ATAFLOKS 400 MG 7 FILM TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

UYARI: TENDİNİT VE TENDON YIRTILMASI, PERİFERAL NÖROPATİ, SANTRAL SİNİR SİSTEMİ ETKİLERİ VE MYASTENİA GRAVİS’İN ŞİDDETLENMESİNİ DE İÇEREN CİDDİ ADVERS REAKSİYONLAR

• ATAFLOKS da dâhil olmak üzere florokinolonlar aşağıdaki gibi sakatlığa yol açan ve geri dönüşümsüz advers reaksiyonlara neden olabilir:
oTendinit ve tendon yırtılması
oPeriferal nöropati
oSantral sinir sistemi etkileri
Bu reaksiyonlardan herhangi birinin gözlendiği hastalarda ATAFLOKS kullanımı derhal bırakılmalı ve florokinolon kullanımından kaçınılmalıdır.

• ATAFLOKS da dâhil olmak üzere florokinolonlar, myastenia gravisli hastalarda kas güçsüzlüğünü şiddetlendirebilir. Bilinen myastenia gravis öyküsü olanlarda ATAFLOKS kullanımından kaçınılmalıdır.

• ATAFLOKS’un da dâhil olduğu florokinolon grubu ilaçların ciddi advers reaksiyonlarla ilişkili olduğu bilindiğinden aşağıdaki endikasyonlarda başka alternatif yoksa kullanılabilir.

oAkut bakteriyel sinüzit
oKronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmesi

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ATAFLOKS 400 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Moksifloksasin hidroklorür …………………………… 436,4 mg (400 mg moksifloksasine eşdeğer)

Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için 6.1 ‘e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Gülkurusu renkli, oblong tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar

ATAFLOKS dâhil florokinolonlar, akut bakteriyel sinüzit ve kronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmesinde alternatif tedavi seçeneklerinin varlığında ciddi istenmeyen etki riski nedeniyle kullanılmamalıdır.

Antibakteriyel ilaçların doğru kullanımıyla ilgili resmi kılavuzlar göz önünde tutulmalıdır. ATAFLOKS, yalnızca duyarlı bakterilerin yol açtığı kanıtlanmış ya da bu konuda ciddi şüphe bulunan enfeksiyonların tedavisinde kullanılmalıdır.

ATAFLOKS, duyarlı suşların neden olduğu aşağıdaki bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

•Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis‘in neden olduğu kronik bronşitin akut alevlenmesinde;
•Streptococcus pneumoniae (penisilin için MİK değeri ≥ 2 µg/ml olan penisiline dirençli suşlar dahil), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae’nın neden olduğu toplumdan edinilmiş pnömonide; çoklu ilaç direnci olan suşların* sebep olduğu toplumdan edinilmiş pnömoni de dahil;
* Penisiline dirençli S. Pneumoniae suşları gibi çoklu ilaç direnci olan Streptococcus pneumoniae ve aşağıdaki antibiyotiklerden iki ya da daha fazlasına karşı dirençli suşlar: penisilin (MİK ≥ 2 µg/ml olan), 2. jenerasyon sefalosporinler (örn., sefuroksim), makrolidler, tetrasiklinler ve trimetoprim/sülfametoksazol.

•Streptococcus pnemoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis’in neden olduğu akut sinüzitte;
•Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes’inneden olduğu komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında
•Komplike olmayan pelvik inflamatuvar hastalıkta (salpenjit ve endometrit dahil kadın üst genital kanal enfeksiyonları gibi)
•Metisiline duyarlı Staphlylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae’nin neden olduğu komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında (diyabetik ayak dahil);
•Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, Clostridium perfringens, Bacteriodes thetaiotaomicron ya da Peptostreptococcus türlerinin neden olduğu komplike intraabdominal enfeksiyonlarda (apse gibi polimikrobiyal enfeksiyonlar dahil).

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımı hakkındaki resmi kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji:
ATAFLOKS için önerilen doz, tüm endikasyonlar için günde bir kez 400 mg’dır (1 film kaplı tablet) ve bu doz aşılmamalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavinin süresi, endikasyonun şiddetine ya da klinik yanıta göre belirlenmelidir. Üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlarının tedavisi için aşağıdaki genel öneriler yapılmaktadır:

Bronşit: Kronik bronşitin akut alevlenmesi, 5 gün
Pnömoni: Toplumdan edinilmiş pnömoni, 10 gün
Sinüzit: Akut sinüzit, 7 gün
Komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları: 7 gün
Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında ardışık tedavi süresi (intravenöz uygulamayı takiben oral uygulama): 7-21 gün.

Komplike olmayan pelvik inflamatuvar hastalık: 14 gün.

Komplike intraabdominal enfeksiyonlarda ardışık tedavi (intravenöz uygulamayı takiben oral uygulama): 5-14 gün

Tedavi edilmekte olan endikasyon için tedavi süresi aşılmamalıdır ATAFLOKS klinik çalışmalarda (komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında) 21 güne varan tedavi süresince araştırılmıştır.

Uygulama şekli:
Film kaplı tablet, yeterli miktarda sıvı ile bütün olarak yutulmalıdır ve yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/karaciğer yetmezliği:
Böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi ≤ 30 ml/dakika/1.73m2 dahil) ve hemodiyaliz ve sürekli ayaktan periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarında doz ayarlaması gerekmemektedir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yeterli veri mevcut değildir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda ve adolesanlarda ATAFLOKS’un etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır (ayrıca Bkz. Bölüm 4.3).

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılar için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Diğer:
Etnik gruplarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

•

Moksifloksasine, diğer kinolonlara ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı

duyarlılık durumunda

•
•
•

Gebelik ve emzirme döneminde
18 yaşın altındaki hastalarda
Kinolon tedavisiyle bağlantılı tendon hastalığı / hasarı öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

Hem klinik öncesi araştırmalar hem de insanlar üzerindeki çalışmalarda, moksifloksasine maruz kaldıktan sonra QT uzaması şeklinde kardiyak elektrofizyolojide değişiklikler gözlenmiştir. İlaç güvenliliği nedenlerinden dolayı, moksifloksasin aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

–
–
–
–
–

Doğuştan ya da kazanılmış QT uzaması
Elektrolit bozuklukları, özellikle de düzeltilmemiş hipokalemi
Klinik olarak anlamlı bradikardi
Düşük sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu olan klinik olarak anlamlı kalp yetmezliği Semptomatik aritmi öyküsü

