REZUROCK 200 MG FILM KAPLI TABLET (30 TB)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

▼Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REZUROCK 200 mg film kaplı tablet

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Her bir film kaplı tablet 200 mg belumosudil serbest baza eşdeğer 242,5 mg belumosudil mesilat içerir.

10 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1.’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM

Bir tarafında “KDM” ve diğer tarafında “200” baskısı bulunan, uçuk sarı ile sarı arası, oval şekilli film kaplı tablet formundadır.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1Terapötik endikasyonlar
REZUROCK kronik graft-versus-host hastalığı (kronik GVHD) olan yetişkin ve 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastaların tedavisinde, önceden en az iki sistemik tedavi basamağının başarısızlığından sonra endikedir.

4.2Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Önerilen REZUROCK dozu, yeni sistemik tedavi gerektiren kronik GVHD’nin progresyonuna kadar günde bir kez oral olarak verilen 200 mg’dır.

Uygulama şekli:
• REZUROCK film kaplı tabletler bütün olarak yutulmalıdır. Film kaplı tabletler kesilmemeli, ezilmemeli veya çiğnenmemelidir.

• REZUROCK her gün yaklaşık olarak aynı saatte yemekle birlikte alınmalıdır (bkz.

Bölüm 5.2)
Bir REZUROCK dozu unutulursa, hastaya unutulan dozu telafi etmek için fazladan doz •
almaması söylenmelidir. REZUROCK’un günlük dozunun unutulması durumunda, aynı gün mümkün olan en kısa sürede dozun alınması ve ertesi gün normal programa geri dönülmesi gerektiği hastalara söylenmelidir.

Advers reaksiyonlar için doz modifikasyonları
Toplam bilirubin, aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) en az ayda bir kez olmak üzere takip edilmelidir.

1

Advers reaksiyonlar için REZUROCK dozları Tablo 1’e göre ayarlanır.

Tablo 1: Advers Reaksiyonlar için önerilen REZUROCK doz ayarlamaları

Advers reaksiyon

Şiddet*

REZUROCK doz ayarlamaları

Hepatotoksisite (bkz.

Bölüm 4.8
İstenmeyen etkiler)

Derece 3 AST veya ALT (5x ila 20x ULN) veya
Derece 2 bilirubin (1,5x ila 3x ULN)

Bilirubin, AST ve ALT seviyeleri
Derece 0-1’e düzelene kadar
REZUROCK durdurulur, ardından önerilen dozda REZUROCK’a devam edilir.

Derece 4 AST veya ALT (20x ULN’den fazla) veya Derece ≥ 3 bilirubin (3x ULN’den fazla)

REZUROCK kalıcı olarak sonlandırılır.

Diğer advers
reaksiyonlar (bkz.

Bölüm 4.8
İstenmeyen etkiler)

Derece 3

Derece 0-1’e düzelene kadar
REZUROCK durdurulur, ardından önerilen dozda REZUROCK’a devam edilir.

Derece 4

REZUROCK kalıcı olarak sonlandırılır.

*CTCAE v 4.03’e dayanmaktadır.

İlaç etkileşimlerine bağlı doz değişiklikleri
Güçlü CYP3A indükleyicileri
Güçlü CYP3A indükleyicileri ile birlikte uygulandığında REZUROCK dozu günde iki kez 200 mg’a yükseltilir (bkz. Bölüm 4.5)

Proton pompası inhibitörleri
Proton pompası inhibitörleri ile birlikte uygulandığında REZUROCK dozunu günde iki kez 200 mg’a yükseltilir (bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Geriyatrik popülasyon:
REZUROCK’un klinik çalışmalarında, kronik GVHD’si olan 186 hastanın % 26’sı 65 yaş ve üzerinde olmuştur. Daha genç hastalara kıyasla REZUROCK’un güvenliliği veya etkililiği açısından klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlemlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:
REZUROCK’un güvenliliği ve etkililiği, 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda belirlenmiştir. REZUROCK’un bu yaş grubunda kullanımı, yaş ve vücut ağırlığının ilaç etkin maddesinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını, ilaç etkin maddesi maruziyetinin yetişkinler ile 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalar arasında benzer olmasının beklendiğini ve yetişkin ve pediyatrik hastalarda hastalığın seyrinin yetişkinlerdeki verilerin pediyatrik hastalara ekstrapolasyonuna izin verecek kadar benzer olduğunu gösteren ilave popülasyon farmakokinetik verileri ile birlikte yetişkinlerde yapılan REZUROCK’un yeterli ve iyi kontrollü çalışmalarından elde edilen kanıtlarla desteklenmektedir.

