LOVITREC 10 MG FILM KAPLI TABLET (4 TABLET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
LOVİTREC 10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Vardenafil 10 mg (11,85 mg vardenafil hidroklorür trihidrat) Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Turuncu renkli, bikonveks, yuvarlak film kaplı tablet

4.

4.1.

KLİNİK ÖZELLİKLER
Terapötik endikasyonlar

Erektil disfonksiyon tedavisi
(Tatmin edici bir cinsel performans için peniste yeterli ereksiyonun sağlanamaması ya da sürdürülememesi durumunda)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji:
Önerilen başlangıç dozu, cinsel aktiviteden gerek duyulduğu kadar, yaklaşık 25-60 dakika önce alınan bir adet LOVİTREC 10 mg film kaplı tablet’tir.

Alınan doz, etkililik ve tolerabiliteye dayalı olarak, LOVİTREC 20 mg’a (20 mg’lık bir film kaplı tablet) çıkarılabilir ya da bir adet 5 mg vardenafil tablete düşürülebilir.

Önerilen günlük maksimum doz bir adet LOVİTREC 20 mg film kaplı tablet’tir.

Klinik çalışmalarda vardenafilin cinsel aktiviteden 4-5 saat öncesinde alındığında da etkili olacağı gösterilmiştir.

Uygulama sıklığı ve süresi:
Önerilen maksimum doz sıklığı, günde bir kez uygulamadır.

Uygulama şekli:
Oral kullanım içindir.

LOVİTREC yiyeceklerle birlikte ya da tek başına alınabilir. Fazla yağlı yemeklerle birlikte alındığında etkinin başlaması gecikebilir. Tedaviye doğal bir yanıtın alınabilmesi için, cinsel uyarı gereklidir (bkz. Bölüm 5.1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği:
Hafif (kreatinin klerensi (CrCl) > 50-80 ml/dak) ve orta (kreatinin klerensi (CrCl) > 30-50 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda, herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dk.) başlangıç dozu 5 mg olarak düşünülmelidir. Tolere edilebilirlik ve etkililiğe dayalı olarak, doz, 10 mg ve 20 mg’a yükseltilebilir.

Vardenafilin diyaliz gereksinimi olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:
Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda Child-Pugh A, herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda Child-Pugh B, vardenafilin klerensi azaldığından, başlangıç dozu olarak bir adet 5 mg vardenafil tablet önerilir. Doz, daha sonra, tolerabilite ve etkililiğe dayalı olarak, maksimum doz olan bir adet LOVİTREC 10 mg film kaplı tablet’e çıkarılabilir.

Vardenafilin şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon (çocuklar ve adolesanlar): LOVİTREC, çocuklarda kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon (65 yaşın üzerinde):
Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Maksimum doz olan 20 mg vardenafilin

tolere edilebilirliği yaşlı hastalarda (≥ 65 yaş) daha düşük olabilir.

Eş zamanlı olarak alfa-blokör kullanan hastalar:
Alfa-blokörlerin ve vardenafilin vazodilatör etkileriyle uyumlu biçimde, LOVİTREC ile alfa-blokörlerin eşzamanlı kullanımı bazı hastalarda semptomatik hipotansiyona yol açabilir. Yalnızca hastanın alfa-blokör tedavisinde stabil olduğu durumlarda eşzamanlı tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

LOVİTREC tamsulosin ya da alfuzosin ile birlikte herhangi bir zamanda uygulanabilir. Terazosin ve diğer alfa-blokörlerle LOVİTREC eşzamanlı olarak reçetelendiğinde, dozlar arasında uygun bir zaman aralığı gerektiği göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Optimize edilmiş bir vardenafil dozu almakta olan hastalarda alfa-blokör tedavisine en düşük dozda başlanmalıdır. Alfa-blokör dozunun kademeli olarak artırılması, vardenafil gibi PDE5 inhibitörü kullanan hastalarda kan basıncının daha fazla düşmesiyle bağlantılı olabilir.

Eş zamanlı olarak CYP 3A4 inhibitörleri kullanan hastalar
Bazı orta düzey veya güçlü P450 (CYP) 3A4 inhibitörlerini örneğin ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, greyfurt suyu, eritromisin ve klaritromisin kullanan hastalarda, LOVİTREC dozajının ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Günlük dozun 200 mg veya altında olduğu sitokrom P450 (CYP) 3A4 sisteminin kuvvetli inhibitörleri olan ketokonazol veya itrakonazol ile eşzamanlı kullanımda, maksimum doz bir adet 5 mg vardenafil tableti aşmamalıdır. LOVİTREC, günlük 200 mg’dan yüksek ketokonazol veya itrakonazol dozlarıyla birlikte alınmamalıdır.

Sitokrom P450 (CYP) 3A4 sisteminin inhibitörleri olan eritromisin veya klaritromisin ile eşzamanlı kullanımda, maksimum doz bir adet 5 mg vardenafil tableti aşmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

CYP 3A4 sisteminin çok güçlü inhibitörleri olan indinavir ve ritonavir gibi HIV (İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü) proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5).

Tablo 1: CYP 3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak kullanılan vardenafil için doz talimatları

Kombinasyon

Zaman aralığı

Ketokonazol

Günde > 200 mg

Kullanılmamalıdır.

–

Günde ≤ 200 mg

5 mg

24 saat içinde

İtrakonazol

Günde > 200 mg

Kullanılmamalıdır.

–

Günde ≤ 200 mg

5 mg

24 saat içinde

Eritromisin

5 mg

24 saat içinde

Klaritromisin

5 mg

24 saat içinde

İndinavir

Kontrendikedir

–

Ritonavir

Kontrendikedir

–

4.3.

Kontrendikasyonlar

Etkin madde ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

PDE5 inhibitörleri, nitrik oksit / cGMP (siklik guanozin monofosfat) yolu üzerindeki PDE inhibisyonu etkileri ile uyumlu olarak, nitratların hipotansif etkilerini potansiyalize edebilirler. Bu nedenle, LOVİTREC, nitratlar ya da nitrik oksit vericileri ile eş zamanlı tedavi görmekte olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Aşağıdaki hasta alt gruplarında vardenafilin güvenliliği araştırılmamıştır ve bu nedenle bu hastalarda daha fazla bilgi elde edilene kadar kullanımı kontrendikedir:
-Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C)

-Diyaliz gereksinimi olan ileri böbrek yetmezliği
-Hipotansiyon (kan basıncı <90/50 mmHg)
-Yeni geçirilmiş inme ya da miyokard enfarktüsü (son 6 ay içerisinde)
-Stabil olmayan anjina ve bilinen herediter dejeneratif retinal bozukluklar (retinitis pigmentoza gibi).

