SANOSITA PLUS 50 MG/500 MG FILM KAPLI TABLET (56 TABLET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
SANOSİTA PLUS 50 mg/500 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin maddeler:
Sitagliptin ………………………………50 mg (54,47 mg sitagliptin hidroklorür olarak) Metformin hidroklorür ………….. 500 mg

Yardımcı maddeler:
Kroskarmelloz sodyum ………… 33 mg
Sodyum stearil fumarat ………… 13 mg
Sodyum lauril sülfat …………….. 3,25 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Oval, açık pembe film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda:
SANOSİTA PLUS diyet ve egzersiz yeterli glisemik kontrol sağlamadığında glisemik kontrolü iyileştirmek için başlangıç tedavisi olarak endikedir.

SANOSİTA PLUS tek başına metforminin maksimum tolere edilen dozuyla yeterli düzeyde kontrol edilemeyen veya güncel olarak sitagliptin ve metformin kombinasyonuyla tedavi edilen hastalarda glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek tedavi olarak endikedir.

SANOSİTA PLUS metforminin maksimum tolere edilen dozu ve bir sülfonilüre ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda diyet ve egzersize ek olarak bir sülfonilüre ile kombinasyon (üçlü kombinasyon tedavisi) şeklinde de endikedir.

SANOSİTA PLUS metforminin tolere edilen maksimum dozu ve bir peroksizom proliferatörüyle aktifleşen reseptör gama (PPARγ) agonisti (tiazolidindionlar) ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda diyet ve egzersize ek olarak bir PPARγ agonisti ile kombinasyon (üçlü kombinasyon tedavisi) şeklinde endikedir.

SANOSİTA PLUS stabil insülin dozu ve metformin ile yeterli düzeyde glisemik kontrole ulaşamayan hastalarda diyet ve egzersiz ile birlikte insüline ilave tedavi olarak kombinasyon (üçlü kombinasyon tedavisi) şeklinde glisemik kontrolü iyileştirmek için de endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji:
Önerilen maksimum günlük doz, 100 mg sitagliptini geçmemek üzere, SANOSİTA PLUS ile yapılan antihiperglisemik tedavi dozu, hastanın mevcut rejimi, etkinliği ve tolere edilebilirliğine göre kişiye özgü hale getirilmelidir.

1

Uygulama şekli:
SANOSİTA PLUS genelde, metformin ile ilgili gastrointestinal (GI) yan etkilerin azaltılması için, kademeli doz artırımı ile beraber yemeklerle birlikte günde iki kez verilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi:
SANOSİTA PLUS’ın başlangıç dozu, hastanın mevcut rejimine göre ayarlanmalıdır.

SANOSİTA PLUS, günde iki defa yemeklerle beraber verilmelidir. Aşağıdaki dozlar mevcuttur:
50 mg sitagliptin / 500 mg metformin hidroklorür
50 mg sitagliptin / 850 mg metformin hidroklorür
50 mg sitagliptin / 1000 mg metformin hidroklorür

Böbrek fonksiyonu normal olan yetişkinler (GFR ≥ 90 mL/dak)

Metforminle monoterapide yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda:
Tek başına metformin uygulanırken yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda, SANOSİTA PLUS’ın başlangıç dozu genellikle daha önceden alınmakta olan metformin dozu ve sitagliptinin günde iki defa 50 mg alınan (100 mg’lık günlük toplam doz) dozuna eşit olmalıdır.

Sitagliptin ve metformin eş zamanlı verilirken geçiş yapılan hastalarda:
Sitagliptin ve metformini eş zamanlı kullanan hastalarda, SANOSİTA PLUS’a geçiş sırasında sitagliptin ve metforminin daha önceden verilmekte olduğu dozlar ile başlanabilir.

Metforminin maksimum tolere edilen dozu ve bir sülfonilüre ile ikili kombine tedaviyle yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda:
SANOSİTA PLUS dozu, günde iki kez 50 mg (toplam günlük doz 100 mg) sitagliptin dozu ve halihazırda alınan doza benzer dozda metformin sağlamalıdır. SANOSİTA PLUS bir sülfonilüre ile birlikte kullanılırken, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük doz sülfonilüre gerekir (bkz. Bölüm 4.4).

Metforminin tolere edilen maksimum dozu ve bir PPARγ agonistini içeren ikili kombine tedaviyle yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda:
SANOSİTA PLUS dozu, günde iki kez 50 mg (toplam günlük doz 100 mg) sitagliptin dozu ve halihazırda alınan doza yakın dozda metformin sağlamalıdır.

Metforminin tolere edilen maksimum dozu ve insülini içeren ikili kombine tedaviyle yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda:
SANOSİTA PLUS dozu, günde iki kez 50 mg (toplam günlük doz 100 mg) sitagliptin dozu ve halihazırda alınan doza yakın dozda metformin sağlamalıdır. SANOSİTA PLUS insülin ile birlikte kullanılırken, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir insülin dozu gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Metforminin farklı dozlarını sağlamak üzere SANOSİTA PLUS 50 mg sitagliptin ile 500 mg, 850 mg veya 1000 mg metformin hidroklorür dozajlarında sunulmaktadır.

Tüm hastalar karbonhidrat alımlarını gün içine dengeli bir şekilde dağıtarak diyetlerine devam etmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı [GFR] erkeklerde ≥ 60 mL/dk) doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Metformin içeren ürünlerle tedaviye başlamadan

2

önce ve daha sonra en azından yılda bir kez GFR değerlendirilmelidir. Böbrek bozukluğunda ilerleme riski daha da artmış olan hastalarda ve yaşlılarda böbrek fonksiyonu daha sık değerlendirilmelidir (örneğin 3-6 ayda bir).

Metforminin günlük maksimum dozu tercihen günde 2-3 doza bölünmelidir. Laktik asidoz riskini arttırabilen faktörler (bkz. Bölüm 4.4) metformine başlamayı düşünmeden önce gözden geçirilmelidir.

SANOSİTA PLUS’ın yeterli dozu mevcut değilse, sabit doz kombinasyonu yerine her bir tekli bileşen kullanılmalıdır.

GFR mL/dak

Metformin

Sitagliptin

60-89

Maksimum günlük doz 3000 mg’dır. Böbrek fonksiyonunda azalmayla ilişkili olarak doz azaltımı
düşünülebilir.

Maksimum günlük doz 100 mg’dır.

45-59

Maksimum günlük doz 2000 mg’dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır.

Maksimum günlük doz 100 mg’dır.

30-44

Maksimum günlük doz 1000 mg’dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır.

Maksimum günlük doz 50 mg’dır.

<30

Metformin kontrendikedir.

Maksimum günlük doz 25 mg’dır.

Karaciğer yetmezliği:
SANOSİTA PLUS karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:
SANOSİTA PLUS etkililiği yetersiz olduğundan 10 ila 17 yaş arası çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır. Halihazırdaki mevcut veriler 4.8, 5.1 ve 5.2 bölümlerinde açıklanmaktadır. SANOSİTA PLUS, 10 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:
Metformin ve sitagliptin böbrekler yoluyla atıldığından, SANOSİTA PLUS yaş ilerledikçe dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle yaşlılarda metformin ile ilişkili laktik asidozu önlemek için böbrek fonksiyonunun takip edilmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar
SANOSİTA PLUS’ın kontrendike olduğu durumlar:
• Etkin maddelere veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8);
• Herhangi bir tip akut metabolik asidoz (örn., laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz);
• Diyabetik pre-koma;
• Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR <30 mL/dk ) (bkz. Bölüm 4.4);
• Böbrek fonksiyonunu değiştirme potansiyeline sahip aşağıdakileri içeren akut durumlar: − dehidratasyon,
− şiddetli enfeksiyon,
− şok,
− iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yolla uygulanması (bkz. Bölüm 4.4);

• Dokularda hipoksiye yol açabilen, aşağıdakiler dahil akut veya kronik hastalık:

3

− kalp veya solunum yetmezliği,
− yakın tarihte miyokard infarktüsü,
− şok;
• Karaciğer fonksiyon bozukluğu;
• Akut alkol intoksikasyonu, alkolizm;
• Emzirme.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Genel:
SANOSİTA PLUS, tip I diyabeti olan hastalarda ve diyabetik ketoasidoz tedavisi için kullanılmamalıdır.