Moksifloksasin QT aralığını uzatan diğer ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Klinik verilerin sınırlı olması nedeniyle, moksifloksasin aynı zamanda ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (Child Pugh C) hastalarda ve transaminaz düzeyleri normal üst sınırın 5 katından fazla artmış hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tendinit ve tendon rüptürü, periferal nöropati ve merkezi sinir sistemi etkileri dahil sakatlığa sebep olan ve potansiyel geri dönüşümsüz ciddi advers reaksiyonlar

ATAFLOKS dâhil florokinolonlar, sakatlığa sebep olabilen ve potansiyel geri dönüşümsüz ciddi advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Yaygın olarak görülen advers reaksiyonlar kas-iskelet ve periferal sinir sistemi (tendinit, tendon rüptürü, tendonlarda şişme veya enflamasyon, karıncalanma veya uyuşma, kol ve bacaklarda uyuşukluk, kas ağrısı, kas güçsüzlüğü, eklem ağrısı, eklemlerde şişme gibi) atralji, miyalji, periferal nöropati ve merkezi sinir sistemi etkileridir (halüsinasyon, anksiyete, depresyon, intihar eğilimi, insomnia, şiddetli baş ağrısı ve konfüzyon) (bkz. bölüm 4.8).

Bu reaksiyonlar, ATAFLOKS başladıktan sonra saatler ya da haftalar içinde görülebilir. Her yaş grubundan veya önceden mevcut risk faktörleri olmayan hastalar, bu advers reaksiyonları yaşamıştır.

Herhangi bir ciddi advers reaksiyonun ilk bulgularının veya semptomlarının ortaya çıkması durumunda ATAFLOKS derhal kesilmelidir. Ayrıca, florokinolonlarla bağlantılı olarak bu ciddi advers reaksiyonlardan herhangi birini yaşayan hastalarda ATAFLOKS dahil florokinolonların kullanımından kaçınılmalıdır.

Akut bakteriyel sinüzit ve kronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmesinde ancak daha önceki tedavilerin başarısız olması veya alternatif oral tedavilerin bulunmaması durumunda kullanılmalıdır.

Epidemiyolojik çalışmalar, özellikle yaşlı popülasyonda florokinolonların alımından sonra aort anevrizması ve diseksiyon riskinde artış olduğunu bildirmektedir.

Bu nedenle, florokinolonlar sadece dikkatli yarar risk değerlendirmesinden sonra ve ailede anevrizma hastalığı öyküsü olan hastalarda veya önceden var olan aort anevrizması ve / veya aort diseksiyonu tanısı konmuş hastalarda diğer tedavi seçeneklerinin dikkate alınmasından sonra, ya da diğer risk faktörlerinin veya aort anevrizması ve diseksiyonu yatkınlaştırıcı koşulların varlığında kullanılmalıdır (örn. Marfan sendromu, vasküler Ehlers-Danlos sendromu, Takayasu arterit, dev hücreli arterit, Behçet hastalığı, hipertansiyon, bilinen aterosklerosis).

Ani karın, göğüs veya bel ağrısı durumunda, hastalara acil serviste hemen bir doktora danışmaları önerilmelidir.

QTc aralığının uzaması ve potansiyel olarak QTc uzaması ile ilişkili klinik durumlar
Bazı hastalarda ATAFLOKS’un elektrokardiyogramda QTc aralığını uzattığı gösterilmiştir. Klinik çalışma programında elde edilen EKG’lerin analizlerinde, moksifloksasinle QTc uzaması 6 milisaniye ± 26 milisaniye, başlangıçla karşılaştırıldığında %1.4 olmuştur. Erkekler ile karşılaştırıldığında kadınlarda başlangıç QTc aralıkları daha uzun olma eğilimi gösterdiğinden, kadınlar QTc-uzatıcı ilaçlara karşı daha duyarlı olabilirler. Yaşlı hastalar da QT aralığı üzerindeki ilaca bağlı etkilere daha duyarlı olabilirler.

Potasyum düzeylerini azaltabilen ilaçlar, ATAFLOKS alan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

ATAFLOKS, akut miyokardiyal iskemi veya QT uzaması gibi, devam eden proaritmik rahatsızlıkları olan hastalarda (özellikle kadınlar ve yaşlı hastalar) dikkatli kullanılmalıdır. Çünkü bu durum ventriküler aritmiler (torsades de pointes de dahil olmak üzere) ve kardiyak arrest riskinde artışa neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.3). QT uzamasının boyutu, artan ilaç konsantrasyonlarıyla artabileceğinden, önerilen doz aşılmamalıdır.

ATAFLOKS ile tedavi sırasında kardiyak aritmi belirtileri oluşursa, tedavi durdurulmalı ve EKG çekilmelidir.

Hipersensitivite/alerjik reaksiyonlar
ATAFLOKS da dâhil olmak üzere florokinolonlar için ilk uygulamadan sonra aşırı duyarlılık ve alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Anafilaktik reaksiyonlar yaşamı tehdit edici bir şoka kadar ilerleyebilir ve bu durum ilk uygulamadan sonra bile meydana gelebilir. Şiddetli hipersensitivite reaksiyonlarının klinik seyirinde ATAFLOKS tedavisi kesilmeli ve uygun tedavi (örn. şok tedavisi) başlatılmalıdır.

Şiddetli karaciğer hastalıkları
ATAFLOKS ile potansiyel olarak karaciğer yetmezliğine (ölümcül olgular da dahil) yol açan fulminan hepatit olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastalarda, sarılık, koyu renkli idrar, kanama eğilimi veya hepatik ensefalopati ile ilişkili hızla gelişen asteni gibi fulminan hepatik hastalığın belirti ve semptomları gelişirse tedaviye devam etmeden önce doktorlarına başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Karaciğer

fonksiyon

testleri/araştırmaları yapılmalıdır.

Şiddetli büllöz deri reaksiyonları
ATAFLOKS ile Stevens-Johnson sendromu ya da toksik epidermal nekroliz gibi büllöz deri reaksiyonu olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, deri ve/veya mukozada reaksiyonlar ortaya çıktığında tedaviye devam etmeden önce ivedilikle doktorlarıyla temasa geçmeleri konusunda bilgilendirilmelidir.

Nöbet eğilimli hastalar
Kinolonların nöbetleri tetiklediği bilinmektedir. Santral sinir sistemi (SSS) bozuklukları olan

hastalarda veya nöbetlere eğilim yaratabilen ya da nöbet eşiğini düşürebilen diğer risk faktörlerinin bulunduğu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Nöbet durumunda ATAFLOKS tedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Kolit dâhil antibiyotik ilişkili diyare
ATAFLOKS’u da içeren geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanımıyla, psödomembranöz kolit ve Clostiridum difficile ilişkili diyare dâhil antibiyotik ilişkili diyare ve antibiyotik ilişkili kolit bildirilmiştir ve şiddeti orta derecede diyare ile ölümcül kolit aralığında değişebilir. Bu nedenle, antibiyotik ilişkili diyare ve antibiyotik ilişkili kolit gelişmesi ya da bundan şüphe edilmesi durumunda, ATAFLOKS dâhil antibakteriyel ajanlarla devam tedavi durdurulmalı ve hemen uygun terapötik önlemler alınmalıdır. Ayrıca bulaşma riskini azaltmak için uygun enfeksiyon kontrol önlemleri alınmalıdır. Ciddi diyare gelişen hastalarda peristaltizmi inhibe eden ilaçların kullanımı kontrendikedir.