Kuvvetli CYP 3A4 inhibitörleri oldukları için, indinavir ya da ritonavir gibi HIV proteaz inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Non-arteritik anterior iskemik optik nöropatisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Cinsel aktivite belli bir ölçüde kardiyak risk ile ilişkili olduğu için, erektil disfonksiyona yönelik herhangi bir tedaviye başlanmadan önce, hastaların kardiyovasküler durumları göz önüne alınmalıdır. Vardenafilin kan basıncında hafif ve geçici düşüşlere yol açabilen vazodilatör özellikleri vardır. Sol ventriküler çıkış yolu obstrüksiyonu (örneğin; aort stenozu ve idiyopatik hipertrofik subaortik stenoz) olan hastalar, vazodilatör ilaçların PDE5 inhibitörleri dahil etkisine karşı duyarlı olabilirler.

Kardiyovasküler tabloları nedeniyle cinsel aktivitenin önerilmediği erkeklerde, genel olarak, erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan ajanlar kullanılmamalıdır.

59 sağlıklı erkekte, vardenafilin QT aralığı üzerine olan etkisinin araştırıldığı bir çalışmada, vardenafilin terapötik ve supraterapötik dozları sırasıyla 10 mg ve 80 mg, QTc aralığında artışlara neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.1). Vardenafilin, karşılaştırılabilir QT etkili başka bir ilaçla kombine edilmesini değerlendiren bir pazarlama sonrası çalışması, tek başına her iki ilaçla karşılaştırıldığında kombine kullanımda ilave bir QT etkisi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.1). Vardenafilin reçetelendirilmesi ile ilgili kararlarda bu gözlemler, bilinen QT uzaması geçmişi olan hastalarda veya QT aralığını uzattığı bilinen ilaçları kullanan hastalarda dikkate alınmalıdır. Sınıf IA (örn; kuinidin, prokainamid) veya Sınıf III (örn; amiodaron, sotalol) antiaritmik ilaçları kullanan veya doğuştan QT uzaması olan hastalar LOVİTREC kullanmaktan kaçınmalıdır.

Uzun QT sendromu / Torsades de Pointes’e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır.

Peniste anatomik deformasyonları (angulasyon, korpus kavernozumda fibrozis ya da Peyroni hastalığı gibi) olan veya priapizm gelişmesini predispoze edebilecek (orak hücreli anemi, multipl miyeloma ya da lösemi gibi) tablolara sahip hastalarda, erektil disfonksiyon tedavisi için kullanılan ajanlar dikkatle uygulanmalıdır.

LOVİTREC’in, erektil disfonksiyonda kullanılan diğer tedaviler ile kombinasyonunun güvenlilik ve etkililiği incelenmemiştir. Bu nedenle, böyle kombinasyonlar önerilmemektedir.

Aşağıdaki durumların mevcut olduğu hasta alt gruplarında LOVİTREC’in güvenliliği incelenmemiştir. Bu nedenle de, daha fazla bilgi edinilinceye kadar kullanımı önerilmemektedir:
•Ciddi karaciğer yetmezliği,
•Diyaliz gerektiren son-evre böbrek hastalığı,
•Hipotansiyon (istirahatte sistolik kan basıncı < 90 mmHg),
•Yeni geçirilmiş inme ya da miyokard enfarktüsü öyküsü (son 6 ayiçerisinde),
•Stabil olmayan anjina ve bilinen herediter dejeneratif retinal bozukluklar (retinitis pigmentoza gibi).

Vardenafil dahil PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla bağlantılı olarak geçici görme kaybı ve non-arteritik iskemik optik nöropati (NAION) bildirilmiştir. Ani görme kaybı meydana geldiğinde hastaya LOVİTREC kullanımını kesmesi ve derhal bir doktora başvurması tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Sitokrom P450 3A4 (CYP 3A4) sisteminin orta düzey veya kuvvetli inhibitörleri olan ketokonazol, itrakonazol, indinavir, ritonavir, eritromisin, klaritromisin veya greyfurt suyu ile eş zamanlı olarak kullanıldığında, plazma vardenafil düzeylerinde belirgin artışlar beklenebilir. Vardenafilin 200 mg’dan yüksek ketokonazol ve itrakonazol dozlarıyla birlikte kullanımında, maksimum doz bir adet 5 mg vardenafil tableti geçmemelidir. LOVİTREC, 200 mg’dan yüksek ketokonazol ve itrakonazol dozlarıyla birlikte alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Eritromisin veya klaritromisin ile eş zamanlı kullanımda, maksimum doz bir adet 5 mg vardenafil tableti geçmemelidir.

CYP 3A4 sisteminin çok güçlü inhibitörleri olan indinavir ve ritonavir ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.5).

Yalnızca hastanın alfa-blokör tedavisinde stabil olduğu durumlarda eşzamanlı tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Alfa-blokör tedavisinde stabil olan hastalarda, vardenafilin önerilen en düşük başlangıç dozuyla başlanmalıdır. LOVİTREC tamsulosin ya da alfuzosin ile birlikte herhangi bir zamanda uygulanabilir. Terazosin ve diğer alfa-blokörlerle LOVİTREC eşzamanlı olarak reçetelendiğinde, dozlar arasında uygun bir zaman aralığı gerektiği göz önünde bulundurulmalıdır. Optimize edilmiş bir vardenafil dozu almakta olan hastalarda alfa-blokör tedavisine en düşük dozda başlanmalıdır. LOVİTREC gibi PDE5 inhibitörü kullanan hastalarda alfa-blokör dozunun kademeli olarak artırılması, kan basıncının daha fazla düşmesiyle bağlantılı olabilir.

Vardenafil, kanama bozuklukları ya da belirgin aktif peptik ülseri olan hastalara uygulanmamıştır. Bu nedenle, vardenafil bu tip hastalara ancak dikkatli bir risk-yarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra verilmelidir.

İnsanlarda, LOVİTREC’in tek başına ya da asetilsalisilik asit ile birlikte, kanama zamanı üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

Maksimum doz olan LOVİTREC 20 mg’ın tolere edilebilirliği, yaşlı hastalarda (≥65 yaş) daha düşük olabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

İnsan trombositleri ile yapılan in vitro çalışmalarda, tek başına vardenafilin, çeşitli trombosit

gösterilmiştir.

Supraterapötik konsantrasyonlardaki vardenafil ile bir nitrik oksit vericisi olan sodyum nitroprissidin antiagregan etkisinde, konsantrasyona bağlı, küçük bir artış gözlenmiştir.

Heparin ve vardenafil kombinasyonunun, sıçanlarda kanama zamanı üzerinde hiçbir etkisi bulunmamıştır; ancak, bu etkileşim insanlarda incelenmemiştir.

Özellikle yaşlı, kan viskozitesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riski artmaktadır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Nitratlar, Nitrik Oksit Vericileri:
On sekiz sağlıklı erkek gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmada, nitrogliserin dozundan önce değişik zaman aralıkları ile (24 saatten 1 saate kadar inen) vardenafil’in 10 mg’lık dozu verildiğinde, dilaltı nitrogliserinin kan basıncını düşürücü etkisinde herhangi bir potansiyalizasyon gözlenmemiştir.

