MILRICOR 10 MG/ 10 ML IV ENJEKSIYON İNFÜZYON İCIN COZELTI ICEREN 1 AMPUL

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
MİLRİCOR 10mg/10ml İ.V. enjeksiyon/infüzyon için çözelti içeren ampul

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her 1 ml çözelti, 1 mg milrinon etkin maddesini içerir.

Yardımcı maddeler:
Susuz dekstroz (glukoz)…………51,71 mg
Sodyum hidroksit………………..y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Steril enjeksiyon/infüzyon için çözelti içeren ampul. Berrak, renksiz-soluk sarı, partikülsüz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
MİLRİCOR klasik bakım tedavisine yanıt vermeyen şiddetli konjestif kalp yetmezliğinin kısa süreli tedavisinde ve kalp cerrahisi sonrası düşük çıkış (output) durumlarını da içeren akut kalp yetmezliği olan hastaların tedavisi için endikedir.

MİLRİCOR, pediyatrik popülasyonda, klasik idame tedavisine (glikozidler, diüretikler, vazodilatörler, ve/veya ADE inhibitörlerine) yanıt vermeyen şiddetli konjestif kalp yetmezliğinin kısa süreli tedavisinde (en fazla 35 saat) ve kalp cerrahisi sonrası düşük kardiyak çıkış (output) durumlarının da dahil olduğu akut kalp yetmezliğinin kısa süreli tedavisinde (en fazla 35 saat) endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinler için, MİLRİCOR’un önce 10 dakikalık sürede 50 mcg/kg yükleme dozu verilmelidir, ardından hemodinamik ve klinik yanıta göre, sürekli infüzyon şeklinde, 0,375

1

mcg/kg/dk. ve 0,750 mc/kg/dk. dozla devam edilmelidir. Toplam doz 1,13 mg/kg/gün’ü geçmemelidir.

MİLRİCOR’un 200 mcg/ml’lik infüzyonluk çözeltisini hazırlamak için; her bir 10 ml’lik ampule 40 ml seyreltici (her bir 100 ml ‘lik ampule 400 ml seyreltici) kullanılmalıdır.

Kullanılan seyrelticiler: %0,45 sodyum klorür, %0,9 sodyum klorür veya %5 dekstroz’dur. Uygulanırken aşağıdaki tablo esas alınmalıdır.

MİLRİCOR enjeksiyon dozu (mcg/kg/dk.)

İnfüzyon hızı
(ml/kg/saat)

Çözeltilerin farklı konsantrasyonları, hastanın sıvı gereksinimlerine uygun olarak kullanılmalıdır. Tedavi süresi hastanın verdiği cevaba bağlı olmalıdır. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda, en fazla 5 gün tedavi devam ettirilmesine rağmen normal süre 48-72 saattir.

Kalp cerrahisini takiben akut durumlarda 12 saatten fazla tedavi sürdürülmemelidir.

Uygulama şekli:
İntravenöz uygulama içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Doz ayarlaması gereklidir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan ancak kalp rahatsızlığı olmayan hastalardan elde edilmiş verilerde, böbrek yetmezliğinin varlığında milrinonun terminal eliminasyon yarı ömrünün önemli ölçüde arttığı gösterilmiştir. Böbrek yetmezliği klinik olarak kanıtlanmış olan hastalarda yükleme dozu etkili değildir fakat MİLRİCOR’un aşağıdaki tabloda gösterildiği şekilde kullanılması önerilir:

2

Kreatinin klerensi (ml/dk/1,73m2)

MİLRİCOR enjeksiyon dozu
(mcg/kg/dk)

Sürdürülen infüzyonun hızı (ml/kg/saat)

İnfüzyon hızı hemodinamik yanıta göre ayarlanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:
Yayınlanan çalışmalarda infantlar ve çocuklar için seçilen dozlar:
-İntravenöz yükleme dozu: 30-60 dakika boyunca uygulanan 50-75 mcg/kg’dır.