Akut pankreatit
DPP-4 inhibitörleri kullanımı akut pankreatit gelişme riskiyle ilişkilendirilmiştir. Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomu hakkında bilgilendirilmelidir: şiddetli ve devamlı karın ağrısı. Sitagliptin bırakıldıktan sonra pankreatitin düzeldiği gözlenmiştir (ek tedaviyle ya da ek tedavisiz) ancak çok nadir olarak nekrotizan veya hemorajik pankreatit ve/veya ölüm vakaları rapor edilmiştir. Pankreatitten şüphelenilirse, SANOSİTA PLUS ve diğer potansiyel olarak kuşkulu tıbbi ürünlerin kullanımı durdurulmalıdır; akut pankreatit teşhisi doğrulanırsa SANOSİTA PLUS tekrar başlatılmamalıdır. Pankreatit hikayesi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Laktik asidoz:
Seyrek fakat ciddi bir metabolik komplikasyon olan laktik asidoz en sık olarak böbrek fonksiyonunda akut kötüleşme veya kalp-solunum hastalığı ya da sepsis varlığında ortaya çıkar. Böbrek fonksiyonunda akut kötüleşme olduğunda metformin birikimi meydana gelir ve bu, laktik asidoz riskini arttırır.

Dehidratasyon (şiddetli kusma, ateş veya azalmış sıvı alımı) durumunda metformin geçici olarak kesilmelidir ve bir sağlık profesyoneliyle temas kurulması önerilir.

Böbrek fonksiyonunda akut bozulmaya yol açabilen tıbbi ürünler (örn., antihipertansifler, diüretikler ve NSAEİ’ler) metformin ile tedavi edilen hastalara dikkatle başlanmalıdır. Laktik asidoz için diğer risk faktörleri aşırı alkol alımı, karaciğer yetersizliği, yeterli düzeyde kontrol edilmeyen diyabet, ketoz, uzun süren açlık ve hipoksi ile ilişkili herhangi bir durumun yanısıra laktik asidoza yol açabilen tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya bakım veren kişiler laktik asidoz riski konusunda bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz asidotik dispne, abdominal ağrı, kramplar, asteni ve hipotermiyi takiben komayla karakterizedir. Kuşkulu semptomların olması durumunda hasta metformin almayı bırakmalı ve hemen bir doktora başvurmalıdır. Tanısal laboratuvar bulguları kan pH’ında düşüş (< 7,35), artmış plazma laktat düzeyleri (> 5 mmol/L) ve anyon açığında ve laktat/pirüvat oranında artışı içerir.

Böbrek fonksiyonunun takibi:
GFR tedaviye başlanırken ve ardından düzenli olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). SANOSİTA PLUS, GFR’si <30 mL/dk olan hastalarda kontrendikedir ve böbrek fonksiyonunu değiştirme potansiyeli olan durumlarda geçici olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Hipoglisemi:
Bir sülfonilüre veya insülinle birlikte SANOSİTA PLUS kullanan hastalarda hipoglisemi riski olabilir. Bu nedenle, sülfonilüre veya insülinin dozunun düşürülmesi gerekebilir.

4

Hiper sensitivite reaksiyonları:
SANOSİTA PLUS’ın bileşenlerinden biri olan sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde ciddi hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar anaflaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu dahil eksfoliyatif deri reaksiyonlarıdır. Reaksiyonların başlangıcı sitagliptin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk 3 ayda, bazıları ise ilk dozdan sonra görülmüştür. Eğer bir hipersensitivite reaksiyonundan şüpheleniliyorsa SANOSİTA PLUS kullanımına devam edilmemeli, reaksiyonların diğer potansiyel nedenleri değerlendirilmeli ve gerekiyorsa alternatif bir diyabet tedavisine başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Cerrahi prosedürler:
SANOSİTA PLUS, genel, spinal veya epidural anestezi altında uygulanacak cerrahi girişimden önce kesilmelidir. Böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip stabil bulunmasını takiben, cerrahi girişim sonrası ya da oral beslenmeye tekrar başlandıktan sonra en az 48 saat geçmeden tedaviye tekrar başlanmamalıdır.

İyotlu kontrast maddelerinin uygulanması
İyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, kontrastla indüklenen nefropatiye yol açarak metformin birikimine ve artmış laktik asidoz riskine neden olabilir. SANOSİTA PLUS görüntüleme prosedürü sırasında veya öncesinde kesilmeli ve böbrek fonksiyonu yeniden değerlendirilip stabil olduğunun saptanması koşuluyla en az 48 saat geçmeden tekrar başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Daha önce kontrol edilen Tip 2 diyabet hastaların klinik durumunda değişiklik:
SANOSİTA PLUS ile yapılan daha önceki tedavide iyi kontrol edilebilmiş olup laboratuvar değerlerinde anormallik veya klinik hastalık (özellikle belirsiz ve iyi tanımlanamayan hastalık) gelişen Tip 2 diyabet hastaları, ketoasidoz ve laktik asidoz varlığı yönünden hemen değerlendirilmelidir. Değerlendirme serum elektrolitlerini ve keton, kan glukozu ve eğer gerekliyse, kan pH’ı, laktat, piruvat ve metformin seviyelerini kapsamalıdır. Eğer her iki asidoz formundan herhangi biri oluşursa, tedavi derhal durdurulmalı ve diğer uygun düzeltici müdahaleler yapılmalıdır.

Büllöz Pemfigoid
DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları pazarlama sonrasında raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve sistemik/topikal immünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. SANOSİTA PLUS kullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erezyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır. Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse SANOSİTA PLUS derhal bırakılmalı ve uygun tanı ve tedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

Artralji:
DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve hareket kısıtlılığına yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanı bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı ve hastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrar meydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarak düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Hipoksik Durumlar:

Pazarlama sonrasında görülen metforminle ilişkili laktik asidoz vakalarının birçoğu (özellikle de hipoperfüzyon ve hipoksemi eşlik ettiğinde) akut konjestif kalp yetmezliği durumunda gerçekleşmiştir. Kardiyovasküler kollaps (şok), akut miyokard enfarktüsü, sepsis ve

5

hipoksemiyle ilişkili diğer hastalıklar laktik asidozla ilişkilendirilmiştir ve aynı zamanda prerenal azotemiye yol açabilir. Bu tür olaylar gerçekleştiğinde SANOSİTA PLUS bırakılmalıdır.

Aşırı Alkol Alma:

Alkol metforminin laktat metabolizması üzerindeki etkisini arttırmaktadır ve bu durum metforminle ilişkili laktik asidoz riskini arttırabilir. Hastalar SANOSİTA PLUS alırken aşırı alkol almamaları konusunda uyarılmalıdır.

B12 Vitamini Eksikliği:

Metforminle yapılan 29 haftalık kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların yaklaşık %7’sinde B12 vitamini düzeylerinin, daha önce normal olan serum düzeyinden, normalin altındaki düzeylere düştüğü görülmüştür. Muhtemelen B12 intrinsik faktör kompleksinden B12 absorpsiyonu ile etkileşime bağlı olarak gerçekleşen bu düşüş anemiyle ilişkili olabilir, ancak metforminin kesilmesi veya B12 vitamini takviyesi ile hızlı bir düzelme göstermektedir. Bazı bireylerin (B12 vitamini veya kalsiyum alımı ya da absorpsiyonu yetersiz olanlar) normalin altında B12 vitamini düzeyleri geliştirmeye yatkın olduğu görülmektedir. SANOSİTA PLUS kullanan hastalarda hematolojik parametreler yıllık bazda, B12 vitamini ise 2 ila 3 yılda bir ölçülmeli ve tüm anomaliler yönetilmelidir.

Yardımcı maddeler:
Bu tıbbi ürün her tabletinde 33 mg kroskarmelloz sodyum, 13 mg sodyum stearil fumarat ve 3,25 mg sodyum lauril sülfat ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Günde iki defa birlikte verilen sitagliptin (50 mg) ve metforminin (1000 mg) çoklu dozları, tip II diyabeti olan hastalarda sitagliptin ya da metforminin farmakokinetiklerini anlamlı şekilde değiştirmemiştir.

Her ne kadar SANOSİTA PLUS ile farmakokinetik ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da sitagliptin ve metformin ile ayrı ayrı çalışmalar yapılmıştır.

Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmeyenler

Alkol
Alkol intoksikasyonu özellikle açlık, malnütrisyon veya karaciğer yetmezliği durumlarında artmış laktik asidoz riskiyle ilişkilidir.