Tendon enflamasyonu, tendon rüptürü
Moksifloksasini de içeren kinolon tedavisiyle, tedavi başlangıcından sonraki 48 saat içinde bile gelişebilen, tendon enflamasyonu ve rüptür (özellikle aşil tendonu) görülebilir; tedavinin sonlanmasından aylar sonrasında meydana gelmiş olan vakalar bildirilmiştir. Tendinit ve tendon rüptürü riski yaşlı hastalarda ve eşzamanlı olarak kortikosteroid kullanan hastalarda artmaktadır. İlk ağrı ya da enflamasyon belirtisinde, tedavi kesilmeli, etkilenen ekstremite(ler) dinlendirilmeli ve etkilenen tendonun uygun tedavisine başlanması için (örneğin immobilizasyon) hastalar derhal doktora başvurmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.8).

Böbrek bozukluğu olan hastalar
Böbrek bozuklukları olan yaşlı hastalar yeterli sıvı alımına devam edemiyorlarsa ATAFLOKS’u dikkatle kullanmalıdır, çünkü dehidrasyon böbrek yetmezliği riskini artırabilir.

Görme bozuklukları
Görme bozukluğu ya da gözlerle ilgili herhangi bir sorun ortaya çıkarsa, hemen bir göz doktoruna başvurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.7 ve 4.8).

Işığa duyarlılık
Kinolonların, hastalarda ışığa duyarlılık reaksiyonlarına sebep olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte çalışmalar, ATAFLOKS’un ışığa duyarlılığa neden olma riskinin daha düşük olduğunu göstermiştir. Yine de, ATAFLOKS ile tedavi sırasında hastalara şiddetli UV radyasyonuna veya güneş ışığına maruz kalmamaları tavsiye edilmelidir.

Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalar
Aile öyküsünde ya da halihazırda glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalar kinolonlar ile tedavide hemolitik reaksiyonlara eğilimlidirler. Bu nedenle, ATAFLOKS bu hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır.

Pelvik inflamatuvar hastalığı olan hastalar
İntravenöz tedavinin gerekli görüldüğü komplike pelvik inflamatuvar hastalığı olanlarda (örn. pelvik apse veya tüp – yumurtalıklarla ilişkili komplike enfeksiyonlar), ATAFLOKS 400 mg film kaplı tablet tedavisi önerilmemektedir.

Pelvik inflamatuvar hastalığı florokinolona dirençli Neisseria gonorrhoeae sebebiyle oluşabilir. Dolayısıyla böyle durumlarda, moksifloksasin dirençli Neisseria gonorrhoeae’nin engellenmesi mümkün olmuyorsa, başka bir uygun antibiyotikle (örn. sefalosporin) eş zamanlı olarak ampirik moksifiloksasin uygulanmalıdır. Tedavinin 3 gün sonrasında klinik iyileşme sağlanmamışsa, tedavi yeniden gözden geçirilmelidir.

Myasthenia Gravis’in şiddetlenmesi:
Florokinolonlar nöromüsküler blokaj aktivitesine sahiptirler ve myasthenia gravisli hastalarda kas güçsüzlüğünü şiddetlendirebilirler. Florokinolon kullanan myasthenia gravisli hastalarda, ventilatör destek ihtiyacı ve ölümü kapsayan post-marketing ciddi advers olaylar florokinolonla ilişkilendirilmiştir. Öyküsünde myasthenia gravis bulunan hastalar, florokinolon kullanımından kaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

MRSA enfeksiyonu olan hastalar
Metisiline dirençli S. aureus (MRSA) enfeksiyonlarının tedavisinde moksifloksasin kullanımı önerilmez. MRSA’dan kaynaklandığı belirlenen veya MRSA enfeksiyonu olduğundan şüphe edilen enfeksiyonlarda, uygun antibiyotiklerle tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Biyolojik testlerle etkileşim

baskılayarak

Mycobacterium kültür testleri ile etkileşebilir. Bu nedenle ATAFLOKS kullanmakta olan hastalardan alınan kültürlerde yanlış negatif sonuçlar görülebilir.

Özel komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonu olan hastalar
Ciddi yanık enfeksiyonlarında, fasit ve osteomyelitli diyabetik ayak enfeksiyonlarında intravenöz moksifloksasin tedavisinin klinik etkililiği kanıtlanmamıştır.

Periferal nöropati
ATAFLOKS da dâhil olmak üzere, kinolon grubu antibiyotikleri kullanan hastalarda parestezi, hipoestezi, disestezi veya güçsüzlüğe neden olabilen duyusal veya duyusal- motor polinöropati vakaları bildirilmiştir. ATAFLOKS tedavisi almakta olan hastaların ağrı, yanma veya batma hissi, uyuşukluk veya güçsüzlük gibi nöropati semptomlarının ortaya çıkması durumda, tedaviye devam etmeden önce doktorlarını bilgilendirmeleri önerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Psikiyatrik reaksiyonlar
Moksifloksasin de dâhil olmak üzere kinolon tedavisi uygulanan hastalarda psikiyatrik reaksiyonlar görülebilir. Bu durum ilk uygulama sonrasında bile ortaya çıkabilir. Çok nadir vakalarda, ortaya çıkan depresyon veya psikotik reaksiyonlar intihar düşüncesi ve intihar teşebbüsü gibi kendine zarar verme davranışına kadar ilerleyebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Böyle bir reaksiyonun ortaya çıkması durumunda, ATAFLOKS tedavisine son verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Psikozu olan hastalarda veya psikiyatrik hastalık hikayesi olanlarda ATAFLOKS dikkatle kullanılmalıdır.

