OLMECOMB PLUS 40 MG /10 MG /12,5 MG 30 FILM KAPLI TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
OLMECOMB PLUS 40 mg/10 mg/12,5 mg film kaplı tablet

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin maddeler:
Olmesartan medoksomil 40 mg
Amlodipin besilat 13,86 mg (10 mg amlodipine eşdeğer) Hidroklorotiyazid 12,5 mg

Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat DC 143 mg
Lesitin (soya) (E322) 0,35 mg
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.

Turuncu, oblong, bikonveks film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılır.

Ek tedavi
OLMECOMB PLUS, iki bileşenli formülasyon olarak kullanılan olmesartan medoksomil ve amlodipin kombinasyonu tedavisi ile kan basıncının yeterli düzeyde kontrol altına alınamadığı yetişkin hastalarda endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

İkame tedavisi
OLMECOMB PLUS iki bileşenli kombinasyon (olmesartan medoksomil ve amlodipin veya olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid) ve tek bileşenli formülasyon (hidroklorotiyazid veya amlodipin) olarak alınan olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazid kombinasyonunda kan basıncı yeterli oranda kontrol edilen hastalarda ikame tedavisi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinlerde
OLMECOMB PLUS için önerilen doz günde bir tablettir.

Ek tedavi
OLMECOMB PLUS 40 mg/10 mg/12,5 mg, kan basıncı iki bileşenli kombinasyon olarak olmesartan medoksomil 40 mg ve amlodipin 10 mg ile veya OLMECOMB PLUS 40 mg/5 mg/12,5 mg ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda kullanılabilir.

1

Üçlü bileşen kombinasyonuna değiştirmeden önce ayrı ayrı bileşenlerin dozajının aşamalı bir titrasyonu önerilmektedir. Klinik açıdan uygun olduğunda, iki bileşenli kombinasyondan üç bileşenli kombinasyona doğrudan değişiklik düşünülebilir.

İkame tedavisi
Aynı anda iki bileşenli kombinasyon (Olmesartan medoksomil ve amlodipin veya olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid) ve tek bileşenli formülasyon (hidroklorotiyazid veya amlodipin) olarak alınan olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun sabit dozlarıyla kontrol edilen hastalar aynı bileşen dozlarını içeren OLMECOMB PLUS ile değiştirilebilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Önerilen maksimum OLMECOMB PLUS dozu günde 40 mg/10 mg/25 mg’dır.

Uygulama şekli:
Tabletler yeterli miktarda sıvı ile yutularak alınır (örn. bir bardak su).

Tabletler çiğnenmemelidir ve her gün aynı zamanda alınmalıdır. OLMECOMB PLUS yemekle ya da aç karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-60 mL/dk.) bu hasta grubunda 40 mg olmesartan medoksomil dozajı ile ilgili sınırlı deneyim nedeniyle maksimum doz OLMECOMB PLUS 20 mg/5 mg/12,5 mg’dır. Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda potasyum ve kreatinin serum konsantrasyonlarının izlenmesi önerilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi<30 ml/dk) OLMECOMB PLUS kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:
OLMECOMB PLUS hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda maksimum doz günde 1 kez OLMECOMB PLUS 20 mg/5 mg/12,5 mg’ı aşmamalıdır. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda kan basıncı ve böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi önerilir.

Tüm kalsiyum antagonistlerinde olduğu gibi, amlodipinin yarılanma ömrü karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda uzamaktadır. Bu nedenle, OLMECOMB PLUS bu hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Şiddetli derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipinin farmakokinetik özellikleri çalışılmamıştır. Amlodipin karaciğer yetmezliği olan hastalarda en düşük dozla başlatılmalı ve yavaş yavaş titre edilmelidir.

2

OLMECOMB PLUS şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2), kolestaz veya

safra tıkanıklığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik verileri bulunmaması nedeniyle OLMECOMB PLUS’ın 18 yaşın

altındaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

Yaşlı hastalarda; özellikle günde 40 mg/10 mg/12,5 mg’lık maksimum OLMECOMB PLUS

dozunda dikkatli kullanım ve kan basıncının yakından takip edilmesi önerilmektedir. Yaşlı

hastalarda, doz artışı dikkatli bir şekilde yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

75 yaş ve üstü yaşlı hastalarda OLMECOMB PLUS kullanımı ile ilgili sınırlı veri

bulunmaktadır. Kan basıncının yakından takip edilmesi ve daha dikkatli olunması önerilir.

4.3.Kontrendikasyonlar

−Etkin maddelerin, dihidropiridin türevlerinin veya sülfonamid kaynaklı maddelerin

(hidroklorotiyazid bir sülfonamid türevi ilaç olduğu için) veya diğer yardımcı maddelerin

herhangi birine (bkz. Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlılık

−Gebelik (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

−Şiddetli böbrek yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2)

−Refrakter hipokalemi, hiperkalsemi, hiponatremi ve semptomatik hiperürisemi

−Şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz ve biliyer obstrüktif bozukluklar (Bkz. Bölüm 5.2)

−OLMECOMB PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus

veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz.

Bölüm 4.5 ve 5.1).

Amlodipin bileşeninden dolayı OLMECOMB PLUS aşağıdaki durumlarda da kontrendikedir:

−Şok (kardiyojenik şok dahil).

−Şiddetli hipotansiyon.

−Sol ventrikül çıkışının tıkanıklığı (örn. ileri derecede aort stenozu).

−Akut miyokardiyal enfarktüs sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği.

OLMECOMB PLUS lesitin (soya) (E322) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan kişiler

bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipovolemi veya sodyum eksikliği olan hastalar:

Etkin diüretik tedavisi, diyet ile alınan tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma nedeniyle volüm

ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk doz sonrası semptomatik hipotansiyon

gelişebilir. OLMECOMB PLUS uygulamasından önce bu durumun düzeltilmesi veya

tedavinin başlangıcında yakın tıbbi takip yapılması önerilir.

3

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin uyarılmasıyla diğer durumlar:
Vasküler tonusu ve renal fonksiyonu esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesine bağlı olan hastalarda (örn. şiddetli konjestif kalp yetmezliği veya böbrek arter stenozu dahil altta yatan bir böbrek hastalığı olan hastalar), bu sistemi etkileyen ilaçlarla tedavi, akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veya nadiren akut renal yetmezlik ile ilişkilendirilmiştir.

Renovasküler hipertansiyon:
Bilateral renal arter stenozu veya fonksiyon gören tek böbreğinin arterinde stenozu olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçlar ile tedavi edildiğinde, ciddi hipotansiyon ve renal yetmezlik riskinde artış vardır.

Renal yetmezliği ve böbrek transplantasyonu:
Renal yetmezliği olan hastalarda OLMECOMB PLUS kullanıldığında potasyum ve kreatinin serum konsantrasyonlarının periyodik olarak izlenmesi önerilir.

OLMECOMB PLUS’ın şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi<30 ml/dk) kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Renal yetmezliği olan hastalarda tiyazid diüretikle ilişkili azotemi meydana gelebilir.

Progresif böbrek yetmezliği görülürse diüretik tedavinin kesilmesi düşüncesiyle tedavinin

böbrek

transplantasyonu yapılmış hastalarda veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <12 ml/dk) OLMECOMB PLUS uygulaması ile ilgili deneyim yoktur.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin dual blokajı (RAAS):
Duyarlı kişilerde, özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullanımlarında hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akut renal yetmezlik dahil) rapor edilmiştir. RAAS’ın dual blokajına yol açtığından ARB veya ACE inhibitörlerinin aliskiren ile beraber kullanımı önerilmemektedir. Aliskirenin ARB’ler veya ACE inhibitörleri ile beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Hepatik yetmezlik:
Hepatik yetmezliği olan hastalarda amlodipin ve olmesartan medoksomile maruz kalım artar (bkz. Bölüm 5.2).

4

Ayrıca, karaciğer yetmezliği ve ilerleyen karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazid tedavisi sırasında sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler, hepatik koma halini hızlandırabilir.

Hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda OLMECOMB PLUS dikkatle kullanılmalıdır.

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil dozu 20 mg’ı aşmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, amlodipin doz aralığındaki en düşük dozda başlatılmalı ve hem tedavi başında hem de doz artırılırken dikkatli olunmalıdır.

OLMECOMB PLUS kullanımı, şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz veya safra tıkanıklığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Aort kapağı veya mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:
OLMECOMB PLUS’ın amlodipin bileşeninden dolayı, tüm diğer vazodilatörler ile olduğu gibi, aort kapağı veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati bulunan hastalarda özellikle dikkatli kullanım gereklidir.

Primer aldosteronizm:
Primer aldosteronizm hastaları, genellikle, renin anjiyotensin sisteminin inhibisyonu yoluyla etki eden antihipertansif ilaçlara yanıt vermezler. Dolayısıyla, OLMECOMB PLUS’ın bu hastalarda kullanılması önerilmez.

Metabolik ve endokrin etkiler:
Tiyazid tedavisi glukoz toleransını azaltabilir. Diyabetik hastalarda, insülinin veya oral hipoglisemik ajanların dozaj ayarlamaları gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5). Tiyazid tedavisi sırasında gizli diabetes mellitus aşikar duruma gelebilir. Kolesterol ve trigliserid düzeylerindeki artışlar tiyazid diüretik tedavisiyle ilişkili oldukları bilinen istenmeyen etkilerdir. Tiyazid tedavisi gören bazı hastalarda hiperürisemi meydana gelebilir ve yatkın hastalarda guta neden olabilir.

Elektrolit dengesizliği:
Diüretik tedavi uygulanan her hastada olduğu gibi, uygun aralıklarla serum elektrolitlerinin izlemi yapılmalıdır.

Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler sıvı veya elektrolit dengesizliğine neden olabilir (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz). Sıvı ve elektrolit dengesizliğinin uyarı belirtileri ağız kuruluğu, susuzluk, zayıflık, letarji, uykulu olma, huzursuzluk, kas ağrıları veya kramplar, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve mide bulantısı veya kusma gibi gastrointestinal bozukluklardır (bkz. Bölüm 4.8).