İyotlu kontrast maddeler
SANOSİTA PLUS görüntüleme prosedürü sırasında veya öncesinde kesilmeli ve böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip, stabil olduğunun saptanması koşuluyla en az 48 saat geçmeden tekrar başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Birlikte kullanımda dikkat edilmesi gereken ilaçlar
Bazı tıbbi ürünler böbrek fonksiyonunu olumsuz biçimde etkileyerek laktik asidoz riskini arttırabilir (örn., seçici siklooksijenaz (COX) II inhibitörleri dahil NSAEİ’ler, ACE inhibitörleri, angiotensin II reseptör antagonistleri ve diüretikler (özellikle kulp diüretikleri). Bu tip ürünler metformin ile birlikte başlanırken veya kullanılırken böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi gerekir.

Metforminin böbrek eliminasyonunda rol alan yaygın renal tübüler transport sistemlerine dahil

6

olan ilaçların (örn., organik katyonik taşıyıcı-2 [OCT2]/çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu [ÇİTE] inhibitörleri, ranolazin, vandetanib, dolutegravir ve simetidin gibi) birlikte kullanımı metformine sistemik maruziyeti ve laktik asidoz riskini artırabilir. Birlikte kullanımın yararları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Bu tür ürünler birlikte uygulandığında, glisemik kontrolün yakından izlenmesi, önerilen pozoloji içindeki doz ayarlaması ve diyabetik tedavideki değişiklikler dikkate alınmalıdır.

Sistemik veya lokal olarak verilen glukokortikoidler, beta-2-agonistleri ve diüretiklerin intrensek hiperglisemik aktiviteleri vardır. Bu gibi ilaçlarla özellikle tedavinin başlangıcında hasta bilgilendirilmeli ve kan glukoz ölçümü daha sık yapılmalıdır. İhtiyaç duyulursa, söz konusu tıbbi ürünle tedavi sırasında ve ürünün kesilmesi sonrasında, anti-hiperglisemik ilacın dozu ayarlanmalıdır.

ACE inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. İhtiyaç duyulursa, diğer ilaçla tedavi sırasında ve diğer ilacın kesilmesinden sonra anti-hiperglisemik ilacın dozu ayarlanmalıdır.

Karbonik Anhidraz İnhibitörleri
Topiramat veya diğer karbonik anhidraz inhibitörleri (örn. zonisamid, asetazolamid veya diklorfenamid) sıklıkla serum bikarbonatta düşüşe yol açmakta ve non-anyon açığı, hiperkloremik metabolik asidozu indüklemektedir. Bu ilaçların SANOSİTA PLUS ile eş zamanlı kullanılması laktik asidoz riskini arttırabilir. Bu hastaların daha sık takip edilmesi düşünülmelidir.

İnsülin Sekretagogları veya İnsülin
SANOSİTA PLUS’ın insülin sekretagogları (örn. sülfonilüre) veya insülinle birlikte kullanılması, hipoglisemi riskini azaltmak için insülin sekretagoglarının veya insülin dozunun azaltılmasını gerektirebilir.

Metforminin Diğer İlaçlarla Birlikte Kullanımı
Bazı ilaçlar hiperglisemiye yol açarak glisemik kontrolün kaybına neden olabilir. Bu ilaçlar arasında tiyazidler ve diğer diüretikler, kortikosteroidler, fenotiazinler, tiroid ürünleri, östrojenler, oral kontraseptifler, fenitoin, nikotinik asit, sempatomimetikler, kalsiyum kanal blokörleri ve izoniyazid bulunmaktadır. Bu tür ilaçlar SANOSİTA PLUS kullanan bir hastaya uygulandığında, hasta yakın gözlem altında tutularak yeterli glisemik kontrol sağlanmalıdır

Diğer tıbbi ürünlerin sitagliptin üzerine etkileri
Aşağıda belirtilen in vitro ve klinik veriler sitagliptin ile birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin klinik yönden anlamlı etkileşime yol açma riskinin düşük olduğunu ortaya koymaktadır. İn vitro çalışmalar sitagliptinin sınırlı metabolizmasından sorumlu olan primer enzimin CYP3A4 olduğunu ve CYP2C8’in de bu metabolizmaya katkıda bulunduğunu göstermiştir. Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda metabolizma (CYP3A4 yoluyla metabolizma dahil), sitagliptin klerensinde küçük bir rol oynamaktadır. Ciddi böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek hastalığı (SDBH) olan hastalarda metabolizma sitagliptin eliminasyonunda daha önemli bir rol oynayabilir. Bu nedenle ciddi böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn., ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromisin) sitagliptin farmakokinetiğini değiştirme olasılığı vardır. CYP3A4 inhibitörlerinin böbrek yetmezliği olan hastalardaki etkisi herhangi bir klinik çalışmada değerlendirilmemiştir.

İn vitro transport çalışmaları sitagliptinin p-glikoprotein ve OAT3’ün (organik anyon taşıyıcısı-3) sübstratı olduğunu göstermiştir. Klinik yönden anlamlı etkileşim riskinin düşük olmasına karşın, OAT3 aracılığıyla sitagliptin transportu probenesid tarafından in vitro olarak inhibe edilmiştir. OAT3 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı in vivo olarak incelenmemiştir.

7

sitagliptinin

farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla bir çalışma yapılmıştır. Oral yoldan tek doz 600 mg siklosporin ve yine oral yoldan tek doz 100 mg sitagliptinin birlikte alınmasıyla sitagliptinin eğri altı alan (EAA) ve doruk ilaç konsantrasyonu (Cmaks) değerlerini sırasıyla yaklaşık % 29 ve % 68 oranında arttmıştır. Sitagliptinin farmakokinetik özelliklerinde gözlenen bu değişikliklerin klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Sitagliptinin renal klerensi anlamlı olarak değişmemiştir. Bu nedenle diğer p-glikoprotein inhibitörleri ile de anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.

Sitagliptinin diğer tıbbi ürünler üzerine etkileri
Digoksin: Sitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonları üzerinde küçük bir etkisi saptanmıştır. Günde 100 mg sitagliptin ile 0,25 mg digoksin 10 gün boyunca birlikte uygulandıktan sonra, digoksinin plazma EAA’sında ortalama %11 ve plazma Cmaks’ında ortalama %18 artış saptanmıştır. Digoksin için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Ancak digoksin toksisitesi açısından risk taşıyan hastalarda sitagliptin ve digoksin eş zamanlı kullanıldığında hastalar bu yönden takip edilmelidir.

İn vitro veriler sitagliptinin CYP450 izoenzimlerini inhibe etmediğini ve indüklemediğini göstermiştir. Klinik çalışmalarda, sitagliptinin metformin, gliburid, simvastatin, rosiglitazon, varfarin veya oral kontraseptiflerin farmakokinetik özelliklerini klinik olarak anlamlı derecede değiştirmediği saptanmıştır. Bu çalışmalar CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ve organik katyon taşıyıcıların (OKT) sübstratları ile ilaç etkileşimlerine yol açma eğiliminin düşük olduğunu gösteren in vivo kanıtlar sağlamıştır. Sitagliptinin in vivo olarak p-glikoproteinin hafif bir inhibitörü olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
SANOSİTA PLUS tedavisi sırasında çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi
Sitagliptin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlarda kullanımından elde edilen sınırlı miktarda veriye göre metformin doğumsal anomali riskinde artışla ilişkilendirilmemiştir. Metformin için hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

SANOSİTA PLUS gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Bir hasta çocuk sahibi olmak istiyorsa veya gebelik ortaya çıkarsa, tedavinin kesilmesi ve hastanın mümkün olan en kısa sürede insülin tedavisine geçirilmesi önerilmektedir.

8

Laktasyon dönemi
Bu tıbbi ürünün içeriğindeki etkin madde kombinasyonuyla emzirme dönemindeki hayvanlarda çalışma yapılmamıştır. Ayrı ayrı etkin maddelerle yapılan çalışmalar, sitagliptin ve metforminin emziren sıçanlarda sütle atıldığını göstermektedir. Metformin az miktarda insan sütüne geçmektedir. Sitagliptinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle SANOSİTA PLUS emzirme döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite
Hayvanlardan elde edilen veriler sitagliptin tedavisinin erkek ve dişi fertilitesi üzerinde etkisi olmadığını düşündürmektedir. İnsanlar üzerinde kullanımına dair veri yeterli değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
SANOSİTA PLUS’ın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde bilinen bir etkisi yoktur. Ancak araç ve makine kullanımı sırasında baş dönmesi ve uyku hali görülebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Ayrıca, SANOSİTA PLUS bir sülfonilüre ya da insülinle kombine olarak kullanıldığında, hastalar hipoglisemi riskine karşı uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler
SANOSİTA PLUS ile yürütülen hiçbir klinik tedavi çalışması yoktur ancak SANOSİTA PLUS’ın birlikte uygulanan sitagliptin ve metformine biyoeşdeğerliği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Pankreatit ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren ciddi istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir. Sülfonilüre (%13,8) ve insülin (%10,9) ile kombinasyonda hipoglisemi bildirilmiştir.