Disglisemi
Tüm florokinolonlarda olduğu gibi, ATAFLOKS ile hipoglisemi ve hiperglisemi dahil olmak üzere kan glukoz düzeyinde bozulmalar olduğu bildirilmiştir. ATAFLOKS tedavisi alan hastalarda disglisemi, ağırlıklı olarak eşzamanlı oral hipoglisemik ilaç (örn. sülfonilüre) veya insülin tedavisi alan yaşlı diyabetik hastalarda ortaya çıkmıştır. Diyabetik hastalarda kan glukoz düzeyinin dikkatle

izlenmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar
Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Pediyatrik popülasyon
Genç hayvanlarda kıkırdaktaki advers etkilere bağlı olarak (Bkz. Bölüm 5.3), çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda ATAFLOKS kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Tıbbi ürünlerle etkileşimler
ATAFLOKS’un QT aralığının uzamasındaki ilave etkisi ve QTc aralığını uzatabilen diğer tıbbi ürünler gözardı edilemez. Bu durum torsade de pointes dahil ventriküler aritmi riskinde artışa neden olabilir. Dolayısıyla ATAFLOKS’un aşağıdaki tıbbi ürünlerden herhangi biriyle birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3):

–
–
–
–
–

Sınıf IA antiaritmikler (örn; kinidin, hidrokinidin, disopiramid),
Sınıf III antiaritmikler (örn; amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),
Antipsikotikler (örn; fenotiyazinler, pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid),
Trisiklik antidepresan ilaçlar,
Bazı antimikrobiyaller (sakinavir, sparfloksasin, eritromisin IV, pentamidin, antimalaryaller

özellikle halofantrin),

–
–

Bazı antihistaminikler (terfenadin, astemizol, mizolastin), Diğerleri (sisaprid, vinkamin IV, bepridil, difemanil).

ATAFLOKS, potasyum seviyelerini düşürmek için ilaç kullanan hastalarda (örn. loop ve tiyazid tipi diüretikler, laksatifler ve lavmanlar (yüksek dozlarda), kortikosteroidler, amfoterisin B) veya klinik olarak anlamlı bradikardi ile ilişkili ilaç kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Antidiyabetik ilaçlar (örneğin; insülin, gliburid/glibenklamid):
Diyabetik gönüllülerle gerçekleştirilen çalışmalarda, oral moksifloksasinin glibenklamid ile eşzamanlı kullanımı, glibenklamid pik plazma konsantrasyonlarında yaklaşık %21’lik bir düşüşle sonuçlanmıştır. Glibenklamid ile moksifloksasinin kombinasyonu teorik olarak orta şiddette ve geçici hiperglisemi ile

değişiklikler

farmakodinamik parametrelerde (kan şekeri, insülin) değişikliklere yol açmamıştır. Dolayısıyla moksifloksasin ve glibenklamid arasında klinik açıdan bir etkileşim gözlenmemiştir.

Klinik çalışmalar aşağıdaki maddelerin, ATAFLOKS ile birlikte kullanımını takiben bir etkileşimin olmadığını göstermiştir; ranitidin, kalsiyum içeren preparatlar, teofilin, siklosporin, oral kontraseptifler, itrakonazol, parenteral yoldan uygulanan morfin, probenesid.

İnsan sitokrom P450 enzimleri ile gerçekleştirilen in vitro çalışmalar bu bulguları desteklemektedir. Bu sonuçlar dikkate alındığında sitokrom P450 enzimleri yoluyla bir metabolik etkileşim olası değildir.

Antasitler, mineraller ve multi-vitaminler:
Bivalan ve Trivalan katyonlar içeren ajanlarla (magnezyum veya alüminyum içeren antasitler, didanozin tabletler, sukralfat ve demir ve çinko içeren ajanlar), oral moksifloksasin alımı arasında

yaklaşık 6 saatlik bir zaman aralığı uygulanmalıdır.

INR (Uluslararası Normalize Oran) değişiklikleri:
Antibakteriyel ajanlar kullanan (özellikle florokinolonlar, makrolidler, tetrasiklinler, kotrimoksazol ve bazı sefalosporinler) alan hastalarda, antikoagülan aktivitenin arttığını gösteren çok sayıda vaka rapor edilmiştir. Bulaşıcı hastalık (ve eşlik eden iltihabi durum), yaş ve hastanın genel durumu risk faktörleridir. Bu koşullar altında, INR bozukluğuna enfeksiyonun mu yoksa tedavinin mi neden olduğunu değerlendirmek zordur. Önleyici tedbir INR’nin daha sık izlenmesi olacaktır. Gerekirse oral antikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Aktif kömür:
Aktif kömürün 400 mg oral ATAFLOKS ile aynı anda uygulanması, ilacın sistemik yararlanımını, in vivo absorpsiyonu önleyerek % 80’den daha fazla azaltmıştır. Bu sebeple bu iki ilacın eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir (aşırı doz vakaları dışında, aynı zamanda Bkz. Bölüm 4.9).

Gıda ve süt ürünleri:
ATAFLOKS’un gıda ve süt ürünleri ile klinik açıdan bir etkileşimi bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon :
Çocuklarda ve adolesanlarda ATAFLOKS’un etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır (ayrıca Bkz. Bölüm 4.3).

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Moksifloksasinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi:
ATAFLOKS’un gebe kadınlarda güvenli kullanımı saptanmamıştır. İmmatüre hayvanlarda florokinolonların ağırlık taşıyıcı eklemlerin kıkırdaklarında hasar oluşturmasına ilişkin deneysel risk ve bazı florokinolonları kullanan çocuklarda geri dönüşümlü eklem hasarları sebebiyle, ATAFLOKS hamile kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:
Laktasyon döneminde veya emziren kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Klinik öncesi bulgular, az miktarda moksifloksasinin insan sütünde salgılanabileceğini göstermektedir. İnsanlara ilişkin veri bulunmadığından ve immatüre hayvanlarda florokinolonların ağırlık taşıyıcı eklemlerin kıkırdaklarında hasar oluşturmasına ilişkin deneysel risk sebebiyle ATAFLOKS’un emziren kadınlarda kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite:
Hayvan çalışmaları fertile bozukluğuna işaret etmemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Moksifloksasinin araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerine ilişkin çalışma yapılmamıştır. Bununla beraber, moksifloksasinin de aralarında bulunduğu florokinolon grubu antibiyotikler, MSS reaksiyonlarına (örn. sersemlik, akut, geçici görme kaybı, Bkz. Bölüm 4.8) veya akut ve kısa süreli bilinç kaybına (senkop, Bkz. Bölüm 4.8) bağlı olarak hastaların araç ya da makine kullanma becerilerinde düşüşe neden olabilirler. Hastalar araç veya makine kullanmadan önce moksifloksasine nasıl reaksiyon verdiklerini gözlemlemeleri konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen Etkiler
400 mg moksifloksasin (oral ve ardışık [i.v./oral]/ sadece i.v. uygulama) ile yapılan tüm klinik araştırmalara dayanan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıralanmıştır.

Tüm advers ilaç reaksiyonlarının, bulantı ve diyare hariç görülme sıklıkları %3’ün altındadır.