REZUROCK’un 12 yaşından küçük pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Karaciğer/Böbrek yetmezliği:
REZUROCK ile tedavi, önceden şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda belirlenmemiştir.

2

Önceden şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için REZUROCK tedavisine başlamadan önce riskleri ve potansiyel faydaları göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer tutulumu olmayan GVHD hastalarında, orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) görülen hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır. Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalara REZUROCK uygulanırken herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.

4.3Kontrendikasyonlar
Belumosudile veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hayatı tehdit eden aşırı duyarlılık (anafilaktik reaksiyon) durumlarında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Embriyo-fetal toksisite
Hayvanlardaki bulgulara ve etki mekanizmasına dayanarak REZUROCK gebe bir kadına uygulandığında fetal hasara neden olabilir. Hayvan üreme çalışmalarında organogenez döneminde gebe sıçanlara ve tavşanlara belumosudil uygulanması, hastalardaki önerilen dozdakinden daha düşük maternal maruziyetlerde (EAA) embriyofetal mortalite ve malformasyonlar dahil olmak üzere advers gelişimsel sonuçlara neden olmuştur. Gebe kadınlara fetüs için potansiyel risk konusunda tavsiyede bulunulmalıdır. Üreme potansiyeli olan kadınlara ve üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkeklere REZUROCK tedavisi sırasında ve son dozdan en az bir hafta sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3)

Sodyum içeriği
Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri Diğer ilaçların REZUROCK üzerindeki etkisi

Güçlü CYP3A İndükleyicileri
REZUROCK’un güçlü CYP3A indükleyicileri ile birlikte uygulanması, belumosudil maruziyetini azaltmaktadır (bkz. Bölüm 5.3), bu durum REZUROCK’un etkililiğini azaltabilir. Güçlü CYP3A indükleyicileri ile birlikte uygulandığında REZUROCK dozu artırılır (bkz. Bölüm 4.2).

Proton Pompası İnhibitörleri
REZUROCK’un proton pompa inhibitörleri ile birlikte uygulanması belumosudil maruziyetini azaltmaktadır (bkz. Bölüm 5.3), bu durum REZUROCK’un etkililiğini azaltabilir. Proton pompası inhibitörleri ile birlikte uygulandığında REZUROCK dozu artırılır (bkz. Bölüm 4.2).

REZUROCK’un diğer ilaçlar üzerindeki etkisi
Belirli UGT1A1 substratları
REZUROCK’un minimum konsantrasyon değişikliklerinin ciddi toksisitelere yol açabileceği UGT1A1 substratları ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. Birlikte uygulamanın gerekli olduğu durumlarda, UGT1A1 substratlarının dozu azaltılmalıdır.

REZUROCK, UGT1A1’in bir inhibitörüdür. REZUROCK’un bir UGT1A1 substratı ile birlikte uygulanması, glukuronid metabolitinin plazma konsantrasyonlarını azaltmıştır (bkz. Bölüm 5.2). Bu durum UGT1A1’in hassas substratlarıyla ilişkili advers reaksiyon riskini

3

artırabilir.

Belirli P-gp, OATP1B1 ve BCRP substratları
REZUROCK’un minimal konsantrasyon değişikliklerinin ciddi toksisitelere yol açabileceği P-gp, OATP1B1 ve BCRP substratları ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. Birlikte uygulama gerektiren durumlarda, P-gp, OATP1B1 ve BCRP substratlarının dozu azaltılmalıdır.

REZUROCK, P-gp, OATP1B1 ve BCRP’nin bir inhibitörüdür. REZUROCK’un P-gp, OATP1B1 ve BCRP substratları ile birlikte uygulanması plazma konsantrasyonlarını arttırmıştır (bkz. Bölüm 5.2). Bu durum bu substratlarla ilişkili advers reaksiyon riskini artırabilir.

İlaç Etkileşim Çalışmaları
Klinik çalışmalar ve model bilgili yaklaşımlar
Diğer ilaçların Belumosudil üzerindeki etkileri
Güçlü sitokrom P450 (CYP) 3A inhibitörleri: Sağlıklı gönüllülerde itrakonazol ile birlikte uygulandığında, belumosudil maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki bulunmamaktadır.

Güçlü CYP3A indükleyicileri: Sağlıklı gönüllülerde rifampin ile birlikte uygulanması, belumosudilin Cmaks değerini % 59 ve EAA değerini % 72 azaltmıştır.

Orta derece CYP3A indükleyicileri: Sağlıklı gönüllülerde efavirenz ile birlikte uygulanmasının belumosudil Cmaks’ını % 32 ve EAA’sını % 35 düşüreceği tahmin edilmektedir.

