POSECTIO 300 MG I.V. INFUZYONLUK COZELTI HAZIRLAMAK ICIN KONSANTRE (1 FLAKON)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

POSECTİO® 300 mg I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre

Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Her flakon 300 mg posakonazol içerir.

Her mL 18 mg posakonazol içerir.

Bir flakondaki çözelti miktarı 16,7 mL’dir.

Yardımcı madde(ler):
Betadex sülfobutil eter sodyum 400 mg/mL

Disodyum edetat 0,04 mg/mL

Sodyum hidroksit k.m.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre
Berrak, renksiz ila sarı renkte sıvı.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar
POSECTİOinfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre yetişkinlerde aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1):
•İnvazif aspergilloz

POSECTİO yetişkinlerde ve 2 yaşından büyük pediyatrik hastalarda aşağıdaki mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1):

•Amfoterisin B ya da itrakonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleri tolere edemeyen invazif aspergilloz hastalığı olan hastalarda;
•Amfoterisin B ile tedaviye refrakter ya da Amfoterisin B’yi tolere edemeyen fusariozis hastalığı

Tedaviye refrakter olmak, mevcut enfeksiyona yönelik etkin bir antifungal tedavi en az 7 gün uygulandıktan sonra enfeksiyonda ilerleme ya da iyileşme gösterememe olarak tanımlanmaktadır.

POSECTİOyetişkin ve 2 yaşından büyük pediyatrik hastalardaki aşağıdaki invazif mantar enfeksiyonlarının profilaksisinde de endikedir(Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1):

•İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve uzun süreli nötropeni oluşabileceği düşünülen Akut Miyeloid Lösemi (AML) veya Miyelodisplastik Sendrom (MDS) nedeniyle remisyon–indüksiyon kemoterapisi alan hastalarda;
•İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve Graft versus host hastalığına (GVHD) yönelik olarak yüksek doz immünsupresif tedavi alan hematopoetik kök hücre transplantı (HSCT) alıcısı olan hastalarda.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavi, mantar enfeksiyonlarının tedavisinde veya posakonazolün profilaktikolarak endike olduğu invazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan hastaların destekleyici tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Posakonazol oral kullanım için de mevcuttur. Hastanın durumu izin verir vermez oral uygulamaya geçilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Önerilen doz Tablo 1’de gösterilmiştir:

Tablo 1. Endikasyona Göre Önerilen Doz

Doz ve Tedavi Süresi
(Bkz. Bölüm 5.2)

İnvazif aspergilloz tedavisi (sadece yetişkinler için)

İlk gün günde iki kez 300 mg POSECTİO (300 mg infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre) yükleme dozu, ardından günde bir kez 300 mg (300 mg infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre veya 3 adet

posakonazol 100 mg tablet)
Önerilen toplam tedavi süresi 6-12 haftadır. Klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve

yapmak

uygundur.

Refrakter İnvazif Mantar Enfeksiyonları (IFI) / İnvazif Mantar Enfeksiyonu olan ve I. basamak

ğrulama Kodu: 1ZW56SHY3ak1USHY3M0FyYnUyQ3NRM0Fy tedavisini tolere edemeyen hastalar Bu belge, güvenli elektronik imz

Yetişkinler:
İlk gün yükleme dozu olarakgünde iki defa

a ile imzalanmıştır. 300 mg POSECTİO, bunu takiben günde bir defa 300 mg doz. Tedavi süresi altta yatan

hastalığın ciddiyetine, immünosupresyonun düzelmesine ve klinik cevaba bağlı olarak

belirlenmelidir.

2 yaşından büyük 18 yaşından küçük pediyatrik hastalar:
İlk güngünde iki kez 6 mg/kg (maksimum 300 mg’a kadar), ardındangünde bir kez 6 mg/kg (maksimum 300 mg’a kadar) yükleme dozu.

hastalığın

ciddiyetine, immünsüpresyondan kurtulmaya ve klinik cevaba dayanmalıdır.

İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının Profilaksisi

Yetişkinler:
İlk gün yükleme dozu olarak günde iki defa 300 mg POSECTİO, bunu takiben günde bir defa 300 mg doz. Tedavi süresi nötropeninin veya immünosupresyonun iyileşmesi esasına dayanır. AML veya MDS’li hastalarda POSECTİO ile profilaksi, beklenen nötropeni başlangıcından günler önce başlamalı ve nötrofil sayısı 500 hücre/mm3’ün üzerine çıktıktan sonra, 7 gün daha devam etmelidir.

2 yaşından büyük 18 yaşından küçük

pediyatrik hastalar:
İlk güngünde iki kez 6 mg/kg (maksimum 300 mg’a kadar), ardından günde bir kez 6 mg/kg (maksimum 300 mg’a kadar)yükleme dozu.

Tedavi

nötropeni

bağlıdır.

Akut Miyeloid Lösemi veya Miyelodisplastik

profilaksi, beklenen nötropeni başlangıcından birkaç gün önce başlamalı ve nötrofil sayısı mm3başına 500 hücrenin üzerine çıktıktan sonra 7 gün devam etmelidir.

POSECTİO, santral venöz kateter ya da periferik olarak yerleştirilmiş santral kateter (PICC) içeren santral venöz yoldan yaklaşık 90 dk boyunca yavaşça intravenöz (IV) infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. POSECTİO, bolus uygulaması biçiminde verilmemelidir. Eğer santral venöz kateter mevcut değilse, periferik venöz kateter yoluyla tek bir infüzyon uygulanabilir. Periferik venöz kateterle uygulandığında, infüzyon yaklaşık 30 dakikada uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8 Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Uygulama şekli:
POSECTİO’nun uygulanmadan önce seyreltilmesi gerekmektedir (Bkz. Bölüm 6.6). POSECTİO, santral venöz kateter ya da periferik olarak yerleştirilmiş santral kateter (PICC) içeren santral venöz yoldan yaklaşık 90 dk boyunca yavaşça intravenöz (I.V.) infüzyon şeklinde uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).POSECTİO, bolus uygulaması biçiminde verilmemelidir.

Eğer santral venöz kateter mevcut değilse, periferik venöz kateter yoluyla tek bir infüzyon uygulanabilir. Periferik venöz kateterleuygulandığında, infüzyon bölgesi reaksiyonlarının olasılığını azaltmak için, infüzyon yaklaşık 30 dakikada uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Orta veya ağır şiddetli böbrek yetmezlik hastalarında (kreatinin klirensi <50 mL/dk), intravenöz aracısı olan Betadex Sülfobutil Eter Sodyum’un (SBECD) birikmesi beklenir. Bu hastalarda, yarar/risk değerlendirmesi POSECTİOkullanımını desteklemediği sürece, oral posakonazol formülasyonları kullanılmalıdır. Buhastalarda serum kreatinin düzeyleri yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:
Posakonazolün farmakokinetiğinin karaciğer yetmezliği (kronik karaciğer hastalığında Child- Pugh C sınıfı dahil) üzerindeki etkisiyle ilgili sınırlı veri, plazma maruziyetinin hepatik işlevi normal olan deneklere göre arttığını göstermektedir ancak doz ayarlaması yapmak gerektiğini gösteren bir veri yoktur (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2). Yüksek plazma maruziyeti potansiyeli olduğu için dikkat edilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:
Posakonazol’ün 2 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Klinik veri bulunmamaktadır.

Klinik öncesi güvenlilik sorunlarından dolayı, POSECTİO’nun 2 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel bir fark görülmemiştir; bu yüzden, yaşlı hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar
•Etkin maddeye, Bölüm 6.1’de belirtilen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılık.•Ergot alkaloidleriyle birlikte eşzamanlı uygulama (Bkz. Bölüm 4.5).

•CYP3A4 substratları olan terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin veya kinidin ile

açabilir; bu da QTc uzamasına ve nadir olarak da torsades de pointes gelişimine neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

•HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olan simvastatin, lovastatin ve atorvastatin ile birlikte eşzamanlı uygulama (Bkz. Bölüm 4.5).

•Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) hastalarında venetoklaksın başlangıç ve doz titrasyon fazı sırasında birlikte uygulama (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Aşırı duyarlılık
Posakonazol ve diğer azol grubu antifungal ajanlar arasında çapraz duyarlılığa ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Diğer azollere karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalara posakonazol reçetelenirken dikkat edilmelidir.

Karaciğer toksisitesi
Posakonazol ile tedavi sırasında karaciğer reaksiyonları (örn. ALT, AST, alkalin fosfataz, total bilirubin seviyelerinde yükselme ve/veya klinik hepatit) bildirilmiştir. Yükselen karaciğer fonksiyon testi değerleri genellikle tedavinin kesilmesi ile normale dönmektedir; bazı vakalarda tedaviye ara verilmeden de bu test değerleri normale dönmüştür. Nadiren, fatal olabilen daha şiddetli hepatik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Posakonazol sınırlı klinik deneyim ve posakonazol plazma seviyelerinin yükselme ihtimalinden dolayı karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastaların izlenmesi
Maruz kalımdaki değişkenlik yüzünden, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar ani mantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Karaciğer

sırasında

değerlendirilmelidir. Posakonazol tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik ortaya çıkan hastalar, daha ağır karaciğer hasarlarının oluşumunu takip açısından rutin olarak izlenmelidir. Hastanın takibi, karaciğer fonksiyonlarının (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirübin) laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. Eğer klinik belirti ve bulgular karaciğer hastalığı gelişimi ile tutarlılık gösteriyorsa, Posakonazol tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

•Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği varlığında
•Sinus bradikardisi
•Mevcut olan semptomatik aritmi
•QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle (Bölüm 4.3’te konu edilenlerden başka) birlikte kullanım

Elektrolit bozuklukları, özellikle de potasyum, magnezyum veya kalsiyum düzeylerindeki bozukluklar, izlenmeli ve posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında gerekli olduğunda düzeltilmelidir.