5

Karaciğer sirozu olan hastalarda, brisk diürezi olan hastalarda, ağızdan yetersiz elektrolit alımı olanlarda ve birlikte kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon (ACTH) kullanan hastalarda hipokalemi riski çok daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.5).

Öte yandan özellikle kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği ve diyabeti olan hastalarda OLMECOMB PLUS’ın bir bileşeni olan olmesartan medoksomil ile tedavi anjiyotensin-II reseptörlerinin (AT1) antagonizmine bağlı olarak hiperkalemiye neden olabilir. Risk altındaki hastalarda serum potasyum düzeyleri yakından takip edilmelidir. OLMECOMB PLUS’ın potasyum tutucu diüretiklerle, potasyum preparatları ile, potasyum içeren yapay tuzlarla ya da potasyum düzeylerini artırıcı diğer ilaçlarla (örn. heparin sodyum) birlikte kullanımı serum potasyum düzeylerini artırabileceğinden potasyum düzeyleri yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Olmesartan medoksomilin diüretik kaynaklı hiponatremiyi azaltacağı veya önleyeceği konusunda bir bilgi yoktur. Klorür eksikliği genellikle hafif olur ve çoğu zaman tedavi gerektirmez.

Tiyazid diüretikleri, bilinen bir kalsiyum metabolizma bozukluğu olmayan durumlarda

konsantrasyonlarına neden olabilirler.

Hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin bir işareti olabilir. Paratiroit fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid tedavisi kesilmelidir.

Tiyazidlerin, idrarla magnezyum atılımını artırdığı gösterilmiştir; bu durum hipomagnezemiye neden olabilir.

Ödemli hastalarda sıcak havalarda dilüsyonel hiponatremi meydana gelebilir.

Lityum:
Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri gibi, OLMECOMB PLUS ve lityumun eş zamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Kalp yetmezliği
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibe edilmesi sonucunda duyarlı bireylerde böbrek fonksiyonlarında değişiklikler beklenebilir.

Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin faaliyetine bağlı olabilen şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör antagonisti ile tedavi, oligüri ve/veya ilerleyen azotemi ve (nadiren) akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ilişkilendirilmiştir.

Kalp yetmezliği olan hastalar dikkatli bir şekilde tedavi edilmelidir. Amlodipin ile ağır kalp yetmezliği olan hastalarla yapılan uzun vadeli plasebo kontrollü bir çalışmada (NYHA III ve IV), pulmoner ödem için bildirilen görülme sıklığı plasebo grubuna kıyasla amlodipin grubunda daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 5.1). Amlodipin de dahil kalsiyum kanal

6

blokörleri; kardiyovasküler olayları ve ölüm riskini arttırabileceğinden konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Sprue-benzeri enteropati
Çok nadir durumlarda, olmesartan alan hastalarda ilaca başlandıktan birkaç ay ile birkaç yıl sonrasında muhtemelen lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli, kronik diyare ile kilo kaybı bildirilmiştir. Hastaların bağırsak biyopsisi genellikle villöz atropi gösterir. Bir hasta olmesartan ile tedavi sırasında bu semptomları geliştirirse ve başka belirgin bir etiyolojinin bulunmadığı durumlarda olmesartan tedavisi hemen kesilmelidir ve yeniden başlanmamalıdır. Olmesartanı bıraktıktan sonraki haftada diyarede bir iyileşme olmazsa başka bir uzmanın da (örn. gastroenterolog) görüşünün alınması düşünülmelidir.

Koroidal efüzyon akut miyop ve sekonder dar açılı glokom:
Bir sülfonamid türü olan hidroklorotiyazid, görme alanı kusuru olan koroidal efüzyon, kısa süreli akut miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosinkratik bir reaksiyona yol açabilir. Semptomlar, görüş keskinliğinin azalmaya başlaması veya oküler ağrı içerir ve bu sempomlar tipik olarak ilaca başladıktan saatler veya haftalar içinde ortaya çıkar. Akut dar açılı glokom tedavi edilmezse kalıcı görme kaybına yol açabilir. Primer tedavi, hidroklorotiyazidin mümkün olan en kısa süre içerisinde kesilmesidir. İntraoküler basınç kontrol altına alınamazsa acil tıbbi ve cerrahi tedavileri başvurulması düşünülebilir. Sülfonamid ve penisilin alerjisi geçmişi, akut dar açılı glokom gelişimine yönelik bir risk faktörü olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Gebelik:
Gebelik sırasında anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımı başlatılmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri tedavisinin sürdürülmesinin gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanım için tesis edilen bir güvenlilik profili uygun alternatif anti hipertansif tedavilere yönlendirilmelidir. Gebelik tespit edildikten sonra, anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle tedavi hemen kesilmelidir ve uygun olması durumunda alternatif bir tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Pediyatrik popülasyon:
OLMECOMB PLUS, çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde endike değildir.

Yaşlı hastalar:
Yaşlı hastalarda doz artırımları dikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Işığa duyarlılık:
Tiyazid diüretikleri kullanımı sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonlarına ilişkin vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer OLMECOMB PLUS tedavisi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu gelişirse, tedavinin durdurulması önerilmektedir. Eğer diüretik tedavinin yeniden başlatılması gerekli ise, güneş ışığı veya yapay (suni) UVA ışınlarına maruz kalan alanların korunması önerilmektedir.

7

Melanom dışı cilt kanseri:
Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom ve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite yapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhal bildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli koruma uygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalarda hidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Akut Solunum Toksisitesi
Hidroklorotiyazid aldıktan sonra akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) dahil olmak üzere çok seyrek olarak ciddi akut solunum toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Pulmoner ödem tipik olarak, hidroklorotiyazid alımından sonra dakikalar ila saatler içinde gelişir. Semptomlar başlangıçta dispne, ateş, pulmoner bozulma ve hipotansiyonu içerir. ARDS teşhisinden şüpheleniliyorsa, OLMECOMB PLUS tedavisi durdurulmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Hidroklorotiyazid alımını takiben daha önce ARDS yaşayan hastalara hidroklorotiyazid uygulanmamalıdır.

Diğer:
Diğer tüm antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı azalması miyokard infarktüsü veya inme ile sonuçlanabilir.

Hidroklorotiyazide karşı hipersensitivite reaksiyonları alerji veya bronşiyal astım hikayesi olan ya da olmayan hastalarda görülmekle birlikte, alerji veya bronşiyal astım hikayesi olanlarda görülme olasılığı daha yüksektir.

Tiyazid grubu diüretiklerle, sistemik lupus eritamatozusun aktif hale gelebildiği veya alevlenebildiği bildirilmiştir.

Etnik farklılıklar
Diğer tüm anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi, olmesartanın kan basıncını düşürücü etkisi siyah ırktan hastalarda, siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşüktür. Ancak OLMECOMB PLUS ile yapılan siyah ırktan hastaların katıldığı (%30) üç klinik çalışmadan birinde bu etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

OLMECOMB PLUS laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

8

4.5.Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
OLMECOMB PLUS kombinasyonuyla ilişkili potansiyel etkileşimler:
Eş zamanlı kullanımı önerilmeyenler:
Lityum:
Lityumun anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve nadiren anjiyotensin II reseptörü antagonistleriyle eş zamanlı olarak uygulanması sırasında, serum lityum konsantrasyonunda geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Ayrıca, lityumun böbrek klirensi tiyazidlerce düşürülür ve sonuç olarak lityum toksisitesi riski artabilir. Dolayısıyla, OLMECOMB PLUS ve lityumun eş zamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Kombinasyon kullanımının zorunlu olduğu durumlarda serum lityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir.

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanım
Baklofen:
Antihipertansif etkinin kuvvetlenmesi/artışı meydana gelebilir.

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar:
NSAİD’ler (asetilsalisilik asit (> 3 g/gün), COX-2 inhibitörleri ve seçici olmayan NSAİD’ler) tiyazid diüretiklerin ve anjiyotensin II reseptörü antagonistlerinin antihipertansif etkisini azaltabilir.

Böbrek fonksiyonu sorunlu olan bazı hastalarda (örn. su kaybı olan hastalar veya böbrek fonksiyonu sorunlu olan yaşlı hastalarda), siklooksijenazı ve anjiyotensin II reseptör antagonistini inhibe eden ajanların bir arada uygulanması, olası akut böbrek yetmezliği dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunda genellikle geri dönüşümlü olan daha fazla bozulmaya neden olabilir. Dolayısıyla, kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar yeterli derecede hidrate edilmeli ve eş zamanlı tedavinin başlamasından sonra ve sonrasında periyodik olarak böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

Hesaba katılması gereken eş zamanlı kullanım
Amifostin:
Antihipertansif etkinin kuvvetlenmesi/artışı meydana gelebilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar:
OLMECOMB PLUS’ın kan basıncını azaltıcı etkisi diğer antihipertansif ilaçların kullanımıyla artabilir.

Alkol, barbiturat, narkotikler veya antidepresanlar: Ortostatik hipotansiyon şiddetlenebilir.

Olmesartan medoksomil ile ilişkili potansiyel etkileşimler: Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez.

9

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör blokörleri:
Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ile birlikte kullanılması yoluyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir.

Aliskiren:
ARB veya ACE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Aliskiren’in diğer renin-anjiyotensin-aldosteron sistem blokerleri (ARB veya ACE inhibitörleri) ile birlikte kullanımı, advers olaylarda (hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek yetmezliği gibi) artışa neden olur.

Potasyum düzeyini etkileyen ilaçlar:
Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri ve serum potasyum düzeylerini artırabilecek diğer ilaçların (örn. heparin,) eş zamanlı kullanımı (bkz. Bölüm 4.4) serum potasyumunda artışa neden olabilir. Potasyumu etkileyecek ilaçların OLMECOMB PLUS ile birlikte reçete edilmesi gerekirse serum potasyumun izlenmesi önerilmektedir.