Her bir sıklık grubundaki advers reaksiyonlar ciddiyetlerine göre azalacak şekilde sıralanmıştır.

Sıklıklar aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:
Çok yaygın (≥1/10)
Yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10),
Yaygın olmayan (≥1/1,000 ila < 1/100),
Seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000),
Çok seyrek (< 1/10.000)
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Dirençli bakteri veya mantara bağlı süperenfeksiyonlar (örn. oral ve vajinal kandidiyaz)

Kan velenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Anemi, lökopeni(ler), nötropeni, trombositopeni, trombositemi, kanda eozinofili, protrombin zamanında uzama /INR artışı
Çok seyrek: Protrombin seviyesinde artış/INR azalması, agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyonlar (Bkz. Bölüm 4.4)
Seyrek: Anafilaksi (çok seyrek olarak hayatı tehdit edici şok dahil, Bkz. Bölüm 4.4), alerjik ödem/anjiödem (potansiyel olarak hayatı tehdit edici larenjiyal ödem dahil,Bkz. Bölüm 4.4)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan: Hiperlipidemi
Seyrek: Hiperglisemi, hiperürisemi
Çok seyrek: Hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan: Anksiyete reaksiyonları, psikomotor hiperaktivite/ajitasyon
Seyrek: Duygusal kararsızlık, depresyon (çok ender durumlarda intihar fıkri/düşüncesi ya da intihar girişimi gibi potansiyel olarak kendine zarar verme ile sonuçlanabilecek,Bkz. Bölüm 4.4), halüsinasyonlar
Çok seyrek: Kişinin gerçeklerden uzaklaşması, psikotik reaksiyonlar (intihar fikri/düşüncesi ya da

intihar girişimi gibi potansiyel olarak kendine zarar verme ile sonuçlanabilecek,Bkz. Bölüm 4.4)

Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın olmayan: Parestezi / Disestezi, tat bozuklukları (çok nadir vakalarda tat alma hissinin kaybı da dahil) , konfüzyon ve oryantasyon bozukluğu, uyku bozuklukları (çoğunlukla insomnia), titreme, vertigo, uyku hali
Seyrek: Hipoestezi, koku bozuklukları (koku alma hissinin kaybı da dahil), anormal rüyalar, koordinasyon bozukluğu (özellikle baş dönmesi veya vertigodan kaynaklanan yürüyüş bozuklukları dahil; çok nadir bazı vakalarda yaralanmaya neden olabilecek düşmelere yol açabilir – özellikle yaşlılarda), nöbetler (grand mal konvülsiyonlar da dahil), dikkat bozukluğu, konuşma bozuklukları, amnezi, periferik nöropati ve polinöropati
Çok seyrek: Hiperestezi

Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Diplopi, bulanık görme dahil görsel bozukluklar (özellikle MSS reaksiyonları esnasında,Bkz. Bölüm 4.4),
Çok seyrek: Geçici görme kaybı (özellikle MSS reaksiyonları esnasında,Bkz. Bölüm 4.4 ve4.7)

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Seyrek: Kulak çınlaması, sağırlık da dahil olmak üzere duyma bozuklukları (genellikle geri dönüşlüdür)

Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Hipokalemili hastalarda QT uzaması (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)
Yaygın olmayan: QT uzaması (Bkz. Bölüm 4.4), palpitasyon, taşikardi, atriyal fibrilasyon, anjina pektoris
Seyrek: Ventriküler taşiaritmiler, senkop (akut ve kısa süreli bilinç kaybı)
Çok seyrek: Spesifik olmayan aritmiler, Torsade de Pointes (Bkz. Bölüm 4.4),Kardiyak arrest (Bkz. Bölüm 4.4)

Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Vazodilatasyon
Seyrek: Hipertansiyon, hipotansiyon
Çok seyrek: Vaskülit

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar
Yaygın olmayan: Dispne (astımla ilgili durumlar dahil)

Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Bulantı, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrılar, diyare
Yaygın olmayan: İştah ve yemek yemenin azalması, konstipasyon, dispepsi, gaz şişkinliği, gastrit, amilaz artışı
Seyrek: Disfaji, stomatit, antibiyotik ilişkili kolit (çok nadir vakalarda hayatı tehdit eden komplikasyonlar eşliğindepsödomembranöz kolit dahil, Bkz. Bölüm 4.4)

Hepatobilier hastalıklar
Yaygın: Transaminazlarda artış
Yaygın olmayan: Hepatik fonksiyon bozukluğu (LDH artışı dahil), bilirubin artışı, gamma- glutamil-transferaz artışı, kanda alkali fosfataz artışı
Seyrek: Sarılık, hepatit (ağırlıklı olarak kolestatik)
Çok seyrek: Hayati tehlike arz eden karaciğer yetmezliğine sebep olabilecek fulminan hepatit (ölümcül vakalar dahil, Bkz. Bölüm 4.4)

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları
Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, ürtiker, cilt kuruluğu
Çok seyrek: Stevens-Johnson-Sendromu veya toksik epidermal nekroliz (hayati tehlikeye sebep olabilecek) gibi büllöz deri reaksiyonları (Bkz. Bölüm 4.4)

Kas – iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan: Artralji, miyalji
Seyrek: Tendinit (Bkz. Bölüm 4.4), kaslarda seğirme ve kramp, kas güçsüzlüğü Çok seyrek: Tendon rüptürü (Bkz. Bölüm 4.4), artrit, kaslarda sertlik, Myasthenia gravis şiddetlenmesi (Bkz. Bölüm 4.4)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan: Dehidrasyon
Seyrek: Böbrek bozukluğu (BUN ve kreatinin artışı dahil), böbrek yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.4)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın olmayan: Hasta hissetme (ağırlıklı olarak asteni ve yorgunluk), ağrılı durumlar (sırt, göğüs, pelvik ve ekstremite ağrıları dahil), terleme
Seyrek: Ödem

Diğer florokinolonlar ile tedaviyi takiben çok seyrek olarak görülebilen, moksifloksasin ile tedavi sırasında da meydana gelme olasılığı olan aşağıdaki yan etkiler rapor edilmiştir: hipernatremi, hiperkalsemi, hemolitik anemi, rabdomiyoliz, ışığa duyarlılık reaksiyonları. (Bkz. Bölüm 4.4)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e- postatel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı vetedavisi
Doz aşımına karşı spesifik bir önlem önerilmemektedir. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalıdır. QT aralığı uzaması olasılığı sebebiyle EKG izlemi yapılmalıdır. Aktif kömürün 400 mg oral ATAFLOKS ile aynı anda uygulanması, ilacın sistemik yararlanımını, %80’den daha fazla azaltacaktır. Oral doz aşımı durumunda, absorpsiyonun erken dönemlerinde aktif kömür uygulanması, moksifloksasine sistemik maruziyetin aşırı artışını önlemede faydalı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Kinolon antibakteriyeller, florokinolonlar ATC kodu: J01MA14

Etki mekanizması
Moksifloksasin geniş bir aralıkta yer alan Gram-pozitif ve Gram-negatif patojenlere karşı in- vitro aktiviteye sahiptir.