Orta yaşlı, sağlıklı deneklere 20 mg vardenafil uygulanması, vardenafilden 1-4 saat sonra alınan dilaltı nitratların (0,4mg) kan basıncını düşürücü etkisini potansiyalize etmiştir. Bu etkiler, vardenafil’in 20 mg’lık dozu, nitrogliserinden 24 saat önce alınınca saptanmamıştır.

Nikorandil hibrid bir potasyum kanalı açıcısı ve nitrattır. Nitrat bileşeni nedeniyle vardenafil ile ciddi etkileşim potansiyeline sahiptir.

Ancak, vardenafilin, nitratlar ile birlikte hastalara verildiğindeki potansiyel hipotansif etkileri hakkında bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle, eş zamanlı kullanımları kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

CYP inhibitörleri:
Vardenafil, sitokrom P450 (CYP) izoform 3A4 yoluyla ve kısmen CYP3A5 ve CYP2C9 izoformlarının katkısıyla, esas olarak hepatik enzimler tarafından metabolize edilir. Bu nedenle, bu enzimlerin inhibitörleri vardenafil klerensini azaltabilir.

Non-spesifik bir sitokrom P450 inhibitörü olan simetidin (400 mg, günde 2 defa), sağlıklı gönüllülere vardenafil’in 20 mg’lık dozu ile birlikte uygulandığında, vardenafil EAA (Eğrinin Altında Kalan Alan) ve Cmaks değerleri üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Bir CYP3A4 inhibitörü olan eritromisin (500 mg, günde 3 defa), sağlıklı gönüllülere vardenafil’in 5 mg’lık dozu ile birlikte uygulandığında, vardenafil EAA değerinde 4 kat (%300) ve Cmaks değerinde 3 kat (%200) artışa neden olmuştur.

Kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (200 mg), sağlıklı gönüllülere vardenafil’in 5 mg’lık dozu ile birlikte uygulandığında, vardenafil EAA değerinde 10 kat (%900) ve Cmaks değerinde 4 kat (%300) artışa yol açmıştır.

Vardenafil’in 10 mg’lık dozunun, HIV proteaz inhibitörü olan indinavir (800 mg, günde 3 defa) ile birlikte verilmesi, vardenafil EAA değerinde 16 kat (%1500) ve Cmaks değerinde 7 kat (%600) artışa neden olmuştur. Aynı anda uygulamadan 24 saat sonra, plazma vardenafil düzeyleri, doruk vardenafil plazma düzeyinin (Cmaks) yaklaşık %4’ü dolayında bulunmuştur.

Ritonavir (günde 2 defa 600 mg), vardenafil’in 5 mg’lık dozu ile aynı anda uygulandığında, vardenafil Cmaks değerinde 13 kat ve EAA0-24 değerinde 49 kat artışa yol açmıştır. Etkileşim, vardenafilin karaciğerdeki metabolizmasının kuvvetli CYP3A4 inhibitörü olan ve aynı zamanda CYP2C9’u inhibe eden ritonavir tarafından bloke edilmesinin bir sonucudur. Ritonavir, vardenafilin yarılanma ömrünü belirgin şekilde 25,7 saate uzatmıştır.

Ketokonazol, itrakonazol, indinavir, eritromisin, klaritromisin veya ritonavir gibi orta düzey veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım, vardenafil plazma düzeylerinde belirgin artış oluşturabilir.

200 mg’dan yüksek ketokonazol ve itrakonazol dozları ile kombinasyon halinde kullanımda bir adet vardenafil 5 mg tablet’lik maksimum doz aşılmamalıdır. Vardenafil, 200 mg’dan yüksek ketokonazol ve itrakonazol dozlarıyla birlikte alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Eritromisin veya klaritromisin ile kombinasyon halinde kullanılırsa maksimum doz bir adet vardenafil 5 mg tablet’i aşmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

CYP 3A4 sisteminin çok güçlü inhibitörleri olan indinavir ve ritonavir ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Alfa-blokörler
Alfa-blokör monoterapisi, kan basıncının belirgin ölçüde düşmesine, özellikle postüral hipotansiyona ve senkopa neden olabildiğinden, stabil tamsulosin ya da terazosin tedavisindeki benign prostatik hiperplazi (BPH) hastalarında ve ayrıca kısa süreli alfa-blokör tedavisi sonrasındaki tansiyonu normal gönüllülerde vardenafil ile etkileşim çalışmaları yürütülmüştür.

Tamsulosin veya terazosin alfa-blokörlerinin 14 gün veya daha kısa sürede yüksek dozlara zorlanmış titrasyonundan sonra vardenafil uygulanan belirli sayıdaki sağlıklı gönüllülerde bazı olgularda semptomatik olmak üzere hipotansiyon bildirilmiştir.

Vardenafil stabil bir tamsulosin tedavisi zemininde 5, 10 veya 20 mg dozlarında verildiğinde kan basıncında klinik önemi olan bir azalma olmamıştır. Vardenafil 5 mg ile tamsulosin 0,4 mg eşzamanlı olarak verildiğinde 21 hastanın 2’sinde ayakta iken sistolik kan basıncı 85 mm

Hg’nin altında olmuştur. Vardenafil 5 mg ve tamsulosin altı saat ara ile verildiğinde 21 hastadan 2’sine ayakta iken sistolik kan basıncı 85 mm Hg’nin altında olmuştur.

Terazosinle tedavi edilen bireyler arasında hipotansiyon ve ayakta ≤85 mm Hg sistolik kan basıncı, dozların 6 saat ile ayrı Cmaks değerinde uygulanmasına kıyasla Cmaks değerine erişmek için vardenafil ve terazosin eşzamanlı verildiğinde daha sık gözlemlenmiştir. Bu çalışmalar alfa blokörün yüksek dozlara zorlanmış titrasyonunun ardından sağlıklı gönüllülerle yürütüldüğünden klinik açıdan sınırlı anlamlılığa sahiptirler.

Stabil tamsulosin, terazosin veya alfuzosin tedavisindeki benign prostat hiperplazili (BPH) hastalarda vardenafil ile üç etkileşim çalışması yürütülmüştür. Vardenafil 5 mg veya 10 mg, alfuzosin dozlamasından dört saat sonra uygulanmıştır. Dört saatlik dozlama aralığı maksimum potansiyel etkileşimi ortaya çıkarmak için seçilmiştir.

Alfuzosinden 4 saat sonra vardenafil dozlamasının ardından 10 saatlik aralık boyunca kan basıncında klinik olarak anlamlı hiçbir ortalama maksimum ilave azalma gözlenmemiştir. Biri vardenafil 5 mg ve diğeri vardenafil 10 mg film kaplı tabletle dozlanan iki hasta, başlangıca göre ayakta sistolik kan basıncında >30 mm Hg’lik azalmalar yaşamıştır. Bu çalışma sırasında <85 mm Hg değerinde ayakta sistolik kan basıncı örneği gözlenmemiştir. Biri plaseboyla, ikisi vardenafil 5 mg ve biri vardenafil 10 mg film kaplı tabletle dozlanan dört hasta baş dönmesi bildirmiştir. Bu sonuçlara dayanarak alfuzosin ve LOVİTREC ile dozlama arasında zaman aralığı gerekli değildir.