Ek Bilgi
Safra asidi bağlayıcı kolesevelam:
Safra asidi bağlayıcı kolesevelam hidroklorürün olmesartan ile eş zamanlı uygulanması, olmesartanın sistemik maruziyetini ve doruk plazma konsantrasyonunu azaltır ve t1/2’yi düşürür. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorürden en az 4 saat önce uygulanması ilaç etkileşim etkisini azaltmıştır. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorür dozundan en az 4 saat önce uygulanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

olmesartanın

biyoyararlanımında orta derecede bir azalma gözlenmiştir.

Olmesartan medoksomilin varfarinin farmakokinetik özellikleri veya farmakodinamik özellikleri veya digoksinin farmakokinetik özellikler üzerinde önemli bir etkisi yoktur.

Olmesartan medoksomil ile pravastatinin birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde her iki bileşenin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir.

Olmesartanın insan sitokromu P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde in vitro klinik olarak anlamlı inhibitör etkisi yoktur ve sıçan sitokrom P450 aktivitesi üzerinde de etki göstermemiştir veya bu etkileri çok düşük düzeyde olmuştur. Yukarıda sayılan sitokrom P450 enzimleriyle metabolize olan ilaçlarla olmesartan arasında klinik olarak anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.

10

Amlodipin ile ilişkili potansiyel etkileşimler:
Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanım

Diğer ilaçların amlodipin üzerindeki etkileri
CYP3A4 inhibitörleri:

Amlodipinin güçlü veya orta düzey CYP3A4 inhibitörleriyle (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem) birlikte kullanılması amlodipin maruziyetinde anlamlı bir artışa yol açabilir. Bu farmakokinetik varyasyonların klinik anlamı yaşlı insanlarda daha belirgin olabilir. Bu nedenle, klinik izleme ve doz ayarlaması gerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri:
CYP3A4’ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. rifampisin, sarı kantaron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncının izlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

hastalarda

biyoyararlanımı artırarak kan basıncı düşürücü etkileri artırabileceğinden tavsiye edilmez.

Dantrolen (infüzyon)
Hayvanlarda, verapamil veya intravenöz dantrolen uygulamasından sonra hiperkalemiyle ilişkili ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlemlenmiştir.

Hiperkalemi riskinden dolayı; malign hipertermiye duyarlı olan hastalarda ve malign hipertermi tedavisi sırasında amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleriyle birlikte eş zamanlı uygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

Amlodipinin diğer ilaçlara etkileri:
Amlodipinin kan basıncını düşürme etkisi diğer antihipertansif ilaçlarına kan basıncı düşürme etkisini artırır.

Klinik etkileşim çalışmalarında, amlodipinin atorvastatin, digoksin veya varfarinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.

Simvastatin
10 mg amlodipinin çoklu dozları ile 80 mg simvastatinin ile birlikte uygulanması, tek başına simvastatine göre simvastatin maruziyetinde %77 artışa yol açmıştır. Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozu günde 20 mg olarak sınırlandırılmalıdır.

Takrolimus
Amlodipin ile birlikte uygulandığında kandaki takrolimus seviyesinin artma riski bulunmaktadır. Ancak bu etkileşimin farmakokinetik mekanizması tam olarak anlaşılmış değildir. Takrolimus toksisitesinden kaçınmak için, takrolimus ile tedavi gören bir hastaya amlodipin uygulandığında, hastanın kan takrolimus seviyesinin izlenmesi ve gerektiğinde takrolimus dozunun ayarlanması gerekir.

11

Rapamisin Mekanik Hedef (mTOR) İnhibitörleri:
Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. mTOR inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı ile amlodipin, mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir.

Siklosporin
Renal transplant hastaları ile yürütülen prospektif bir çalışmada; siklosporinin amlodipin ile birlikte uygulanması ile, siklosporin çukur düzeylerinde ortalama %40’lık bir artış gözlemlenmiştir. OLMECOMB PLUS’ın siklosporin ile birlikte uygulanması siklosporin maruziyetini arttırabilir. Birlikte kullanım sırasında siklosporin çukur düzeyleri izlenmeli ve gerektiğinde siklosporin dozu azaltılmalıdır.

Hidroklorotiyazid ile ilişkili potansiyel etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez.

Potasyum düzeyini etkileyen ilaçlar:
Hidroklorotiyazidin potasyum tüketen etkisi (bkz. Bölüm 4.4) potasyum kaybı ve hipokalemi ile ilişkili diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında artabilir (örn. diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum veya salisilik asit türevleri). Dolayısıyla, bunlarla eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez.

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanım

Kalsiyum tuzları:
Tiyazid diüretikleri, azalan atılıma bağlı olarak serum kalsiyumunu artırabilir. Eğer kalsiyum destekleyici ajanların verilmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli ve kalsiyum dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:
Hidroklorotiyazid emilimi, anyonik değişim reçinelerinin mevcudiyetinde bozulur.

Dijital glikozitler:
Tiyazid kaynaklı hipokalemi veya hipomagnezemi, dijitalis kaynaklı kardiyak aritmilerin başlamasına sebep olabilir.

Serum potasyum bozukluklarının etkilendiği ilaçlar:
OLMECOMB PLUS serum potasyum bozukluklarından etkilenen ilaçlar (örn. dijital glikozitler ve antiaritmikler) ve torsades de pointes (ventriküler taşikardi) indükleyen ilaçlar (bazı antiaritmikler dahil) ile uygulandığında serum potasyumunun periyodik izlenmesi ve EKG önerilir; hipokalemi torsades de pointes için predispozan faktördür:

-Sınıf Ia antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid). -Sınıf III antiaritmikler (örneğin amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

12

-Bazı antipsikotikler (örneğin tiyoridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiyaprid, pimozid, haloperidol, droperidol). -Diğerleri (örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinsamin IV).

Nondepolarizan iskelet kası gevşeticileri (örn. tübokürarin):
Nondepolarizan iskelet kası gevşeticilerinin etkisi hidroklorotiyazid ile artırılabilir.

Antikolinerjik ilaçlar (örn. atropin, biperiden):
Gastrointestinal motilite ve mide boşaltım hızının düşüşüyle tiyazid tipi diüretiklerin biyoyararlılıklarının artışı.

Antidiyabetik ilaçlar (oral ajanlar ve insülin):
Bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik ilacın doz ayarı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Metformin:
Hidroklorotiyazide bağlı olarak olası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatle kullanılmalıdır.

Beta-blokörler ve diazoksit:
Beta-blokörler ve diazoksitin hiperglisemik etkisi tiyazidlerle artabilir.

Presör aminler (örn. noradrenalin):
Presör aminlerin etkisi azalabilir.

Gut tedavisinde kullanılan ilaçlar (örn. probenesid, sülfinpirazon ve allopurinol):
Ürikozürik ilaçların dozlarının ayarlaması gerekli olabilir çünkü hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini artırabilir. Probenesid veya sülfinpirazon dozunda artış gerekli olabilir.

Tiyazidin eş zamanlı uygulanması allopurinole karşı aşırı duyarlılık insidansını artırabilir.

Amantadin
Tiyazidler amantadininin neden olduğu advers etkilerin riskini artırabilir.

Sitotoksik ajanlar (örneğin siklofosfamid, metotreksat):
Tiyazidler sitotoksik ilaçların böbrekten atılımını azaltabilir ve miyelosüpresif etkilerini artırabilir.

Salisilatlar:
Salisilatlar yüksek dozlarda kullanıldığı takdirde, hidroklorotiyazid salisilatların santral sinir sistemi üzerindeki toksik etkisini artırabilir.

Metildopa:
Hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanımıyla hemolitik aneminin oluştuğunu gösteren bildirimler olmuştur.

13

Siklosporin:
Siklosporinle eş zamanlı tedavi, hiperürisemi riskini ve gut tipi komplikasyonları artırabilir.

Tetrasiklinler:
Tetrasiklinler ile tiyazidlerin eş zamanlı kullanımı ürede tetrasiklinin indüklediği artış riskini artırır. Bu etkileşim muhtemelen doksisiklin için geçerli değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon:
18 yaşın altındaki hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6.Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi
Gebelik döneminde tüm trimesterlerde OLMECOMB PLUS kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Olmesartan medoksomil
Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin gebelik döneminde kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk üç aylık döneminde ADE-inhibitörleriyle tedavi görmenin ardından teratojenite riskiyle ilgili epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; bununla birlikte küçük bir risk artışı ihtimal dışı bırakılamaz. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile ilgili kontrollü epidemiyolojik veriler olmamasına rağmen, bu ilaç sınıfı için de benzer riskler mevcutolabilir. Sürekli anjiyotensin II reseptör blokörü tedavisinin gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanım için belirlenmiş bir güvenlilik profili bulunan alternatif anti hipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tanısı konulduğunda, anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle tedavi hemen kesilmelidir ve uygun olması durumunda alternatif bir tedavi başlatılmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle tedavi görmenin insan fetotoksisitesine (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios ve

toksisiteye (böbrek yetmezliği,

hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruziyetin gebeliğin 2. trimesterinden itibaren gerçekleşmesi durumunda renal fonksiyon ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi önerilir.

14

Anneleri anjiyotensin II reseptör antagonistleri almış olan yenidoğanlar hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (Bkz Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiyazid
Gebelik sırasında, özellikle ilk üç aylık dönem boyunca, hidroklorotiyazid ile sınırlı deneyim vardır. Hayvan çalışmaları yetersizdir.

Hidroklorotiyazid plasentayı geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması temelinde 2. ve 3. üç aylık dönem sırasında kullanımı fetüs-plasenta perfüzyonunu tehlikeye sokabilir ve sarılık, elektrolik denge bozukluğu ve trombositopeni gibi fötal ve neonataletkiler yaratabilir.

Hidroklorotiyazid hastalığın gidişatı üzerinde faydalı bir etki olmaksızın plazma hacmi azalması ve plasental hipoperfüzyon riski sebebiyle gebelik ödemi, gebelik hipertansiyonu veya preeklampsi için kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid başka bir tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde hamile kadınlarda esansiyel hipertansiyon için kullanılmamalıdır.