Moksifloksasinin bakterisid etkisi DNA replikasyonu, transkripsiyonu ve onarımı için gerekli olan her iki tip II topoizomerazın (DNA giraz ve topoizomeraz IV) inhibisyonu sonucu görülür. C8-metoksi kısmının artırılmış aktiviteye katkıda bulunduğu ve C8-H kısmı ile karşılaştırıldığında Gram-pozitif bakterilerin dirençli mutantlarına daha düşük oranda selekte edilmesini sağladığı düşünülmektedir. C-7’ye bağlı olan büyük bisikloamin sübstitüentinin varlığı, florokinolon direncinin bir mekanizması olan aktif dışarı akışı önler. Bu durum norA veya pmrA genlerinin Gram-pozitif bakteri içerisinde görülmesi ile ilişkilendirilmiştir.

Farmakodinamik araştırmalar, moksifloksasinin konsantrasyona bağlı olarak öldürme oranının olduğunu göstermiştir. Minimum bakterisidal konsantrasyonlar (MBK), minimum inhibitör konsantrasyonları (MIK) aralığında bulunmuştur.

İnsanlarda bağırsak florasına etkisi
Gönüllülerle gerçekleştirilen oral moksifloksasin doz uygulamasından sonra bağırsak florasında aşağıdaki değişiklikler görülmüştür: Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococus spp. ve Klebsiella

Peptostreptococcus da azalmıştır. Bacteroides fragilis için bir artış gözlenmiştir. Bu değişiklikler iki hafta içinde normale dönmüştür.

Direnç:
İnaktif penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri inaktive eden direnç mekanizmaları moksifloksasinin antibakteriyel aktivitesini etkilememektedir. Permeasyon bariyerleri (Pseudomonas aeruginosa’da yaygın olan) ve dışa akış mekanizmaları gibi diğer direnç mekanizmaları moksifloksasine karşı duyarlılığı etkileyebilir.

Moksifloksasine karşı in-vitro direnç, DNA giraz ve topoizomeraz IV tip II topoizomerazlarının hedef bölge mutasyonlarından kaynaklanan aşamalı bir işlem yolu ile elde edilir. Moksifloksasin, Gram-pozitif organizmaların aktif dışa akış mekanizmaları için zayıf bir substrattır.

Diğer kinolonlarla çapraz direnç gözlenmiştir. Bununla beraber, moksifloksasin bazı Gram-pozitif bakterilerdeki benzer aktivite ile tip II topoizomerazı olan DNA giraz ve topoizomeraz IV’ü inhibe ettiğinden bu bakteriler diğer kinolonlara karşı dirençli ancak moksifloksasine karşı duyarlı olabilirler.

Sınır noktaları

Moksifloksasin için disk difüzyon sınır noktaları ve EUCAST klinik MİK (01.01.2011)

Organizma

Staphylococcus spp.

≤0.5 mg/l
≥24 mm

>1 mg/l
<21 mm

S. pneumoniae

≤0.5 mg/l
≥22 mm

>0.5 mg/l <22 mm

Sterptococcus grupları A, B, C, G

≤0.5 mg/l
≥18 mm

>1 mg/l
<15 mm

H. influenza

≤0.5 mg/l
≥25 mm

>0.5 mg/l ≥25 mm

M. catarrhalis

≤0.5 mg/l
≥23 mm

>0.5 mg/l <23 mm

Enterobacteriaceae

≤0.5 mg/l
≥20 mm

>1 mg/l
<17 mm

Türle ilgili olmayan sınır noktaları*

*Türlere bağlı olmayan sınır noktaları esas olarak
farmakokinetik/farmakodinamik temelinde belirlenmiştir. Veriler ve belirli türlerin MİK dağılımlarından bağımsızdır. Onlar sadece türlerin kullanımı içindir, türe özgü sınır noktası için verilmemiştir ve yorumlayıcı kriterlerin belirlediği türler için kullanılmazlar.

Mikrobiyolojik Duyarlılık
Edinilmiş direncin sıklığı belirli bazı türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir. Özellikle ağır enfeksiyonları tedavi ederken, organizmaların dirençleri hakkında yerel bilgi gereklidir. Yukarıdaki bilgiler, bir organizmanın moksifloksasine duyarlı olma olasılığına ilişkin bir kılavuz olarak verilmektedir.

Genellikle Duyarlı Türler

Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus*(metisiline duyarlı)
Streptococcus agalactiae (Grup B)
Streptococcus milleri grup* (S. anginosus, S. constellatus ve S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*(Grup A)
Streptococcus viridans grup (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S.

thermophilus)

Aerobic Gram Negatif Mikro-organizmalar
Acinetobacter baumannii
Haemophilus influenzae*
Haemophilus parainfluenzae*
Legionella pheumophila
Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Anaerobik Mikro-organizmalar
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.

‘Diğer’ Mikro-organizmalar
Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*
Chlamydia trachomatis*
Coxiella burnetii
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae*

Direnç edinilen türler problem olabilir.

Aerobik Gram-pozitif Mikro-organizmalar
Enterococcus faecalis*
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus (metisiline dirençli)+

Aerobik Gram-negatif Mikro-organizmalar
Enterobacter cloacae*
Escherichia coli*
Klebsiella pneumoniae*#
Klebsiella oxytoca
Neisseria gonorrhoeae*+
Proteus mirabilis*

Anaerobik Mikro-organizmalar
Bacteroides fragilis*
Peptostreptococcus spp.*

Doğal olarak dirençli organizmalar

Aerobik Gram-negatif Mikro-organizmalar
Pseudomonas aeruginosa

*Aktivite, duyarlı suşlarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarla ve onaylanmış klinik endikasyonlarda gösterilmiştir.

#ESBL üreten suşlar ayrıca florokinolonlara da dirençlidir. + Bir veya daha çok ülkede direnç hızı >%50 dir.

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler

Emilim:
Oral uygulamayı takiben, moksifloksasin hızla ve hemen hemen tamamen absorbe olur. Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık % 91’dir.

50-800 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’ a kadar dozlarda farmakokinetik lineerdir. Kararlı duruma 3 gün içinde ulaşılır. 400 mg’lık bir oral dozu takiben, 3.1 mg/l’ lik pik konsantrasyonlara 0.5-4 saat içinde ulaşılır. Kararlı durumda (günde bir kez 400 mg) pik ve taban plazma konsantrasyonları sırasıyla 3.2 ve 0.6 mg/1 olarak saptanmıştır.