Hastalarda, posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantreuygulandıktan sonraki

ortalama maksimum plazma konsantrasyonları (Cmaks), oral süspansiyon uygulamasına göre 4 kat yüksektir. QTc intervali üzerindeki artan etki göz ardı edilmemelidir. Posakonazolün periferik

olarak uygulandığı durumlarda, önerilen 30 dakikalık infüzyon süresi Cmaks’ı daha da yükseltebileceği için, özellikle dikkat edilmesi önerilmektedir.

İlaç etkileşimleri
Posakonazol bir CYP3A4 inhibitörüdür ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer tıbbi ürünlerle tedavi sırasında, yalnızca spesifik koşullarda kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Midazolam ve diğer benzodiazepinler
Sedasyon süresinin uzaması ve olası respiratuvar depresyon riski nedeniyle, posakonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen herhangi bir benzodiazepinle (örn. midazolam, triazolam, alprazolam) birlikte kullanılması, eğer sadece net olarak gerekliyse düşünülmelidir. CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin dozunun ayarlanması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Vinkristin Toksisitesi
Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eşzamanlı uygulanması, nörotoksisite ve nöbetler, periferik nöropati, uygunsuz antidiüretik hormon sekresyon sendromu ve paralitik ileus gibi diğer ciddi advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri; alternatif antifungal tedavi seçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastaların tedavisi için saklanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Venetoklaks toksisitesi
Posakonazol dahil olmak üzere güçlü CYP3A inhibitörlerinin CYP3A4 substratı venetoklaks ile birlikte uygulanması, tümör lizis sendromu (TLS) ve nötropeni riski dahil venetoklaks toksisitelerini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Ayrıntılı bilgi için venetoklaks KÜB’e bakınız.

Rifamisin içeren antibakteriyel ilaçlar (rifampisin, rifabutin), bazı antikonvülzanlar (fenitoin, Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Bu ilaçlarla birlikte kombine kullanımda posakonazol konsantrasyonları anlamlı ölçüde azalabilir; bu nedenle, hastaya olan fayda riskten daha ağır basmadıkça bu ilaçların posakonazol ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Plazma maruziyeti
Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantreuygulandıktan sonraki plazma konsantrasyonları genel olarak posakonazol oral süspansiyon ile elde edilen konsantrasyonlara göre daha yüksektir. Posakonazol uygulamasından sonraki posakonazol plazma konsantrasyonları bazı hastalarda zamanla yükselebilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Tromboembolik olaylar
Tromboembolik olaylar, posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantreiçin potansiyel bir risk olarak tanımlanmış ama klinik çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda tromboflebit görülmüştür. Tromboembolik olaylarla ilişkili herhangi bir belirti veya semptoma karşı dikkat edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8. ve 5.3).

Yardımcı maddeler:

Sodyum
Bu tıbbi ürün her bir flakonda 462 mg (20 mmol) sodyum içerirve bu Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından önerilen günlük maksimum sodyum alımının %23’üne eşdeğerdir.

Bu ürünün maksimum günlük dozu, Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen günlük maksimum sodyum alımının %46’sına eşittir.

POSECTİO, sodyum içeriği bakımından yüksek kabul edilir.Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Siklodekstrin
Bu tıbbi ürün her bir mL çözeltide 400 mg siklodekstrin içerir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Aşağıdaki veriler, posakonazol oral süspansiyon ya da ilk tablet formülasyonu verilerinden elde edilmiştir:

Posakonazolün absorpsiyonunu (gastrik pH ya da motilite yoluyla) etkileyenlerdışında posakonazol oral süspansiyon ile olan tüm ilaç etkileşimlerinin posakonazolinfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantreiçin de geçerli olduğu düşünülmektedir.

Diğer tıbbi ürünlerin posakonazol üzerindeki etkileri:

Posakonazol UDP glukuronidasyon (faz 2 enzimleri) yoluyla metabolize olur ve p-glikoprotein (P- Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

siklosporin, kinidin, klaritromisin, eritromisin vs.) veya indükleyici ajanlar (örn. rifampisin, rifabutin, bazı antikonvülsanlar vb.) sırasıyla posakonazolün plazma konsantrasyonlarını artırabilir

veya azaltabilirler.

Rifabutin
Rifabutin (günde tek doz 300 mg), posakonazolün Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAA (plazma konsantrasyonu – zaman eğrisinin altında kalan alan) değerlerini sırasıyla % 57 ve % 51’e düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça posakonazolü rifabutin ve benzer indükleyici ajanlar (Örn. rifampisin) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır. Posakonazolün rifabutin’in plazma düzeyleri üzerine olan etkileriiçin aşağıdaki bilgilere de bakınız.

Efavirenz
Efavirenz (günde bir kez 400 mg) posakonazolün Cmaksve EAA değerlerini sırasıyla % 45 ve % 50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça, posakonazolü efavirenz ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Fosamprenavir
Fosamprenavir ile posakonazolün birlikte kullanılması, posakonazol plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Eşzamanlı uygulama gerekirse, tedavi sırasında gelişen fungal enfeksiyonların doz açısındanyakından izlenmesi önerilmektedir. Fosamprenavirin tekrarlı doz uygulaması (700 mg günde iki kez x 10 gün), posakonazol oral süspansiyonun Cmaks ve EAA değerini (1. günde 200 mg günde bir kez, 2. günde 200 mg günde iki kez, ardından 400 mg günde iki kez x 8 gün) sırasıyla % 21 ve % 23 oranında azaltmıştır. Ritonavir ile birlikte fosamprenavir verildiği zaman, posakonazolün fosamprenavir seviyelerine etkisi bilinmemektedir.

Fenitoin
Fenitoin (günde tek doz 200 mg) posakonazolün Cmaksve EAA değerlerini sırasıyla % 41 ve % 50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça, posakonazol fenitoin ve benzer indükleyici ilaçlar (örn. karbamazepin, fenobarbital, primidon) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Posakonazolün diğer tıbbi ürünlere etkisi:
Posakonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür. Posakonazol, CYP3A4 substratları ile eş zamanlı uygulanırken; örnekleri aşağıda takrolimusla, sirolimusla, atazanavirle ve midazolamla verildiği gibi, CYP3A4 substratına maruz kalınmasını büyük ölçüde artırabilir. Posakonazol, intravenöz yoldan CYP3A4 substratlarıyla eşzamanlı olarak dikkatle verilmelidir; CYP3A4 substratının dozunun azaltılması gerekebilir. Eğer posakonazol oral yolla uygulanan bir CYP3A4 substratı ile birlikte eşzamanlı uygulanırsa, bu durum CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonlarında kabul edilemez istenmeyen etkilere neden olan bir artışa neden olabilir, bu nedenle CYP3A4 Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

substratının plazma konsantrasyonları ve/veya istenmeyen etkiler yakından izlenmeli ve gerektiğinde doz ayarlaması yapılmalıdır.

Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin (CYP3A4 substratları)
Posakonazolün, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin ile eşzamanlı olarak uygulanması kontrendikedir. Eşzamanlı uygulama, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir, bu da QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes gelişimine yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.3).

Ergot alkaloidleri
Posakonazol ergot alkaloidlerinin (ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir, bu da ergotizme yol açabilir. Ergot alkaloidlerinin posakonazol ile eşzamanlı olarak uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (örneğin simvastatin,

lovastatin ve atorvastatin)

Posakonazol CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin plazma seviyelerini önemli ölçüde artırabilir. Posakonazol ile tedavi sırasında, bu HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile yapılan tedavi, artan plazma seviyelerinin rabdomiyolize yol açabilmesi nedeniyle kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3.).

Vinka alkaloidleri
Vinka alkaloidlerinin çoğu (örn. Vinkristin ve vinblastin) CYP3A4 substratlarıdır. Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eşzamanlı uygulanması, ciddi advers etkilere neden olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4). Posakonazol vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını artırarak nörotoksisite ve diğer ciddi advers reaksiyonlara neden olabilir.Bu sebeple, posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri, alternatif antifungal tedavi seçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastaların tedavisi için saklayınız.

Rifabutin

Oral uygulama sonrası, posakonazol rifabutinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla % 31 ve % 72 oranında artırmıştır. Hasta için faydaları risklerinden daha ağır basmadıkça, posakonazol ve rifabutinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (rifabutinin posakonazolün plazma seviyeleri üzerindeki etkileri için yukarıya da bakınız). Eğer bu tıbbi ürünler eşzamanlı olarak verilirse, tam kan sayımının ve artan rifabutin seviyelerine bağlı istenmeyen etkilerin (örneğin üveit) dikkatle takip edilmesi önerilmektedir.

