LAMICTAL DC 5 MG ÇÖZÜNÜR 30 ÇİĞNEME TABLETİ

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
LAMICTAL DC 5 mg çözünür / çiğneme tableti

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Her tablet 5 mg lamotrijin içerir.

Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM
Çözünür çiğneme tableti.

Her bir yüzü beyaz-beyazımsı, kuş üzümü kokulu, çentiksiz, yuvarlak hafif köşeli tabletin bir tarafında “GSCL2” baskısı, diğer tarafında “5” yazısı vardır. Tablet hafif benekli olabilir.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
Epilepsi
Çocuklarda (2 – 12 yaş arası)
LAMICTAL epilepsi tedavisinde, parsiyel nöbetlerde ve tonik-klonik nöbetleri ve Lennox-Gastaut Sendromu ile ilişkili nöbetleri de içeren generalize nöbetlerde, ek-tedavi olarak endikedir.

Ek tedavi sırasında epileptik kontrol sağlandıktan sonra beraberinde kullanılan antiepileptik ilaçlar (AEİ’lar) bırakılabilir ve hastalar LAMICTAL monoterapisine devam edebilir.

LAMICTAL tipik absans nöbetlerinin tedavisinde monoterapi olarak endikedir.

Çocuklarda hesaplanan günlük doz 2,5 mg’dan az ise lamotrijin kullanılmamalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji:
Hesaplanan lamotrijin dozu çocuklarda (sadece epileptik) veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım için tam tablet sayısına eşdeğer değilse uygulanacak doz daha düşük miktarda ilaç içeren tam tablet sayısına eşitlenir.

Tedaviye yeniden başlama
Hekimler, daha önce herhangi bir nedenden dolayı LAMICTAL’i kesen hastalarda yeniden LAMICTAL’e başlayacakları zaman idame doza kadar doz artırımına gerek olup olmadığını değerlendirmelidir, çünkü ciddi döküntü riski yüksek başlangıç dozlarıyla ve LAMICTAL için önerilen doz artırımının atlanmasıyla ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.4). Bir önceki dozdan sonra geçen süre ne kadar uzunsa, idame doza ulaşmak için gereken doz artırımı konusunda o kadar

1

fazla dikkat gereklidir. LAMICTAL’in kesilmesinden sonra geçen süre 5 yarı ömrü geçerse ilaç miktarı uygun program doğrultusunda idame dozuna kadar artırılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Daha önceki LAMICTAL tedavisi döküntü nedeniyle kesilen hastalarda, potansiyel yararı, riskinden açıkça daha fazla değilse, LAMICTAL’in yeniden başlanması önerilmemektedir.

Epilepsi
2 ila 12 yaş arasındaki adölesanslar ve çocuklarda önerilen doz arttırımı ve idame dozlar Tablo 1’de verilmektedir. Döküntü riskinden dolayı, başlangıç dozu ve bunu izleyen doz artışı aşılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

LAMICTAL monoterapisine geçmek için beraberinde kullanılan antiepileptik ilaçlar bırakıldığında veya lamotrijin içeren tedavi rejimlerine diğer antiepileptik ilaçlar eklendiğinde lamotrijin farmakokinetiği üzerine olabilecek etkiler dikkate alınmalıdır (bkz.Bölüm 4.5).

Tipik absans nöbetinde monoterapi olarak lamotrijin başlanmasında başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir ya da iki kez uygulanmak üzere toplam 0,3 mg/kg/gün olup sonraki 2 hafta günde bir ya da iki kez uygulanmak üzere toplam 0,6 mg/kg/gün doz ile sürdürülür. Ardından doz her 1-2 haftada olmak üzere en fazla 0,6 mg/kg artırılarak optimal doza ulaşılır. Genellikle optimal yanıtın alındığı idame dozu günde 1 ya da iki kez olmak üzere toplam 1-10 mg/kg/gün olmaktadır; tipik absans nöbeti olan bazı hastalarda istenen yanıtın alınması için daha yüksek dozlar gerekebilir.