Sitagliptin ve metformin

İstenmeyen reaksiyonlar aşağıda Tablo 1’de sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmiştir: Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000, < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000, < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

çalışmalarında ve pazarlama sonrası kullanımda tespit edilen istenmeyen reaksiyonların sıklığı

İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkilerin sıklığı

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Trombositopeni

Seyrek

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anaflaktik yanıtları içeren hipersensitivite (aşırı duyarlılık) reaksiyonları*,†

Bilinmiyor

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Hipoglisemi†

Yaygın

Sinir sistemi hastalıkları

Uyku hali

Yaygın olmayan

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

İnterstisyel akciğer hastalığı*

Bilinmiyor

Gastrointestinal hastalıklar

Diyare

Yaygın olmayan

9

Bulantı

Yaygın

Mide, barsak gazı

Yaygın

Kabızlık

Yaygın olmayan

Üst abdominal ağrı

Yaygın olmayan

Kusma

Yaygın

Akut pankreatit*,†,‡

Bilinmiyor

Ölümcül ve ölümcül olmayan hemorajik ve nekrotizan pankreatit*,†

Bilinmiyor

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Kaşıntı*

Yaygın olmayan

Anjiyoödem*,†

Bilinmiyor

Döküntü*,†

Bilinmiyor

Ürtiker*,†

Bilinmiyor

Kütanöz vaskülit*,†

Bilinmiyor

Stevens-Johnson sendromu dahil eksfoliyatif deri hastalıkları*,†

Bilinmiyor

Büllöz pemfigoid*

Bilinmiyor

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Eklem ağrısı*

Bilinmiyor

Kas ağrısı*

Bilinmiyor

Ekstremite ağrısı*

Bilinmiyor

Sırt ağrısı*

Bilinmiyor

Artropati*

Bilinmiyor

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Böbrek fonksiyon bozukluğu*

Bilinmiyor

Akut böbrek yetmezliği*

Bilinmiyor

* İstenmeyen reaksiyonlar pazarlama sonrası takiple belirlenmiştir.

† Bkz. bölüm 4.4.

‡ Aşağıda yer alan TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması’na bakınız.

Seçilmiş istenmeyen etkilerin açıklanması
Bazı istenmeyen etkiler, sitagliptin ve metforminin tek başına kullanıldıkları çalışmalara oranla sitagliptin ve metforminin diğer anti-diyabetik tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığı çalışmalarda daha sık gözlemlenmiştir. Bunlar hipoglisemi (sıklığı sülfonilüre veya insülinle çok yaygın), kabızlık (sülfonilüreyle yaygın), periferik ödem (pioglitazonla yaygın) ve başağrısıyla ağız kuruluğunu (insülinle yaygın değil) içermektedir.

Sitagliptin
Tek başına 100 mg sitagliptinin plasebo ile karşılaştıran monoterapi çalışmalarında, sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen istenmeyen reaksiyonlar baş ağrısı, hipoglisemi, kabızlık ve baş dönmesidir.

Bu hastalarda, ilaçla nedensellik ilişkisinden bağımsız olarak bildirilen ve sitagliptin ile tedavi edilen hastaların en az %5’inde ortaya çıkan istenmeyen olaylar; üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjittir. Ayrıca, yaygın olmayan sıklıkta (kontrol grubuna göre sitagliptin kullanan hastalarda >%0,5 daha yüksek sıklıkla ortaya çıkan) bildirilen istenmeyen olaylar osteoartrit ve ekstremite ağrısıdır.

Metformin
Metformin’in klinik çalışmaları ve pazarlama sonrası kullanımında gastrointestinal semptomlar çok yaygın olarak rapor edilmiştir. Bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı ve iştah azalması gibi

10

gastrointestinal semptomlar en sık tedavinin başlangıcında ortaya çıkar ve çoğu vakada kendiliğinden çözümlenir. Metforminle ilişkilendirilmiş diğer istenmeyen etkiler metalik tat (yaygın); laktik asidoz, karaciğer fonksiyon bozuklukları, hepatit, ürtiker, eritem ve pruritusu (çok seyrek) içerir. Metforminle uzun süreli tedavi, çok seyrek olarak klinik anlamda önemli B12 vitamini eksikliğiyle (örn. megaloblastik anemi) sonuçlanan, B12 vitamini emiliminde azalmayla ilişkilendirilmiştir.

Sıklık kategorileri mevcut olan metformin Kısa Ürün Bilgisinde verilen bilgilere dayanmaktadır.

Pediyatrik popülasyon
10 ila 17 yaşındaki tip 2 diabetes mellituslu pediyatrik hastalarda SANOSİTA PLUS ile yapılan klinik çalışmalarda, advers reaksiyonların profili genellikle yetişkinlerde gözlemlenenlerle karşılaştırılabilir olmuştur. Arka planda insülin alan veya almayan pediyatrik hastalarda sitagliptin, artmış hipoglisemi riski ile ilişkilendirilmiştir.

TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması
Sitagliptin ile Kardiyovasküler Sonuçları Değerlendirilmesi Çalışması (TECOS), günlük 100 mg doz (veya eğer temel eGFR ≥ 30 ve < 50 mL/dak/1,73 m2 ise günlük 50 mg) sitagliptin ile tedavi edilen 7332 hasta ve tedavi amaçlı popülasyonda plasebo ile tedavi edilen 7339 hasta içermiştir. Her iki tedavi de HbA1c ve KV risk faktörleri için bölgesel standartları hedefleyen genel bakıma eklenmiştir. Sitagliptin alan hastalardaki ciddi yan etkilerin genel insidansı, plasebo alan hastalardakine benzer bulunmuştur.

Tedavi amaçlı popülasyonda, temel olarak insülin ve/veya sülfonilüre kullanılan hastalar arasında ciddi hipoglisemi insidansı sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda % 2,7 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda % 2,5’tir; temel olarak insülin ve/veya sülfonilüre kullanmayan hastalarda, ciddi hipoglisemi insidansı sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda % 1,0 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda % 0,7’dir. Doğrulanmış pankreatit teşhisinin insidans sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda 0,3% ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda % 0,2’dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Sağlıklı bireylerde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, 800 mg’a kadar tek doz sitagliptin uygulanmıştır. 800 mg doz sitagliptin kullanılarak yapılan bir çalışmada QTc’deki minimal artışlar klinik açıdan önemli görülmemiştir. İnsanlarda 800 mg doz üzerinde çalışmalar yapılmamıştır. Faz I çoklu doz çalışmalarında, 10 günlük dönemlerde günde 600 mg ve 28 günlük dönemlerde günde 400 mg sitagliptin alınmasıyla doza bağlı klinik istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Çok fazla metformin doz aşımı (veya laktik asidoz için mevcut eş zamanlı riskler) laktik asidoza yol açabilir; bu, tıbbi yönden acil bir durumdur ve hastanede tedavi edilmesi gerekir. Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yolu hemodiyalizdir.

Klinik çalışmalarda, 3 ile 4 saatlik hemodiyaliz işlemi sonrası, verilen dozun yaklaşık %13,5’inin uzaklaştırılmış olduğu saptanmıştır. Uzun süreli hemodiyaliz eğer klinik olarak

11

uygun ise yapılabilir. Sitagliptinin periton diyalizi ile diyaliz edilip edilmeyeceği bilinmemektedir.

Aşırı doz alımında, bilinen destekleyici yöntemleri uygulamak (örneğin: gastrointestinal kanaldan emilmemiş olan materyalin uzaklaştırılması), elektrokardiyogramı (EKG) da içeren klinik takiplerin yapılması ve gerekirse hastanede destek tedavisi uygulanması mantıklıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Oral antidiyabetik ilaçlar, Kan glukozu düşüren oral ilaçlar kombinasyonu
ATC kodu: A10BD07

SANOSİTA PLUS, tip II diyabet hastalarında glisemik kontrolü düzenleyen birbirini tamamlayan mekanizmalara sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: sitagliptin, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörü ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Sitagliptin

Etki mekanizması
Sitagliptin, dipeptidil peptidaz enziminin (DPP-4) oral yolla aktif, güçlü ve yüksek düzeyde seçici bir inhibitörüdür ve tip 2 diyabet tedavisinde kullanılır. DPP-4 inhibitörleri inkretin güçlendiriciler olarak etki gösteren bir madde sınıfıdır. DPP-4 enzimini inhibe ederek sitagliptin bilinen iki aktif inkretin hormonun düzeylerini yükseltir: glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP). İnkretinler glukoz homeostazının fizyolojik regülasyonundan sorumlu olan endojen sistemin bir parçasıdır. Kandaki glukoz konsantrasyonları normal olduğunda veya yükseldiğinde, GLP-1 ve GIP pankreasın beta hücrelerinden insülin sentezini ve salıverilmesini arttırır. GLP-1 pankreasın alfa hücrelerinden glukagon sekresyonunu da azaltarak karaciğerde glukoz üretiminin azalmasına yol açar.