Proton pompa inhibitörleri: Sağlıklı gönüllülerde rabeprazol ile birlikte uygulanması, belumosudil Cmaks’ını % 87 ve EAA’sını % 80 azaltmıştır ve omeprazol, belumosudil Cmaks’ını % 68 ve EAA’sını % 47 azaltmıştır.

Belumosudil’in diğer ilaçlar üzerindeki etkileri
CYP3A substratları:
Belumosudilin birlikte uygulanmasının midazolam (hassas bir CYP3A substratı) Cmaks’ını ve EAA’sını sırasıyla yaklaşık 1,3 ve 1,5 kat arttırdığı tahmin edilmektedir.

CYP2C9 substratları:
Belumosudilin birlikte uygulanmasının, CYP2C9 substratlarının (varfarin gibi) maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip olması beklenmemektedir.

CYP2C8 substratları:
Belumosudilin birlikte uygulanmasının, bir OATP1B1 substratı olmayan CYP2C8 substratlarının maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip olması beklenmemektedir.

UGT1A1 substratları:
Belumosudil ile birlikte uygulanması, raltegravir glukuronid (UGT1A1 yoluyla oluşan metabolit) Cmaks’ı % 42 ve EAA’yı % 40 azaltmıştır.

Taşıyıcı sistemler:
OATP1B1/BCRP substratları: Belumosudil ile birlikte uygulanması, rosuvastatinin (OATP1B1 ve BCRP substratı) Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 3,6 ve 4,6 kat arttırmıştır.

P-glikoprotein (P-gp) substratları: Belumosudil ile birlikte uygulanması dabigatranın (P-gp

4

substratı) Cmaks ve EAA değerlerini 2 kat arttırmıştır.

In vitro çalışmalar

Taşıyıcı sistemler:

Belumosudil, P-gp’nin bir substratıdır. Belumosudil klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda BCRP, P-gp ve OATP1B1’i inhibe eder.

Enzim sistemleri:
Belumosudil bir CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ve UGT1A9 inhibitörüdür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Gebelik testi
REZUROCK ile tedaviye başlamadan önce üreme potansiyeli olan kadınların gebelik durumu doğrulanmalıdır.

Doğum kontrolü
Kadınlar
Üreme potansiyeli olan kadınlara REZUROCK tedavisi sırasında ve son REZUROCK dozundan en az bir hafta sonrasına kadar etkili doğum kontrolü kullanmaları tavsiye edilmelidir. Bu ilaç gebelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa, hasta fetüs için potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Erkekler
Üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkeklere REZUROCK tedavisi sırasında ve son REZUROCK dozundan en az bir hafta sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi
Belumosudilin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlardaki bulgulara ve etki mekanizmasına dayanarak (bkz. Bölüm 5.1), REZUROCK gebe bir kadına uygulandığında fetüste hasara neden olabilir. Hayvan üreme çalışmalarında organogenez döneminde gebe sıçanlara ve tavşanlara belumosudil uygulanması, önerilen dozdaki insan maruziyetinden (EAA) yaklaşık ≥1,4(sıçan) ve ≥0,08 (tavşan) kat maternal maruziyetlerde (EAA); büyümede değişiklikler, embriyo-fetal mortalite ve embriyo-fetal malformasyonlar dahil olmak üzere advers gelişimsel sonuçlara yol açmıştır (bkz. Bölüm 5.3).

ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanımlanan gebeliklerde majör doğum kusurlarının ve düşüklerin tahmini arka plan riski sırasıyla % 2 ila % 4 ve % 15 ila % 20’dir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. REZUROCK gerekli

5

olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır, REZUROCK gebelik sırasında ancak potansiyel yarar fetusa olan potansiyel zarardan daha fazla ise kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi
Belumosudil veya metabolitlerinin insan sütündeki varlığı veya emzirilen çocuk veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında herhangi bir veri bulunmamaktadır. Emzirilen çocukta belumosudilin ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, emziren kadınlara REZUROCK tedavisi sırasında ve son dozdan en az bir hafta sonrasına kadar emzirmemeleri konusunda tavsiyede bulunulmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite
Kadınlar
Sıçanlardan elde edilen bulgulara göre, REZUROCK kadın fertilitesini bozabilir (bkz. Bölüm 5.3).