-İntravenöz sürekli infüzyon: Hemodinamik yanıta ve olası yan etkilerin başlamasına göre en fazla 35 saatlik bir süre boyunca 0,25-0,75 mcg/kg/dk’dır.

İnfantlarda ve 6 yaşından küçük çocuklarda konjenital kalp rahatsızlığı için olan düzeltici ameliyatlardan sonraki düşük kardiyak output sendromu ile ilgili klinik çalışmalarda, 60 dakika boyunca uygulanan 75 mcg/kg yükleme dozu ve onu takiben 35 saat boyunca uygulanan 0,75 mcg/kg/dk infüzyonun düşük kardiyak output sendromu gelişim riskini azaltmıştır.

Farmakokinetik çalışma sonuçları da dikkate alınmalıdır (Bölüm 5.2’ye bakınız).

Böbrek yetmezliği:
Veri eksikliği nedeniyle, milrinonun kullanımı böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda önerilmemektedir (Bölüm 4.4’e bakınız).

Patent duktus arteriyoz:
Eğer patent duktus arteriyoz riski olan veya patent duktus arteriyoz hastası olan preterm ve term infantlarda milrinon kullanımı isteniyorsa, terapötik gereklilik/potansiyel risk oranı tartılarak kullanılmalıdır (Bölüm 4.4, 4.8, 5.2 ve 5.3’e bakınız).

3

Geriyatrik popülasyon:
Özel bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar
•MİLRİCOR, içindeki etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,
•Ciddi hipovolemi durumlarında kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Miyokard infarktüsünün akut aşamasında milrinon gibi inotropik ajanların kullanımı, miyokard oksijen tüketiminin istenilmeyen artışına neden olabilir.

Akut miyokard infarktüsünden hemen sonra, güvenlilik ve etkililik sağlanıncaya kadar MİLRİCOR’un, kullanılması önerilmez.

MİLRİCOR’la tedavi esnasında; kan basıncının, kalp atım hızının, klinik durumun, elektro-kardiyogramın, sıvı dengesinin, elektrolitler ve böbrek fonksiyonun (örneğin serum kreatinin) dikkatle izlenmesi gerekmektedir.

Şiddetli obstrüktif aort veya akciğer kapak hastalığı veya hipertrofik subaortik darlığı olan hastalarda MİLRİCOR, obstrüksiyonun cerrahi olarak rahatlatılması yerine kullanılmamalıdır. Bu koşullarda, MİLRİCOR gibi inotropik/vazodilatatör özeliğinde olan bir ilaç kan akış tıkanıklığını arttırabilir.

Milrinon ile tedavi edilen yüksek risk grubu popülasyonunda, supraventriküler ve ventriküler aritmi, gözlemlenmiştir. Bazı hastalarda, hastanın güvenliğini veya tedavinin sonucunu etkilemeyecek biçimde, sürekli olmayan ventriküler taşikardi de dahil olmak üzere ventriküler ektopide artış gözlemlenmiştir.

A-V nodül iletişiminde az miktarda artışa neden olduğundan, atriyal çarpıntı/fibrilasyon kontrolü yapılmayan hastalarda, ventriküler cevap verme hızında artış olma ihtimali vardır. Bu nedenle, MİLRİCOR ile tedaviye başlamadan önce, A-V nodül iletişim süresini uzatmak amacıyla diğer ajanlarla tedavi veya dijitalizasyon düşünülmelidir ve aritmi durumunda tedavi kesilmelidir.

4

Kalp yetmezliğinin kendisinde mevcut olan aritmi potansiyeli birçok ilaçla veya ilaçların kombinasyonu ile artabilir. MİLRİCOR alan hastalar infüzyon esnasında yakından takip edilmeli ve aritmi geliştiği takdirde infüzyon sonlandırılmalıdır.