Amlodipin
Gebelikte maruziyet olayları ile ilgili sınırlı sayıdaki veriler, amlodipin ve diğer kalsiyum reseptör antagonistlerinin fetüsün sağlığı üzerinde zararlı bir etkiye sahip olduğunu göstermemektedir. Ancak doğum eyleminin uzaması riski bulunabilir.

Laktasyon dönemi
Emzirme döneminde OLMECOMB PLUS tavsiye edilmemektedir ve özellikle bir yeni doğan veya prematüre bebeğin anne sütüyle beslenmesi süresince, laktasyonda kullanım ile ilgili daha iyi güvenlik profiline sahip alternatif tedaviler tercih edilebilir.

Olmesartan emziren sıçanların sütüne geçer. Ancak, olmesartanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak %3-7 ve en fazla %15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye devam etme/etmeme veya amlodipin tedavisine devam etme/ etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipin tedavisinin anneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir. Dihidropiridin tipi benzer kalsiyum kanal blokörleri süte geçer. Emzirme sırasında olmesartan ve amlodipin kullanımı üzerine bir veri olmadığından, bu dönemde OLMECOMB PLUS kullanımı önerilmemektedir ve özellikle yeni doğanlar veya prematüre bebeklerin anne sütüyle beslenmesi süresince, laktasyonda kullanım ile ilgili daha iyi güvenlilik profillerine sahip alternatif tedaviler tercih edilir.

Hidroklorotiyazid anne sütüne az miktarda geçmektedir. Yüksek dozlarda tiyazid yoğun diüreze neden olarak süt üretimini inhibe edebilir. OLMECOMB PLUS’ın emzirme sırasında

15

kullanılması önerilmez. OLMECOMB PLUS emzirme sırasında kullanılırsa doz mümkün olan en alt düzeyde tutulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite
Kalsiyum kanal blokerleriyle tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin üreme yeteneği üzerindeki potansiyel etkisine ilişkin klinik veriler yetersizdir. Sıçanlarda yapılan bir çalışmada, erkek üreme yeteneği üzerinde olumsuz etkiler tespit edilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç veya makine kullanma kabiliyeti üzerindeki etkileri konusunda çalışma yapılmamıştır. Ancak, antihipertansif tedavi alan hastalarda baş dönmesini de içeren sersemlik hali, baş ağrısı, mide bulantısı veya yorgunluğun ara sıra meydan gelebileceği ve bu semptomların reaksiyon verme yeteneğini bozabileceği akılda tutulmalıdır. Özellikle tedavinin başında olmak üzere dikkatli davranılması önerilir.

4.8.İstenmeyen etkiler
OLMECOMB PLUS güvenliliği amlodipin ve hidroklorotiyazid ile birlikte olmesartan medoksomil alan 7.826 hasta üzerindeki klinik deneylerde incelenmiştir.

Klinik çalışmalar, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmaları ve spontan bildirimlerden elde edilen advers reaksiyonlar; OLMECOMB PLUS ve aynı zamanda her bir bileşenin güncel güvenlilik profiline dayanarak ayrı ayrı olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazid için Tablo 1’de özetlenmiştir.

OLMECOMB PLUS ile tedavi sırasında en sık rapor edilen advers reaksiyon periferik ödem, baş ağrısı ve baş dönmesini de içeren sersemlik halidir.

İstenmeyen etkilerin sınıflandırılmasında aşağıda belirtilen terminoloji kullanılmıştır: Çok yaygın (≥1/10)
Yaygın (≥1/100 – <1/10)
Yaygın olmayan (≥1/1.000 – <1/100)
Seyrek (≥1/10.000 – <1/1.000)
Çok seyrek (< 1/10.000)
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

16

Tablo 1: Olmesartan / Amlodipin / Hidroklorotiyazid kombinasyonu ve tek tek bileşenlerle advers reaksiyonun genel özeti

Advers
reaksiyonlar

Olmesartan / Amlodipin/ HCTZ

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygın

Nazofarenjit

Yaygın

İdrar yolu
enfeksiyonu

Yaygın

Yaygın

Sialadenit

Seyrek

İyi huylu
neoplazmlar,
malign ve
belirtilmemiş (kist ve polip dahil)

Melanom dışı cilt
kanseri (Bazal
hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli
karsinom)

Kan ve lenf sistemi
hastalıkları

Lökopeni

Seyrek

Trombositopeni

Yaygın
olmayan

Seyrek

Kemik iliği

depresyonu

Seyrek

Nötropeni/agranülo sitoz

Seyrek

Hemolitik anemi

Seyrek

Aplastik anemi

Seyrek

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anafilaktik reaksiyon

Yaygın
olmayan

aşırı

duyarlılık

Metabolizma ve beslenme
hastalıkları

Hiperkalemi

Yaygın
olmayan

Seyrek

Hipokalemi

Yaygın
olmayan

Yaygın

Anoreksi

Yaygın
olmayan

Glikozüri

Yaygın

Hiperkalsemi

Yaygın

Hiperglisemi

Yaygın

Hipomagnezemi

Yaygın

Hiponatremi

Yaygın

17

Hipokloremi

Yaygın

Yaygın

Çok
yaygın

Çok
yaygın

Hiperürisemi

Yaygın

Çok
yaygın

Hipokloremik alkoloz

Çok
seyrek

Hiperamilazemi

Yaygın

Konfüzyon durum

Seyrek

Yaygın

Depresyon

Yaygın
olmayan

Seyrek

Apati

Seyrek

İritabilite

Yaygın
olmayan

Huzursuzluk

Seyrek

Ruhsal
değişiklikler
(anksiyete dahil olmak üzere)

Uyku bozuklukları (uykusuzluk dahil olmak üzere)

Seyrek

Sinir sistemi hastalıkları

Baş dönmesini de içeren sersemlik hali

Yaygın

Yaygın

Yaygın

Yaygın

Baş ağrısı

Yaygın

Yaygın

Yaygın

Seyrek

Postural baş

dönmesi

Yaygın
olmayan

Presenkop

Yaygın
olmayan

Disguzi

Yaygın
olmayan

Hipertoni

Hipoestezi

Yaygın
olmayan

Parestezi

Yaygın
olmayan

Seyrek

Periferal nöropati

Uyku hali

Yaygın

18

Senkop

Yaygın
olmayan

Konvülsiyonlar

Seyrek

İştah kaybı

Yaygın
olmayan

Titreme

Yaygın
olmayan

Ekstrapiramidal bozukluklar

Bilinmiyor

Göz hastalıkları

Görsel bozulma (görmede
bulanıklık ve
diplopi dahil)

Yaygın

Seyrek

Lakrimasyon azalması

Seyrek

Miyopun
kötüleşmesi

Yaygın
olmayan

Ksantopsi

Seyrek

Akut miyopi akut açı kapanması
glokomu (bkz
bölüm 4.4)

Korodial efüzfon

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Vertigo

Yaygın
olmayan

Seyrek

Kulak çınlaması

Yaygın
olmayan

Kardiyak hastalıklar

Çarpıntı

Yaygın

Yaygın

Taşikardi

Yaygın
olmayan

Miyokart
enfarktüsü

Aritmi (bradikardi, ventriküler
taşikardi ve atrial fibrilasyon)

Yaygın
Olmayan

Seyrek

Anjina pektoris

Yaygın
olmayan

Yaygın

olmayan

(anjina
pektorisin
kötüleşmesi dahil

19

Vasküler
hastalıklar

Hipotansiyon

Yaygın

Seyrek

Yaygın
olmayan

Flushing

Yaygın
olmayan

Yaygın

Ortostatik
hipotansiyon

Yaygın
olmayan

Vaskülit
(nekrotizan anjeit dahil)

Seyrek

Tromboz

Seyrek

Embolizm

Seyrek

Solunum, göğüs

bozuklukları ve

mediastinal

hastalıklar

Öksürük

Yaygın
olmayan

Yaygın

Yaygın
olmayan

Bronşit

Yaygın

Dispne

Yaygın

Seyrek

Farenjit

Yaygın

Rinit

Yaygın

Yaygın
olmayan

Akut interstisyel

pnömoni

Seyrek

Solunum zorluğu

Yaygın
olmayan

Pulmoner ödem

Seyrek

Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) (bkz.

Bölüm 4.4)

Çok
seyrek

Gastrointestinal hastalıklar

Diyare

Yaygın

Yaygın

Yaygın

Mide bulantısı

Yaygın

Yaygın

Yaygın

Yaygın

Konstipasyon

Yaygın

Yaygın

Ağız kuruluğu

Yaygın
olmayan

Yaygın
olmayan

Karın ağrısı

Yaygın

Yaygın

Yaygın

Değişen bağırsak alışkanlıkları
(diyare ve kabızlık dahil)

Yaygın

Meteorizm

Yaygın

Dispepsi

Yaygın

Yaygın

20

Gastrit

Gastrik iritasyon

Yaygın

Gastroenterit

Yaygın

Gingival
hiperplazisi

Paralitik ileus

Çok
seyrek

Pankreatit

Seyrek

Kusma

Yaygın
olmayan

Yaygın
olmayan

Yaygın

Sprue-benzeri
enteropati (Bkz.