Erkekler
Sıçan ve köpeklerden elde edilen bulgulara göre, REZUROCK erkek fertilitesini bozabilir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler
Belumosudil yorgunluk ve baş dönmesine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalara bu semptomları yaşamaları halinde araç veya makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8İstenmeyen etkiler
Klinik çalışma deneyimleri
Klinik çalışmalar çok değişken koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilacın klinik çalışmalarda gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışma oranlarıyla doğrudan karşılaştırılamaz ve pratikte gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Tablo 2: REZUROCK ile Tedavi Edilen Kronik GVHD’li Hastalarda Seçilmiş Laboratuvar Anormallikleri

REZUROCK
Günde bir kez 200 mg

Derece 0‐1 Başlangıç

Derece 3-4 Maks post*

Parametre

Kimya

Fosfat azalması

Gama glutamil transferaz artması

Kalsiyum azalması

Alkalen fosfataz artması

Potasyum artması

Alanin aminotransferaz artması

Kreatinin artması

Hematoloji

Lenfosit azalması

Hemoglobin azalması

Trombosit azalması

Nötrofil sayısında azalma

6

*Başlangıçtan sonraki maksimum değer

Kronik Graft-versus-Host Hastalığı
İki klinik çalışmada (KD025-213 Çalışması ve KD025-208 Çalışması), kronik GVHD’si olan 83 yetişkin hasta günde bir kez 200 mg REZUROCK ile tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Medyan tedavi süresi 9,2 aydır (aralık: 0,5- 44,7 ay).

Şiddetli mide bulantısı, kusma, ishal ve çoklu organ yetmezliği olan bir hastada ölümcül advers reaksiyon bildirilmiştir.

Hastaların % 18’inde advers reaksiyonlar nedeniyle REZUROCK kalıcı olarak sonlandırılmıştır. Hastaların > % 3’ünde REZUROCK’un kalıcı olarak sonlandırılmasına neden olan advers reaksiyon mide bulantısıdır (% 4). Hastaların % 29’unda doz kesintisine yol açan advers reaksiyonlar görülmüştür. % 2 ve üzerinde doz kesintisine yol açan advers reaksiyonlar enfeksiyonlar (% 11), ishal (% 4) ve asteni, nefes darlığı, kanama, hipotansiyon, anormal karaciğer fonksiyon testi, mide bulantısı, ateş, ödem ve böbrek yetmezliğidir (her biri % 2).

Laboratuvar anormallikleri dahil olmak üzere en yaygın (≥ % 20) advers reaksiyonlar enfeksiyonlar, asteni, bulantı, ishal, nefes darlığı, öksürük, ödem, hemoraj, abdominal ağrı, kas- iskelet ağrısı, baş ağrısı, fosfat azalması, gama glutamil transferaz artışı, lenfosit azalması ve hipertansiyon olmuştur.

Laboratuvar dışı advers reaksiyonlar Tablo 3’te özetlenmektedir.

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek(≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 3: REZUROCK ile tedavi edilen %10 ve üzeri kronik GVHD’li hastalarda laboratuvar dışı advers reaksiyonlar

REZUROCK
günde bir kez 200 mg
(N=83)

Advers Reaksiyon

Çok yaygın

Viral enfeksiyon†

Çok yaygın

Çok yaygın

Çok yaygın

Çok yaygın

Nefes darlığıß

Çok yaygın

Öksürükà

Çok yaygın

Çok yaygın

Çok yaygın

İshal

Çok yaygın

Abdominal ağrıÞ

Çok yaygın

Kas spazmı

Çok yaygın

Çok yaygın

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Advers Reaksiyon

REZUROCK
günde bir kez 200 mg
(N=83)

Ödem¶

Ateş

* Tanımlanmamış bir patojen enfeksiyonu, akut sinüzit, cihazla ilgili enfeksiyon, kulak enfeksiyonu, folikülit, gastroenterit, gastrointestinal enfeksiyon, hordeolum, enfeksiyöz kolit, akciğer enfeksiyonu, cilt enfeksiyonu, diş enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, yara enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, pnömoni, konjunktivit, sinüzit, solunum yolu enfeksiyonu, bronşit, sepsis, septik şok içermektedir.

† İnfluenza, rinovirüs enfeksiyonu, viral gastroenterit, viral üst solunum yolu enfeksiyonu, viral bronşit, Epstein-Barr viremi, Epstein-Barr virüsü enfeksiyonu, parainfluenza virüsü enfeksiyonu, Varisella zoster virüs enfeksiyonu, viral enfeksiyon içermektedir.

‡ Selülit, Helikobakter enfeksiyonu, Stafilokok bakteriyemi, kateter bölgesi selüliti, Clostridium difficile koliti, Escherichia idrar yolu enfeksiyonu, Escherichia coli gastroenteriti, Pseudomonas enfeksiyonu, bakteriyel idrar yolu enfeksiyonu içermektedir.

§ Yorgunluk, asteni, halsizlik içermektedir.