Vazodilatör etkisinden dolayı milrinon hipotansiyona neden olabilir, bu yüzden MİLRİCOR uygulanacak hipotansiyonlu hastalar tedavi öncesinde dikkatlice incelenmelidir. Kan basıncında aşırı düşme görülen hastalarda enjeksiyon hızı yavaşlatılmalı veya kesilmelidir.

Eğer önceden yapılan güçlü bir diüretik tedavinin kardiyak dolum basıncında önemli bir azalmaya neden olduğu şüphesi var ise, MİLRİCOR enjeksiyonu; kan basıncı, kalp atışı ve kliniksel semptomatoloji gözlemlenerek yapılmalıdır.

Diüretiklerle tedavide, kardiyak çıktılarında görülen bir iyileşmede diüretik dozunun azaltılması gerekir. Aşırı diüretik alımıyla görülen potasyum kaybında, diüretik dozunda bir azaltma gerekli görülür. Aşırı diüretikler nedeniyle görülen potasyum kaybı, dijitalize hastaları aritmiye doğru yatkınlaştırabilir. Bu nedenle, MİLRİCOR’la tedaviye başlamadan evvel veya uygulama esnasında potasyum desteği ile hipokalemi düzeltilmelidir.

Milrinon enjeksiyonunda infüzyon bölgesinde reaksiyon vakaları rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Sonuç olarak, muhtemel bir ekstravazasyon vakasını önlemek için infüzyon bölgesi dikkatlice gözlemlenmelidir.

Aneminin de dahil olduğu hemoglobindeki düşüş çoğu kez kalp yetmezliği durumunda gerçekleşir. Trombositopeni ve anemi riski nedeniyle, düşük platelet sayımı veya düşük hemoglobini olan hastalarda ilgili laboratuvar parametrelerinin dikkatle takip edilmesi gerekmektedir.

Kontrollü çalışmalarda milrinonun infüzyonu ile ilgili 48 saati aşan periyotlar için çalışma mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:
Yetişkinler için anlatılan uyarılara ve önlemlere ek olarak aşağıdaki bilgiler de dikkate alınmalıdır:

5

Yenidoğanlarda, MİLRİCOR tedavisi sırasında, açık kalp ameliyatını takiben, izleme, kalp hızı ve ritmi, umbilikal arter kateteri veya periferik kateter ile sistemik arteriyel kan basıncı, santral venöz basınç, kalp indeksi, kalp debisi, sistemik vasküler rezistans, pulmoner arter basıncı, atriyal basınç içermelidir. İzlenmesi gereken laboratuvar değerleri, platelet sayımı, serum potasyumu, karaciğer fonksiyonları ve böbrek fonksiyonlarıdır. Frekans ölçme ve değerlendirilmesi taban çizgisi değerlerine göre ve yeni doğanların tedavideki değişikliklere yanıtlarının değerlendirilmesi gerekmektedir.

Literatür, bozulmuş böbrek fonksiyonu olan pediyatrik hastalarda, milrinon klerensinde belirgin azalma ve klinik olarak önemli yan etkilerin olduğunu ortaya koyar. Fakat pediyatrik hastalarda, dozun hangi spesifik kreatinin klerensinde ayarlanması gerektiği henüz belli değildir. Bu nedenle, milrinon kullanımı bu popülasyonda önerilmemektedir (Bakınız Bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalarda milrinon kullanımına hasta hemodinamik açıdan stabil ise başlanmalıdır.

Milrinon trombositopeniye neden olabileceğinden, intraventriküler hemoraji riski olan yenidoğanlarda (prematüre bebek, düşük doğum ağırlığı) dikkatli olunmalıdır. Pediyatrik hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, trombositopeni riski infüzyon süresi ile önemli ölçüde artmıştır. Klinik veriler milrinon ilişkili trombositopeninin çocuklarda yetişkinlere oranla daha sık olduğunu göstermektedir (Bölüm 4.8’e bakınız).