BPH’li hastalarda yapılan sonraki bir çalışmada vardenafil 10 mg ve 20 mg ile tamsulosin 0,4 veya 0,8 mg eşzamanlı olarak verildiğinde, ayakta iken sistolik kan basıncı 85 mm Hg’nin altında olan olgu yoktur. Bu sonuçlara istinaden tamsulosin ve LOVİTREC arasında dozlar arasında zaman aralığı bırakılması gerekli değildir. Vardenafil 5 mg ile terazosin 5 veya 10 mg eşzamanlı olarak verildiğinde 21 hastadan 1’inde semptomatik postüral hipotansiyon meydana gelmiştir. Vardenafil ile terazosin 6 saat arayla verildiklerinde, hipotansiyon gözlemlenmemiştir. LOVİTREC ve terazosin dozları arasındaki zamana karar verilirken bu dikkate alınmalıdır. Bu çalışmada ya da daha önce yapılan alfuzosin veya terazosin çalışmalarında senkop vakası bildirilmemiştir.

Eşzamanlı tedavi yalnızca hasta stabil alfa-blokör tedavisinde iken başlanmalıdır. Stabil alfa-blokör tedavisinde olan hastalarda, LOVİTREC’in önerilen en düşük dozu ile başlanmalıdır. LOVİTREC tamsulosin veya alfuzosin ile herhangi bir zamanda uygulanabilir. LOVİTREC terazosin ve diğer alfa-blokörlerle eşzamanlı olarak reçetelendiğinde dozlar arasındaki zaman aralığı göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Optimize edilmiş bir LOVİTREC dozu almakta olan hastalarda alfa-blokör tedavisine en düşük dozda başlanmalıdır. Alfa-blokör dozunun basamaklı olarak artırılması, vardenafil gibi PDE5 (fosfodiesteraz) inhibitörü kullanan hastalarda kan basıncının daha fazla düşmesiyle bağlantılı olabilir.

Diğerleri:
Kararlı durum konsantrasyonunda 0,375 mg digoksin alan hastalara, 14 gün süreyle günaşırı 20 mg vardenafil uygulandığında, farmakokinetik etkileşim bulunmadığı gösterilmiştir. Digoksin ile eş zamanlı uygulamada, vardenafil farmakokinetiğinin değiştiğine yönelik herhangi bir veri bulunmamıştır.

Tek doz antasid; magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit, vardenafilin biyoyararlanımını (EAA) ya da doruk konsantrasyonunu (Cmaks) etkilememiştir.

Vardenafil 20 mg film kaplı tablet’in biyoyararlanımı, günde 2 defa 150 mg H2-antagonisti ranitidin ile birlikte kullanımından etkilenmemiştir.

Vardenafil 10 mg ve 20 mg film kaplı tablet, tek başına ya da düşük doz asetilsalisilik asit (2×81 mg tablet) ile kombine halde alındığında, kanama zamanını etkilememiştir.

Vardenafil 20 mg film kaplı tablet, alkolün (0,5 g/kg vücut ağırlığı) hipotansif etkilerini potansiyalize etmemiştir. Vardenafil farmakokinetiği değişmemiştir.

Faz III popülasyon farmakokinetiği araştırmalarında, asetilsalisilik asit, ACE-inhibitörleri, beta-blokörler, zayıf CYP 3A4 inhibitörleri, diüretikler ve diyabet tedavisinde kullanılan ilaçların (sülfonilüreler ve metformin) vardenafil farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkilerinin bulunmadığı açığa çıkarılmıştır.

Vardenafil 20 mg film kaplı tablet, 3,5 mg glibenklamid, gliburid ile eş zamanlı uygulandığında, glibenklamidin relatif biyoyararlanımını etkilememiştir. Glibenklamid ile eş zamanlı uygulamada, vardenafil farmakokinetiğinin değiştiğine yönelik herhangi bir veri bulunmamıştır.

25 mg varfarin, vardenafil 20 mg film kaplı tablet ile eş zamanlı uygulandığında, hiçbir farmakokinetik ve farmakodinamik (protrombin zamanı ve pıhtılaşma faktörleri II, VII ve X) etkileşim görülmemiştir. Vardenafil farmakokinetiği, eş zamanlı varfarin uygulanması tarafından etkilenmemiştir.

Vardenafil’in 20 mg’lık dozu, nifedipin 30 mg ya da 60 mg ile birlikte verildiğinde, bunlarla ilişkili bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

Vardenafil ve nifedipin ile yapılan kombine tedavi, farmakodinamik etkileşime yol açmamıştır (plaseboya kıyasla vardenafil, sırtüstü sistolik ve diyastolik kan basınçlarında, sırasıyla ortalama 5,9 mmHg ve 5,2 mm Hg’lık ek basınç azalmaları oluşturmuştur).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlar üzerinde ilaç etkileşimleri açısından çalışma yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:
Vardenafil çocuklarda kullanılmaz.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi B’dir. Endikasyonu gereğince vardenafil kadınlarda kullanılmaz.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Vardenafil kadınlarda kullanılmaz.

Gebelik dönemi
Vardenafil kadınlarda kullanılmaz.

Laktasyon dönemi
Vardenafil kadınlarda kullanılmaz.

Üreme yeteneği / Fertilite
Vardenafil kadınlarda kullanılmaz.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Advers etki olarak baş dönmesi ve görme bozukluğu yapabileceğinden, hastalar araç ya da makine kullanımı sırasında vardenafil almamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler
Bütün klinik araştırmalar (advers ilaç reaksiyonları):
Aşağıdaki tabloda vardenafil ile ilgili bildirilen tüm advers ilaç reaksiyonları, özetlenmiştir.