¶ Periferik ödem, jeneralize ödem, yüz ödemi, lokalize ödem, ödem içermektedir.

# Mide bulantısı, kusma içermektedir.

Þ Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, alt abdominal ağrı içermektedir.

ß Dispnesi, efor dispnesi, apne, ortopne, uyku apnesi sendromunu içermektedir.

à Öksürük, balgamlı öksürük içermektedir.

8

è Kontüzyon, hematom, burun kanaması, morarma eğilimi artışı, konjonktival hemoraji, hematokezya, ağızda hemoraji, kateter bölgesinde hemoraji, hematüri, hemotoraks, purpurayı içermektedir. ð Ekstremite ağrısı, sırt ağrısı, yan ağrısı, uzuv rahatsızlığı, kas-iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısı, kas- iskelet ağrısı içermektedir.

ø Baş ağrısı, migren içermektedir.

ý Döküntü, makülopapüler döküntü, eritematöz döküntü, jeneralize döküntü, eksfolyatif dermatit içermektedir.

£ Kaşıntı, jeneralize kaşıntı içermektedir.

REZUROCK ile tedavi edilen kronik GVHD hastalarında seçilmiş laboratuvar anormalliklerini özetleyen tablo için Bölüm 4.5’e bakınız.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli Türkiye erkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9Doz aşımı ve tedavisi
Hastalarda belumosudil doz aşımı konusunda özel bir deneyim olmamakla birlikte, belumosudil ile doz aşımı için bilinen bir antidot bulunmamaktadır. Sağlıklı gönüllülerde kabul edilebilir tolere edilebilirlik olan 1.000 mg’a kadar tek dozlar verilmiştir. Uygun destekleyici tedavi verilmelidir.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1Farmakodinamik özellikleri
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, İmmünosüpresanlar, Selektif immünosüpresanlar

ATC kodu: L04AA48

Belumosudil maruz kalma-yanıt ilişkileri ve farmakodinamik yanıtın süresi belirlenmemiştir.

Kardiyak Elektrofizyoloji
Onaylanmış önerilen doz için maksimum maruziyetin 2,4 katında REZUROCK, QT aralığını klinik olarak anlamlı ölçüde uzatmaz.

Etki mekanizması
Belumosudil sırasıyla yaklaşık 100 nM ve 3 µM IC50 değerleri ile ROCK2 ve ROCK1’i inhibe eden rho-ilişkili, çift kıvrım içeren protein kinaz (ROCK) inhibitörüdür. Belumosudil, ex-vivo veya in vitro-insan T hücre analizlerinde STAT3/STAT5 fosforilasyonunun düzenlenmesi ve Th17/Treg dengesinin değiştirilmesi yoluyla proinflamatuar yanıtları aşağı doğru regüle etmiştir. Belumosudil ayrıca in vitro olarak anormal pro-fibrotik sinyali de inhibe etmiştir.

Belumosudil in vivo olarak kronik GVHD’nin hayvan modellerinde aktivite göstermiştir.

Klinik çalışmalar
Kronik Graft-versus-Host hastalığı
Çalışma KD025-213 (NCT03640481), daha önce 2 ila 5 basamak sistemik tedavi almış ve ilave tedavi gerektirmiş kronik GVHD hastalarının tedavisi için REZUROCK’un randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmasıdır. Trombosit < 50 x 109 /L; mutlak nötrofil sayısı < 1,5×109/L; AST veya ALT > 3×ULN; toplam bilirubin >1,5×ULN; QTc(F) > 480 ms; Egfr < 30 mL/dak/1,73 m2; veya FEV1 ≤ % 39 olan hastalar çalışmalardan çıkarılmıştır.

9

Günde bir kez ağızdan alınan REZUROCK 200 mg ile tedavi edilen 66 hasta vardı. Kronik GVHD için destekleyici tedavilerle eş zamanlı tedaviye izin verilmiştir. Hasta çalışmadan en az 2 hafta önce sabit bir dozda olduğu sürece, GVHD profilaksisi ve standart sistemik kronik GVHD tedavileriyle eş zamanlı tedaviye izin verilmiştir. Çalışma sırasında yeni sistemik kronik GVHD tedavisinin başlatılmasına izin verilmemiştir.

Demografi ve başlangıç özellikleri Tablo 4’te özetlenmiştir.