Klinik çalışmalarda milrinonun pediyatrik hastalarda duktus arteriyozunun kapanmasını yavaşlattığı görülmüştür. Bu nedenle, eğer patent duktus arteriyozu olan veya olma riski olan preterm veya term infantlarda milrinonun kullanımı isteniyorsa, terapötik gerekler potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir. (Bölüm 4.2, 4.8, 5.2 ve 5.3’e bakınız).

MİLRİCOR her dozda (10 ml) 0.5 g dekstroz (glukoz) içerir. Bu yüzden glukoza bağlı herhangi bir etki oluşması beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Karışımda çökelti oluşacağından MİLRİCOR içeren intravenöz enjeksiyon hatlarına furosemid veya bumetanid uygulanmamalıdır.

6

İntravenöz infüzyonla uygulamada seyreltme için sodyum bikarbonat kullanılmamalıdır.

Kalsiyum kanal blokerleri ile teorik bir potansiyel etkileşim var olmasına rağmen bugüne kadar klinik olarak anlamlı bir etkileşim için hiçbir kanıt yoktur.

Kanda tedavi için gerekli dijital seviyesi sağlanmış olan hastalarda glikozid toksisitesi belirtilerine neden olmadan milrinonun uygun inotropik etkisi vardır.

Uyumlu oldukları tespit edilmiş ilaçlarda dahil MİLRİCOR enjeksiyonuna başka ilaçlar karıştırılmamalıdır.

Milrinon ile tedavi sırasında sıvı ve elektrolit değişimleri ve serum kreatinin seviyeleri dikkatlice takip edilmelidir. Kalp debisindeki iyileşme ve böylece diürez bir diüretik ajanın dozunda azalma gerektirebilir. Aşırı diüreze bağlı potasyum kaybı, dijitalleştirilmiş hastalarda aritmiye önceden hazırlayabilir. Bu nedenle, milrinon kullanımı öncesinde veya sırasında hipokalemi, potasyum takviyesi ile düzeltilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:
Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) MİLRİCOR ile çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda çalışma yapılmamıştır. MİLRİCOR’un çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar veya doğum kontrolü üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

7

Gebelik dönemi
MİLRİCOR için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik sırasında ancak risk/fayda oranı tartılarak kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi
Milrinonun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Milrinonun süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da

kaçınılıp

kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve MİLRİCOR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite
MİLRİCOR için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımını etkilediğine dair herhangi bir veri mevcut değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler
Aşağıdaki istenmeyen etkiler MİLRİCOR ile tedavide meydana gelebilir.

Sıklık sıralaması şu şekilde tanımlanmıştır:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Trombositopeni*
Bilinmiyor: Hemoglobin konsantrasyonu ve/veya kırmızı kan hücresi sayısında azalma. *Bebeklerde ve çocuklarda, trombositopeni riski infüzyon süresi ile birlikte önemli ölçüde artmıştır. Klinik veriler milrinon ile ilişkili trombositopeninin çocuklarda yetişkinlere göre daha yaygın olduğunu gösterir. (Bölüm 4.4’e bakınız.)

8

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok seyrek: Anafilaktik şok.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan: Hipokalemi

Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Genellikle orta hafif şiddette baş ağrısı. Yaygın olmayan: Tremor.

Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Ventriküler ektopik aktivite, sürekli olmayan veya sürekli ventriküler taşikardi, supraventriküler aritmiler, hipotansiyon.

Yaygın olmayan: Ventriküler fibrilasyon, anjina/göğüs ağrısı.

Çok seyrek: Torsades de pointes (TdP) (kendi kendini sonlandırabilen ya da ventrikül fibrilasyonuna dejenere olabilen bir polimorf ventrikül taşikardisi türü).