Her bir sıklık grubundaki advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sıralaması ile

sunulmaktadır. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın

(≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000);

çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Dünya çapındaki tüm klinik çalışmalarda, hastaların ≥ %0,1’inde ilaçla ilişkili ya da seyrek

olarak bildirilen ve doğaları gereği ciddi olarak kabul edilen advers ilaç reaksiyonları:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Seyrek: Konjonktivit

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Alerjik ödem ve anjiyoödem Seyrek: Alerjik reaksiyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uyku bozukluğu

Seyrek: Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi

Yaygın olmayan: Somnolans, parestesi ve disestezi

Seyrek: Senkop, nöbet, amnezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görsel bozukluk, oküler hiperemi, görsel renk distorsiyonları,

gözde ağrı ve rahatsızlık, fotofobi

Seyrek: Göz içi basıncında artış, lakrimasyon artışı

Bilinmiyor: Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati, görme kusurları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması, vertigo

Bilinmiyor: Ani sağırlık*

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Çarpıntı, taşikardi

Seyrek: Miyokard infarktüsü, ventriküler taşi-aritmiler, Angina pektoris

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Damar genişlemesine bağlı kızarıklık

Seyrek: Hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Nazal konjesyon

Yaygın olmayan: Dispne, sinüs konjesyonu

Seyrek: Epistaksis

Gatrointestinal hastalıklar

Yaygın: Dispepsi

Yaygın olmayan: Gastroözofajiyal reflü, gastrit, gastrointestinal ve abdominal

ağrı, ishal, kusma, bulantı, ağız kuruluğu

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Transaminazlarda artış

Seyrek: Gamma-glutamil-transferazlarda artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Eritem, döküntü

Seyrek: Fotosensitivite reaksiyonu

Kas-İskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, kreatin fosfokinazda artış, miyalji, artan kas tonusu ve kramplar

Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları
Yaygın olmayan: Ereksiyonda artış
Seyrek: Priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın olmayan: İyi hissetmeme
Seyrek: Göğüs ağrısı

*Ani sağırlık veya işitme kaybı, vardenafil dahil tüm PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla az sayıda pazarlama sonrası ve klinik çalışma vakasında bildirilmiştir.

20 mg dozda, yaşlı hastalar (≥ 65 yaş), genç hastalara (< 65 yaş) göre daha yüksek sıklıkta baş ağrısı (sırasıyla %16,2 ve %11,8) ve baş dönmesi (sırasıyla % 3,7 ve % 0,7) yaşamıştır. Yüksek tansiyon öyküsü olan hastalarda yan etkilerin (özellikle baş dönmesi) görülme sıklığı biraz daha yüksektir.

Bu sınıfta yer alan diğer tıbbi ürüne dair pazarlama sonrası raporlar:
Vasküler Bozukluklar: Serebrovasküler kanama, ani kardiyak ölüm, geçici iskemik atak, stabil olmayan angina ve ventriküler aritmiyi içeren ciddi kardiyovasküler reaksyionlar, pazarlama sonrasında bu sınıftaki diğer tıbbi ürünle geçici bir ilişkiyle bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Tek doz gönüllü çalışmalarında, vardenafil, günde 120 mg’a kadar olan dozlarda bu doz dahil olmak üzere incelenmiştir. 80 mg’a kadar olan tekli vardenafil dozları ve 4 hafta süreyle günde 40 mg uygulanan vardenafil dozları, ciddi advers olaylara yol açmaksızın tolere edilmiştir.

40 mg’lık vardenafil dozları günde iki kez uygulandığında, şiddetli sırt ağrısı olguları gözlenmiştir. Ancak, kaslara yönelik ya da nörolojik toksisite saptanmamıştır.

Doz aşımı vakalarında, destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Vardenafil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrar ile eliminasyonu önemli düzeyde olmadığı için, renal diyalizin klerensi hızlandırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Erektil disfonksiyonda kullanılan tıbbi ürün ATC kodu: G04BE09

Penil ereksiyon, korpus kavernozum ve bununla ilişkili arteriyollerdeki düz kasların gevşemesine dayanan, hemodinamik bir süreçtir. Cinsel uyarı sırasında, korpus kavernozumdaki sinir uçlarından nitrik oksit (NO) serbestlenir; bu madde guanilat siklaz enzimini aktive eder ve korpus kavernozumda siklik guanozin monofosfat (cGMP) düzeyinde yükselmeye yol açar. Bu durum, daha sonra düz kas gevşemesini tetikler ve penis içine akan kanın artmasını sağlar. Gerçek cGMP düzeyi, bir taraftan guanilat siklaz aracılığıyla sentezlenme hızı ve diğer taraftan cGMP hidrolize edici fosfodiesterazlar (PDE’ler) yoluyla degradasyon hızı ile düzenlenmektedir. İnsan korpus kavernozumunda en önemli PDE, cGMP-spesifik fosfodiesteraz tip 5’tir (PDE5).

Vardenafil, korpus kavernozumda cGMP’nin degradasyonundan sorumlu enzim olan PDE5’i inhibe ederek, cinsel uyarı üzerine korpus kavernozumda lokal olarak serbestlenen endojen NO’nun etkisini güçlü bir şekilde artırır. PDE5’in vardenafil tarafından inhibisyonu, korpus kavernozum içerisinde cGMP düzeylerinin artmasına yol açar ve bu durum, düz kasta gevşeme ve kanın korpus kavernozum içine akması ile sonuçlanır. Vardenafil, böylece, cinsel uyarıya karşı gelişen doğal yanıtı potansiyalize eder.

Saflaştırılmış enzim preparatları üzerinde yapılan araştırmalarda, vardenafilin, insan PDE5’ine karşı 0,7 nM’lik bir IC50 değeriyle, PDE5’in çok güçlü ve yüksek ölçüde selektif bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir.

Vardenafilin inhibitör etkisi, PDE5 üzerinde bilinen diğer fosfodiesterazlardan daha potenttir (PDE6’ya göre 15 katın üzerinde, PDE1’e göre 130 katın üzerinde, PDE11’e göre 300 katın üzerinde ve PDE2, 3, 4, 7, 8, 9 ve 10’a göre 1,000 katın üzerinde). Vardenafil in vitro ortamda, izole insan korpus kavernozumunda cGMP artışına neden olarak, kas gevşemesine yol açar. Bilinci yerinde olan tavşanlarda, vardenafil peniste endojen nitrik oksit sentezine bağımlı ve nitrik oksit vericiler tarafından potansiyalize edilen bir ereksiyona neden olur.

Erektil cevap üzerine etkileri
Rijiditenin ölçülmesi için Rigiscan kullanılarak gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmada, 20 mg vardenafil erkeklerin bazılarında 15 dakika gibi erken bir sürede, penetrasyon için yeterli ereksiyonlar oluşturdu (Rigiscan’de %60 ve daha yüksek rijidite). Bu gönüllülerin vardenafile toplam yanıtı, doz uygulamasından sonraki 25 dakikada, plaseboya kıyasla istatistiki açıdan anlamlı bulunmuştur.

Klinik çalışmalar
Vardenafil özel popülasyonları içeren bütün majör etkinlik araştırmalarında, erektil fonksiyonda plaseboya kıyasla klinik ve istatistiki açıdan anlamlı bir iyileşme oluşturmuştur.

Bütün araştırmalar bir araya getirildiğinde, vardenafil erektil disfonksiyonu (ED) olan ve birçoğunda başka multipl hastalık tabloları bulunan 17.000’den fazla erkek hastaya uygulanmıştır. 2500’den fazla sayıda hasta, vardenafil ile 6 ay ya da daha uzun süreyle tedavi edilmiştir. Bu hastaların 900’ü 1 yıl ya da daha uzun süreyle tedavi edilmiştir.