Tablo 4: Kronik GVHD’li hastaların demografisi ve başlangıç özellikleri

REZUROCK
günde bir kez 200 mg (N=65)

Yaş, Medyan, Yıl (minimum, maksimum)

Yaş ≥ 65, n (%)

Erkek, n (%)

Irk, n (%)

Beyaz

Siyah

Diğer veya bildirilmemiş

Kronic GVHD tanısından itibaren medyan (aralık) süre (ay)

≥ 4 Organ Tutulumu, n (%)

Medyan (aralık) önceki tedavi basamak sayısı

Önceki tedavi basamak sayısı, n (%)

REZUROCK
günde bir kez 200 mg (N=65)

2

3

4

≥ 5

İbrutinib ile önceki kronik GVHD tedavisi, n (%)

Ruksolitinib ile önceki kronik GVHD tedavisi, n (%)

Son tedaviye dirençli, n (%*)

Şiddetli kronik GVHD, n (%)

Medyan (aralık) global şiddet derecesi

Başlangıçta medyan (aralık) Lee semptom ölçeği skoru

Başlangıçta medyan (aralık) kortikosteroid dozu (PE/kg)†

* Payda, durumu bilinmeyen hastaları hariç tutar
† Prednizon eşdeğerleri/kilogram

10

REZUROCK’un etkililiği, 7. siklus 1. gün boyunca 2014 Ulusal Sağlık Enstitüsü (National Institutes of Health, NIH) yanıt kriterlerine göre tam yanıtı veya kısmi yanıtı içeren genel yanıt oranına (ORR) dayanmaktadır. ORR sonuçları Tablo 5’te sunulmuştur. ORR % 75’tir (% 95 GA: 63, 85). Kronik GVHD için progresyon, ölüm veya yeni sistemik tedavilere verilen ilk yanıttan hesaplanan medyan yanıt süresi 1,9 aydır (% 95 GA: 1,2, 2,9). İlk yanıta kadar geçen medyan süre 1,8 aydır (% 95 GA: 1,0, 1,9). Yanıt elde edilen hastalarda, yanıttan bu yana en az 12 ay boyunca hastaların %62’sinde (% 95 GA: 46, 74) ölüm veya yeni sistemik tedavi başlanması meydana gelmemiştir.

Tablo 5: Çalışma KD025-213’te kronik GVHD’li hastalar için 7. siklus 1. gün boyunca genel yanıt oranı

Genel Yanıt Oranı (ORR)

% 95Güven Aralığı*

Tam Yanıt

Kısmi Yanıt

* Clopper-Pearson yöntemi kullanılarak tahmin edilmiştir.

ORR sonuçları, hastaların % 52’sinde (% 95 GA: 40, 65) 7. siklus 1. gün boyunca Lee semptom ölçeği özet puanında en az 7 puanlık bir düşüş gösteren, hasta tarafından bildirilen semptom rahatsızlığının keşif analizleriyle desteklenmiştir.

5.2Farmakokinetik özellikleri
Genel özellikler
Aşağıdaki farmakokinetik parametreler, aksi belirtilmedikçe günde bir kez 200 mg belumosudil uygulanan kronik GVHD hastaları için sunulmaktadır. Belumosudilin ortalama (% varyasyon katsayısı, % CV) kararlı durum EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla 22,700 (% 48) saat•ng/mL ve 2.390 (% 44) ng/mL olmuştur. Belumosudil Cmaks ve EAA, 200 ve 400 mg’lık bir dozaj aralığında (önerilen dozun günde 1 ila 2 katı) yaklaşık olarak orantılı bir şekilde artmıştır. Belumosudilin birikim oranı 1,4’tür.

Emilim:
Hastalarda günde bir kez veya günde iki kez 200 mg uygulamasının ardından kararlı durumda belumosudilin medyan Tmaks’ı 1,26 ila 2,53 saat olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde tek bir belumosudil dozunu takiben ortalama (% CV) biyoyararlanım % 64 (% 17) olmuştur.

Yiyeceğin etkisi
Yüksek yağlı ve yüksek kalorili bir yemekle (yemeğin toplam kalori içeriğinin yaklaşık % 50’si yağdan olmak üzere 800 ila 1.000 kalori) tek bir belumosudil dozunun uygulanmasını takiben belumosudil Cmaks ve EAA sağlıklı gönüllülerde açlık durumuna kıyasla sırasıyla 2,2 kat ve 2 kat artmıştır. Medyan Tmaks 0,5 saat ertelenmiştir.

Dağılım:
Sağlıklı gönüllülerde tek bir belumosudil dozundan sonra geometrik ortalama dağılım hacmi 184 L’dir (geo % CV % 67,7).

11

Belumosudilin insan serum albüminine ve insan α1-asit glikoproteinine bağlanması in vitro olarak sırasıyla % 99,9 ve % 98,06’dır.

Biyotransformasyon:
Belumosudil in vitro olarak birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP2C8, CYP2D6 ve UGT1A9 tarafından metabolize edilir.