Bölüm 4.4)

Hepato-bilier hastalıklar

Hepatit

Otoimmun hepatit

Sarılık
(intrahepatik
kolestatik ikterus)

Seyrek

Akut kolesistit

Seyrek

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi

Yaygın
olmayan

Anjioödem

Seyrek

Alerjik dermatit

Yaygın
olmayan

Eritem

Yaygın
olmayan

Kutanöz lupus eritematöz-benzeri reaksiyonlar

Seyrek

Ekzantem

Yaygın
olmayan

Yaygın
olmayan

Eksfolyatif dermatit

Hiperhidroz

Yaygın
olmayan

aşırı

duyarlılık
reaksiyonları

Yaygın
olmayan

Kaşıntı

Yaygın
olmayan

Yaygın
olmayan

Yaygın
olmayan

21

Purpura

Yaygın
olmayan

Yaygın
olmayan

Quincke ödemi

Döküntü

Yaygın
olmayan

Yaygın
olmayan

Yaygın
olmayan

Kutanöz lupus

reaktivasyonu

Seyrek

Toksik epidermal

nekroliz

Seyrek

Cilt renk

değişikliği

Yaygın
olmayan

Stevens-Johnson sendromu

Ürtiker

Yaygın
olmayan

Yaygın
olmayan

Yaygın
olmayan

Kas-iskelet
bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Kas spazmı

Yaygın

Yaygın

Eklem şişliği

Yaygın

Kas zayıflığı

Yaygın
olmayan

Seyrek

Ayak bileğinin

şişmesi

Yaygın

Artralji

Yaygın
olmayan

Artrit

Sırt ağrısı

Yaygın
olmayan

Parezi

Seyrek

Miyalji

Yaygın
olmayan

Yaygın
olmayan

İskelet ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Pollaküri

Yaygın

Üriner frekans

artışı

Yaygın
olmayan

Akut böbrek

yetmezliği

Hematürji

İdrar yapma

bozukluğu

Yaygın
olmayan

Noktüri

Yaygın
olmayan

İnterstisyel nefrit

Seyrek

22

Seyrek

Erektil
disfonksiyon

Yaygın
olmayan

Yaygın
olmayan

Yaygın
olmayan

Jinekomasti

Yaygın
olmayan

Genel
bozukluklar ve uygulama
bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni

Yaygın

Yaygın
olmayan

Yaygın

Periferal ödem

Yaygın

Yorgunluk

Yaygın

Yaygın

Göğüs ağrısı

Yaygın
olmayan

Ateş

Seyrek

Grip benzeri

semptomlar

Letarji

Halsizlik

Yaygın
olmayan

Yaygın
olmayan

Ödem

Ağrı

Yaygın
olmayan

Yüz ödemi

Yaygın
olmayan

Araştırmalar

Kan kreatinin
seviyesinde artış

Yaygın

Yaygın

Kan üre
seviyesinde artış

Yaygın

Yaygın

Kan ürik asit
seviyesinde artış

Yaygın

Kan potasyum
seviyesinde azalma

Yaygın
olmayan

Yaygın
olmayan

Alanin
aminotransferaz artışı

Yaygın
olmayan

Aspartat
aminotransferaz artışı

Yaygın
olmayan

23

Karaciğer
enzimlerinde artış

Çok seyrek (çoğunlukla kolestaz ile tutarlı)

Kan kreatin

fosfokinaz artışı

Kilo kaybı

Yaygın
olmayan

Kilo artışı

Yaygın
olmayan

Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin alımıyla geçici olarak olarak ilişkili bir rabdomiyoliz vakası bildirilmiştir. Amlodipin ile tedavi edilen hastalarda bir ekstrapiramidal bir sendrom vakası rapor edilmiştir.

Amlodipin ile tedavi edilen hastalarda bir ekstrapiramidal bir sendrom vakası rapor edilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Olmesartan medoksomil ve amlodipin sabit doz kombinasyonu ile klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimde başka advers reaksiyonlar bildirilmiş ve OLMECOMB PLUS, olmesartan medoksomil monoterapisi veya amlodipin monoterapisi için halen advers reaksiyon bildirilmemiştir veya ikili kombinasyonlar için daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir (Tablo-2).

Tablo 2: Olmesartan medoksomil ve amlodipin kombinasyonu

Sistem Organ Sınıfı

Sıklık

Advers reaksiyonlar

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek

İlaca karşı aşırı duyarlılık

Yaygın olmayan

Üst abdominal ağrı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan

Libido azalması

Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın

Çukur bırakan ödem

Yaygın olmayan

Letarji

Kas-iskeleti bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan

Kol ve bacaklarda ağrı

24

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid sabit doz kombinasyonu ile klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimde başka advers reaksiyonlar bildirilmiş ve OLMECOMB PLUS, olmesartan medoksomil monoterapisi veya hidroklorotiyazid monoterapisi için halen advers reaksiyon bildirilmemiştir veya ikili kombinasyonlar için daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir (Tablo:3).

Tablo 3: Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid kombinasyonu

Sistem Organ Sınıfı

Sıklık

Advers reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek

Bilinç bozuklukları (bilinç kaybı gibi)

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan

Egzema

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan

Kol ve bacaklarda ağrı

Araştırmalar

Seyrek

hamatokrit değerlerde ufak

düşüşler

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9.Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar:
Maksimum OLMECOMB PLUS dozu günde 1 kez 40 mg/10 mg/25 mg’dır. OLMECOMB PLUS’ın insanlardaki doz aşımıyla ilgili bilgi yoktur. OLMECOMB PLUS’ın doz aşımının en olası etkisi hipotansiyondur.

Olmesartan medoksomil doz aşımının en olası etkileri hipotansiyon ve taşikardidir. Eğer parasempatetik (vagal) uyarı gelişmişse bradikardi ile karşılaşabilir.

Amlodipinin aşırı dozunun aşırı periferal vazodilatasyon ile belirgin hipotansiyon ve muhtemelen bir refleks taşikardiye neden olması beklenebilir. Ölümle sonuçlanan şoku da içeren veya buna varan düzeylerde belirgin ve potansiyel olarak uzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem amlodipin doz aşımının bir sonucu olarak nadiren bildirilmiştir, gecikmeli olarak kendini gösterir (yutmadan 24-48 saat sonra) ve solunum

25

desteği gerektirir. Perfüzyonu ve kalp debisini sürdürmek için erken resüsitatif önlemler (sıvı yüklenmesi dahil) hızlandırıcı faktörler olabilir.

Hidroklorotiyazidle doz aşımı, aşırı diürezden kaynaklanan elektrolit azalmasıyla (hipokalemi, hipokloremi) ve dehidratasyonla bağlantılıdır. En sık doz aşımı belirtileri bulantı ve uyuklamadır. Hipokalemi kas spazmına sebep olabilir ve/veya dijital glikozidlerinin veya belirli anti-aritmik ilaçların aynı zamanda kullanımına bağlı kardiyak aritmileri şiddetlendirebilir.

Tedavi:
OLMECOMB PLUS doz aşımı durumunda, semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Tedavi ilaç alımından itibaren geçen süre ve görülen yan etkilerle bağlantılıdır.

Eğer ilaç yakın zamanda alınmışsa gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülerde amlodipinin yutulmasından hemen sonra veya 2 saate kadar aktif kömürün uygulanmasının amlodipin emilimini büyük oranda azalttığı gösterilmiştir.

OLMECOMB PLUS’ın doz aşımına bağlı olarak görülen klinik olarak anlamlı hipotansiyon, kalp ve akciğer fonksiyonunun yakından izlenmesi, ekstremitelerin vücut seviyesinden yukarı kaldırılması, dolaşan sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesi de dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler sistem desteği gerektirir.

Vasküler tonüsü ve kan basıncını düzeltmek amacıyla kullanımı için kontrendikasyon olmaması şartıyla bir vazokonstriktör ilaç faydalı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokör etkilerinin geriye döndürülmesinde faydalı olabilir.

Serum elektrolitleri ve kreatinin sık sık izlenmelidir. Hipotansiyon gelişirse, hızlı bir şekilde verilen tuz ve hacim replasmanıyla hasta sırtüstü pozisyonunda tutulmalıdır.

Amlodipin proteinlere yüksek düzeyde bağlandığından diyalizden fayda sağlama ihtimali düşüktür. Olmesartan veya hidroklorotiyazidin dializ edilebilirliği bilinmemektedir.

Olmesartan ve hidroklorotiyazidin hemodiyalizle hangi derecede giderildiği belirlenmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Kardiyavasküler Sistem, Renin Anjiyotensin Sistemi üzerine etki eden ajanlar, Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB’ler), Kombinasyonlar, Anjiyotensin II reseptör blokerları (ARB’ler), diğer kombinasyonlar
ATC kodu: C09DX03

26

Etki mekanizması
OLMECOMB PLUS, anjiyotensin II reseptör antagonisti olan olmesartan medoksomil, kalsiyum kanal blokörü olan, amlodipin ve tiyazid diüretik olan hidroklorotiyazid kombinasyonudur. Bu bileşenlerin kombinasyonu kan basıncını her bir bileşenin tek başına sahip olduğundan daha fazla düzeyde düşürerek ek bir antihipertansif etki sağlar.

Klinik etkililik ve güvenlilik
Olmesartan medoksomil oral olarak aktif, selektif anjiyotensin II reseptörü (tip AT1) antagonistidir. Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin primer vazoaktif hormonudur ve hipertansiyonun patofizyolojisinde önemli bir rol oynamaktadır. Anjiyotensin II’nin etkileri, vazokonstriksiyon, aldosteron sentezi ve salımının uyarılması, kardiyak stimulasyon ve sodyumun renal reabsorpsiyonunu içermektedir. Olmesartan, vasküler düz kas ve böbrek üstü bezi dahil dokulardaki AT1 reseptörlerine anjiyotensin II’nin bağlanmasını bloke ederek aldosteron salgılayıcı ve vazokonstriktör etkisini bloke etmektedir. Olmesartanın etkisi, anjiyotensin II’nin sentez yolu veya kaynağından bağımsızdır. Olmesartan tarafından Anjiyotensin II (AT1) reseptörlerinin selektif antagonizması plazma renin düzeylerinde ve

aldosteron

konsantrasyonlarındabir miktar düşüşle sonuçlanır.

Hipertansiyonda, olmesartan medoksomil, arteriyel kan basıncında doza bağımlı, uzun etkili azalma sağlamaktadır. İlk doz hipotansiyonu, uzun süreli tedavi sırasında taşifilaksi veya tedavinin aniden kesilmesinden sonra rebound hipertansiyonuna yönelik kanıt yoktur.

Olmesartan medoksomilin günde bir kez kullanılmasıyla 24 saatlik doz aralığında etkili ve kan basıncı azalması sağlanır. Günde bir kez kullanım günde iki kez aynı toplam günlük kullanım ile kan basıncında benzer azalma sağlar.