Kandaki glukoz düzeyleri düştüğünde, insülin salıverilmesi artmaz ve glukagon sekresyonu baskılanmaz. Sitagliptin, DPP-4 enziminin güçlü ve yüksek düzeyde seçici bir inhibitörüdür ve terapötik konsantrasyonlarda, çok benzer yapıdaki DPP-8 veya DPP-9 enzimlerini inhibe etmez. Sitagliptin kimyasal yapı ve farmakolojik etki bakımından GLP-1 analogları, insülin, sülfonilüreler veya meglitinidler, biguanidler, peroksizom proliferatörüyle aktifleşen reseptör gama (PPARγ) agonistleri, alfa glukozidaz inhibitörleri ve amilin analoglarından farklıdır.

Sağlıklı bireylerdeki iki günlük çalışmada, tek başına sitagliptin GLP-1 konsantrasyonunu artırırken, tek başına metformin aktif ve total GLP-1 konsantrasyonlarını benzer oranda artırmıştır. Sitagliptin ve metforminin GLP-1 konsantrasyonları üzerinde aditif etkisi bulunmuştur. Sitagliptin GIP konsantrasyonlarını artırırken, metformin artırmamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik
Genel olarak, tip 2 diyabetli yetişkin hastalarda monoterapi veya kombinasyon tedavisi şeklinde kullanılan sitagliptin glisemik kontrolü iyileştirmiştir.

Klinik çalışmalarda, monoterapi şeklinde uygulanan sitagliptin glisemik kontrolü iyileştirmiştir. ve hemoglobin A1c (HbA1c) ile açlık ve öğün sonrası glukoz düzeylerinde anlamlı azalmalar sağlamıştır. Açlık plazma glukozunda (FPG) azalma, FPG’nin ölçüldüğü ilk zaman noktası olan 3. haftada gözlenmiştir. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plaseboyla benzerdir. Vücut ağırlığı sitagliptin tedavisiyle başlangıca göre

12

artmamıştır. Beta hücresi fonksiyonuna ait dolaylı markerlerde (HOMA-β (Homeostaz Modeli Değerlendirmesi-β), proinsülin/insülin oranı) ve sık aralıklarla örneklerin alındığı öğün tolerans testinde beta hücresi yanıtı ölçütlerinde iyileşmeler gözlenmiştir.

Sitagliptin ile metformin kombinasyonuyla yapılan çalışmalar
Devam eden metformin tedavisine ilave edilen günde 100 mg sitagliptinin etkililik ve güvenliliğini değerlendiren 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir klinik çalışmada, sitagliptin glisemik parametrelerde plaseboya göre anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda vücut ağırlığında başlangıca göre değişim plasebo ile benzerdir. Bu çalışmada sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda bildirilen hipoglisemi insidansı benzerdir.

Başlangıç tedavisinin incelendiği 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir faktöriyel çalışmada, günde iki kez sitagliptin 50 mg ile metformin (günde iki kez 500 mg veya 1000 mg) glisemik parametrelerde her bir ajanla monoterapiye göre anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Sitagliptin ve metformin kombinasyonuyla vücut ağırlığında azalma tek başına metformin veya plaseboyla gözlenene benzerdir; tek başına sitagliptin alan hastalarda başlangıca göre değişiklik yoktur. Tüm tedavi gruplarında hipoglisemi insidansı benzerdir.

Sitagliptin ile metformin ve bir sülfonilüre kombinasyonunu inceleyen çalışma
Glimepiride (tek başına veya metformin ile kombine) ilave edilen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir

glisemik

parametrelerde anlamlı iyileşme sağlamıştır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastaların vücut ağırlığında plaseboya göre hafif bir artış (+1,1 kg) gözlenmiştir.

Sitagliptin ile metformin ve bir PPARγ agonistinin kombinasyonunu inceleyen çalışma Pioglitazon ve metformin kombinasyonuna eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 26 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Sitagliptinin pioglitazon ve metformine eklenmesi glisemik parametrelerde anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Vücut ağırlığında başlangıca göre değişim sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzer bulunmuştur. Sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda hipoglisemi insidansı da benzerdir.

Sitagliptin ile metformin ve insülin kombinasyonunu inceleyen çalışma
Metformin ile birlikte veya metformin olmaksızın (en az 1500 mg) insülin tedavisine (en az 10 hafta stabil dozda) eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Premiks insülin alan hastalarda ortalama günlük doz 70,9 U/gündü. Premiks olmayan insülin (orta/uzun etkili) alan hastalarda, ortalama günlük doz 44,3 U/gündü. Metformin alan hastaların %73’üne ait veriler Tablo 2’de sunulmaktadır. Sitagliptinin insüline eklenmesi glisemi parametrelerinde anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. İki gruptan herhangi birinde vücut ağırlığında başlangıca göre anlamlı değişiklikler olmamıştır.

13

Tablo 2: Sitagliptin ve metformini inceleyen plasebo-kontrollü kombine tedavi çalışmalarında HbA1c sonuçları*

Çalışma

Başlangıçtaki
ortalama HbA1c (%)

Başlangıçtaki HbA1c’ye göre ortalama değişim (%)

HbA1c’de (%)
plaseboya göre
düzeltilmiş
ortalama değişim (%95 GA)

Devam eden metformin tedavisine eklenen
günde 100 mg
sitagliptinII
(n= 453)

8

-0,7†

-0,7 †,‡
(-0,8, -0,5)

Devam eden glimepirid + metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptinII
(n= 115)

8,3

-0,6†

0,9†,‡
(-1,1, -0,7)

Devam eden pioglitazon + metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptin ¶
(N=152)

8,8

-1,2†

-0,7†,‡
(-1, -0,5)

Devam eden insülin + metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptinII
(N=223)

8,7

-0.7†

-0.5§,‡
(-0.7, -0.4)

Başlangıç Tedavisi
(günde iki kez) II:
Sitagliptin
50 mg + metformin 500 mg
(n= 183)

8,8

-1,4†

-1,6 †,‡
(-1,8, -1,3)

Başlangıç Tedavisi (günde iki kez) II: Sitagliptin
50 mg + metformin 1.000 mg (n= 178)

8,8

-1,9†

-2,1 †,‡
(-2,3, -1,8)

* Tedavi Edilen Tüm Hastalar Popülasyonu (tedavi amaçlı analiz)
† Önceki antihiperglisemik tedavi durumu ve başlangıç değerine göre düzeltilmiş en küçük kare ortalamalar
‡ Plasebo veya plasebo + kombinasyon tedavisine göre p<0.001.

II 24 haftalık HbA1c (%)
¶ 26 haftalık HbA1c (%)
§ Vizit 1’de insülin kullanımı (pre-miks veya pre-miks olmayan [ara ya da uzun süreli etkili]) ve başlangıç değerine göre düzeltilmiş en küçük kare ortalama.

Metformin monoterapisiyle glisemik kontrolü yetersiz hastalarda, tedaviye ilave edilen günde 100 mg sitagliptin veya glipizidin (bir sülfonilüre ajan) etkililik ve güvenliliğini karşılaştıran 52 haftalık bir çalışmada, sitagliptin HbA1c’yi düşürmede glipizid ile benzerdi (52. haftada başlangıç düzeylerine göre ortalama değişim -%0,7; her iki grupta başlangıçtaki HbA1c yaklaşık %7,5). Karşılaştırma grubunda kullanılan ortalama glipizid dozu günde 10 mg’ydi

14

ve hastaların yaklaşık %40’ı çalışma süresince günde ≤5 mg glipizid dozuna ihtiyaç duymuştur. Ancak sitagliptin grubunda etkililik yokluğu nedeniyle tedaviyi bırakan hasta sayısı glipizid grubuna göre daha fazladır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastaların vücut ağırlığında başlangıca göre anlamlı ortalama azalma (-1,5 kg) gözlenirken, glipizid uygulanan hastalarda anlamlı kilo artışı (+1,1 kg) gözlenmiştir. Bu çalışmada insülin sentezini ve salınımını gösteren bir marker olan proinsülin/insülin oranı sitagliptin ile iyileşirken, glipizid tedavisiyle kötüleşmiştir. Sitagliptin grubunda hipoglisemi insidansı (%4,9) glipizid grubuna göre anlamlı olarak düşüktür (%32).