Bir global değerlendirme sorusu (GDS) üzerine kurulu, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir sabit doz araştırmasında, vardenafil 6. ayda plasebo almakta olan hastaların %28’ine kıyasla; 5 mg, 10 mg, ve 20 mg almakta olan hastaların sırasıyla %65, %80, ve %85’inde ereksiyonları iyileştirmiştir.

Özel popülasyonlar üzerinde yapılan çalışmalar dahil major etkinlik araştırmalarından edinilen veriler biraraya getirildiğinde, ilk dozda başarılı bir penetrasyon sağlayabilen hastaların oranı, plaseboda %37, 10 mg ile %68, ve 20 mg ile %70 bulunmuştur. İlk dozda başarılı bir penetrasyon sağlayan hastalar arasında, 10 mg ve 20 mg vardenafil almakta olan hastalar, 3 ay süreli bir çalışma dönemi içinde daha sonraki bütün denemelerinde sırasıyla ortalama olarak %86 ve %90 oranında başarılı yanıt vermişlerdir. Vardenafil, alt-gurup analizlerinde belirlendiği gibi, başlangıçtaki şiddet derecesi, etiyoloji (organik, psikojenik ve karma), ED’nin süresi, etnik köken ve yaş önemli olmaksızın, hastalar üzerinde etkili bulunmuştur.

Radikal prostatektomi geçirmiş erektil disfonksiyon hastaları
Prospektif, sabit dozlu, plasebo kontrollü, çift kör bir araştırmada vardenafil prostatektomi geçirmiş olan hastalarda, erektil fonksiyonu klinik ve istatistiki açıdan anlamlı derecede iyileştirmiştir. İncelenen 10 mg ve 20 mg’lık vardenafil dozlarında, erektil fonksiyon alan skoru, penetrasyon için yeterli bir ereksiyon elde etme oranı, ereksiyonun başarılı bir cinsel birleşme için yeterli sürece devam ettirilmesi oranı ve sertlik, bütün zaman dilimlerinde plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha fazla iyileşmiştir. Üçüncü ayda, GDS temelinde erektil fonksiyon yanıt oranlarında iyileşme, plasebo ile %13 iken, 10 mg vardenafil dozu ile %59 ve 20 mg vardenafil dozu ile %65 bulunmuştur. Üç aylık tedaviyi tamamlamış, bilateral sinir koruyucu prostatektomi hastaları alt-gurubunda, GDS’ye dayalı yanıt oranları, plasebodaki %12’ye kıyasla, 10 mg vardenafil dozu ile %60 ve 20 mg vardenafil dozu ile %71 bulunmuştur (p<0,0001).

Diabetes mellitus hastaları
Diabetes mellituslu hastalar ile yürütülen prospektif, sabit dozlu, plasebo kontrollü, çift kör bir araştırmada, vardenafil erektil fonksiyonu klinik ve istatistiki açıdan anlamlı olarak iyileştirmiştir. 10 mg ve 20 mg dozlarında, üç aylık tedavi boyunca, bütün zaman dilimlerinde, plaseboya kıyasla, erektil fonksiyon alan skoru, penetrasyon için yeterli bir ereksiyon elde etme oranı, ereksiyonun başarılı bir cinsel birleşme için yeterli sürece devam ettirilmesi oranı ve sertlik konularında, anlamlı ölçüde iyileşme sağlamıştır. Tipik olarak

tedaviye daha dirençli bu popülasyonda, üç aylık tedaviyi tamamlamış hastalar arasında, ereksiyonda iyileşmeye yönelik GDS’ye dayalı yanıt oranları, plaseboda %13 iken, 10 mg vardenafil dozu ile %57, 20 mg vardenafil dozu ile ise %72 bulunmuştur (p<0,0001).

Aktif tedavi gurubundaki hastalarda, körlemeli aktif vardenafil tedavisine toplam 6 ay süreyle devam edilmiştir. Bu hastalar, 10 mg ve 20 mg için sırasıyla, %66’lık ve %74’lük bir yanıt oranı göstermişlerdir.

Omurilik yaralanması olan hastalar
ED sekonder ile travmatik omurilik yaralanması olan hastalarda, vardenafil, plasebo kontrollü, çift körlü ve esnek dozlu bir klinik çalışmada, erektil fonksiyonda klinik açıdan anlamlı ve istatiksel açıdan önemli bir gelişme göstermiştir. Erektil fonksiyon alanı skorunda, plaseboya kıyasla başarılı bir ilişki sağlayacak uzunlukta ve penis sertliğinde ereksiyon olma

ve korumada önemli gelişmeler gösterilmiştir. Normal IIEF alanı skoruna (≥ 26) dönen hasta sayısı plaseboda % 9 iken vardenafilde % 53’tür. Ereksiyon olma ve koruma kabiliyetinde cevap oranları, 3 aylık tedaviyi tamamlayan hastalarda, plasebo için % 41 ila % 22’yken vardenafil için % 76 ila % 59’dur (p<0,001); bu oranlar klinik ve istatistiksel açıdan önemlidir. Tedaviye tipik olarak daha dirençli olan bu popülasyonda, GAQ’a dayalı olarak ereksiyon gelişmesindeki cevap oranları, 3 aylık çalışmayı tamamlayan hastalarda plasebo için % 26 iken vardenafil için % 83’tür.

QT uzaması
44 sağlıklı gönüllü bireyi içeren ayrı bir pazarlama sonrası çalışmasında, 10 mg’lık vardenafil dozu veya 50 mg’lık sildenafil tekli dozları, karşılaştırılabilir QT etkisine sahip bir ilaç olan 400 mg’lık gatifloksasinle eşzamanlı olarak birlikte uygulanmıştır. Vardenafil ve sildenafil, tek başlarına her iki ilaca kıyasla ilave bir Fridericia QTc etkisi (vardenafil: 4msn, sildenafil: 5msn) göstermiştir. Bu QT değişikliklerinin klinik etkisi bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Görme üzerine etkisi
Spesifik bir klinik araştırmada, 40 mg’lık vardenafil dozunda (önerilen maksimum günlük dozun iki katı) görsel fonksiyonların değerlendirilmesinde, vardenafilin görme keskinliği, görme alanları, intraoküler basınç, ERG latensi, fundoskopi ve slit-lamba bulguları üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığı açığa çıkarılmıştır. Hastaların bir alt-gurubunda, doz uygulamasından 1 saat sonra, mavi/yeşil aralığı ve mor aralığında hafif ve geçici bir renk ayırımı bozukluğu olduğu görülmüştür. Bu değişiklikler 6. saatte düzelmiştir ve 24. saatte hiçbir değişiklik bulunmamıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda herhangi bir subjektif görsel semptom ortaya çıkmamıştır.