Aritmi insidansı, doz veya milrinonun plazma düzeyleri ile ilgili değildir. Bu aritmiler nadiren hayatı tehdit edicidir. Aritmi mevcut ise, bu önceden var olan aritmilerle, metabolik anormalliklerle (örneğin hipokalemi), anormal digoksin düzeyleri ile ve kateter ekleme gibi bazı temel faktörler ile genellikle ilişkilidir. Klinik veriler, milrinon ile ilişkili aritminin çocuklarda yetişkinlere göre daha az yaygın olduğunu gösterir.

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Çok seyrek: Bronkospazm

Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın olmayan: Anormal karaciğer fonksiyon testleri

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok seyrek: Döküntü gibi deri reaksiyonları.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği (hipotansiyona sekonder)

9

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Bilinmiyor: İnfüzyon bölgesi reaksiyonu.

Pediyatrik popülasyon:
Sinir sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: İntraventriküler kanama (Bölüm 4.4’e bakınız).

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar
Bilinmiyor: Patent duktus arteriyoz*** (Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.3’e bakınız)
***Patent duktus arteriyozun kritik sonuçları, literatürde anlatıldığı gibi aşırı pulmoner dolaşımın ardışık pulmoner ödem ve kanama ile kombinasyonu ve ardışık intraventriküler kanamalı ve olası ölümcül sonuçlu nekrotize enterokolitli azalmış organ perfüzyonu ile ilgilidir.

Pediyatrik popülasyon için uzun süreli güvenilirlik verileri henüz mevcut değildir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir ( e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
MİLRİCOR’un intravenöz aşırı dozu, hipotansiyon (çünkü vazodilatatör etkisi vardır) ve kardiyak aritmiye neden olabilir. Bunlar oluşmuşsa MİLRİCOR’un uygulaması azaltılmalıdır veya hastanın durumu stabil hale gelinceye kadar durdurulmalıdır. Bilinen spesifik bir antidotu yoktur, ama dolaşım desteği için genel tedbirler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Fosfodiesteraz inhibitörleri ATC kodu: C01CE02

10

Etki mekanizması:
Milrinon düşük kronotrop aktivitesi olan, pozitif inotrop ve vazodilatatördür. Ayrıca sol ventriküler diyastolik gevşemeyi de artırır. Yapısı ve etki şekli dijital glikozidlerinden, katekolaminler veya anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinden farklıdır. Kalpte ve vasküler kasta pik III fosfodiesteraz izoenziminin selektif inhibitörüdür. Milrinon, A-V nodunun iletiminin hafif artmasını sağlar, ancak başka önemli elektro-fizyolojik etkisi yoktur.

Milrinon enjeksiyonuyla yapılan klinik çalışmalarda, kardiyak output, pulmoner kapiller oklüzyon basıncı ve damar direncini de içeren konjestif kalp yetmezliğinde, kalp atım hızı üzerinde klinik olarak önemli etkisi olmadan veya miyokard oksijen tüketimi olmadan hemodinamik endekslerinde hemen düzeltme yaptığı gösterilmiştir. İntravenöz milrinon tedavisi sırasında hemodinamik düzelmeye, New York Kalp Birliğinin sınıflandırması ile ölçüldüğü gibi, konjestif kalp yetmezliğinde klinik semptomatik düzelme eşlik eder.

Pediyatrik popülasyon
Literatür taraması ile kardiyak cerrahi operasyonu, septik şok veya pulmoner hipertansiyonu takiben düşük kardiyak output sendromu olan hastalar ile ilgili klinik çalışmalar bulunmuştur. Uygulanan dozlar 30-60 dakika boyunca 50-75 mcg/kg yükleme dozu ve onu takiben 35 saate kadar 0,25-0,75 mcg/kg/dakika sürekli intravenöz infüzyondur. Bu çalışmalarda, milrinon ile kardiyak outputta artış, kardiyak dolum basıncında azalma, kalp hızında ve miyokardial oksijen tüketiminde küçük değişiklikler ile sistemik ve pulmoner vasküler dirençte azalma gözlenmiştir.

Uzun süreli milrinon kullanımı ile ilgili çalışmalar 35 saatten daha uzun süre MİLRİCOR uygulanmasını önermek için yeterli değildir.

