hastalarda imipenemin farmakokinetiği belirlenmemiştir. İmipenemin hepatik metabolizmasının kapsamı sınırlı olduğundan, farmakokinetiğinin, hepatik bozukluktan etkilenmesi beklenmemektedir. Bu nedenle, karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalar
İmipenem için ortalama klirens (CL) ile dağılım hacmi (Vdss) pediyatrik hastalarda (3 aylıktan 14 yaşa kadar) yetişkinlere oranla %45 daha yüksek bulunmuştur. Vücut ağırlığı başına 15/15 mg/kg imipenem/silastatinin pediyatrik hastalara verildiğinde EAA’ si 500 mg/500 mg doz alan yetişkinlerin maruz kaldığı EAA’ye göre yaklaşık %30 daha yüksektir. Daha yüksek bir dozda, 25/25 mg/kg imipenem/silastatinin çocuklara verilmesini takip eden maruziyet, 1000 mg/1000 mg doz alan yetişkinlerin maruziyetine oranla %9 daha yüksektir.

Yaşlılar
Sağlıklı yaşlı yetişkinlerde (kendi yaşları için normal böbrek fonksiyonuna sahip 65-75 yaşlarında), tek bir İmipenem/silastatin 500 mg/500 mg farmakokinetik dozu damar içine 20 dakikadan uzun süre verilmiştir ve kendisi için doz değişikliğinin gerekli görülmediği hafif böbrek yetmezliğine sahip gönüllüler için beklenen ile tutarlı olarak tespit edilmiştir. İmipenem ile silastatinin ortalama plazma yarı ömürleri sırasıyla 91 ± 7dakika ve 69 ± 15 dakikadır. Çoklu dozlama imipenem veya silastatinin farmakokinetiği üzerinde etkiye sahip değildir ve imipenem/silastatin birikmesi gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

18

5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik olmayan veriler; geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite araştırmalarına göre, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Hayvan araştırmaları, tek bir yapı olarak imipenem tarafından oluşturulan toksisitenin böbrek ile sınırlı olduğunu göstermiştir. Silastatinin imipenem ile 1:1 oranında birlikte verilmesi imipenem’in tavşan ve maymunlardaki nefrotoksik etkilerini önlemiştir. Mevcut kanıtlar, imipenemin tübüler hücrelere girişini önleyerek nefrotoksisiteyi önlediğini göstermektedir.

40/40 mg/kg/gün dozlarında (bolus intravenöz enjeksiyonu) imipenem-silastatin sodyum verilen hamile sinomolgus maymunlarda gerçekleştirilen bir teratoloji araştırmasında kusma, inapetans, kilo kaybı, ishal, düşük ve bazı durumlarda ölüme yol açtığı gösterilmiştir. İmipenem-silastatin sodyum dozları (yaklaşık 100/100 mg/kg/gün veya insanlar için önerilen normal intravenöz dozun yaklaşık 3 katı) insanların klinik kullanımıyla benzeşen bir intravenöz infüzyon sıklığında hamile sinomolgus maymunlara verildiğinde minimal maternal intolerans (nadiren kusma) meydana gelmiş, hiç anne ölümü meydana gelmemiştir, teratojenisite kanıtı bulunmamıştır; ancak kontrol gruplarına oranla embriyo kaybında artış görülmüştür (bkz. bölüm 4.6).

İmipenem-silastatinin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek üzere hayvanlarda hiçbir uzun süreli çalışma gerçekleştirilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum bikarbonat

6.2 Geçimsizlikler
SİLANEM IV kimyasal olarak laktat ile geçimsizdir, laktat içeren çözücüler ile hazırlanmamalıdır. Bununla birlikte, bir laktat çözeltisinin infüze edildiği bir IV sistemine uygulanabilir.

SİLANEM IV, diğer antibiyotiklerle karıştırılmamalı ya da fiziksel olarak eklenmemelidir. Ancak, SİLANEM IV aminoglikozidler gibi bazı diğer antibiyotiklerle de eş zamanlı kullanılabilir.

6.3 Raf ömrü
24 ay

Sulandırma Sonrasında:
Bkz. Bölüm 6.4

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Hazırlanan çözeltiyi dondurmayınız.

Tıbbi ürünün sulandırılmasından sonraki saklama koşulları için bölüm 6.3’e bakınız.

HAZIRLANAN SİLANEM ÇÖZELTİSİNİN STABİLİTESİ

SeyrelticiOda sıcaklığı(25oC)Buzdolabı(4oC)

İzotonik sodyum klorür 4 saat 24 saat

19

% 5 Dekstroz, suda 4 saat

% 10 Dekstroz, suda 4 saat

% 5 Dekstroz ve % 0,9 NaCI 4 saat

% 5 Dekstroz ve % 0,45 NaCI 4 saat

% 5 Dekstroz ve % 0,225 NaCI 4 saat

% 5 Dekstroz ve % 0,15 KCI 4 saat

Mannitol % 5 ve % 10 4 saat

24 saat
24 saat
24 saat
24 saat
24 saat
24 saat
24 saat

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
20 cc Tip I Cam flakon, gri teflon kaplamalı tıpa, flipofflu alüminyum kapak ve kullanma talimatı içeren karton kutu.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Her bir flakon sadece tek kullanım içindir.

Sulandırma:
Her bir flakonun içeriği 100 ml uygun infüzyon çözeltisine aktarılmalıdır (bkz. Bölüm 6.2 ve 6.3):
Önerilen bir prosedür, flakona yaklaşık 10 ml uygun infüzyon çözeltisinin eklenmesidir. İyice çalkalayın ve sonuçta ortaya çıkan karışımı infüzyon çözeltisi kabına dökün.

DİKKAT: KARIŞIM DOĞRUDAN İNFÜZYON İÇİN DEĞİLDİR.

Flakon içeriğinin infüzyon çözeltisine tamamen aktarıldığından emin olmak için ek bir 10 ml infüzyon çözeltisiyle tekrarlayın. Ortaya çıkan karışım, berraklaşıncaya kadar çalkalanmalıdır. Yukarıdaki prosedürü takiben sulandırılmış çözeltinin konsantrasyonu hem imipenem hem de silastatin için yaklaşık olarak 5 mg/ml’dir.

Rengin renksizden sarıya değişimi ürünün tesirini etkilemez.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah., 2477. Sok. No:23
Bağcılar/İstanbul
Tel.: 0 216 492 57 08
Fax: 0 2
E-posta :

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)
224/88

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 01.06.2010
Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
–

20