Başka bir çift körlü, plasebo kontrollü klinik çalışmada, en az 15 doz vardenafilin 20 mg’lık dozu, plaseboya karşı, 8 hafta boyunca uygulanmıştır. Doz işleminden 2, 6 ve 24 saat sonra ERG ve FM-100 testiyle retinal fonksiyon ölçülmüştür. Vardenafil plaseboya kıyasla sağlıklı erkeklerde klinik açıdan önemli bir retinal etki göstermemiştir.

Yürütülen başka araştırmalarda, 31 gün süreyle 10 mg ile 40 mg arası dozlarda günlük vardenafil kullanımı, görme keskinliği, intraoküler basınç ya da fundoskopi veya slit-lamba muayenesindeki bulgularda herhangi bir değişiklikle ilişkili bulunmamıştır.

Kan basıncı ve kardiyak parametreler üzerine etkileri
Vardenafil’in 10 mg ve 20 mg’lık dozları ile yürütülen plasebo kontrollü klinik farmakoloji araştırmalarında, sırtüstü yatar durumdaki sistolik ve diyastolik kan basınçlarındaki ortalama maksimum düşmeler, plasebo ile karşılaştırıldığında ihmal edilebilir düzeyde olmuştur.

Dakika başına kalp atım sayısında yalnızca küçük bir kompansatuar artış görülmüştür.

Tek doz şeklinde, 80 mg’a kadar (önerilen maksimum günlük dozun dört katı) uygulanan vardenafil dozları, sağlıklı gönüllülerin EKG’lerinde klinik açıdan anlamlı etkiler oluşturmamıştır.

10 mg ve 80 mg vardenafilin QT aralığı üzerindeki etkisi, 45-60 yaşlarında, 59 sağlıklı erkek üzerinde yapılan tek doz, çift kör, randomize, plasebo kontrollü ve aktif kontrollü (400 mg moksifloksasin) çapraz bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya, aynı sınıftan, yaklaşık olarak eşit güçteki terapötik dozlarda başka bir ilaç da (sildenafil 50 mg ve moksifloksasin 400 mg) dahil edilmiştir. QT aralığı, doz uygulamasından 1 saat sonra ölçülmüştür. Çünkü bu zaman noktası, doruk vardenafil konsantrasyonuna ulaşmak için gereken ortalama süreye yakındır. vardenafilin 80 mg’lık dozu (önerilen en yüksek dozun dört katı) seçilmiştir. Çünkü bu doz, düşük vardenafil dozu (5 mg) ve günde 2 defa 600 mg ritonavirin birlikte uygulanması sonucunda gözlenen plazma konsantrasyonlarını vermektedir. Çalışılan CYP3A4 inhibitörleri arasında, vardenafil ile en önemli ilaç-ilaç etkileşimine yol açan ritonavirdir. Aşağıdaki tablo, doz uygulamasından bir saat sonra, değişik düzeltme yöntemleri ile (Fridericia ve lineer bireysel düzeltme yöntemi) düzeltilmiş ortalama QT aralığı (QTc) ve düzeltilmemiş ortalama QT üzerindeki etkiyi özetlemektedir. Herhangi bir düzeltme yönteminin diğerinden daha geçerli olduğuna ilişkin bir veri yoktur.

Doz uygulamasından 1 saat sonra, plaseboya kıyasla, ortalama QT ve QTc eşik değerlerinde milisaniye (msn) cinsinden, kalp hızı üzerindeki etkiyi düzeltmek için değişik metodolojilerle saptanan değişiklikler (%90 CI)

İlaç/Doz

Kalp Atış Hızı (atış/dak.)

Düzeltilmemiş QT (msn)

Fridericia QT Düzeltmesi
(msn)

Bireysel QT Düzeltmesi
(msn)

Vardenafil 10

mg

5
(4,6)

-2
(-4, 0)

8
(6, 9)

4
(3, 6)

Vardenafil 20

mg x 4 tablet

6
(5, 7)

-2
(-4, 0)

10
(8, 11)

6
(4, 7)

Moksifloksasin* 400 mg

2
(1, 3)

3
(1, 5)

8
(6, 9)

7
(5, 8)

Sildenafil 50 mg

4
(3, 5)

-2
(-4, 0)

6
(5, 8)

4
(2, 5)

Sildenafil 400 mg

5
(4, 6)

-1
(-3, 1)

9
(8, 11)

5
(4, 7)

Moksifloksasin beklenen 5-10 msn’lik uzamaya neden olmuştur. Bu, çalışmanın gerekli duyarlılığa sahip olduğunu gösterir. Vardenafil ve sildenafilin terapötik ve supraterapötik dozları, düzeltilmemiş QT’de benzer düşüşlere, fakat QTc aralığında artışlara yol açmıştır. Bununla birlikte, bu çalışma, ilaçlar ya da doz seviyeleri arasında direkt istatistiksel karşılaştırmalar yapmak üzere tasarlanmamıştır. Bu değişikliklerin gerçek klinik etkisi bilinmemektedir.

Sperm motilitesi ve morfolojisi üzerine etkileri
Spesifik bir klinik araştırmada, 20 mg’lık tek, oral vardenafil dozları, sperm motilitesi ya da morfolojisi, veya erkek reprodüktif fonksiyonlarının göstergesi olan bir dizi parametre üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

6 ay boyunca vardenafil 20 mg günlük dozlu, plasebo kontrollü bir çalışmada, insanların sperm konsantrasyonu, sayısı, motilitesi veya morfolojisi üzerinde klinik açıdan geçerli bir etki bulunmamıştır. Bununla birlikte, vardenafilin testosteronun serum seviyeleri, lüteinleştirici hormon veya folikül uyarıcı hormon üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel Özellikler
Emilim
Vardenafil, oral uygulamadan sonra hızla emilir. On beş dakika gibi kısa bir sürede, Cmaks düzeyine ulaşır; aç karnına alındığında, uygulamaların %90’ında 30 ile 120 dakikada (medyan 60 dakika) Cmaks düzeylerine ulaşılır.

Yüksek ilk-geçiş etkisi nedeniyle, ortalama mutlak oral biyoyararlanım %15 civarındadır.

Oral uygulama sonrasında Vardenafil EAA ve Cmaks değerleri, önerilen doz aralığında (5-20 mg) doz ile hemen hemen orantılı olarak artar.

Vardenafil yağ içeriği yüksek bir öğün (%57 oranında yağ içeren) ile alındığında, absorbsiyon oranı azalır, medyan Tmaks değeri 60 dakika artar ve Cmaks değeri ortalama %20 azalır. Vardenafil EAA değeri etkilenmez. Normal bir öğünden sonra (%30 yağ içeren), vardenafil farmakokinetik parametreleri (Cmaks, Tmaks, ve EAA) hiçbir şekilde etkilenmemiştir.

Bu sonuçlara dayalı olarak, vardenafil yiyeceklerle birlikte ya da tek başına alınabilir.

Dağılım
Vardenafilin kararlı durumda ortalama dağılım hacminin (Vss) 208 L olması, dokulara dağıldığını gösterir.