Moksifloksasinin gıdalarla birlikte alınması, pik konsantrasyonlara ulaşma süresini yaklaşık 2 saat uzatır ve pik konsantrasyonları yaklaşık % 16 oranında hafifçe düşürür. Kinolonların antimikrobiyal etkinliğinin önceden tahmin edilmesinde en çok EAA (eğri altındaki alan “AUC” ) / MIK önemli 15 / 20

olduğundan bu etki klinik olarak anlamlı değildir. Absorpsiyonun derecesi değişmemiştir. Dolayısıyla, ATAFLOKS yemeklerden bağımsız olarak uygulanabilir.

Dağılım:
Moksifloksasin ekstravasküler alanlara son derece hızlı bir dağılım göstermektedir. EAA (EAAnorm = 6 kg*saat/l) ifade edilen ilaca maruz kalma düzeyi yüksektir; sabit durumda dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 2 l/kg’ a varır. Tükürükte, plazmadakinden daha yüksek pik konsantrasyonlara ulaşılabilir. İn -vitro ve ex-vivo deneylerde, 0.02-2 mg/1 aralığındaki proteine bağlanma oranı, ilacın konsantrasyonundan bağımsız olarak yaklaşık % 40-42’dir. Moksifloksasin esas olarak serum albuminine bağlanmaktadır. Bu değerin düşük olmasından dolayı, yüksek serbest pik konsantrasyonları > 10xMIK görülür.

Moksifloksasin akciğerde (epitel sıvısı, alveolar makrofajlar, biyotik doku), sinüslerde (maksiller ve etmoid sinüs, nazal polip) ve enflamasyonlu lezyonlarda (blister sıvısı) yüksek konsantrasyonlara ulaşır; buralarda plazma konsantrasyonlarını aşan konsantrasyonlar oluşur. İnterstisyel vücut sıvılarında (tükrük, intramüsküler, subkutan) yüksek serbest ilaç konsantrasyonları görülür. Ayrıca, abdominal doku ve sıvılarda ve kadın genital kanalında da yüksek ilaç konsantrasyonları tespit edilmiştir.

400 mg tek dozun oral uygulamasını takiben insan dokularında bulunan pik konsantrasyonları (geometrik ortalama):

Doku

Konsantrasyon

Plazma oranı

Plazma

mg/L

—

Tükrük

mg/L

0.75-1.3

Kabarcık sıvısı

mg/L

1.71

Bronşiyel mukoza

mg/kg

1.7 – 2.1

Alveolar Makrofajlar

mg/kg

18.6 – 70.0

Epitel tabaka sıvısı

mg/L

5 – 7

Maksiller sinüs

mg/kg

2.0

Etmoid sinüs

mg/kg

2.1

Nazal Polip

mg/kg

2.6

İnterstisyel sıvı

mg/L

0.8-1.42,3

Kadın genital sistemi*

mg/kg

1.724

*400mg’lık tek bir dozun intravenöz uygulanması

1Uygulamadan 10 saat sonra,
2Bağlanmamış konsantrasyon
3Dozdan sonra 3 saatten 36 saate kadar

Biyotransformasyon:
Moksifloksasin Faz II biyotransformasyona uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sulfo-bileşiği (M1) ve bir glukuronid (M2) formunda böbrek ve safra/feçes yollarıyla atılır. M1 ve M2 insanlarda ilgili tek metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir.

Ne in vitro, ne de faz I klinik çalışmalarında, sitokrom P-450 enzimlerini kapsayan faz I biyotransformasyona uğrayan diğer ilaçlarla herhangi bir metabolik farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Uygulama yolundan bağımsız olarak, M1 ve M2 metabolitlerinin plazma konsantrasyonları ana ilaçtan daha düşüktür. Preklinik çalışmalarda her iki metabolit de ele alınmış, böylelikle güvenlilik ve tolerabiliteye yönelik potansiyel etkileşimler ekarte edilmiştir.

Eliminasyon:
Moksifloksasinin eliminasyonu, yaklaşık 12 saatlik bir ortalama terminal yarılanma ömrü ile plazmadan gerçekleşmektedir. 400 mg’lık tek dozu takiben ortalama görünür toplam vücut klerensi 179 – 246 ml/dakika arasında değişmektedir. Renal klerens yaklaşık 24 – 53 ml/dakika olup, ilacın böbreklerden kısmi tübüler reabsorpsiyonunu düşündürmektedir. Ranitidin ve probenesid ile birlikte uygulama ilacın renal klerensini değiştirmemiştir.

400 mg’lık tek doz sonrası, idrardan geri kazanım (değişmemiş ilaç için yaklaşık %19, M1 için yaklaşık % 2.5, ve M2 için yaklaşık %14) ve feçesten geri kazanım (değişmemiş ilaç için yaklaşık %25, M1 için yaklaşık % 36, ve M2 için geri kazanım yok) toplamda yaklaşık %96’dır.

Moksifloksasinin ranitidin veya probenesid ile beraber kullanımı ana ilacın renal klirensini değiştirmemiştir.

Ana bileşiğin kütle dengesi ve moksifloksasinin faz II metabolitleri, uygulama yolundan bağımsız olarak, oksidatif metabolizma verileri bulunmaksızın, yaklaşık %96-98’lik reabsorpsiyon göstermektedir. Eliminasyon yollarına göre (renal, renal olmayan, metabolik, metabolik olmayan gibi) kütle dengesinin detaylı incelenmesi ve uygulama yolu aşağıdaki tabloda verilmiştir:

400 mg’lık tek dozun reabsorpsiyonu (aritmetik ortalama ± standart sapma (SD))

Moksifloksasin

Sulfo-bileşiği (M1)

Glukuronid (M2)

∑

İdrar p.o.

19.4 ± 1.2

2.5 ± 0.6

13.6 ± 2.8

35.4 ± 1.8

Dışkı p.o

25.4 ± 3.1

35.5 ± 3.2

–

60.9 ± 5.1

∑ p.o. (n=6)

44.8 ± 3.3

37.9 ± 3.6

13.6 ± 2.8

96.3 ± 4.3

İdrar i.v.

21.9 ± 3.6

2.5 ± 0.9

13.8 ± 2.0

38.1 ± 2.1

Dışkı i.v

25.9 ± 4.3

34.4 ± 5.6

–

60.2 ± 9.2

∑ i.v. (n=5)

47.8 ± 7.2

36.8 ± 5.9

13.8 ± 2.0

98.4 ± 10.5

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

50-800 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’a kadar dozlarda farmakokinetik doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Etnik gruplar arasında farklılıklar:
Beyaz, Japon, Siyah ve diğer etnik gruplarda olası etnik farklılıklar incelenmiştir. Farmakokinetik açıdan klinik olarak anlamlı herhangi bir etnik farklılık saptanamamıştır.