Bazı çalışmalarda, milrinonun pediyatrik kullanımı, nonhiperdinamik septik şoku olan hastalarda, (Barton ve arkadaşları, 1996; Lindsay ve arkadaşları, 1998); Fallot onarımının tetrolojisinden sonra milrinonun postbypass pulmoner hipertansiyon üzerindeki etkisi (Chu ve arkadaşları, 2000); Fanton tipinde prosedürden sonra nitrik oksidin ve milrinonun pulmoner dolaşım üzerindeki kombine etkisi (Cai ve arkadaşları, 2008) araştırılmıştır.

Bu çalışmaların sonuçları yetersizdir. Bu nedenle, milrinonun bu endikasyonlarda kullanımı önerilmez.

11

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel Özellikler
Dağılım:
Konjestif kalp yetmezliği olan hastalara, MİLRİCOR’un 12,5-125 mcg/kg intravenöz enjeksiyonunu takiben; dağılım hacmi 0,38 litre/kg/saattir, ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü 2,3 saat ve klerensi 0,13 litre/kg/saattir. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalara 0,2–0,7 mcg/kg/dakika intravenöz infüzyonunu takiben; dağılım hacmi 0,45 litre/kg, ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü 2,4 saat ve klerensi 0,14 litre/kg/saattir. Bu farmakokinetik parametreler doza bağımlı değildir ve enjeksiyonları takiben plazma konsantrasyonuna karşı zaman eğrisi altındaki alan önemli ölçüde doza bağımlıdır.

MİLRİCOR’un yaklaşık % 70’nin (denge diyalizi tarafından) insan plazma protein bağlandığı gösterilmiştir.

Biyotransformasyon:
5 metaboliti vardır fakat O-glukuronid metaboliti biyotrasformasyonun önemli kısmını temsil eder.

Eliminasyon:
Oral uygulanan milrinonun başlıca atılımı idrar yolu ile (%83) ve onun metaboliti olan O-glukuronid (%12) ile gerçekleşir.

Normal bireylerde eliminasyon idrar yolu ile hızlıdır, ilacın verilmesini takiben, ilk iki saat içinde geri kazanım yaklaşık %60 ve ilk sekiz saat içinde geri kazanım yaklaşık % 90’dır.

Milrinonun ortalama renal klerensi yaklaşık 0,3 litre/dk’dır, bu aktif salgının göstergesidir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon
Milrinon, çocuklarda, yetişkinlere kıyasla daha hızlı temizlenir. Ancak infantların klerensi çocuklarınkinden önemli ölçüde daha düşüktür. Preterm bebeklerde ise klerens daha düşüktür. Yetişkinlere göre daha hızlı olan klerens nedeniyle milrinonun kararlı durum plazma konsantrasyonu çocuklarda yetişkinlere göre daha düşüktür. Renal fonksiyonları normal olan pediyatrik popülasyonda 6-12 saatlik 0,5-0,75 mcg/kg/dk sürekli infüzyondan sonra kararlı durum milrinon plazma konsantrasyonu yaklaşık olarak 100-300 ng/ml’dir.

12

Açık kalp ameliyatı sonrası, yenidoğanlarda, infantlarda ve çocuklarda 0,5-0,75 mcg/kg/dk’lık intravenöz infüzyonu takiben milrinonun dağılım hacmi, yaş grupları arasında anlamlı bir değişiklik olmadan, 0,35-0,9 litre/kg arasındadır. Çok erken doğmuş bebeklere doğumdan sonra düşük sistemik çıkışı önlemek için uygulanan 0,5 mcg/kg/dk intravenöz infüzyonu takiben milrinonun dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 litre/kg’dır.