Sürekli kullanım ile kan basıncındaki düşüşün önemli bir bölümü 2 haftalık tedaviden sonra görülse de kan basıncında maksimum azalma tedavinin başlamasından 8 hafta sonra elde edilir.

Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi henüz bilinmemektedir.

Randomize Olmesartan ve Diyabet Mikroalbüminüri Önleme (ROADMAP) çalışmasında tip 2 diyabet, normo-albüminüri ve en azından bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan 4447 hastada olmesartan ile tedavinin mikroalbüminüri başlangıcını geciktirip geciktirmeyeceği araştırılmıştır. Ortalama 3,2 yıllık takip sırasında hastalar, ADE-inhibitörleri veya Anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) hariç diğer antihipertansif ilaçlara ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Birincil sonlanım noktası için çalışma mikroalbüminüri başlangıcına kadar geçen sürede olmesartan lehine anlamlı bir risk azalması göstermiştir. Kan basıncı farklarının ayarlanmasından sonra bu risk azalması istatistik, olarak anlamlı değildir. Olmesartan

27

grubundaki hastaların %8,2’sinde (2.160 hastanın 178’i) ve plasebo grubundaki hastaların %9,8’inde (2.139 hastanın 210’u) mikroalbüminüri gelişmiştir.

İkincil sonlanım noktasında olmesartan alanlarda 96 (%4,3) hastada ve plasebo alanlarda 94 (%4,2) hastada kardiyovasküler olay meydana gelmiştir. Kardiyovasküler mortalite insidansı plasebo tedavisiyle karşılaştırıldığında olmesartan ile daha yüksekken (15 hasta (%0,7) – 3 hasta (%0,1)), ölümcül olmayan inme (14 hasta (%0,6) – 8 hasta (%0,4)), ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü (17 hasta (%0,8) – 26 hasta (%1,2)), kardiyovasküler olmayan mortalite (11 hasta (%0,5) – 12 hasta (%0,5)) için oranlar benzerdir. Olmesartan ile genel mortalite, esas olarak daha yüksek ölümcül kardiyovasküler olayların nedeniyle sayısal olarak artmıştır (26 hasta (%1,2) – 15 hasta (%0,7)).

Diyabetik Nefropatide Son Evre Böbrek Hastalığının İnsidansını Düşüren Olmesartan Çalışması (ORIENT) 577 randomize Japon ve Çinli bariz nefropatisi olantip 2 diyabet hastasında olmesartanın böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisini araştırmıştır. Ortalama 3,1 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ADE inhibitörleri dahil diğer antihipertansif maddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Olmesartan grubunda 116 hastada (%41,1) ve plasebo grubunda 129 hastada (%45,4) birincil birleşik sonlanım noktası (serum kreatinin düzeyinin iki katına çıktığı ilk zamana kadar geçen süre, son evre böbrek hastalığı, tüm nedenlere bağlı ölüm) meydana gelmiştir (HR 0,97 (%95 GA 0,75 – 1,24); p=0,791). Birleşik ikincil kardiyovasküler sonlanım noktası olmesartan ile tedavi edilen 40 hastada (%14,2) ve plasebo ile tedavi edilen 53 hastada (%18,7) meydana gelmiştir. Birleşik kardiyovasküler sonlanım noktası, olmesartan alan 10 hastaya (%3,5) karşı plasebo alan 3 hastada (%1,1) kardiyovasküler ölüm, 19’a (%6,7) karşı 20 (%7,0) hastada genel mortalite, 8’e (%2,8) karşı 11 (%3,9) hastada ölümcül olmayan inme ve 3’e (%1,1) karşı 7 (%2,5) hastada ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünü kapsar.

OLMECOMB PLUS’ın amlodipin bileşeni kalp ve düz kasa potansiyel-bağımlı L-tipi kanallar aracılığıyla kalsiyum iyonlarının hücre zarından içeriye akışını engelleyen kalsiyum kanalı blokörüdür. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridine hem de dihidropiridin olmayan bağlanma alanlarına bağlandığını göstermektedir. Amlodipin, vasküler düz kas hücrelerine, kardiyak kas hücrelerine kıyasla daha fazla etki göstererek nispeten damar seçicidir.

Amlodipinin antihipertansif etkisi, arteryel düz kas üzerinde, periferal direncin dolayısıyla kan basıncının azalmasına yol açan doğrudan bir gevşetici etkiden ileri gelmektedir. Hipertansif hastalarda amlodipin, arteriyel kan basıncında doza bağımlı, uzun süreli azalma sağlamaktadır. Uzun süreli tedavi sırasında ilk doz hipotansiyonu ve taşifilaksi veya tedavinin ani kesilmesi sonrası rebound hipertansiyon kanıtı yoktur.

Hipertansiyon hastalarına terapötik dozların uygulanmasından sonra, amlodipin sırt üstü yatma, oturama ve ayakta durma pozisyonlarında kan basıncında etkili bir azalma sağlamaktadır. Amlodipinin kronik kullanımı kalp hızında veya plazma katekolamin düzeylerinde önemli değişikliklerle ilişkili değildir.

28

Normal böbrek fonksiyonuna sahip hipertansif hastalarda, amlodipinin terapötik dozları renal vasküler direnci azaltır ve filtrasyon fraksiyonunda değişime veya proteinüriye neden olmadan glomerül filtrasyon hızını ve etkili renal akımını arttırır.

Kalp yetmezliği olan hastalarda yapılmış hemodinamik çalışmalarda ve NYHA sınıf II-IV kalp yetmezliği olan hastalarda egzersiz testine dayanan klinik çalışmalarda amlodipinin, egzersiz toleransıyla, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve klinik bulgu ve semptomlarla ölçüldüğü gibi herhangi bir klinik gerilemeye neden olmadığı bulunmuştur.

NYHA Sınıf III-IV kalp yetmezliği olan ve digoksin, diüretikler ve ADE-inhibitörleri kullanan hastalarla yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE) amlodipinin kalp yetmezliği olan hastalarda mortalite ve morbidite riskinde bir artışa neden olmadığı gösterilmiştir.

Altta yatan iskemik hastalıkla ilgili bir klinik semptomu veya objektif bulgusu olmayan ve sabit dozlarda ADE-inhibitörleri, dijitaller ve diüretikler kullanan NYHA sınıf III-IV kalp yetmezliği hastalarında yapılan, uzun dönemli plasebo kontrollü izlem çalışmasında (PRAISE-2), sabit dozlarda ADE-inhibitörleri, dijitaller ve diüretiklerin amlodipinin toplam kardiyovasküler mortalite üstünde etkisi olmadığı gösterilmiştir. Aynı popülasyonda amlodipin, plaseboya göre kalp yetmezliğinin kötüleşmesi insidansında anlamlı fark sergilemese de, artan pulmoner ödem raporuyla ilişkilendirilmiştir.

Kalp Krizini Önlemek İçin Antihipertansif ve Lipit Düşürücü Tedavi Çalışması (ALLHAT) adlı randomize, çift kör morbidite-mortalite çalışması, hafif ile orta derece hipertansiyonda birinci basamak tedavi olarak daha yeni tedaviler olan amlodipin 2,5-10 mg/g (kalsiyum kanal blokörü) veya lisinopril 10-40 mg/g (ADE-inhibitörü) ile tiyazid grubu diüretik, klortalidon 12,5-25 mg/gün’ü karşılaştırmak için gerçekleştirilmiştir.

55 yaş ve üzeri toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakileri içeren en az bir ekstra KKH risk faktörü bulunmaktadır: Miyokard enfarktüsü veya inme öyküsü (çalışmaya kaydolmadan> 6 ay önce) veya belgelenmiş diğer aterosklerotik KVH (genel olarak %51,5), tip 2 diyabet (%36,1), HDL-C < 35 mg/dL (%11,6), elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile teşhis edilen sol ventrikül hipertrofisi (%20,9), halihazırda sigara kullanımı (%21,9). Primer sonlanım noktası ölümcül KKH veya ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü bileşimi olarak belirlenmiştir. Amlodipin tabanlı tedavi ile klortalidon tabanlı tedavi arasında primer sonlanım noktası açısından anlamlı fark bulunmamıştır: RO (risk oranı) 0,98 %95 GA (güven aralığı) (0,90-1,07) p=0,65. Sekonder sonlanım noktaları arasında, kalp yetmezliği insidansı (kompozit kombine kardiyovasküler sonlanım noktası bileşeni) amlodipin grubunda klortalidon grubuna göre anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur (%10,2 ve %7,7, RO 1,38, %95 GA [1,25-1,52] p<0,001). Bununla birlikte, tüm nedenlere bağlı ölüm açısından amlodipin tedavisi ile klortalidon tedavisi arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır (RO 0,96 %95 GA [0,89-1,02] p=0,20).

29

Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiğidir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması tamamen bilinmemektedir. Tiyazidler, doğrudan sodyum ve klorürün atılım miktarlarını yaklaşık olarak eşit miktarlarda arttırarak renal tübüler elektrolit reabsorpsiyon mekanizmalarını etkiler. Hidroklorotiyazidlerin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma renin etkinliğini ve aldosteron salgılamasını artırır ve daha sonra meydana gelen idrar potasyum ve bikarbonat kaybını arttırır ve serum potasyumunui düşürür. Renin-aldosteron bağı, anjiyotensin II aracılığıyla kurulmaktadır; bu yüzden bir anjiyotensin II reseptör antagonistinin birlikte uygulanması, tiyazid diüretikleriyle ilişkili potasyum kaybını tersine çevirme eğilimindedir. Hidroklorotiyazidle, diürez başlangıcı yaklaşık 2 saat sonra meydana gelir ve doruk etkisi dozdan yaklaşık 4 saat sonra meydana gelirken etki yaklaşık 6-12 saat sürer.

Epidemiyolojik çalışmalar hidroklorotiyazid monoterapisi ile tedavinin kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azalttığını göstermiştir.