Sirolimus
Oral posakonazol süspansiyonuntekrarlanan dozlar şeklinde (16 gün boyunca günde 2 defa 400 Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

sırasıyla ortalama 6,7 kat ve 8,9 kat (3,1 – 17,5 kat arasında) artırmıştır. Posakonazol ile beraber kullanılan sirolimusun hastalardaki etkisi bilinmemekte; ancak hastalardaki posakonazole maruz kalınmasının değişken olması nedeniyle, bu etkinin de değişken olması beklenmektedir. Posakonazolün sirolimus ile birlikte uygulanması önerilmemektedir ve mümkün olduğunca bundan kaçınılmalıdır.Eğer mümkün değilse, sirolimus dozunun, posakonazol tedavisine başlandığında büyük ölçüde azaltılması ve tam kan örneğindeki doz-öncesi sirolimus konsantrasyonlarının çok sık izlenmesi önerilir. Sirolimus konsantrasyonları, posakonazolle beraber verilmeye başlanırken, verilirken ve posakonazol verilmesi durdurulduğunda ölçülmeli ve sirolimus dozları, bu ölçüm sonuçlarına göre ayarlanmalıdır. Sirolimusun doz öncesi konsantrasyonlarıyla EAA değeri arasındaki ilişkinin, eşzamanlı olarak posakonazol verildiğinde değiştiğine dikkat etmek gerekir. Sonuç olarak sirolimusun doz-öncesi konsantrasyonlarının alışıldık terapötik sınırların altına düşmesi, tedavinin yetersiz kalmasına neden olabilir. Bu nedenle sirolimus dozlarının; alışıldık terapötik sınırların altınadüşmeyecek konsantrasyonları sağlaması hedef alınmalı ve klinik belirtilerle semptomlara, laboratuvar değerlerine ve doku biyopsisi sonuçlarına dikkat edilmelidir.

Siklosporin
Sabit siklosporin dozu almakta olan kalp nakli hastalarında, günde tek doz 200 mg şeklinde oral olarak verilen posakonazol, siklosporin konsantrasyonlarını artırarak doz azaltılmasını gerektirebilir. Klinik etkililik çalışmalarında, nefrotoksisite ve ölümle sonuçlanan bir lökoensefalopati vakası da dahil olmak üzere ciddi istenmeyen etkilere neden olan yüksek siklosporin düzeyleri bildirilmiştir. Halihazırda siklosporin almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviye başlarken, siklosporinin dozu (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun 3/4’ü kadar) azaltılmalıdır. Daha sonra, siklosporinin kan seviyeleri posakonazol ile eşzamanlı tedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve siklosporin dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.

Takrolimus
Posakonazol takrolimusun Cmaks ve EAA (tek doz 0,05 mg/kg vücut ağırlığı) değerlerini sırasıyla % 121 ve % 358 oranında artırmıştır. Klinik etkililik çalışmalarında, hastaneye yatışla ve/veya posakonazolün kesilmesi ile sonuçlanan klinik olarak önemli etkileşimler bildirilmiştir. Hali hazırda takrolimus almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviye başlarken, takrolimus dozu azaltılmalıdır (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun yaklaşık üçte birine kadar). Daha sonra, takrolimusun kan seviyeleri, posakonazol ile eşzamanlı tedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve takrolimus dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.

HIV Proteaz İnhibitörleri
HIV proteaz inhibitörleri CYP3A4’ün substratları olduğu için, posakonazolün bu antiretroviral ajanların plazma seviyelerini artırması beklenmektedir. Sağlıklı deneklere 7 gün boyunca günde iki defa 400 mg oral olarak verilen posakonazolün, günde bir defa 300 mg atazanavirle eşzamanlı

olarak verilmesini takiben atazanavirin Cmaksve EAA değerleri, sırasıyla ortalama 2,6 kat ve 3,7 Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

süreyle günde iki kez 400 mg) tekrarlı dozlar şeklinde, atazanavir ve ritonavir ile birlikte güçlendirilmiş rejim şeklinde uygulanması (7 gün boyunca günde bir kez 300 mg atazanavir + ritonavir 100 mg) atazanavirin Cmaks ve EAA değerlerini daha düşük oranda, sırasıyla ortalama 1,5 kat ve 2,5 kat (0,9 – 4,1 kat arasında) artırmıştır. Posakonazolün atazanavir veya atazanavir ile ritonavir tedavisine ilave edilmesi, plazma bilirubin seviyelerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Hastalar posakonazol ve CYP3A4’ün sübstratları olan antiretroviral ajanların eşzamanlı olarak uygulanması sırasında oluşabilecek herhangi bir toksisite ve istenmeyen olaylar yönünden sık aralıklarla dikkatle izlenmelidir.

Midazolam ve CYP3A4 ile metabolize edilen diğer benzodiazepinler
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada posakonazol oral süspansiyon (10 gün boyunca günde 1 defa 200 mg), intravenöz midazolamın maruziyetini (EAA) %83 arttırmıştır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada tekrarlanan posakonazol oral süspansiyon tedavisi (7 gün boyunca günde 2 defa 200 mg), tek bir doz şeklinde verilen 0,4 mg intravenöz midazolamın Cmaks ve EAA değerlerini; sırasıyla ortalama 1,3 ve 4,6 kat (1,7 – 6,4 kat arasında) artırmıştır; 7 gün boyunca günde 2 defa 400 mg posakonazol oral süspansiyon ise intravenöz midazolamın Cmaks ve EAA değerlerinin sırasıyla ortalama 1,6 kat ve 6,2 kat (1,6 – 7,6 kat arasında) artmasına neden olmuştur. Her iki posakonazol dozu da 2 miligramlık tek bir doz şeklinde verilen oral midazolamın Cmaks ve EAA değerlerini, sırasıyla 2,2 ve 4,5 kat yükseltmiştir. Ayrıca, 200 mg veya 400 mg posakonazol oral süspansiyon, beraber verildiği midazolamın ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrünü, ortalama 3 – 4 saatten 8-10 saate uzatmıştır.

Posakonazol ile eşzamanlı uygulama sırasında, CYP3A4 yoluyla metabolize olan tüm benzodiazepinler (örneğin midazolam, triazolam, alprazolam) için, uzamış sedasyon riskinden dolayı, doz ayarlamaları düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A4 yoluyla metabolize olan kalsiyum kanal blokörleri (örneğin diltiazem, verapamil,

nifedipin, nizoldipin)

Posakonazol ile birlikte eşzamanlı kullanımı sırasında kalsiyum kanal blokörlerine bağlı toksisite ve istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi önerilmektedir. Kalsiyum kanal blokörleri için doz ayarlaması gerekebilir.

Digoksin
Diğer azollerin digoksinle birlikte uygulanmasının, digoksin seviyelerinde artışa neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, posakonazol digoksinin plazma konsantrasyonunu artırabilir ve posakonazol ile tedavinin başlangıcında veya posakonazol tedavisi kesildiğinde digoksin

seviyelerinin izlenmesi gereklidir.

Sulfonilüre
Posakonazol ile glipizid eşzamanlı olarak verildiği zaman, bazı sağlıklı gönüllülerde glukoz konsantrasyonlarıdüşmüştür. Diyabetik hastalarda glukoz konsantrasyonlarının izlenmesi önerilmektedir.

All-trans retinoik asit (ATRA) veya tretinoin
ATRA, hepatik CYP450 enzimleri özellikle CYP3A4 tarafından metabolize edildiğinden, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan posakonazol ile eş zamanlı uygulaması tretinoine maruziyetin artmasına neden olarak toksisitenin artmasına (özellikle hiperkalsemi) yol açabilir. Posakonazol ile tedavi sırasında ve tedaviyi takip eden günlerde serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli ve gerekirse tretinoinin uygun doz ayarlamaları düşünülmelidir.

Venetoklaks
Tek başına uygulanan 400 mg venetoklaks ile karşılaştırıldığında, güçlü bir CYP3A inhibitörü olan 300 mg posakonazolün 12 hastada 7 gün boyunca 50 mg ve 100 mg venetoklaks ile birlikte uygulanması, sırasıyla venetoklaks Cmaks’ı 1,6 kat ve 1,9 kat ve EAA’yı 1,9 kat ve 2,4 kat arttırmıştır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Venetoklaks KÜB’e bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon:
Yalnızca yetişkinlerdeetkileşim çalışmaları yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmak durumundadır. POSECTİOoral yolla alınan doğum kontrol ilaçları ile etkileşime geçmektedir. Bu nedenle, tedavi süresince etkili ve güvenilir başka bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi
Posakonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. POSECTİOgerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik döneminde tedavinin anne açısından yararı fetüse yönelik potansiyel riskten fazla Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Laktasyon dönemi
Posakonazol emziren sıçanlarda süte geçmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda posakonazolün süte geçip geçmediği araştırılmamıştır. Posakonazol ile tedaviye başlamadan önce laktasyon durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite
Erkek sıçanlarda 180 mg/kg’a kadar dozlarda (insanda 300 mg intravenöz dozda elde edilen maruziyetin 2,8 katı) veya dişi sıçanlarda 45 mg/kg dozda (insanda 300 mg intravenöz dozda elde edilen maruziyetin 3,4 katı) posakonazol fertilite üzerinde herhangi bir etkiye yol açmamıştır. İnsanlarda fertilite üzerine posakonazolün etkisini değerlendiren herhangi bir klinik deneyim mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Posakonazol kullanımı sırasında, araç veya makine kullanma becerisini etkileyebilen bazı istenmeyen reaksiyonlar bildirildiğinden (örn. baş dönmesi, uyku hali vs.) dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
Güvenlilik verileri temelde oral süspansiyonla yapılan çalışmalardan gelmektedir.