Cinsiyet:
Moksifloksasinin farmakokinetiğinde (EAA ve Cmaks) erkek ve kadın denekler arasında % 33 farklılık vardır. İlacın absorpsiyonu cinsiyetten etkilenmemiştir. EAA and Cmaks’daki bu farklılıklar, cinsiyete değil vücut ağırlığındaki farka bağlanmıştır. Bunlar klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Hafif ve şiddetli karaciğer bozukluğu (Child Pugh A-C) olan hastaların moksifloksasin plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllüler veya normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalar ile karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı bir farklılık göstermemektedir (Karaciğer sirozu olan hastalarda kullanım için Uyarılar bölümüne bakınız.)

Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Moksifloksasin farmakokinetiği böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dakika/1.73m2 dahil) ile ve hemodiyaliz ve sürekli ayakta periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarında anlamlı olarak değişmemektedir.

Yaşlılar:
Moksifloksasinin farmakokinetiği yaştan etkilenmemektedir.

Çocuklar ve adolesanlar:
Moksifloksasin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Sıçanlarda ve maymunlarda hematopoetik sistemde (eritrosit ve trombosit sayısında hafif düşüş) etkiler görülmüştür. Diğer kinolonlarda olduğu gibi, sıçanlar, maymunlar ve köpeklerde hepatoksisite (karaciğer enzimlerinde artış ve vaküler dejenerasyon) görülmüştür. Maymunlarda merkezi sinir sistemi toksisitesi (konvülsiyonlar) oluşmuştur. Bu etkiler yalnızca yüksek moksifloksasin dozlarından sonra ya da uzun süren tedaviden sonra görülmüştür.

Moksifloksasin, diğer kinolonlar gibi bakteriler veya memeli hücrelerinin kullanıldığı in vitro testlerde genotoksik özellik göstermiştir. Bu etkiler, bakterilerdeki giraz ile etkileşim ve – daha yüksek konsantrasyonlarda – memeli hücrelerinde topoizomeraz II ile bir etkileşim ile açıklanabileceği için, genotoksisite için bir eşik konsantrasyonu olduğu varsayılabilir. In vivo testlerde, çok yüksek moksifloksasin dozlarının kullanılmasına rağmen hiçbir genotoksisite kanıtı bulunmamıştır. Böylece, insandaki terapötik dozda yeterli bir güvenlik marjı sağlanabilir. Sıçanlarda yapılan bir inisiasyon promosyon çalışmasında moksifloksasinin karsinojenik olmadığı tespit edilmiştir.

Birçok kinolon fotoreaktiftir ve fototoksik, fotomutajenik ve fotokarsinojenik etkilere neden olabilir. Bunun aksine, in vitro ve in vivo çalışmalardan oluşan kapsamlı bir programda test edildiğinde moksifloksasinin, fototoksik ve fotojenotoksik özelliklerden yoksun olduğu kanıtlanmıştır. Aynı koşullar altında diğer kinolonlar etkilere neden olmuştur.

Yüksek konsantrasyonlarda, moksifloksasin kalbin gecikmiş doğrultucu potasyum akımının hızlı bileşeninin bir inhibitörüdür ve dolayısıyla QT aralığının uzamasına neden olabilir. Köpeklerde yapılan toksikoloji çalışmalarında kullanılan ≥ 90 mg/kg’lık oral dozlar, ≥ 16 mg/L’lik plazma konsantrasyonlarıyla sonuçlanarak QT uzamasına neden olmuş, ancak aritmiye neden olmamıştır.

Sadece insan dozunun 50 katından fazla (> 300 mg/kg) yüksek kümülatif intravenöz uygulama sonrasında, ≥200 mg/L’lik plazma konsantrasyonları oluşmuş (terapötik seviyenin 40 katından fazla), geri dönüşümlü, ölümcül olmayan ventriküler aritmiler görülmüştür.

Kinolonların, olgunlaşmamış hayvanlarda majör diarthrodial eklemlerin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu bilinmektedir. Juvenil köpeklerde eklem toksisitesine neden olan en düşük moksifloksasin oral dozu, mg/kg bazında (50 kg’lık bir vücut ağırlığı varsayılarak) önerilen maksimum 400 mg’lık terapötik dozun dört katıydı ve plazma konsantrasyonları, maksimum terapötik dozun iki ila üç katından daha fazlaydı.

Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan toksisite testleri (altı aya kadar tekrarlanan doz uygulaması), okülotoksik risk ile ilgili hiçbir belirti ortaya koymamıştır.

Köpeklerde, ≥ 20 mg/L’lik plazma konsantrasyonlarına yol açan yüksek oral dozlar (≥ 60 mg/kg) elektroretinogramda değişikliklere ve izole vakalarda retina atrofisine neden olmuştur.

Sıçanlarda, tavşanlarda ve maymunlarda yapılan üreme çalışmaları, moksifloksasinin plasentaya aktarıldığını göstermektedir.

Sıçanlarda (p.o. ve i.v.) ve maymunlarda (p.o.) yapılan çalışmalar, moksifloksasinin uygulanmasının ardından teratojenisite ya da fertilite bozukluğuna dair herhangi bir kanıt göstermemiştir. Tavşanların fetüslerinde, ağır maternal toksisite ile ilişkili bir dozda (20 mg/kg i.v.) vertebra ve kaburgada

malformasyon

plazma

konsantrasyonlarında maymunlarda ve tavşanlarda abortus insidansında bir artış görülmüştür. Sıçanlarda, mg/kg bazında maksimum önerilen dozun 63 katında, fetal ağırlık azalması, prenatal kayıplarda artış, gebelik süresinde biraz artış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesinde artış gözlenmiş, plazma konsantrasyonları ise insan terapötik doz aralığında kalmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin Selüloz
Mısır Nişastası
Povidon K-30
Kolloidal Silikon Dioksit
Magnezyum Stearat
Titanyum dioksit
Kırmızı demir oksit
İndigokarmin mavisi

6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü
24ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C’ nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
7 tabletlik PVC/PVDC Alüminyum blister ambalajda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
ATABAY KİMYA SAN. TİC. A. Ş.

Acıbadem, Köftüncü Sok. No:1
34718 Kadıköy/İSTANBUL
Tel: 0216 326 69 65
Fax: 0216 340 13 77

8. RUHSAT NUMARASI
226/33

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi

: 06.10.2010

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLEME TARİHİ