Eliminasyon:
Belumosudilin ortalama (% CV) eliminasyon yarılanma ömrü 19 saat (% 39) ve hastalarda klirens 9,83 L/saat (% 46)’dır.

Sağlıklıgönüllülerderadyoaktifişaretlibelumosudilintekbiroraldozunutakiben, radyoaktivitenin % 85’i feçeste (% 30’u değişmemiş olarak) ve % 5’ten azı idrarda atılmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Belumosudil maruziyeti (Cmax ve EAA) sağlıklı deneklerde günde 20-500 mg doz aralığında dozla orantılı olandan biraz daha fazla, ancak 500 mg’ın üzerindeki dozlarda doz orantılıdan daha az görünmektedir. Kronik GVHD deneklerinde, 200-400 mg arasındaki maruziyet artışı yaklaşık olarak orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaş(18ila77yaş),cinsiyet,kilo(38,6ila143kg)ileilgiliolarakbelumosudil farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlemlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği
Hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği (eGFR ≥ 60 ve < 90 mL/dak/1,72m2 – eGFR ≥ 30 ve < 60 mL/dk/1,72m2) ile ilgili olarak belumosudil farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlemlenmemiştir. Şiddetli böbrek yetmezliğinin belumosudilin farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği
Tek bir 200 mg’lık belumosudil dozunun ardından, karaciğer tutulumu olmayan GVHD hastaları için Child-Pugh skoruna göre değişen derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda normal hepatik fonksiyonu olan hastalara göre belumosudil maruziyetindeki değişiklikler Tablo 6’da gösterilmektedir.

Tablo 6: Farklı Derecelerdeki Karaciğer Yetmezliğinin Belumosudil Maruziyeti Üzerindeki Etkisi

Karaciğer Yetmezliği Kategorisi

Karaciğer Yetmezliği Olan Kişilerde Belumosudil
Maruziyetindeki Değişiklikler, Karaciğer Fonksiyonu Normal Olan Kişilerle Karşılaştırıldığında

Toplam (Bağımsız + Bağlı) Konsantrasyonlar

Hafif (Child-Pugh A)

Orta (Child-Pugh B)

Şiddetli (Child-Pugh C)

5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri
Hayvan verileri
Bir pilot çalışmada 25, 50, 150 ve 300 mg/kg/gün oral dozlarda ve bir pivotal çalışmada 15, 50 ve 150 mg/kg/gün dozlarda organogenez döneminde gebe hayvanlara belumosudil uygulanarak

12

sıçanlarda embriyo-fetal gelişim çalışmaları yapılmıştır. Pilot çalışmada, maternal toksisite ve embriyo-fetal gelişimsel etkiler gözlemlenmiştir. Maternal toksisite (vücut ağırlığında artışta azalma) 150 ve 300 mg/kg/gün dozlarında meydana gelmiştir. İmplantasyon sonrası kayıpta 50 ve 300 mg/kg/gün dozlarında artış meydana gelmiştir. Fetal malformasyonlar ≥ 50 mg/kg/gün’de gözlemlenmiştir ve anüs ve kuyruğun yokluğu, omfalosel ve kubbe şeklinde baş içermiştir. Sıçanlarda 50 mg/kg/gün dozunda maruziyet (EAA), önerilen 200 mg dozda insan maruziyetinin yaklaşık 1,4 katıdır.

Tavşanlarda yapılan bir embriyo-fetal gelişim çalışmasında, organogenez döneminde 50, 125 ve 225 mg/kg/gün dozlarında oral belumosudil dozları uygulanan gebe hayvanlar, maternal toksisite ve embriyo-fetal gelişimsel etkilerle sonuçlanmıştır. Maternal toksisite (vücut ağırlığı kaybı ve mortalite) ≥ 125 mg/kg/gün dozlarda gözlemlenmiştir. Embriyo-fetal etkiler ≥ 50 mg/kg/gün dozlarda gözlemlenmiştir ve bunlar arasında spontan düşük, implantasyon sonrası kayıp artışı, canlı fetüs yüzdesinde azalma, malformasyonlar ve fetal vücut ağırlığında azalma yer almıştır. Malformasyonlar arasında kuyruk (kısa), kaburgalar (dallanmış, kaynaşmış veya deforme olmuş), sternebra (kaynaşmış) ve nöral yaylar (kaynaşmış, yanlış hizalanmış ve deforme olmuş) yer almıştır. Tavşanlarda 50 mg/kg/gün dozundaki maruziyet (EAA), önerilen 200 mg dozdaki insan maruziyetinin yaklaşık 0,08 katıdır.