Klinik Çalışmaların Sonuçları
2.492 hastayla (%67 beyaz ırk) yapılan 12 haftalık, çift körlü, randomize, paralel gruplu çalışmada Olmesartan medoksomil/ amlodipin/ hidroklorotiyazid 40 mg/10 mg/25mg ile tedavi diyastolik ve sistolik kan basıncında ilgili ikili kombinasyonlar, olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg, olmesartan medoksomil 40 mg artı hidroklorotiyazid 25 mg ve amlodipin 10 mg artı hidroklorotiyazid 25 mg ile tedaviden anlamlı olarak daha fazla azalmaya neden olur.

Olmesartan medoksomil/ amlodipin/ hidroklorotiyazid 40 mg/10 mg/25 mg’nin analog ikili kombinasyonlarla karşılaştırıldığında ek kan basıncı düşürme etkisi otururken diyastolik kan basıncı için -3,8 ve -6,7 mmHg arasında ve otururken sistolik kan basıncı için -7,1 ve -9,6 mmHg arasındadır ve ilk 2 hafta içinde meydana gelmiştir.

Hastaların kan basıncı hedefine ulaşma oranları (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için< 130/80 mmHg) 12. haftada olmesartan medoksomil/ amlodipin/ hidroklorotiyazid 40 mg/10mg/25 mg için %64,3 iken karşılaştırılan ikili kombinasyon tedavi grupları için %34,9 ile %46,6 arasında değişmektedir.

2.690 hastayla (%99,9 beyaz ırk) yapılan ikinci bir, çift kör, randomize, paralel gruplu çalışmada olmesartan medoksomil/ amlodipin/ hidroklorotiyazid (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) 10 haftalık tedavi sonrası, diyastolik ve sistolik kan basıncında ilgili ikili kombinasyonlar, olmesartan medoksomil 20 mg artı amlodipin 5 mg, olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 5 mg ve olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ile tedavilerden anlamlı olarak daha fazla azalmaya neden olur.

Olmesartan medoksomil/ amlodipin/ hidroklorotiyazid kombinasyonunun analog ikili kombinasyonlarla karşılaştırıldığında ek kan basıncı düşürme etkisi otururken diyastolik kan

30

basıncı için -1,3 ve -1,9 mmHg arasında ve otururken sistolik kan basıncı için -2,7 ve -4,9 mmHg arasındadır.

Hastaların kan basıncı hedefine ulaşma oranları (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için< 130/80 mmHg) 10. haftada Olmesartan medoksomil/ amlodipin/ hidroklorotiyazid için %52,4 ile %58,8 ile karşılaştırıldığında ikili kombinasyon tedavi grupları için %42,7 ile %49,6 arasında değişmektedir.

Randomize, çift kör, ekleme çalışmasında, olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ile 8 haftalık tedaviden sonra yeterli derecede kontrol edilmeyen 808 hastada (%99,9 beyaz ırk), olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ikili kombinasyonla karşılaştırıldığında olmesartan medoksomil/ amlodipin/ hidroklorotiyazid 40 mg/10 mg/12,5 mg tedavisi oturarak kan basıncında sayısal olarak ek -1,8/-1,0 mmHg düşüşle ve olmesartan medoksomil/ amlodipin/ hidroklorotiyazid 40 mg/10 mg/25 mg tedavisi oturarak kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı ek -3,6/-2,8 mmHg düşüşle sonuçlanmıştır. Olmesartan medoksomil/amlodipin/hidroklorotiyazid 40 mg/10 mg/25 mg üçlü kombinasyon tedavisi olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ikili kombinasyon tedavisi ile karşılaştırıldığında gönüllülerin istatistiksel olarak daha yüksek bir yüzdesinin hedef kan basıncına erişmesiyle sonuçlanmaktadır (%41,3 – %24,2); ikili kombinasyon tedavisi ile yeterli derecede kontrol edilemeyen gönüllülerde olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ikili kombinasyon tedavisiyle karşılaştırıldığında olmesartan medoksomil/ amlodipin/ hidroklorotiyazid 40mg/10 mg/12,5 mg üçlü kombinasyonla tedavi gönüllülerin istatistiksel olarak daha yüksek bir yüzdesinin hedef kan basıncına erişmesiyle sonuçlanmaktadır (%29,5 – %24,2).

Olmesartan medoksomil/ amlodipin/ hidroklorotiyazid kombinasyonunun antihipertansif etkisi yaş ve cinsiyetten bağımsız olarak benzerdir ve diyabetli ve diyabetli olmayan hastalarda da benzerdir.

Diğer bilgiler:
İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokörüyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar veya mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

31

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri, diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörü blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli

düzeyde

hidroklorotiyazid kullanımı (≥50.000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 – 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 – 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 – 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9’a (3,0 – 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7’ye (5,7 – 10,5) yükselmektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazidin eş zamanlı kullanımının sağlıklı gönüllülerde her iki bileşenin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak ilişkili etkisi yoktur.

OLMECOMB PLUS’ın normal sağlıklı yetişkinlerde oral uygulamasından sonra olmesartan, amlodipin ve hidroklorotiyazidin doruk plazma konsantrasyonlarına sırasıyla 1,5 – 3 saat, 6 – 8 saat ve 1,5 – 2 saatte erişilir. OLMECOMB PLUS’dan olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazidin emilim miktarı ve oranı aynı dozajlarda olmesartan medoksomil ve amlodipinin ikili sabit kombinasyonu ile hidroklorotiyazid tek bileşenli tableti birlikte uygulandığı zamanki veya olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazidin ikili sabit kombinasyonu ile amlodipin tek bileşenli tableti birlikte uygulandığı zamanki oran ve miktarla aynıdır. Yiyecekler OLMECOMB PLUS biyoyararlanımını etkilemez.

32

Olmesartan medoksomil:
Emilim:
Olmersartan medoksomil bir ön ilaçtır. Gastrointestinal kanaldan emilimi sırasında barsak mukozasındaki ve portal kandaki esterazlar ile farmakolojik olarak hızlı bir şekilde olmesartan aktif metabolitine dönüştürülür. Plazma veya fizyolojik atıklarda bozulmamış olmesartan medoksomil veya bozulmamış yan zincir medoksomil kısmı tespit edilmemiştir.

Olmesartanın bir tablet formülasyonundan ortalama mutlak biyoyararlanımı %25,6’dır.

Olmesartan medoksomilin oral doz alımından sonra 2 saat içinde olmesartan ortalama doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) elde edilir ve olmesartan plazma konsantrasyonları, yaklaşık 80 mg’a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak doğrusal şekilde artar.

Yiyeceklerin olmesartanın biyoyararlanımı üstünde minimum etkisi vardır ve dolayısıyla olmesartan medoksomil yiyeceklerle veya yiyecekler olmaksızın alınabilir.

Olmesartanın farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak ilgili cinsiyete özgü herhangi bir anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

Dağılım:
Olmesartan plazma proteinlerine yüksek oranda (%99,7) bağlanır ancak olmesartan ve beraberinde verilen diğer plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan etkin maddelerin arasında klinik olarak anlamlı protein bağlanma yer değişim etkileşim potansiyeli düşüktür (olmesartan medoksomil ve varfarin arasında klinik olarak anlamlı etkileşim olmaması ile doğrulandığı gibi). Olmesartanın kan hücrelerine bağlanması ihmal edilebilir. İntravenöz uygulama sonrasında ortalama dağılım hacmi düşüktür (16 – 29 L).

Biyotransformasyon:
Olmesartanın toplam plazma klirensi genellikle 1,3 l/sa’dır (CV %19) ve hepatik kan akımıyla (ca 90 l/sa) karşılaştırıldığında görece yavaştır. Tek bir oral 14C-işaretli olmesartan medoksomil dozunun ardından, uygulanan radyoaktivitenin %10-16’sı idrarla atılmıştır (büyük çoğunluğu doz uygulamasından sonra 24 saat içinde) ve radyoaktivitenin geri kalanı dışkıyla atılmıştır. %25,6 sistemik biyoyararlanımına dayanarak absorbe edilen olmesartanın hem böbrekten (yaklaşık %40) hem de hepatobiliyer (yaklaşık %60) atılım ile temizlendiği sonucuna varılmıştır. Tüm geri kazanılan radyoaktivite olmesartan olarak saptanmamıştır. Başka anlamlı metabolit saptanmamıştır. Olmesartanın enterohepatik geri dönüşümü minimaldir. Olmesartanın büyük bir oranı safra yoluyla atıldığından, safra tıkanıklığı olan hastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Eliminasyon:
Olmesartanın terminal eliminasyon yarılanma ömrü, çoklu dozlamadan sonra 10 ile 15 saat arasında değişmiştir. 2-5 gün dozlamanın ardından kararlı duruma ulaşılmıştır ve 14 gün tekrarlayan dozlamadan sonra başka birikme gözlenmemiştir. Böbrek klirensi yaklaşık 0,5 –0,7 l/sa’dır ve dozdan bağımsızdır.

33

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg’a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak doğrusal bir şekilde artmaktadır.

İlaç etkileşimleri:
Safra asidi ayırıcı maddesi bağlayıcı kolesevelam:
40 mg olmesartan medoksomil ve 3.750 mg kolesevalam hidroklorürün sağlıklı gönüllülerde eş zamanlı uygulanması olmesartanın Cmaks değerinde %28 azalma ve EAA’da %39 azalma ile sonuçlanmıştır. Olmesartan medoksomil, kolesevelam hidroklorürden 4 saat önce uygulandığında Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla %4 ve %15 azalma olmak üzere daha az etki gözlemlenmiştir. Olmesartanın eliminasyon yarılanma ömrü, eş zamanlı olarak veya kolesevelam hidroklorürden 4 önce uygulanmasına bakılmaksızın %50 – 52 azaltılmıştır (bkz.

Bölüm 4.5)

Amlodipin:
Emilim:
Amlodipin, oral terapötik doz uygulamasının ardından, doruk kan seviyeleri dozdan 6-12 saat sonra görülmek üzere iyi emilir. Mutlak biyoyararlanım %64 ile %80 arasında hesaplanmıştır. Amlodipinin emilimi eş zamanlı gıda alımından etkilenmez.