İnsülin tedavisinin yoğunlaştırılması sırasında, metforminle birlikte veya metformin olmaksızın (en az 1500 mg) insülin glarjine sitagliptin (günde 100 mg) eklenmesinin insülin gereksinimini azaltma etkililiği ve sitagliptinin güvenliliğini değerlendirmek için 660 hastanın katıldığı, 24 haftalık plasebo kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Başlangıç HbA1c değeri % 8,70 ve başlangıç insülin dozu 37 IU/gün’dür. Hastalara insülin glarjin dozlarını parmaktan ölçülen açlık glukoz değerlerine göre titre etmeleri söylenmiştir. 24. haftada günlük insülin dozu artışı sitagliptinle tedavi edilen hastalarda 19 IU/gün iken plasebo kullananlarda 24 IU/gün olmuştur. Metforminle birlikte veya metformin olmaksızın sitagliptin ve insülin tedavisi gören hastalarda HbA1c’de azalma -%1,35’ken, metforminle birlikte veya metformin olmaksızın plasebo ve insülin alan hastalarda -%0,90 olmuştur; bu -%0,45’lik bir farka karşılık gelmektedir (%95 GA: -0,62, – 0,29). Hipoglisemi insidansı, sitagliptin, metformin ve insülin kullanan hastalarda %24,9 iken plasebo, metformin ve insülin kullanan hastalarda %37,8 olmuştur. Farklılığın temel sebebi 3 veya daha fazla hipoglisemi episodu geçiren hasta yüzdesinin plasebo grubunda daha yüksek olmasıdır (%9,1’e karşılık %19,8). Ciddi hipoglisemi insidansında fark olmamıştır.

Metformin
Etki mekanizması
Metformin antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir ve hem bazal hem de öğün sonrası plazma glukozunu düşürür. Metformin insülin salınımını uyarmaz; dolayısıyla hipoglisemiye yol açmaz.

Metformin üç mekanizmayla etki gösterebilir:
− Glukoneogenez ve glikojenolizi inhibe ederek karaciğerde glukoz retiminde azalma sağlar − Kaslarda, insülin duyarlılığını orta düzeyde artırarak periferde glukoz alımını ve kullanımını artırır
− Barsaktan glukoz emilimini geciktirir.

Metformin glikojen sentetaz üzerinde etki göstererek intraselüler glikojen sentezini uyarır. Metformin membran glukoz taşıyıcılarının spesifik tiplerinin (GLUT-1 ve GLUT-4) taşıma kapasitesini artırır.

Klinik etkililik ve güvenlilik
İnsanlarda, glisemiye etkilerinden bağımsız olarak, metformin lipid metabolizması üzerinde olumlu etkilere sahiptir. Bu etkiler kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: metformin total kolesterol, LDL-c ve trigliserid düzeylerini düşürür.

İleriye dönük, randomize (UKPDS) bir çalışma tip 2 diyabette yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadedeki yararını ortaya koymuştur. Tek başına diyetle kontrolü başarısız olan ve ardından metformin ile tedavi edilen aşırı kilolu hastaların sonuçlarının analizi aşağıdakileri göstermiştir:
− Tek başına diyet (43,3 olay/1,000 hasta yılı; p=0,0023) ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına (40,1 olay/1,000 hasta yılı; p=0,0034) göre metformin grubunda diyabete bağlı herhangi bir komplikasyonun mutlak riskinde anlamlı azalma (29,8 olay/1,000 15

hasta yılı)
− Diyabete bağlı herhangi bir mortalitenin mutlak riskinde anlamlı azalma: metformin 7,5 olay/1,000 hasta yılı, tek başına diyet 12,7 olay/1,000 hasta-yıl (p=0,017)
− Genel mortalitenin mutlak riskinde anlamlı azalma: metformin ile 13,5 olay/1,000 hasta yılı; tek başına diyet ile 20,6 olay/1,000 hasta yılı, (p=0,011) ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarında 18,9 olay/1,000 hasta yılı (p=0,021)
− Miyokard enfarktüsünün mutlak riskinde anlamlı azalma: metformin 11 olay/1,000 hasta yılı, tek başına diyet 18 olay/1,000 hasta yılı (p=0,01).

TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması tedavi amaçlı popülasyonda HbA1c ≥ % 6,5 ile % 8,0 kardiyovasküler rahatsızlığı olan, günlük 100 mg sitagliptin (7,332) alan (eGFR ≥ 30 ve < 50 mL/dak/1,73 m2 ise günlük 50 mg alan) ya da HbA1c ve kardiyovasküler risk faktörleri için bölgesel standartları hedefleyen olağan klinik doza eklenmiş plasebo (7,339) alan 14,671 hastada yapılmış randomize bir çalışmadır. eGFR < 30 mL/dak/1,73 m2 olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışma popülasyonu, 75 yaşında ve 75 yaşından büyük 2,004 hastayı ve 3,324 böbrek yetmezliği olan hastayı (eGFR < 60 mL/dak/1,73 m2) içermektedir. Çalışma boyunca, sitagliptin ve plasebo grupları arasındaki HbA1c’nin genel tahmini ortalaması % 0,29 (0,01), % 95 GA (-0,32, -0,27); p < 0,001’dir.

Birincil kardiyovasküler sonlanım noktası ilk ortaya çıkan kardiyovasküler ölümün, ölümcül olmayan miyokard infarktüsün, ölümcül olmayan inmenin ya da stabil olmayan anjina’dan dolayı hastaneye kaldırılmanın bir kompozitidir. İkincil kardiyovasküler sonlanım noktaları ilk ortaya çıkan kardiyovasküler ölümü, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ya da ölümcül olmayan inmenin; ilk ortaya çıkan birincil kompozitin tek tek bileşenlerini; tüm nedenlere bağlı mortaliteyi; ve konjestif kalp yetmezliği sebebi ile hastaneye yatışı kapsar.

3 yıllık ortalama takipten sonra sitagliptin olağan klinik doza eklendiğinde, major advers kardiyovasküler bulguların riski ya da kalp yetmezliği nedeni ile hastaneye kaldırılma riski tip 2 diyabet hastalarında sitagliptin olmadan uygulanan olağan klinik doza kıyasla artmamıştır (Tablo 3).

Tablo 3. Kompozit kardiyovasküler sonuçların ve anahtar ikincil sonuçların oranı

Risk
oranı
(%95
GA)

p-
değeri†

100
hasta
başına
yıllık
insidans oranı*

100
hasta
başına
yıllık
insidans oranı*

Tedavi amaçlı popülasyon analizi

Hasta Sayısı

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

Birincil kompozit sonlanım noktası
Kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard infarktüs, ölümcül olmayan inme, ya da stabil olmayan anjina nedeniyle hastaneye kaldırılma

839
(11,4)

4,1

851
(11,6)

4,2

İkincil kompozit

sonlanım noktası

16

Kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard infarktüs, ya da ölümcül olmayan inme

745
(10,2)

3,6

746
(10,2)

3,6

0,99 (0,89–1,10)

<0,001

İkincil sonuç

Kardiyovasküler ölüm

380
(5,2)

1,7

1,7

1,03 (0,89-1,19)

0,711

Tüm miyokard infarktüsler

(ölümcül

ölümcül

olmayanlar)

300
(4,1)

1,4

316
(4,3)

1,5

0,95 (0,81–1,11)

0,487

Tüm inmeler (Ölümcül ve ölümcül olmayanlar)

178
(2,4)

0,8

183
(2,5)

0,9

0,97 (0,79–1,19)

0,760

Stabil olmayan anjina

nedeniyle hastaneye

kaldırılma

116
(1,6)

0,5

129
(1,8)

0,6

0,90 (0,70–1,16)

0,419

(Herhangi bir nedenden dolayı ölüm)

547
(7,5)

2,5

537
(7,3)

2,5

1,01 (0,90–1,14)

0,875

228
(3,1)

1,1

229
(3,1)

1,1

1,00
(0,83–1,20)

0,983

* 100 hasta başına yıllık insidans oranı şöyle hesaplanmıştır: 100 x (hastaların toplam sayısı ≥ 1 vaka yıllık takipte toplam hasta başına uygun maruziyet süresi boyunca)
† Bölgeye göre tabakalı Cox modeline dayanır. Kompozit sonlanım noktaları için, p değerleri risk oranını 1,3’den daha az olduğunu göstermeye çalışan inferiyor olmayan bir teste karşılık gelmektedir. Diğer tüm sonlanım noktaları için, p değerleri risk oranlarındaki farkların testine karşılık gelmektedir.