Birçok farmakokinetik çalışma, pediyatrik popülasyonda klerensin artan yaş ile birlikte arttığını göstermiştir. İnfantların klerensi (3,4-3,8 ml/kg/dk) çocuklarınkinden (5,9-6,7 ml/kg/dakika) önemli ölçüde daha düşüktür. Yenidoğanlarda milrinon klerensi yaklaşık olarak 1,64 ml/kg/dk; preterm infantlarda ise klerens daha düşüktür (0,64 ml/kg/dk).

Milrinonun ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü infantlarda ve çocuklarda 2-4 saat ve preterm infantlarda 10 saattir.

Pediyatrik hastalarda, farmakodinamik etkinliğin eşik değerinin üzerinde değer elde etmek için milrinonun optimum dozu yetişkinlere göre daha fazla olduğu sonucuna varılmıştır; ancak preterm bebeklerde farmakodinamik etkinliğin eşik değerinin üzerinde değer elde etmek için uygulanması gereken optimum doz çocuklardakine göre daha düşüktür.

Patent duktus arteriyoz
Milrinon böbrekler yoluyla atılır ve ekstraselüler boşluk ile sınırlı olan dağılım hacmi vardır. Bu durum, patent duktus arteriyoz ile ilişkili olan aşırı sıvı ve hemodinamik değişikliklerin milrinonun dağılımı ve atılımı üzerinde etkisi olduğunu gösterir. (Bölüm 4.2, 4.4, 4.8 ve 5.3’e bakınız.)

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri
Juvenil hayvanlar:
PDE 3 inhibitörlerin duktus-genişleten etkilerini yakın dönem sıçan yavrularında ve onların diferansiyel etkilerini yakın dönem ve preterm fetal sıçanlarda açıklamak için bir klinik öncesi çalışma yürütülmüştür. Milrinon ile postnatal duktus dilatasyonu 3 dozda çalışılmıştır (10,1ve 0,1 mg/kg). Milrinonun dilatör etkisi, indometazin ile daraltılan fetal duktusa, milrinonun (10,1 ve 0,1 mg/kg) ve indometazinin (10 mg/kg) D21 (yakın dönem) ve D19 (preterm) anne sıçana eş zamanlı olarak uygulanması ile çalışılmıştır. Bu in vivo çalışma, milrinonun fetal ve postnatal daralmış duktus arteriyozun doza-bağımlı dilatasyonunu başlattığını göstermiştir. Enjeksiyon ile uygulanan doğumdan hemen sonra uygulanmasının dilatör etkilerinin

13

doğumdan 1 saat sonra uygulanmasına kıyasla daha potent olduğu görülmüştür. Ayrıca bu çalışma olgun olmayan duktus arteriyozun olgun duktus arteriyoza göre milrinona daha duyarlı olduğunu göstermiştir (Bölüm 4.2,4.4,4.8 ve 5.2’ye bakınız).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Laktik asit
Susuz dekstroz (glukoz)
Sodyum hidroksit
Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler
Karışımda çökelti oluşacağından MİLRİCOR içeren intravenöz enjeksiyon hatlarına furosemid veya bumetanid uygulanmamalıdır. İntravenöz infüzyonla uygulamada seyreltme için sodyum bikarbonat kullanılmamalıdır.

MİLRİCOR enjeksiyonuna başka ilaçlar karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü
48 ay
İnfüzyonluk çözeltiler; tavsiye edilen %0,45 sodyum klorür, %0,9 sodyum klorür veya %5 dekstroz ile seyreltilerek 24 saat içinde kullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız, dondurmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
10 ml çözelti içeren 10 ml’lik tip 1 renksiz cam ampullerde – 1 adet ampul /kutu.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
İlaç görsel olarak incelenmeli, partiküler madde içeren veya renklenmiş çözeltiler kullanılmamalıdır.

“Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

14

7. RUHSAT SAHİBİ
VEM İLAÇ San. ve Tic. A.Ş
Söğütözü Mahallesi 2177. Cadde
No:10B/49 Çankaya/ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI
248/18

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 11.02.2013
Ruhsat yenileme tarihi:

15