Vardenafil ve dolaşımda bulunan majör metaboliti (M1) plazma proteinlerine yüksek ölçüde bağlanır (ana ilaç ya da M1 için %95 civarında). Bu protein bağlanması geri dönüşümlüdür ve toplam ilaç konsantrasyonlarından bağımsızdır.

Doz verildikten 90 dakika sonra sağlıklı deneklerin semenlerinde yapılan ölçümler esas alındığında, hastaların semeninde uygulanan dozun % 0,00012’sinden daha fazlası bulunmamıştır.

Biyotransformasyon
Vardenafil, sitokrom P450 (CYP) izoform 3A4 yoluyla, ve kısmen CYP3A5 ve CYP2C9 izoformlarının katkısıyla, esas olarak hepatik enzimler tarafından metabolize edilir.

İnsanlarda dolaşımdaki ana metabolit olan metabolit M1’in eliminasyon yarı ömrü, ana ilaca benzer şekilde 3 ila 5 saattir.

M1, vardenafilin piperazin kısmındaki desetilasyondan kaynaklanmaktadır ve başka bir metabolizmaya tabidir.

Glukuronik asit konjugatı formundaki M1, sistemik dolaşımda bulunur. Glukuronide olmamış M1’in plazma konsantrasyonu ana bileşiğin yaklaşık %26’sıdır. M1, vardenafil ile benzer bir fosfodiesteraz seçicilik profili ve vardenafile kıyasla yaklaşık %28 oranında in vitro PDE5 inhibitör potensi sergilemektedir, bu da yaklaşık %7’lik bir etkililik katkısıyla sonuçlanmaktadır.

Eliminasyon
Vardenafilin total vücut klerensi 56 l/saat’tir ve terminal yarılanma ömrü 4 -5 saat civarındadır.

Oral uygulama sonrasında, vardenafil esas olarak feçes (uygulanan oral dozun yaklaşık %91 – 95’i) ve çok daha az bir oranda idrar yoluyla (uygulanan oral dozun yaklaşık %2 – 6’sı), metabolitleri şeklinde atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği:
Hafif (kreatinin klerensi (CrCl) > 50 – 80 ml/dak) – orta (kreatinin klerensi (CrCl) > 30 – 50 ml/dak) böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, vardenafil farmakokinetiği, böbrek fonksiyonları normal olan kontrol gurubundakine benzer bulunmuştur. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan (kreatinin klerensi (CrCl) < 30 ml/dak) gönüllülerde, böbrek fonksiyon bozukluğu olmayan normal gönüllülere kıyasla, ortalama EAA değeri %21 artmış ve ortalama Cmaks değeri %23 azalmıştır. Kreatinin klerensi ve vardenafilin plazma değerleri (EAA ve Cmaks) arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir korelasyon gözlenmemiştir.

Vardenafilin diyaliz gereksiniminde olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:
Hafif ile orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child- Pugh A ve B), vardenafil klerensi karaciğerdeki bozukluğun derecesiyle orantılı olarak azalmıştır.

Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh A), vardenafil EAA ve Cmaks değerleri, sağlıklı kontrol deneklerine kıyasla 1,2 kat artmıştır (EAA %17 ve Cmaks %22 oranında).

Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh B), sağlıklı kontrol deneklerine kıyasla, vardenafil EAA değeri 2,6 kat (%160) ve Cmaks değeri 2,3 kat (%130) artmıştır.

Vardenafilin şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri):
Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) vardenafilin hepatik klerensi, daha genç yaştaki (45 yaş ve altı) gönüllülerdekine kıyasla düşük bulunmuştur. Ortalama olarak, vardenafil kullanan yaşlı erkeklerin, genç erkeklerden %52 daha yüksek bir EAA değerine sahip olduğu görülmüştür; bu düzey, klinik araştırmalarda gözlenen değişkenlik sınırları içerisindedir.

Plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, yaşlı ve genç denekler arasında güvenlilik ve etkinlik açısından farklılık gözlenmemiştir.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

genotoksisite,

karsinojenisite ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinik öncesi verilerde, insanlara yönelik herhangi bir spesifik tehlike ortaya çıkmamıştır.

Akut toksisite çalışmalarında, sıçanlarda LD50 düzeyi 190 mg/kg bulunmuştur. Işık mikroskobu ve elektron mikroskobu ile yapılan çalışmalarda ve oftalmolojik araştırmalarda hiçbir okülotoksik etki ortaya çıkmamıştır. Kronik toksisite çalışmalarında NOEL düzeyi erkek sıçanlarda günde 3 mg/kg vücut ağırlığı ve köpeklerde günde 3 mg/kg vücut ağırlığı bulunmuştur. Deney hayvanlarında gözlenen toksisiteler, önde gelen toksikolojik bulguların, PDE5 inhibitörleri için bilindiği şekilde, kardiyovasküler etkiler olduğunu göstermiştir. Sıçanlarda pankreas, ekzokrin bezler ve tiroidde saptanan toksikolojik bulgular, bir fosfodiesteraz inhibitörünün farmakolojik özelliklerinden beklenebilecek niteliktedir ve farelerde ya da köpeklerde gözlenmemiştir.

Karsinojenisite:
Vardenafil, sıçanlara ve farelere, 24 ay süreyle, insanlarda önerilen 20 mg’lık maksimum dozun sırasıyla 225 katı (sıçanlar) ve 450 katı (fareler) dozlarda uygulandığında karsinojenik değildir (hesaplama 60 kg’lık bir erkek vücut ağırlığı esas alınarak yapılmıştır. Sıçanlar ve farelerde elde edilen EAA cinsinden maruz kalma miktarı, insanlarda önerilen 20 mg’lık

maksimum doz ile elde edilen maruziyetin 360 katından (erkek sıçanlar) ve 25 katından (erkek fareler) daha fazla olmuştur.

Üreme toksikolojisi:
Sıçanlarda ve tavşanlardaki üreme çalışmalarında, oral vardenafil uygulamasından sonra fertilite ve embriyolojik gelişmeye yönelik advers etki bulunmamıştır.

Mutajenite:
İn vitro (Ames, HPRT, Sit. in vitro) ve in vivo (MNT) ortamlarda vardenafil için, genotoksik/mutajenik aktiviteye yönelik herhangi bir gösterge bulunmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz
Krospovidon
Kolloidal susuz silika
Magnezyum stearat
Sheffcoat Turuncu:
Hipromelloz
Titanyum dioksit
Makrogol 400
Polisorbat 80
Kırmızı demir oksit
Sarı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler
Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü
24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında, nemden korunarak saklanmalıdır.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

LOVİTREC 10 mg film kaplı tablet, 4 adet film kaplı tablet içeren şeffaf PVC/PVdC – Alüminyum folyo blister ambalajlarda kullanma talimatı ile birlikte kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No:1 34303 Küçükçekmece/İstanbul

Tel: 0212 692 92 92

Fax: 0212 697 00 24

E-mail:

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.03.2019

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