‡ Kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye kaldırılmanın analizi, kalp yetmezliği geçmişi için temel alınarak ayarlanmıştır.

Pediyatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, tip 2 diabetes mellitusta pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde SANOSİTA PLUS ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etmiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

Tip 2 diyabetli ve insülinli veya insülinsiz metformin üzerinde yetersiz glisemik kontrolü olan 10 ila 17 yaşındaki pediyatrik hastalara sitagliptin eklenmesinin güvenliği ve etkinliği 54 hafta boyunca iki çalışmada değerlendirilmiştir. Sitagliptin ilavesi (sitagliptin + metformin veya sitagliptin + metformin uzatılmış salım (XR) olarak uygulanır), metformin veya metformin XR’ye plasebo ilavesi ile karşılaştırıldı.

+

metformin/sitagliptin + metformin XR için metformine üstünlüğü 20. haftada gösterilmiş olsa da, bireysel çalışmalardan elde edilen sonuçlar tutarsızdır. Buna ek olarak, sitagliptin + metformin/sitagliptin + metformin XR için metformine kıyasla daha fazla etkililik 54. haftada gözlenmemiştir. Bu nedenle, SANOSİTA PLUS 10 ila 17 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetersiz etkililik nedeniyle kullanılmamalıdır (bkz. pediatrik kullanım).

17

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
SANOSİTA PLUS

PLUS

(sitagliptin/metformin hidroklorür) kombinasyon tabletlerinin, sitagliptin ve metformin hidroklorürün ayrı tabletlerde eş zamanlı uygulanmasıyla biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.

Aşağıdaki bölümler SANOSİTA PLUS’ın her bir etkin maddesinin farmakokinetik özelliklerini yansıtır.

Emilim:
Sitagliptin
Sağlıklı bireylere 100 mg oral uygulama sonrasında, sitagliptinin hızlıca emildiği, doz uygulamasından sonraki bir ile dört saatlik süre içinde plazma doruk seviyelerine (medyan Tmaks) ulaştığı ve ortalama plazma EAA değeri 8,52 µM•saat, Cmaks 950 nM olduğu gözlenmektedir. Sitagliptinin mutlak biyoyararlanım oranı yaklaşık %87’dir. Sitagliptinin yüksek oranda yağ içeren yemeklerle birlikte alınmasının ilacın farmakokinetiği üzerine etkisi olmadığından sitagliptin yiyeceklerle birlikte veya açken alınabilir.

Sitagliptinin plazma EAA değeri doz ile orantılı olarak artmaktadır. Doz ile orantısallık Cmaks ve C24saat için saptanmamıştır (Cmaks doz ile orantılı biçimden daha fazla artmıştır ve C24saat doz ile orantılı biçimden daha az artmıştır).

Metformin
Metforminin oral tek dozundan sonra, Tmaks’a 2,5 saatte ulaşılır. 500 mg metformin tabletinin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı gönüllülerde yaklaşık %50-60’dır. Oral dozdan sonra, feçesle atılan emilmemiş kısım %20-30’dır.

Oral uygulama sonrasında metforminin emilimi satüre edilebilir ve tam değildir. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Önerilen metformin dozları ve doz uygulama programında kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte ulaşılır ve düzeyler genellikle 1 mikrogram/mL’den küçüktür. Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimum dozlarda bile 5 mikrogram/mL’yi geçmemiştir).

Yiyecekler metformin emilimini azaltır ve bir miktar da geciktirir. 850 mg’lık bir tabletin oral yoldan uygulanması sonrasında plazma doruk konsantrasyonunda %40 azalma, eğri altı alanda (EAA) %25 düşüş ve plazma doruk konsantrasyonuna ulaşma süresinde 35 dakika uzama görülmüştür. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım:
Sitagliptin
Sağlıklı kişilerde sitagliptinin 100 mg’lık tek dozunun intravenöz olarak verilmesini izleyen durağan ortalama dağılım hacmi yaklaşık 198 litredir. Plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak düşük fraksiyonlarda bağlanır (%38).

Metformin
Plazma proteinlerine bağlanma ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositler içine dağılım göstermektedir. Kan doruk konsantrasyonu plazma doruk konsantrasyonundan düşüktür ve her ikisine yaklaşık olarak aynı sürede ulaşılır. Dağılımın ikincil kompartmanını en büyük olasılıkla kırmızı kan hücreleri oluşturmaktadır. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 L arasında değişmektedir.

18

Biyotransformasyon:
Sitagliptin
Sitagliptin esas olarak idrarla değişmeden atılır ve metabolizma minör bir yolaktır. Sitagliptinin yaklaşık %79’u idrarla değişmeden atılır.

[14C] sitagliptinin oral yoldan verilmesini takiben radyoaktivitenin yaklaşık %16’sı sitagliptin metaboliti olarak atılmıştır. Altı metabolit eser miktarda saptanmıştır ve sitagliptinin plazma DPP–4 inhibitör etkisine bir katkıda bulunması beklenmemektedir. In vitro çalışmalar sitagliptinin sınırlı metabolizması için esas enzim sorumluluğunun CYP2C8’in katkısıyla CYP3A4’de olduğunu göstermektedir.

In vitro veriler sitagliptinin CYP izoenzimleri CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 veya 2B6’nın inhibitörü olmadığını ve CYP3A4 ile CYP1A2’yi indüklemediğini göstermektedir.

Metformin
Metformin idrar yoluyla, değişmemiş halde atılır. İnsanlarda metaboliti saptanmamıştır.

Eliminasyon:
Sitagliptin
Sağlıklı kişilere [14C] sitagliptinin oral yolla verilmesinden sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %100’ünün, bir haftalık doz uygulama sırasında feçes (%13) veya idrarla (%87) elimine edildiği görülmüştür. 100 mg sitagliptin dozunun oral yoldan alınmasını takiben görünen terminal t½ yaklaşık 12,4 saattir. Sitagliptin çoklu dozlarda sadece minimal olarak birikir. Renal klerens yaklaşık 350 ml/dakikadır.

Sitagliptinin eliminasyonu esas olarak böbrekler yoluyla ve aktif tübüler sekresyonla gerçekleşir. Sitagliptin, renal eliminasyonunda rol oynayabilecek insan organik anyon taşıyıcısı-3 (hOAT-3) substratıdır. Sitagliptinin taşınmasında hOAT-3’ ün klinik ilgisi henüz anlaşılamamıştır. Sitagliptin kendisinin renal atılımı aracılığıyla ilgili p-glikoprotein substratıdır. Ancak bir p-glikoprotein inhibitörü olan siklosporin sitagliptinin renal atılımını azaltmaz. Sitagliptin OCT2, OAT1 veya PEPT1/2 transportları için sübstrat değildir. Terapötik plazma konsantrasyonlarında sitagliptin OAT3 (IC50=160 µM) veya p-glikoprotein (250 µM’ye kadar) aracılıklı transportu in vitro inhibe etmemiştir. Bir klinik çalışmada sitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonları üzerinde etkisi az olmuştur; bu da sitagliptinin zayıf p-glikoproteini inhibitörü olabileceğine işaret etmektedir.

Metformin
Metforminin renal klerensi > 400 mL/dakikadır; bu değer metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral dozu takiben görünürdeki terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6,5 saattir. Böbrek fonksiyonları bozulduğunda kreatinin klerensiyle orantılı olarak metforminin renal klerensi azalır ve buna bağlı olarak eliminasyon yarılanma ömrü uzar; bu ise metforminin plazma konsantrasyonlarında artış oluşturur.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Tip 2 Diyabet
Sitagliptin
Sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diyabet hastalarında sitagliptinin farmakokinetik özellikleri genel olarak benzerdir.

Metformin hidroklorür
Böbrek fonksiyonu normal olduğunda, tip 2 diyabetli hastalar ile normal bireyler arasında metforminin tekli veya çoklu doz farmakokinetikleri arasında hiçbir fark yoktur ve olağan

19

klinik dozlarda bu iki gruptan hiçbirinde metformin birikimi görülmez.