Posakonazol oral süspansiyonun güvenliliği, klinik çalışmalara katılan > 2.400 hasta ve sağlıklı gönüllüde ve pazarlama sonrası deneyimlerden değerlendirilmiştir. En sık bildirilen ciddi yan etkiler bulantı, kusma, ishal, ateş ve bilirubin artışıdır.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti
Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin güvenliliği 72 sağlıklı gönüllünün ve 268 hastanın katıldığı bir antifungal profilaksi klinik çalışmasında değerlendirilmiştir.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin ve posakonazol tabletin güvenliliği, 161 hastanın infüzyonluk konsantre çözelti ve 127 hastanın tablet formülasyonu aldığı 288 hastanın katıldığı aspergillozla ilgili bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Posakonazol, sadece AML ve MDS hastalarında ve HSCT geçiren ve GVHD riski olan hastalarda incelenmiştir. İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantreyemaksimum maruziyet süresi, oral süspansiyondan daha kısadır. İnfüzyonluk çözeltinin plazma maruziyeti oral süspansiyona göre daha yüksektir.

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen ilk çalışmalarda, periferik venöz kateter yoluyla 30 dakikada uygulanan tek doz posakonazol uygulaması, %12 oranında infüzyon bölgesi reaksiyonuyla ilişkilendirilmiştir (%4 tromboflebit insidansı). Periferik venöz kateter yoluyla çoklu doz

çalışmalarda posakonazol santral venöz kateterle uygulanmıştır. Eğer santral venöz kateter mevcut değilse, hastalara 30 dakika boyunca periferik venöz kateter yoluyla tek bir infüzyon uygulanabilir. Periferik infüzyonun 30 dakikadan uzun sürmesi, infüzyon bölgesi reaksiyonları ve tromboflebit insidansının yükselmesine neden olmaktadır.

Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenin güvenliliği 268 hasta üzerinde yapılan klinik çalışmalarda incelenmiştir. Hastalar antifungal profilaksisi olarak uygulanan posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantreüzerinde yapılan komparatif olmayan bir farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında kaydedilmiştir (Çalışma 5520). On bir hastaya 200 mg tek posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre, 21 hastaya medyan 14 gün boyunca günde 200 mg ve 237 hastaya medyan 9 gün boyunca günde 300 mg verilmiştir. 28 günden fazlauygulama için güvenlilik verisi bulunmamaktadır. Yaşlılarla ilgili güvenlilik verisi sınırlıdır.

Günde bir kere 300 mg posakonazol intravenöz dozu fazında başlayanlar içinde en sık bildirilen

advers reaksiyon (> % 25) ishaldir (% 32).

Günde bir kere 300 mg posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenin bırakılmasına en sık neden olan advers reaksiyon (> % 1) Akut Miyeloid Lösemi (AML)’dir (%

1).

Posakonazol tabletin ve infüzyonluk konsantreçözeltinin güvenliliği, invazif aspergilloz tedavisine ilişkin kontrollü bir çalışmada da araştırılmıştır. İnvaziv aspergilloz tedavisinin maksimum süresi, kurtarma tedavisi için oral süspansiyon ile çalışılana benzerdi ve profilaksi için tablet veya infüzyonluk konsantre çözelti ile olandan daha uzundu.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve diğer posakonazol oral toz formülasyonun güvenliliği
Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve diğer posakonazol oral toz formülasyonun güvenliliği, profilaksi kullanımı için 2 ila 18 yaş arasındaki 115 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Bilinen veya beklenen nötropenisi olan bağışıklığı baskılanmış pediyatrik hastalar, 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg veya 6 mg/kg posakonazole maruz bırakılmıştır.

Bildirilen advers reaksiyonlar, genellikle malignite tedavisi gören bir pediyatrik onkoloji popülasyonunda beklenenlerle veya posakonazolün yetişkinlerde güvenlilik profiliyle tutarlıydı.

Tedavi sırasında en sık bildirilen advers reaksiyonlar (>% 2) alanin aminotransferaz artışı (% 2,6), aspartat aminotransferaz artışı (%3,5) ve döküntüdür (% 2,6).

İstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre sınıflandırılır: Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ve <1/100), seyrek (≥1/10.000 ve <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle sıklığı

tahmin edilemiyor).

Tablo 2: Klinik çalışmalarda ve/veya pazarlama sonrası kullanımda bildirilen vücut sistemine ve sıklığına göre advers reaksiyonlar* (oral süspansiyon, enterik tabletler ve infüzyonluk konsantre çözeltisi ile gözlenen advers reaksiyonlara dayanmaktadır)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:

Nötropeni

Yaygın olmayan:

Trombositopeni, lökopeni, anemi, eozinofili, lenfadenopati, dalak infarktı

Seyrek:

Hemolitik üremik sendrom, trombotik trombositopenik purpura, pansitopeni, koagülopati, hemoraj

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Alerjik reaksiyon

Seyrek:

Aşırı duyarlık reaksiyonu

Endokrin hastalıkları

Seyrek:

Adrenal yetmezlik, kan gonadotropinlerin azalması Psödoaldosteronizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın:

hipokalemi,

hipomagnezemi

Yaygın olmayan:

Hiperglisemi, hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan:

Anormal rüyalar, konfüzyon hali, uyku bozukluğu

Seyrek:

Psikotik bozukluk, depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Parestezi, baş dönmesi, uyku hali, baş ağrısı, disguzi

Yaygın olmayan:

Konvülsiyon, nöropati, hipoestezi, tremor, afazi, insomnia

Seyrek:

Serebrovasküler olay, ensefalopati, senkop, periferik nöropati

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan:

Bulanık görme, fotofobi, görüş keskinliğinde azalma

Seyrek:

Diplopi, skotom

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek:

İşitme bozukluğu

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan:
ğrulama Kodu: 1ZW56SHY3ak1U

Uzamış QT sendromu§, anormal EKG§, çarpıntı, bradikardi,

Seyrek:

Torsades de pointes, ani ölüm, ventriküler taşikardi, kardiyak-solunum arresti, kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü

Vasküler hastalıkları

Yaygın

Hipertansiyon

Yaygın olmayan:

Hipotansiyon, trombofilebit, vaskülit

Seyrek:

Pulmoner emboli, derin ven trombozu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan:

Öksürük, epistaksi, hıçkırık, burun tıkanıklığı, plöretik ağrı, takipne

Seyrek:

Pulmoner hipertansiyon, interstisyel pnömoni, pnömonit

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Bulantı

Yaygın

Kusma, karın ağrısı, diyare, dispepsi, ağız kuruluğu, gaz, konstipasyon, anorektal rahatsızlık

Yaygın olmayan:

Pankreatit, abdominal distensiyon, enterit, epigastrik rahatsızlık, erüktasyon, gastroözofageal reflühastalığı, ağızda ödem

Seyrek:

Gastrointestinal kanama, ileus

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın

Yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri
(ALT, AST, bilirübin, alkalin fosfataz, GGT artışı)

Yaygın olmayan:

Hepatosellüler hasar, hepatit, sarılık, hepatomegali, kolestazis, karaciğer toksisitesi, anormal karaciğer fonksiyonu

Seyrek:

Karaciğer yetmezliği, kolestatik hepatit, hepatosplenomegali, karaciğer hassasiyeti, asteriksis (flapping tremor)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın:

Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan:

Ağızda ülserasyon, alopesi, dermatit, eritema, peteşi

Seyrek:

Steven Johnson sendromu, vesiküler döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan:

Sırt ağrısı, boyun ağrısı, kas-iskelet ağrısı, uzuvlarda ağrı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan:

Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, kan kreatininde artış

Seyrek:

Renal tübüler asidoz, interstisyel nefrit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan:

Menstruasyon bozuklukları

Seyrek:

Meme ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

Ateş, asteni, yorgunluk

Yaygın olmayan:
ğrulama Kodu: 1ZW56SHY3ak1U

SHY3M0FyYnUyQ3NRM0Fy bölgesinde tromboz, mukozal enflamasyon Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Seyrek:

Dilde ödem, yüzde ödem

Araştırmalar

Yaygın olmayan:

* Oral süspansiyon, enterik tablet, infüzyonluk konsantre çözelti ve oral süspansiyon için enterik

toz ve çözücü ile gözlemlenen advers reaksiyonlara göre.§: Bölüm 4.4’e bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımı:

Hepatobiliyer bozukluklar
Pazarlama sonrası izleme sırasında fatal olabilen, ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm

4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç adversreaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensupları herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans

Merkezi

e-posta:

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenindoz aşımıyla ilgili deneyimi bulunmamaktadır.

Klinik çalışmalar sırasında, günde 1.600 mg’a ulaşan dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan hastalarda, daha düşük dozlar alan hastalarda bildirilenlerden farklı istenmeyen reaksiyonlar bildirilmemiştir.

3 gün boyunca günde iki defa 1.200 mg dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan bir hastada kazara doz aşımı bildirilmiştir. Araştırmacı tarafından herhangi bir istenmeyen reaksiyon gözlenmemiştir.

Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Posakonazol ile doz aşımı durumunda kullanılabilecek herhangi bir özel tedavi yoktur. Destekleyici bakım düşünülebilir.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik Grup: Sistemik olarak kullanılan antimikotikler, triazol türevleri

ATC Kodu: J02AC04

Etki Mekanizması:
Posakonazol ergosterol biyosentezinde temel basamağı katalize eden lanosterol 14-alfa-demetilaz

(CYP51) enzimini inhibe eder.

Mikrobiyoloji:
Posakonazolün aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitroortamda etkili olduğu gösterilmiştir: Aspergillustürleri (Aspergillus fumigatus, A.flavus, A.terreus, A.nidulans, A.niger, A.ustus), Candidatürleri (Candida albicans, C.glabrata, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis,

C.dubliniensis, C.famata, C.inconspicua, C.lipolytica, C.norvegensis, C.pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ve Fusarium, Rhizomucor, Mucor ve Rhizopustürleri. Mikrobiyolojik veriler posakonazolün Rhizomucor, Mucor ve Rhizopus’a karşı etkili olduğunu düşündürmektedir. Ancak klinik veriler, Posakonazolün bu nedensel mikroorganizmalara karşı etkinliğini değerlendirmek için hali hazırda çok sınırlıdır.

Aşağıdaki in vitroveriler mevcuttur, ancak bunların klinik önemi bilinmemektedir. 2010-2018’den elde edilen > 3.000 klinik küf izolatlarının bir gözetim çalışmasında, Aspergillus olmayan mantarların %90’ı aşağıdaki in vitrominimum inhibitör konsantrasyonu (MIC) sergilemiştir:

Mucorales spp (n=81) 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/L; 0,5 mg/L’lik

Exophiala dermatiditis (n=15) ve 1 mg/L’lik Purpureocillium lilacinum (n=21).

Direnç:
Posakonazole karşı duyarlılığı azalan klinik izolatlar tanımlanmıştır. En önemli direnç mekanizması hedef enzim, CYP 51’deki değişikliklerin olmasıdır.

Aspergillus spp. için epidemiyolojik eşik (ECOFF) değerleri:
Posakonazol için doğal suş popülasyonu ile edinilmiş dirençli izolatları birbirinden ayıran ECOFF değerleri, EUCAST metodolojisiyle belirlenmiştir.

EUCAST ECOFF değerleri:
•Aspergillus flavus: 0,5 mg/L
•Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/L
•Aspergillus nidulans: 0,5 mg/L
•Aspergillus niger: 0,5 mg/L
•Aspergillus terreus: 0,25 mg/L
Aspergillus spp. içinklinik kırılma noktalarını belirlemek için yeterli veri bulunmamaktadır. ECOFF değerleri klinik kırılma noktalarıyla eşit değildir.

•Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/L, R> 0,06 mg/L •Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/L, R> 0,06 mg/L •Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/L, R> 0,06 mg/L •Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/L, R>0,06 mg/L

Diğer Candida türleri için klinik eşik değerler oluşturmaya yetecek miktarda veri halihazırda mevcut değildir.

Diğer antifungal ajanlarla kombinasyon:
Antifungal kombinasyon tedavilerinin kullanılmasının ne posakonazolün ne de diğer tedavilerin etkinliğini azaltmayacağı düşünülmekle birlikte, halihazırda kombinasyon tedavisinin ek bir fayda sağladığına dair herhangi bir klinik kanıt yoktur.

Klinik Deneyim:
Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantreninköprüleme çalışması özeti: Çalışma 5520, posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenin farmakokinetik özellikleri, güvenliliği ve tolerabilitesinin incelendiği, komparatif olmayan, çok merkezli bir çalışmadır.

Çalışma 5520’ye, en az bir doz posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrealmış olan 268 hasta dahil, 279 hasta kaydedilmiştir. Kohort 0, santral kateterle uygulanan tekli doz posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantretolerabilitesini incelemek üzere tasarlanmıştır. Kohort 1 ve 2’nin denek popülasyonlarında, yakın zamanda kemoterapi görmüş olan ve belirgin nötropeni geliştiren ya da geliştirmesi beklenen AML ya da MDS hastaları bulunmaktadır. Bu tür hastalar daha önce posakonazol oral süspansiyon için yapılan pivotal kontrollü çalışmada incelenmiştir. Kohort 1 ve 2’de 2 farklı doz grupları incelenmiştir: 1. Gün günde iki kere 200 mg/kg, sonrasında günde bir kere 200 mg (Kohort 1) ve 1. Gün günde iki kere 300 mg ve sonrasında günde bir kere 300 mg (Kohort 2).

Kohort 3’teki denek popülasyonunda: 1) yakın zamanda kemoterapi görmüş olan ve belirgin nötropeni geliştiren ya da geliştirmesi beklenen AML ya da MDS hastaları, ya da 2) HSCT geçiren ve GVHD’nin proflaksisi ya da tedavisi için immünosupresif tedavi gören hastalar bulunmaktadır. Bu tür hastalar daha önce posakonazol oral süspansiyon için yapılan pivotal kontrollü çalışmada incelenmiştir. Kohort 1 ve 2’den elde edilen farmakokinetik ve güvenlilik sonuçlarına göre, Kohort 3’teki tüm hastalara 1. Günde iki kere 300 mg, sonrasında günde bir kere 300 mg verilmiştir.

Toplam denek popülasyonunun ortalama yaşı 51’dir (aralık = 18-82); % 95’i beyazdır; majör etnisite Hispanik ya da Latin değildir (% 92) ve % 55’i erkektir. Çalışmanın girişinde primer hastalıklar olarak, AML ya da MDS’li 155 denek (%65), HSCT’li 82 denek (% 35) tedavi edilmiştir. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Kohort 1 ve 2’deki deneklerin tümünden 1. Günde ve 14. Günde kararlı durumda, Kohort 3’teki denek alt grubundan 10. Günde seri farmakokinetik örnekler alınmıştır. Bu seri farmakokinetik analizde, günde bir kere 300 mg alan deneklerin %94’ünün kararlı durumda 500-2500 ng/mL aralığında Cort değerine ulaştığı görülmüştür [Cort, kararlı durumda ortalama posakonazol konsantrasyonudur, EAA/doz aralığı (24 saat) olarak hesaplanmıştır]. Bu maruziyet, posakonazol oral süspansiyonla ilgili farmakokinetik/farmakodinamik değerlendirmelere dayanarak seçilmiştir. Günde bir kere 300 mg verilen denekler kararlı durumda ortalama 1500 ng/mL Cort değerine ulaşmıştır.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tablet invazif aspergilloz çalışmasının özeti Posakonazolün invazif aspergillozlu hastaların tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği, EORTC/MSG kriterlerine göre kanıtlanmış, muhtemel veya olası invazif mantar enfeksiyonu olan 575 hastada çift kör kontrollü bir çalışmada (çalışma-69) değerlendirilmiştir.

300 mg QD dozunda verilen (1. günde BID) posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya tablet ile hastalar (n=288) tedavi edilmiştir. Karşılaştırma hastaları (n=287) 1. gün 6 mg/kg BID dozunda IV vorikonazol ardından 4 mg/kg BID verilen vorikonazol (intravenöz), veya 1. gün 300 mg BID ardından 200 mg BID dozunda oral yoldan verilen vorikonazol ile tedavi edilmiştir. Medyan tedavi süresi 67 gün (posakonazol) ve 64 gün (vorikonazol) idi.

Tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda (en az bir doz çalışma ilacı alan tüm gönüllüler), 288 hasta posakonazol ve 287 hasta vorikonazol almıştır. Tam analiz seti popülasyonu (FAS), ITT popülasyonundaki bağımsız yargı tarafından kanıtlanmış veya olası invazif aspergilloz olarak sınıflandırılan tüm gönüllülerin alt kümesidir: posakonazol için 163 gönüllü ve vorikonazol için 171 gönüllü. Bu iki popülasyondaki tüm nedenlere bağlı mortalite ve genel klinik yanıt, sırasıyla Tablo 3 ve 4’te sunulmaktadır.

Tablo 3. Posakonazol invazif aspergilloz tedavisi çalışması 1: ITT ve FAS popülasyonlarında 42. ve 84. günlerde tüm nedenlere bağlı mortalite

42. Günde
ITT’de mortalite

84. Günde
ITT’de mortalite

42. Günde
FAS’ta mortalite

84. Günde
FAS’ta mortalite

*Cochran-Mantel-Haenszel ağırlıklandırma şeması kullanılarak, randomizasyon faktörüne (ölüm riski/kötü sonuç riski) göre sınıflandırılmış Miettinen ve Nurminen’in yöntemine dayalı düzeltilmiş tedavi farkı

Tablo 4. Posakonazol invazif aspergilloz tedavisi çalışması 1: FAS popülasyonunda 6. haftadaki ve 12. haftadaki genel klinik yanıt

6. Haftada
FAS’ta global klinik yanıt

12. Haftada
FAS’ta global klinik yanıt

* Başarılı küresel klinik yanıt, kısmi veya tam bir yanıtla hayatta kalma olarak tanımlanmıştır Cochran-Mantel-Haenszel ağırlıklandırma şeması kullanılarak, randomizasyon faktörüne (ölüm riski/kötü sonuç riski) göre sınıflandırılmış Miettinen ve Nurminen’in yöntemine dayalı düzeltilmiş tedavi farkı.

Oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü ve infüzyonluk konsantre çözelti köprüleme çalışmasının özeti
Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve oral süspansiyon için enterik toz ve çözücünün farmakokinetiği ve güvenliliği, 2 yaşından büyük 18 yaşından küçük 115 pediyatrik gönüllüde randomize olmayan, çok merkezli, açık etiketli, sıralı doz-yükselme çalışmasında (Çalışma 097) değerlendirilmiştir. Bilinen veya beklenen nötropenisi olan bağışıklığı baskılanmış pediyatrik gönüllüler günde 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg veya 6 mg/kg (1. günde BID) posakonazole maruz kalmıştır. 115 gönüllünün tamamı başlangıçta en az 7 gün süreyle posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti almıştır ve 63 gönüllü oral süspansiyon için enterik toz ve çözücüye geçişmiştir. Tedavi edilen tüm gönüllülerin ortalama toplam tedavi süresi (posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü) 20,6 gündü (Bkz. Bölüm 5.2).

edilen grupta (% 88) hem de kontrol grubunda (% 79) önceki tedaviye refrakter olduğu düşünülmüştür.

Tablo 5’de gösterildiği gibi, tedavi sonunda başarılı yanıt (tam veya kısmi iyileşme), dış kontrol grubunda % 26 olmasına karşılık, posakonazol ile tedavi edilen hastalarda % 42 olarak bulunmuştur. Ancak, bu prospektif, randomize kontrollü bir çalışma değildir ve bu nedenle kontrol grubu ile yapılan tüm karşılaştırmalara temkinli yaklaşılmalıdır.

Tablo 5.Bir önceki çalışmalardaki, retrospektif kayıtlardan elde edilen kontrol grubuna kıyasla, invazif aspergilloz tedavisi sonunda posakonazol oral süspansiyonun genel etkinliği

Posakonazol oral süspansiyon

Toplam Cevap

Türlere göre başarı

Hepsi mikolojik olarak doğrulanmış Aspergillus

spp.*

A.fumigatus

A.flavus

A.terreus

A. niger

*daha az görülen diğer türleri veya bilinmeyen türleri içerir.

Fusarium spp.

24 hastadan 11’inin kanıtlanmış ya da olası fusaryozu, 212 güne kadar (medyan 124 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir. Amfoterisin B ya da itrakonazolü tolere edemeyen ya da bu enfeksiyonlara refrakter olan 18 hastadan 7’si tedaviye yanıt verenler olarak sınıflandırılmıştır.

Kromoblastomikoz/Miçetom
11 hastadan 9’u, 377 güne kadar (medyan 268 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir. Bu hastaların 5’inde Fonsecaea pedrosoi’ye bağlı kromobastomikoz, 4’ünde çoğu Madurella türüne bağlı olan miçetom bulunmaktadır.

Koksidioidomikoz
16 hastanın 11’i 460 güne kadar (medyan 296 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir (tedavininsonunda, başlangıçtaki belirtiler ve semptomlar tamamen ya da kısmen geçmiştir).

İnvazif Fungal Enfeksiyonların (IFI) Profilaksisi (Çalışma 316 ve 1899)
İnvazif fungal enfeksiyon geliştirme riski yüksek olan hastalarda iki randomize, kontrollü profilaksis çalışması gerçekleştirilmiştir.

Çalışma 316, GVHD’li allojeneik hematopoietik kök hücre nakli hastaları üzerinde yapılan posakonazol oral süspansiyon (günde üç kere 200 mg) ve flukonazol kapsüllerinin (günde bir kere 400 mg) karşılaştırıldığı randomize, çift kör bir çalışmadır. Primer etkinlik son noktası, bağımsız, kör bir uzman panelinin değerlendirmesine göre, randomizasyondan 16 hafta sonra kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Önemli bir sekonder son nokta, tedavi döneminde kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır (araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna + 7 gün). Çalışmanın başında hastaların çoğunda (377/600 [% 63]) akut 2. ya da 3. derece ya da kronik yaygın (195/600 [%32,5]) GVHD vardır. Ortalama tedavi süresi, posakonazol için 80 gün, flukonazol için 77 gündür.

Çalışma 1899, akut miyelojenöz lösemi ya da miyelodisplastik sendromlar için sitotoksik kemoterapi gören nötropenik hastalarda, posakonazol oral süspansiyonunun (günde üç kere 200 mg) flukonazol süspansiyonuyla (günde bir kere 400mg) ya da itrakonazol oral solüsyonuyla (günde iki kere 200 mg) karşılaştırıldığı, randomize ve değerlendiricileri kör olan bir çalışmadır. Primer etkinlik son noktası, tedavi döneminde bağımsız, kör bir uzman panelinin değerlendirmesine göre, kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Önemli bir sekonder son nokta, randomizasyondan 100 gün sonra kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Altta yatan hastalıkların en yaygını, yeni akut miyelojenöz lösemi tanısıdır (435/602 [%72]). Ortalama tedavi süresi posakonazol için 29 gün, flukonazol/itrakonazol için 25 gündür.

Her iki profilaksis çalışmasında, en yaygın ani enfeksiyon aspergillozdur. Her iki çalışmada elde edilen sonuçlar için Bkz. Tablo 4 ve 5. Kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında posakonazol profilaksisi alan hastalarda ani Aspergilloz enfeksiyonu sayısı daha azdır.

Tablo 6. İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının profilaksisine yönelik olarak yapılan klinik çalışmalarının sonuçları

Posakonazol oral süspansiyon

a
Kontrol

b

d
1899

e
316

c
Sabit süreli dönem

d
1899

e

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: 1899’da, randomizasyondan araştırılan tıbbi ürünün son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gün, 316’da, araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gündür. c: 1899’da, randomizasyon ve randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem, 316’da, başlangıç ve başlangıçtan 111 gün sonrasına kadar geçen dönemdir.

d: Tümü randomizedir.

e: Tümü tedavi edilmiştir.

Tablo 7. İnvazif fungal enfeksiyon profilaksisi klinik çalışmalarının sonuçları

Çalışma

Posakonazol oral süspansiyonu

a
Kontrol

b

d
1899

e
316

c
Sabit süreli dönem

d
1899

d
316

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: 1899’da, randomizasyondanaraştırılan tıbbi ürünün son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gün, 316’da, araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gündür. c: 1899’da, randomizasyon ve randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem, 316’da, başlangıç ve başlangıçtan 111 gün sonrasına kadar geçen dönemdir.

d: Tümü randomizedir.

e: Tümü tedavi edilmiştir.

Çalışma 1899’da, posakonazol lehine tüm mortalite nedenlerinde belirgin bir düşüş görülmüştür [POS 49/304 (% 16) vs. FLU/ITZ 67/298 (% 22) p= 0,048]. Kaplan-Meier tahminlerine göre, randomizasyondan 100 gün sonrasına kadar hayatta kalma olasılığı posakonazol alan hastalar için belirgin biçimde daha yüksektir; hayatta kalmayla ilgili bu yarar, tüm ölüm nedenleriyle ilgili analizlerde (P= 0,0354) ve IFI ile ilişkili ölümlerde kanıtlanmıştır (P = 0,0209).

Çalışma 316’da, genel mortalite benzedir (POS, % 25; FLU, % 28); ancak, IFI ile ilişkili ölümlerin oranı, POS grubunda (4/301) FLU grubuna göre (12/299) belirgin biçimde daha düşüktür

(p=0,0413).

Pediyatrik popülasyon:
Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ile kısıtlıpediyatrik deneyim bulunmaktadır.

İnvazif aspergilloz tedavisi çalışmasında 14-17 yaşları arasındaki üç hasta posakonazol infüzyonluk konsantreçözelti ve günde 300 mg tablet (1.günde BID, ardından QD) ile tedavi edilmiştir.

Posakonazolün (bir posakonazol oral formülasyonu; posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti) güvenliliğive etkililiği, 2 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda belirlenmiştir. Poasakonazolün bu yaş gruplarında kullanımı, posakonazolün erişkinlerde yapılan yeterli ve iyi kontrollü çalışmalarından elde edilen kanıtlar ve pediyatrik çalışmalardan elde edilen farmakokinetik ve güvenlilik verileriyle desteklenmektedir (Bkz. Bölüm 5.2). Pediyatrik çalışmalarda posakonazolün pediyatrik hastalarda kullanımına ilişkin yeni güvenlilik sinyalleri tanımlanmamıştır (Bkz. Bölüm

4.8).

2 yaş altındaki pediyatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiğibelirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Elektrokardiyogram değerlendirmesi
18 ila 85 yaşları arasında 173 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüde posakonazol oral süspansiyonunun (günde iki kere 400 mg ile birlikte aşırı yağlı yemek) uygulanmadan önce ve uygulama sırasında 12 saatlik sürede, çoklu, zaman karşılaştırmalı EKG’ler toplanmıştır. Başlangıçtan itibaren ortalama QTc (Fridericia) intervalinde klinik ilişkili bir değişiklik görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler

Emilim:
Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantreintravenöz yolla uygulanır ve bu nedenle tam biyoyararlanıma ulaşır.