Dağılım:
Doruk plazma seviyelerine doz sonrası 6 ile 12 saatte erişilir. Dağılım hacmi yaklaşık olarak 21 l/kg’dır. İn vitro çalışmalar, dolaşımdaki amlodipininin yaklaşık %97,5’inin plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir.

Biyotransformasyon:
Terminal plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 35-50 saat olup, günde bir defa dozlamayla tutarlıdır. Amlodipin büyük ölçüde karaciğer tarafından inaktif metabolitlerine metabolize edilir.

Eliminasyon:
Amlodipin karaciğer tarafından kapsamlı bir şekilde inaktif metabolitlerine metabolize edilir, ana bileşiğin %10’u ve metabolitlerin %60’ı idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hidroklorotiyazid:

Emilim:
Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazidin kombinasyon içinde oral uygulamasının ardından hidroklorotiyazidin doruk konsantrasyonuna kadar geçen ortalama süre dozlamadan sonra 1,5 ile 2 saattir.

34

Dağılım:
Hidroklorotiyazid plazmada %68 proteine bağlıdır ve görünür dağılım hacmi 0,83 – 1,14 l/kg’dır.

Biyotransformasyon:
Hidroklorotiyazid insanda metabolize olmaz ve idrarla neredeyse tamamen değişmeden etkin madde olarak atılır.

Eliminasyon:
Oral dozun yaklaşık %60’ı, 48 saatte değişmemiş etkin madde olarak atılmaktadır. Böbrek klirensi yaklaşık 250 – 300 ml/dk’dır. Hidroklorotiyazidin terminal eliminasyon yarılanmaömrü 10 – 15 saattir.

Özel popülasyonlarda farmakokinetik özellikler Pediyatrik popülasyon:

esansiyel

hipertansiyonda pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarına ait sonuçları sunma zorunluluğunu kaldırmıştır.

Yaşlılar (65 yaş veya üstü):
Hipertansif hastalarda, kararlı durumda olmesartan EAA daha genç yaş grubunda hastalarla karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda (65 – 75 yaş) yaklaşık %35 ve çok yaşlı hastalarda (≥ 75 yaş) yaklaşık %44 artmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Bu, en azından kısmen bu grup hastalarda azalan böbrek fonksiyonu ile ilgili olabilir. Yaşlı hastalar için önerilen doz rejimi aynı olsa da doz artırılırken dikkat gösterilmelidir.

Amlodipin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi yaşlı hastalarda ve genç hastalarda benzerdir. Amlodipin klirensi, EAA ve eliminasyon yarılanma ömründe artışlara yol açacak şekilde azalma eğilimindedir. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda EAA ve eliminasyon yarılanma ömründe artış bu çalışmada hasta yaş grubu için beklendiği gibidir (bkz. Bölüm 4.4).

Sınırlı veriler, hidroklorotiyazid sistemik klirensinin hem sağlıklı hem de genç sağlıklı gönüllülerle karşılaştırılan hipertensif yaşlı hastalarda azaldığını ortaya koymuştur.

Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda, sağlıklı kontrol grubuna kıyasla sırasıyla hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kararlı durumdaki olmesartan EAA %62, %82 ve %179 oranında artmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Olmesartan medoksomilin farmakokinetik özellikleri hemodiyaliz uygulanan hastalarda incelenmemiştir.

35

Amlodipin, büyük ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize olmaktadır. %10’u idrarla değişmeden atılır. Amlodipinin plazma konsantrasyonundaki değişiklikler böbrek yetmezliği derecesi ile ilişkili değildir. Bu hastalarda, amlodipin normal dozda uygulanabilir.

Amlodipin diyaliz ile atılamamaktadır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazid yarılanma ömrü uzamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:
Tek oral uygulamanın ardından, olmesartan EAA değerleri, sırasıyla hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ilgili eşleşen sağlıklı kontrol grubundakilerden %6 ve %65 daha yüksektir. İnceleme grubundaki sağlıklı kişilerde, hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 2 saatlik doz uygulama sonrası bağlanmamış fraksiyon sırasıyla %0,26, %0,34 ve %0,41’dir. Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, tekrarlayan dozun ardından, olmesartan ortalama EAA’nı eşleşen sağlıklı kontrollerde yine yaklaşık %65 daha yüksektir. Karaciğer yetmezliği olan ve inceleme grubundaki sağlıklı kişilerde olmesartan ortalama Cmaks değerleri benzerdir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin kullanımı ile ilgili çok sınırlı klinik veri vardır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klirensi azalmakta ve yarılanma ömrü uzamaktadır ve bu da EAA’da yaklaşık %40-%60 artışa yol açmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği, hidroklorotiyazid farmakokinetik özelliklerini belirgin ölçüde etkilemez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Olmesartan medoksomil/ Amlodipin /Hidroklorotiyazid kombinasyonu

Sıçanlarda tekrarlanan doz toksisitesi çalışması, olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazidin kombine uygulanmasının ayrı ayrı ajanların daha önce bildirilmiş ve mevcut toksisitelerini artırmadığını veya yeni herhangi bir toksisiteye neden olmadığını ve toksikolojik olarak sinerjik bir etki ile sonuçlanmadığını göstermiştir.

Ayrı ayrı etkin maddelerin iyi anlaşılan güvenlilik profillerine dayanarak olmesartan medoksomil/amlodipin/hidroklorotiyazid için ek bir mutajenite, karsinojenite ve üreme toksisitesi çalışması yapılmamıştır.

Olmesartan medoksomil
Sıçanlar ve köpeklerde yürütülen kronik toksisite çalışmasında olmesartan medoksomil diğer AT1 reseptör antagonistleri ve ADE-inhibitörleri ile benzer etkiler göstermiştir: kan üresinde (BUN) ve kreatininde yükselme; kalp ağırlığında düşüş; kırmızı hücre parametrelerinde

36

(eritrosit, hemoglobin, hematokrit) düşüş; böbrek hasarında histolojik gösterge (böbrek epitelinin rejeneratif lezyonu, bazal membranın kalınlaşması, tübüllerin dilatasyonu). Olmesartan medoksomilin farmakolojik etkisinin neden olduğu bu advers etkiler diğer AT1reseptör antagonisti ve ADE-inhibitörleri ile yapılan ön klinik çalışmalarında da meydana gelmiştir ve sodyum klorürün eş zamanlı uygulanmasıyla azaltılabilir.

Diğer AT1 reseptör antantagonistleri gibi olmesartan medoksomilin de, in vivo değil fakat invitro hücre kültürlerinde kromozom kırılma insidansını artırdığı bulunmuştur. Kapsamlı genotoksisite testi programının genel verileri, klinik kullanım koşulları altında olmesartanın genotoksik etki göstermesinin uzak ihtimal olduğunu ortaya koymaktadır. Olmesartan medoksomil sıçanlarda veya transgenik farelerde karsinojenik değildir
Sıçanlardaki üreme çalışmalarında olmesartan medoksomil doğurganlığı etkilememiştir ve hiçbir teratojenik etkinlik kanıtına rastlanmamıştır. Diğer anjiotensin II antagonistleri ile benzer şekilde yavrunun sağkalım oranı azalmış ve böbreğin pelvik dilatasyonu geç hamilelik döneminde ve emzirmede maruz kalmalarından daha sonra görülmüştür. Tavşanlarda fetotoksik etki endikasyonuna rastlanmamıştır.

Amlodipin
Üreme toksikolojisi
Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmaları, mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 kat üzerinde olan dozlarda doğum tarihinde gecikme, doğum süresinde uzama ve yavru sağkalımında azalma göstermiştir.

Üreme bozukluğu
Günde 10 mg/kg’a kadar amlodipin (mg/m2 bazında 10 mg’lık önerilen maksimum insan dozunun 8 katı*) verilen sıçanlarda (erkeklerde çiftleşmeden 64 gün önce ve dişilerde çiftleşmeden 14 gün önce) doğurganlık üzerinde herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Erkek sıçanların 30 gün boyunca mg/kg bazında insan dozuna benzer bir dozda amlodipin besilatla tedavi edildiği bir başka sıçan çalışmasında plazma folikül uyarıcı hormon ve testosteronda azalmanın yanı sıra sperm yoğunluğu ve matür spermatid ve Sertoli hücresi sayısında da azalma tespit edilmiştir.

Karsinogenez, mutagenez
İki yıl boyunca 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg/gün şeklindeki günlük doz düzeylerini sağlayacağı hesaplanan konsantrasyonlarda amlodipin diyeti uygulanan sıçanlar ve fareler karsinojenite kanıtı göstermemiştir. En yüksek doz (farelerde mg/m2 bazında 10 mg’lık önerilen maksimum klinik doza benzer ve sıçanlarda bu dozun iki katı*) farelerde maksimum tolere edilen doza yakınken, sıçanlarda durum böyle değildir.

Mutajenite çalışmaları gen veya kromozom düzeylerinde ilaçla ilgili herhangi bir etki ortaya koymamıştır.

*50 kg’lık hasta ağırlığına göre

37

Hidroklorotiyazid
Hidroklorotiyazid ile yapılan çalışmalar bazı deneysel modellerde genotoksik veya

kapsamlı

hidroklorotiyazid kullanım deneyimi ile neoplazma arışı arasında bir ilişki gösterilememiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz
Laktoz monohidrat DC (inek sütü kaynaklı)
Kroskarmelloz sodyum
Hidroksipropil metil selüloz
Magnezyum stearat
Opadry 85G23639 Orangeİçeriği:
Talk
Lesitin (soya) (E322)
Titanyum Dioksit (E171)
Sarı Demir Oksit (E172iii)
Kırmızı Demir Oksit (E172ii)
Polietilen Glikol
Pva

6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü
24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
OLMECOMB PLUS 30 ve 90 film kaplı tablet Alü/Alü blister ile birlikte karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Neutec İlaç San. Tic. A.Ş
Esenler / İSTANBUL
Tel : 0 850 201 23 23
Faks : 0 212 481 61 11
e-mail :

38

8. RUHSAT NUMARASI
2014/16
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 17.01.2014
Ruhsat yenileme tarihi: 06.05.2021
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

39