Böbrek yetmezliği:
Sitagliptin
Tek doz, açık etiketli bir çalışmada sitagliptinin azaltılmış bir dozunun (50 mg doz) farmakokinetik özellikleri, normal sağlıklı bireylerde ve değişen derecelerde kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda karşılaştırılmıştır. Çalışma hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastaları ve ayrıca hemodiyalizdeki SDBH’li hastaları içermektedir. Ek olarak, tip 2 diyabetli ve hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (SDBH dahil) böbrek yetmezliğinin sitagliptin farmakokinetiği üzerindeki etkileri popülasyon farmakokinetik analizleri kullanılarak değerlendirilmiştir.

Sağlıklı normal kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, sitagliptinin plazma EAA’sı sırasıyla hafif böbrek yetmezliği (GFR ≥ 60 to <90 mL/dak) olan hastalarda yaklaşık 1,2 kat ve orta derecede böbrek yetmezliği (GFR ≥ 45 ila <60 mL/dak) olan hastalarda yaklaşık 1,6 kat artmıştır. Bu büyüklükteki artışlar klinik olarak önemli olmadığı için, bu hastalarda dozaj ayarlaması gerekli değildir.

Sitagliptin plazma EAA’sı, hemodiyalizde olan son dönem böbrek hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR ≥ 30 ila <45 mL/dak) yaklaşık 2 kat, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR <30 mL/dak) yaklaşık 4 kat artmıştır. Sitagliptin hemodiyalizle orta derece atılır(Doz alımından 4 saat sonra başlanan, 3–4 saat süreyle yapılan bir hemodiyaliz işlemi sonrasında %13,5 oranında atılım olur.).

Metformin hidroklorür
Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda (ölçülen kreatinin klerensiyle saptanır), metforminin plazma ve kandaki yarı ömrü uzar ve kreatinin klerensindeki azalmayla orantılı olarak renal klerens azalır.

Karaciğer yetmezliği:
Sitagliptin
Hafif ve orta dereceli (Child-Pugh skor ≤9) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skor >9) olan hastalarla yapılmış klinik çalışma bulunmamaktadır. Esas olarak böbreklerden atılması nedeniyle, şiddetli karaciğer yetmezliğinde sitagliptinin farmakokinetiğinin etkilenmediği düşünülmektedir.

Metformin hidroklorür

çalışmalar

yürütülmemiştir.

Yaşlılar:
Sitagliptin
Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir. Faz I ve Faz II çalışma verilerini içeren bir popülasyon farmakokinetik analizinde, yaş sitagliptinin farmakokinetiği üzerinde klinik yönden anlamlı bir etki oluşturmamıştır. Yaşlı kişilerde (65–80 yaş), gençlerle karşılaştırıldığında plazma konsantrasyonlarının %19 daha yüksek olduğu görülmüştür.

Metformin
Sağlıklı yaşlı kişilerde metformin ile yürütülen kontrollü farmakokinetik çalışmalarının sınırlı verileri, genç sağlıklı kişilere kıyasla metforminin toplam plazma klerensinin azaldığını, yarı- ömrünün uzadığını ve Cmaks’ın arttığını ortaya koymaktadır. Bu verilere göre, metformin

20

farmakokinetiğinde yaşlanmaya bağlı değişikliğin esas olarak böbrek fonksiyonundaki değişiklikten kaynaklandığı anlaşılmaktadır.

Pediyatrik popülasyon:
Sitagliptinin farmakokinetiği (tek doz 50 mg, 100 mg veya 200 mg) tip 2 diyabetli pediyatrik hastalarda (10 ila 17 yaş) araştırılmıştır. Bu popülasyonda, sitagliptinin plazmada doz ayarlı EAA değeri, 100 mg doz için tip 2 diyabetli yetişkin hastalara kıyasla yaklaşık %18 daha düşüktür. 10 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda sitagliptin ile hiçbir çalışma yapılmamıştır.

Diğer hasta özellikleri
Cinsiyet, ırk ya da vücut kütle indeksini temel alan bir doz değişikliği gerekmemektedir. Bu özelliklerin, Faz I ve Faz II çalışma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizlerine ve Faz I farmakokinetik verilerin kompozit analizine bağlı olarak sitagliptinin farmakokinetiğine klinik olarak anlamlı etkisi saptanmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
SANOSİTA PLUS’la hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Köpeklerin tek başına metformin veya metformin ve sitagliptin kombinasyonuyla tedavi edildiği 16 haftalık bir çalışmada, kombinasyondan kaynaklanan ek toksisite gözlenmemiştir. Bu çalışmalarda NOEL (hiç etki gözlenmeyen düzey) sitagliptin insan maruziyetinin yaklaşık 6 katı ve metformin insan maruziyetinin yaklaşık 2,5 katı olarak tespit edilmiştir.

Aşağıda tek başına sitagliptin veya metformin çalışmalarından elde edilen veriler yer almaktadır.

Sitagliptin
İnsandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kalım değerlerinde kemirgenlerde karaciğer ve böbrek toksisitesi gözlenmiştir; ancak hiçbir etkinin gözlenmediği düzeyin insandaki maruz kalım düzeyinin 19 katı olduğu saptanmıştır. Sıçanlarda klinik maruz kalım düzeyinden 67 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde kesici dişlerde anormallikler gözlenmiştir; 14 haftalık sıçan çalışmasına dayanarak bu bulgu için hiç etki saptanmayan düzeyin 58 kat olduğu saptanmıştır. Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir. Bazıları nöral toksisiteyi düşündüren, ağızdan solunum, tükürük salgısında artış, beyaz köpüklü kusma, ataksi, titreme, aktivitede azalma ve/veya kambur postür gibi tedaviye bağlı geçici fiziksel bulgular köpeklerde klinik maruz kalım düzeyinden yaklaşık 23 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde gözlenmiştir. Ayrıca, insandaki maruz kalım düzeyinden yaklaşık 23 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerine yol açan dozlarda histolojik olarak iskelet kasında çok hafif ile hafif arasında değişen şiddette dejenerasyon da gözlenmiştir. Bu bulgular için hiç etki saptanmayan düzeyin klinik maruz kalım düzeyinin 6 katı olduğu saptanmıştır.

Klinik öncesi çalışmalarda sitagliptinin genotoksik olduğu gösterilmemiştir. Sitagliptin farelerde karsinojenik değildir. Sıçanlarda insandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde karaciğer adenomları ve karsinomlarının insidansında artış görülmüştür. Karaciğer toksisitesinin sıçanlarda hepatik neoplazi

tümörlerinin

insidansındaki bu artış bu yüksek dozda muhtemelen kronik hepatik toksisiteye sekonder olarak görülmüştür. Yüksek güvenlilik aralığı (hiç etki saptanmayan bu düzeyde 19 kat) nedeniyle, bu neoplastik değişikliklerin insanlar için önemli olduğu düşünülmemektedir.

Çiftleşmeden önce ve çiftleşme süresince sitagliptin verilen erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyle ilgili hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

21

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir doğum öncesi/sonrası gelişim çalışmasında istenmeyen etkiler görülmemiştir.

Üreme toksisitesi çalışmaları, insandaki maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde sıçanların yavrularında fetal kaburga malformasyonlarının (kaburgalar yok, hipoplastik ve dalgalı kaburga) insidansında tedaviye bağlı hafif bir artış olduğunu göstermiştir. Tavşanlarda insandaki maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde maternal toksisite gözlenmiştir. Yüksek güvenlilik aralığı nedeniyle bu bulgular insanlarda üreme yönünden bir riske işaret etmemektedir. Sitagliptin emziren sıçanların sütüne önemli miktarlarda geçer (süt/plazma oranı: 4:1).

Metformin
Metforminin klinik öncesi verileri, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesini inceleyen klasik çalışmalarda insanlar için özel bir tehlikenin varlığını göstermemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Kroskarmelloz sodyum
Sodyum lauril sülfat
Sodyum stearil fumarat
Kollidon 30 LP
Talk (E553b)
Kolloidal silikon dioksit
Polivinil alkol-Kısmi hidrolize
Titanyum dioksit (E171)
GMDCC, GMCC Tip 1, Yağ Asidi Gliserolü FD&C Sarı #6/Sunset sarı FCF aluminyum lake Kırmızı demir oksit (E172)
Sarı Demir Oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler
Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü
24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
56 film kaplı tablet içeren formpack Al folyo ve baskısız Al folyo blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Sanovel İlaç San. ve Tic. A.Ş.

İstinye Mahallesi Balabandere Caddesi
No:14 34460
Sarıyer/İSTANBUL

22

8. RUHSAT NUMARASI
2023/56

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 28.02.2023
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

23