Dağılım:
90 dakika boyunca 300 mg posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre uygulamasından sonra, infüzyonun sonunda ortalama pik plazma konsantrasyonu 3280 ng/mL’dir (% 74 CV). Posakonazol terapötik doz aralığında (200 – 300 mg) tek ve çoklu dozlardan sonra dozla orantılı farmakokinetik sergilemektedir. Posakonazolün dağılım hacmi 261 L’dir; bu da, ekstravasküler dağılım olduğunu göstermektedir.

Posakonazol baskın olarak albumin olmak üzere; yüksek oranda proteinlere bağlanmaktadır (>

%98).

Biyotransformasyon:
Posakonazolün ana bir dolaşım metaboliti yoktur. Dolaşımdaki metabolitlerinin büyük bölümü posakonazolün glukuronat konjugatları olup, sadece küçük bir kısmı oksidatif (CYP450 aracılı) Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

metabolitlerdir. İdrar ve feçesle atılan metabolitler uygulanan posakonazol oral süspansiyonun radyoaktif madde işaretli dozunun yaklaşık % 17’sini teşkil eder.

Eliminasyon:
300 mg posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre uygulandıktan sonra, posakonazol yavaş yavaş elimine edilmektedir ve ortalama yarı ömrü (t1/2) 27 saat, ortalama

klirensi 7,3 L/sa’dır. 14C- posakonazol oral süspansiyonu uygulamasından sonra, radyoaktivitenin büyük bölümü dışkıda elde edilmiştir (radyoaktif işaretli dozun %77’si); majör bileşen parent maddedir (radyoaktif işaretli dozun %66’sı). Renal klirens minör bir eliminasyon yoludur; radyoaktif işaretli dozun %14’ü idrarda elde edilmiştir (radyoaktif işaretli dozda <% 0,2’si parent bileşendir). Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına, 300 mg dozuna 6. günde ulaşılmaktadır (1. günde iki kerelik yükleme dozundan sonra günde bir kere).

Tek doz posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantreuygulamasından sora posakonazol plazma konsantrasyonları, 50-200 mg aralığında dozdan yüksek oranda artmıştır; 200-300 mg aralığında ise doza bağlı artışlar görülmüştür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Posakonazol farmakokinetiğini değerlendiren bir popülasyon farmakokinetik modeline dayalı olarak, invazif aspergilloz tedavisi ve invazif mantar enfeksiyonlarının profilaksisi için 1. Günde BID dozlamanın ardından günde bir kez 300 mg posakonazol infüzyonluk konsatre çözelti veya günde bir kez 300 mg tablet uygulanan hastalarda kararlı durum posakonazol konsantrasyonları tahmin edilmiştir.

Tablo 8. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya tablet 300 mg QD (1. Günde BID) uygulamasını takiben hastalarda popülasyon tarafından tahmin edilen medyan (10. Yüzdelik, 90.

Yüzdelik) posakonazol kararlı durum plazma konsantrasyonları

1.550
(874; 2.690)

1.330
(667;2.400)

İnvazif aspergilloz tedavisi

1.780
(879; 3.540)

1.490
(663; 3.230)

İnfüzyonluk
konsantre çözelti

1.890
(1.100; 3.150)

1.500
(745; 2.660)

İnvazif aspergilloz tedavisi

2.240
(1.230; 4.160)

1.780
(874; 3.620)

Posakonazolün hastalardaki popülasyonfarmakokinetik analizi, ırk, cinsiyet, böbrek yetmezliği ve hastalığın (profilaksi veya tedavi) posakonazolün farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Çocuklar (18 yaşından küçüklerde):
İnvazif aspergilloz tedavisi çalışmasında posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre ile kısıtlı (n=3)pediyatrik deneyim bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.3).

2 ila 18 yaş arası nötropenik pediyatrik hastalarda çoklu doz posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve posakonazol oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü uygulamasından sonra ortalama farmakokinetik parametreler Tablo 9’da gösterilmektedir. Hastalar 2 yaş grubuna alınmıştır ve günde bir kez (1. günde günde iki kez) 6 mg/kg (maksimum 300 mg) dozlarında posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya posakonazol oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü almıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 9.Nötropenisi veya Beklenen Nötropenisi Olan Pediyatrik Hastalarda Posakonazol İnfüzyonluk Konsantre Çözelti ve Posakonazol Oral Süspansiyon İçin Enterik Toz ve Çözücü6 mg/kg ile Çoklu Dozlamadan Sonra Kararlı Durum Geometrik Ortalama Farmakokinetik Parametrelerin Özeti (% Geometrik CV)

Yaş
Grubu

Doz Türü

EAA0-24 saat
(ng.saat/mL)

2 to <7 years

1.300 (48,9)

3.060 (54,1)

626
(104,8)

1,75
(1,57-1,83)

3,27
(49,3)

960
(47,3)

1.510 (43,4)

542
(68,8)

4
(2,17-7,92)

4,6
(35,2)

7 to 17 years

1.840 (41,5)

3.340 (39,4)

1.160 (60,4)

1,77 (1,33-6)

4,76
(55,7)

1.040
(184,3)

1.370
(178,5)

713
(300,6)

2,78
(0-4)

IV= posaconazole infüzyonluk konsantre çözelti; PFS=posaconazoleoral süspansiyon için enterik toz ve çözücü; EAA0-24 saat = Sıfır zamanından 24 saate kadar plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan; Cmaks= gözlemlenen maksimum konsantrasyon; Cmin = minimum gözlemlenen plazma konsantrasyonu; Tmaks= gözlemlenen maksimum konsantrasyon süresi; CL/F = görünen toplam vücut klirensi
* Cav= zaman ortalamalı konsantrasyonlar (i.e., EAA0-24 saat/24saat)
† Medyan (minimum-maksimum)
‡ Klirens (IV için CL ve PFS için CL/F)

Pediyatrik hastalarda posakonazol farmakokinetiğini ve maruz kalmaları öngören bir popülasyon farmakokinetik modeline dayanarak, hastaların yaklaşık %90’ında yaklaşık 1.200 ng/mL’lik kararlı durum posakonazol ortalama konsantrasyonu (Cav) ve Cav ≥ 500 ng/mL maruz kalma hedefi önerilen dozda posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü ile elde edilir. Popülasyon farmakokinetik modelini kullanan simülasyonlar, posakonazol enterik tabletlerin yetişkin dozunun (1. gün günde iki kez 300 mg ve 2. günden itibaren günde bir kez 300 mg) uygulanmasını takiben en az 40 kg ağırlığındaki pediyatrik hastaların %90’ında Cav ≥ 500 ng/mL tahmin etmektedir.

Posakonazolün pediyatrik hastalardaki popülasyon farmakokinetik analizi, yaş, cinsiyet, böbrek yetmezliği ve ırkın posakonazolün farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Cinsiyet:
Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenin farmakokinetikleri erkekler ve kadınlarda benzerdir.

Yaşlılar:
Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel bir fark görülmemiştir.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin yaşla ilişkili olduğunu gösterir. Posakonazol Cav genellikle genç veyaşlı hastalar (≥ 65 yaş) arasında karşılaştırılabilir; ancak çok yaşlılarda (≥ 80 yaş) Cav % 11 artar. Bu nedenle, çok yaşlı hastaların (≥ 80 yaş) advers olaylar açısından yakından izlenmesi önerilir.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin farmakokinetiği, genç ve yaşlı hastalarda (≥ 65 yaş)

benzerdir.

Yaşa dayalı farmakokinetik farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemelidir; bu nedenle doz ayarlaması gerekmez.

Irk:
Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamakiçin konsantreninırklar arasında gösterdiği farklarla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Posakonazol oral süspansiyon olarak uygulandığında,siyah ırklarda, kafkas ırklara kıyasla posakonazolün EAA ve Cmaks değerlerinde hafif bir azalma (% 16) bulunmaktadır. Ancak, siyah ve Kafkas ırklarda posakonazolün güvenlilik profili benzerdir.

Kilo:
Posakonazol infüzyonluk konsantreçözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin kiloyla ilişkili olduğunu gösterir. 120 kg’ın üzerindeki hastalarda Cav % 25 azalır ve < 50 kg olan hastalarda Cav %19 artar. Bu yüzden, 120 kg’den ağır hastalarda ani fungal enfeksiyonların yakından izlenmesi önerilmektedir.

Böbrek Yetmezliği:
Posakonazol oral süspansiyonun tek doz uygulamasını takiben, hafif ve orta derecedeki böbrek yetmezliğinin [n=18, kreatinin klirensi (n=18, Clcr ≥ 20 mL/dk/1,73 m2)] posakonazolün farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır ve bu nedenle doz ayarlaması gerekmemektedir. Ağır böbrek yetmezliği olan kişilerde (n=6, Clcr < 20mL/dk /1,73 m2), posakonazolün EAA’sı diğer böbrek grupları ile karşılaştırıldığında (<% 40 varyasyon katsayısı) büyük farklıklar göstermektedir [> %96 varyasyon katsayısı]. Ancak posakonazol böbrek yoluyla önemli miktarda elimine edilmediği için, ağır böbrek yetmezliğinin posakonazolün farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olması beklenmemekte; bu nedenle doz ayarlamasıönerilmemektedir. Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Maruz kalımdaki değişkenlik yüzünden, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar yeni gelişen mantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantreniniçin de bu öneriler geçerlidir; ancak, posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantreniniçin spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği:
Posakonazol oral süspansiyonun 400 mg tekli bir oral dozu hafif (Child-Pugh sınıf A), orta (Child-Pugh sınıf B) veya ciddi (Child-Pugh sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalara (grup başına altı) uygulandığında ortalama EAA, karaciğer fonksiyonu normal kişilerden oluşan eşleştirilmiş kontrole kıyasla 1,3 -1,6 kat daha yüksek bulunmuştur. Serbest konsantrasyonlar ölçülmemiştir ve serbest posakonazole maruz kalım artışının toplam EAA’da gözlenen %60 artıştan daha fazla olabileceği dışlanamaz. Bu gruplardaeliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 27 saatten ~ 43 saate uzamıştır. Hafiften ciddiye kadar derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez ancak daha yüksek plazma düzeyleri potansiyeli nedeniyle dikkatli olunması önerilir.

Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenin için de bu öneriler geçerlidir; ancak, posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantreniniçin spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler:
MIC (EAA/MIC) ile bölünen toplam tıbbi ürün maruziyeti ve klinik sonuç arasında bir korelasyon Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

maksimum plazma düzeylerine ulaşılmaya çalışılması özellikle önemlidir (önerilen doz rejimleri için Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Azol grubu diğer antifungal ajanlar ile gözlendiği gibi, posakonazol ile yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında steroid hormon sentezinin inhibisyonuna bağlı etkiler görülmüştür. Sıçan ve köpekler üzerinde yapılan ve insanlardaki terapötik dozlarda elde edilene eşit ya da daha yüksek maruz kalma değerlerindeki toksisite çalışmalarında adrenal bezin fonksiyonunu baskılayıcı etkiler gözlenmiştir.

İnsanlardaki terapötik dozlarda elde edilenden daha düşük oranda sistemik maruz kalma oluşacak şekilde, üç ay ya da daha uzun süre doz uygulanan köpeklerde nöronal fosfolipidoz gelişmiştir. Bu bulgu bir yıl süreyle doz uygulanan maymunlarda görülmemiştir. Köpeklerde ve maymunlarda 12 ay süreyle yapılan nörotoksisite çalışmalarında, terapötik olarak ulaşılandan daha fazla sistemik maruz kalma durumunda merkezi ve periferik sinir sistemi üzerinde herhangi bir fonksiyonel etki görülmemiştir.

Sıçanlarla yapılan iki yıllık çalışmada, alveollerin genişlemesi ve daralması ile sonuçlanan pulmoner fosfolipidoz görülmüştür. Bu bulgular insanlarda fonksiyonel değişimlere yönelik bir potansiyelin belirleyicisi değildir.

İnsanlarda 300 mg intrevenöz infüzyon uygulaması ile terapötik dozlarda elde edilen konsantrasyonlardan 8,9 kat daha fazla maksimum plazma konsantrasyonlarında maymunlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında, elektrokardiyogramda QT ve QTc aralıklarını da içeren herhangibir etki görülmemiştir. Terapötik olarak ulaşılandan 2,2 kat daha yüksek sistemik maruz kalmalara uğrayan sıçanlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında, ekokardiyogramda kardiyak dekompansasyona ilişkin bir bulgu ortaya çıkmamıştır. Terapötik dozlarla ulaşılandan 2,2 kat ve 8,9 kat daha yüksek sistemik maruz kalmaya uğrayan sıçanlar ve maymunlarda, artmış sistolik ve arteryel kan basınçları (29 mm Hg’ye kadar) saptanmıştır.

Maymunlarda yapılan 1 aylık tekrarlı doz çalışmasında akciğerde tromboz/embolinin doz ile ilişkili olmayan bir insidansı görülmüştür. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

Sıçanlarda üreme, perinatal ve postnatal gelişim çalışmaları yapılmıştır. İnsanlarda ulaşılan terapötik dozlardan daha düşük maruz kalma değerlerinde, posakonazol iskelet değişikliklerine ve malformasyonlara, distosiye, gestasyon süresinin uzamasına, ortalama cenin boyutunun küçülmesine ve postnatal yaşam yeteneğinin azalmasına nedenolmuştur. Tavşanlarda, posakonazol terapötik dozlarda elde edilenden daha yüksek maruz kalma durumunda embriyotoksik olmuştur. Azol grubu diğer antifungal ajanlarda gözlendiği gibi, üreme üzerindeki Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Posakonazol in-vivo ve in-vitroçalışmalarda genotoksik değildir. Karsinogenisite çalışmaları insanlar için herhangi bir özel tehlikeye işaret etmemiştir.

Çok genç köpeklere (2 – 8 haftalık) intravenöz posakonazol uygulanan non-klinik çalışmada, tedavi edilen hayvanların beyninde kontrol hayvanlarıyla karşılaştırıldığında ventrikül büyümesi insidansında artış görülmüştür. İzleyen 5 aylık tedavisiz dönemde, kontrol hayvanları ve tedavi edilen hayvanlar arasında beyin ventrikülü büyümesi insidansında fark görülmemiştir. Bu bulgu görülen köpeklerde nörolojik, davranışsal ya da gelişimler anomali yoktur ve juvenil köpeklere (4 günlük ila 9 aylık) oral posakonazol uygulamasından veya juvenil köpeklere (10 haftalık ila 23 haftalık) intravenöz posakonazol uygulamasındansonra beyinde benzer bulgular görülmemiştir. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Betadex Sülfobutil Eter Sodyum (SBECD)

Disodyum edetat
Hidroklorik asit (pH ayarlaması için)
Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler
POSECTİOşunlarla seyreltilmemelidir:
•Laktatlı ringer çözeltisi
•Ringer laktatlı çözeltisiyle % 5 dekstroz
• % 4,2 sodyum bikarbonat

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6’da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün karıştırıldıktan sonra derhal kullanılmalıdır. Eğer derhal kullanılmazsa, çözelti 24 saate kadar 2 °C – 8°Carasındabuzdolabında saklayınız. Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
2- 8°C’de buzdolabındasaklayınız.

Tıbbi ürünün seyreltildikten sonraki saklama koşulları için, Bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Kutuda 1 adet bromobutil kauçuk tıpa ve flip off kapak ile kapatılmış Tip I cam flakon.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler POSECTİO’nunuygulama talimatları:
•Buzdolabında saklanan POSECTİOflakonunu oda sıcaklığına getiriniz.

•Ulaşılacak final konsantrasyona bağlı olarak 150 mL – 283 mL aralığında hacim kullanarak (1 mg/mL’den az ve 2 mg/mL’den fazla olmayacak şekilde) uygun çözücü (çözücülerin listesini aşağıda görebilirsiniz) içeren 16,7 mL posakonazolü, aseptik olarak intravenöz torbaya (ya da şişeye) aktarınız.

•Santral venöz kateter ya da periferik olarak yerleştirilmiş santral kateter içeren santral venöz yoldan yaklaşık 90 dakika boyunca yavaşça iv infüzyon şeklinde uygulayın.POSECTİO bolus uygulaması biçiminde verilmemelidir.

Eğer santral venöz kateter bulunmuyorsa, periferik venöz kateter yoluyla yaklaşık 2 mg/mL çözücü hacmine ulaşıncaya kadar tek bir infüzyon uygulanabilir.

Periferik venöz kateterle uygulandığında, infüzyon yaklaşık 30 dakikada uygulanmalıdır.

Not: Klinik çalışmalarda, aynı yoldan çoklu periferik infüzyon uygulaması, infüzyon bölgesinde reaksiyonlarına yol açmıştır (Bkz. Bölüm 4.8).

•POSECTİOtek kullanımlıktır.

Aşağıdaki tıbbi ürünler POSECTİOile birlikte aynı anda aynı intravenöz kateterden (ya da kanülden) uygulanabilir:
•Amikasin sülfat
•Kaspofungin
•Siprofloksasin
•Daptomisin
•Dobutamin hidroklorür
•Famotidin
•Filgrastim
•Gentamisin sülfat
•Hidromorfon hidroklorür
•Levofloksasin
•Lorazepam
•Meropenem
•Mikafungin
•Morfin sülfat
•Norepinefrin bitartrat Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

•Vankomisin hidroklorür
Yukarıda listelenmeyen hiçbir tıbbi ürün POSECTİOile birlikte aynı anda aynı intravenöz kateterden (ya da kanülden) uygulanmamalıdır.

POSECTİO, uygulamadan önce içinde partiküler maddeler olup olmadığına bakılmalıdır. POSECTİOçözeltisirenksiz ila soluk sarı renktedir. Bu aralıktaki renkler ürünün kalitesini

etkilememektedir.

Geçerli olduğu takdirde kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri” ne uygun olarak imha edilmelidir.

Bu tıbbi ürün, aşağıda belirtilenler dışındaki tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır:•% 5 dekstrozlu su
•% 0,9 sodyum klorür
•% 0,45 sodyum klorür
•% 5 dekstroz ve % 0,45 sodyum klorür
•% 5 dekstroz ve % 0,9 sodyum klorür
•% 5 dekstroz ve 20 mEq KCl

7. RUHSAT SAHİBİ

POLİFARMA İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.
Vakıflar OSB Mahallesi,

Sanayi Caddesi, No:22/1
Ergene/TEKİRDAĞ

Tel : 0(282) 675 14 04

Faks : 0(282) 675 14 05

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.08.2021

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