Karsinojenisite
Belumosudil, 6 aylık CByB6F1-Tg (HRAS)2Jic hemizigot fare çalışmasında dişi farelerde 15 mg/kg/gün ve erkek farelerde 30 mg/kg/gün’e kadar oral dozlarda herhangi bir karsinojenik etkiye yol açmamıştır.

Mutajenisite
Belumosudil, bir in vitro bakteriyel mutajenite (Ames) testinde, insan periferik kan lenfositlerinde (HPBL) in vitro kromozom aberasyon testinde veya bir in vivo sıçan kemik iliği mikronükleus testinde genotoksik bulunmamıştır.

Fertilitenin bozulması
Kombine bir erkek ve dişi sıçan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında, belumosudil ile tedavi edilen erkek hayvanlar, tedavi edilmeyen dişilerle çiftleştirilmiş veya tedavi edilmeyen erkekler, belumosudil ile tedavi edilen dişilerle çiftleştirilmiştir. Belumosudil, erkek sıçanlara çiftleşme döneminden 70 gün önce ve çiftleşme dönemi boyunca ve dişi sıçanlara çiftleşmeden 14 gün önce ve gestasyonun 7. gününe kadar 50, 150 veya 275 mg/kg/gün dozlarında oral olarak uygulanmıştır. 275 mg/kg/gün dozunda, dişi sıçanlarda (belumosudil ile tedavi edilen veya tedavi edilmeyen ancak tedavi edilen erkeklerle çiftleştirilen) erken embriyonik gelişime ilişkin advers bulgular arasında implantasyon öncesi veya sonrası kayıpta artış ve canlı embriyo sayısında azalma yer almaktadır. Belumosudilin erkek sıçanlara 275 mg/kg/gün dozunda uygulanması, anormal sperm bulgularına (düşük hareketlilik, azalmış sayı ve anormal sperm yüzdesinde artış) ve testis/epididim organ değişikliklerine (düşük ağırlık ve dejenerasyon) neden olmuştur. Fertilite, 275 mg/kg/gün dozunda hem tedavi edilen erkeklerde hem de dişilerde azalmış ve erkeklerde istatistiksel anlamlılığa ulaşmıştır. Genel 3 aylık ve 6 aylık toksikoloji çalışmalarında erkek ve dişi üreme organlarında da advers değişiklikler meydana gelmiştir. Erkeklerde, sıçanlarda 50 mg/kg/gün ve köpeklerde 35 mg/kg/gün belumosudil dozunda spermatozoa dejenerasyonu bulguları görülmüştür.Erkek sıçanlarda 50 mg/kg/gün ve erkek köpeklerde 35 mg/kg/gün dozlarındaki maruziyet (EAA), önerilen 200 mg/gün dozundaki klinik maruziyete yaklaşık olarak eşdeğerdir.

Değişiklikler köpeklerde geri dönüşümlüdür ancak sıçanlarda tam olarak geri dönüşümlü değildir. Dişi sıçanlarda, değişiklikler arasında yumurtalıklarda foliküler gelişimin azalması

13

ve 275 mg/kg/gün’de uterus/servikal hipoplazi ile korelasyon gösteren düşük uterus ağırlıkları yer almıştır (Önerilen 200 mg/gün dozu ile hastalarda 9 kat maruziyete karşılık gelmektedir). Değişiklikler 4 haftalık iyileşme döneminde tamamen tersine dönmüştür.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz
Hipromelloz
Kroskarmeloz sodyum
Saf su
Kolloidal silikon dioksit
Magnezyum stearat

Film Kaplama Bileşeni
Opadry II (Sarı 85F32410)
Saf su
Opadry II (Sarı 85F32410) bileşimi; polivinil alkol, titanyum dioksit, makrogol/polietilen glikol, talk ve demir oksit sarıdan oluşur.

6.2Geçimsizlikler
Geçerli değildir.

6.3Raf ömrü
36 ay

6.4Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız, 15°C ila 30°C arasındaki sıcaklıkta taşınmasına izin verilir.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız. Kapağı her açtıktan sonra güvenli bir şekilde kapatınız. Nem çekiciyi atmayınız.

6.5Ambalajın niteliği ve içeriği
Her bir karton kutuda, 30 film kaplı tablet içeren çocuk emniyetli, indüksiyonlu kapatmalı polipropilen beyaz kapak ile kapatılmış, nem çekici içeren beyaz, yuvarlak polietilen HDPE şişe yer almaktadır.

6.6Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.
Şişli-İstanbul

8.RUHSAT NUMARASI

2025-İSR/1

14

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 21.02.2025
Ruhsat yenileme tarihi:
10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ:

15