Valproatı tek başına veya başka herhangi bir antiepileptik ilaçla birlikte alan hastalarda, LAMICTAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez 0,15 mg/kg/gün, sonraki iki hafta için günde bir kez 0,3 mg/kg/gün’dür. Daha sonra optimal cevabı alana kadar doz her 1 – 2 haftada maksimum 0,3 mg/kg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu maksimum 200 mg/gün olmak üzere günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 1-5 mg/kg/gün’dür.

Diğer antiepileptik ilaçlarla (valproat hariç) veya antiepileptik ilaçlar olmaksızın lamotrijin glukuronidasyonunu indükleyen antiepileptik ilaçları veya diğer ilaçları (bkz. Bölüm 4.5) birlikte alan hastalarda, LAMICTAL başlangıç dozu ilk iki hafta için iki doza bölünmüş olarak 0,6 mg/kg/gün, sonraki iki hafta için iki doza bölünmüş olarak 1,2 mg/kg/gün’dür. Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 – 2 haftada maksimum 1,2 mg/kg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu maksimum 400 mg/gün olmak üzere iki doza bölünmüş olarak 5 – 15 mg/kg/gün’dür.

Lamotrijin glukuronidasyonunu belirgin olarak indüklemeyen veya inhibe etmeyen ilaçları alan hastalarda, LAMICTAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 0,3 mg/kg/gün, sonraki iki hafta için günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 0,6 mg/kg/gün’dür. Daha sonra optimal cevabı alana kadar doz her 1 – 2 haftada maksimum 0,6 mg/kg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu maksimum 200 mg/gün olmak üzere günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 1 – 10 mg/kg/gün’dür.

2

Terapötik dozun devam ettiğinden emin olmak için çocuğun ağırlığı izlenmeli ve ağırlık değiştikçe doz gözden geçirilmelidir.

Tablo 1: Epilepsi tedavisi gören 2-12 yaş arası çocuklar için kombine ilaç tedavisinde önerilen tedavi rejimi (mg/kg vücut ağırlığı/gün olarak toplam günlük doz) **

Tedavi rejimi

İdame Dozu

Tipik absans nöbetinde monoterapi

0,3 mg/kg (günde bir kez ya da
iki doza
bölünmüş)

0,6 mg/kg (günde bir kez ya da
iki doza
bölünmüş)

1 – 10 mg/kg
(günde bir kez ya da iki doz bölünmüş)

İdame duruma ulaşmak için optimal yanıt alınana kadar doz, her 1 – 2 haftada maksimum 0,6 mg/kg/gün artışlarla; maksimum idame doz
200 mg/gün olmak üzere
arttırılabilir.

Valproat ile ek tedavi (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü – bkz. Bölüm 4.5)

Bu doz rejimi, birlikte
alınan diğer ilaçlara
bakılmaksızın valproat ile kullanılmalıdır

0,15
mg/kg*
(günde bir kez)

rijin glukuron

0,3 mg/kg (günde bir kez)

idasyon indü

1 – 5 mg/kg
(günde bir kez veya iki doza
bölünmüş)
İdame duruma ulaşmak için optimal yanıt alınana kadar doz, her 1 – 2 haftada maksimum 0,3 mg/kg/gün artışlarla; maksimum idame doz
200 mg/gün olmak üzere
arttırılabilir.

Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri ile ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5)

Bu doz rejimi valproat olmadan aşağıdakilerle kullanılmalıdır:

Fenitoin
Karbamazepin
Fenobarbiton
Primidon
Rifampisin
Lopinavir/ritonavir

0,6
mg/kg/gün (iki doza
bölünmüş)

1,2
mg/kg/gün (iki doza
bölünmüş )

5 – 15 mg/kg
(Günde bir kez veya iki doza
bölünmüş)
İdame duruma ulaşmak için optimal yanıt alınana kadar doz, her 1 – 2 haftada maksimum 1,2 mg/kg/gün artışlarla ; maksimum idame doz 400 mg/gün olmak üzere
arttırılabilir.

3

Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri olmadan ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5)

Bu doz rejimi lamotrijinin glukuronidasyonu-nu
anlamlı derecede inhibe
etmeyen veya
indüklemeyen diğer ilaçlarla birlikte uygulanmalıdır

0,3 mg/kg
(günde bir
kez veya iki doza
bölünmüş)

etkileşimi hen roat birlikte alı

0,6 mg/kg
(günde bir
kez veya iki doza
bölünmüş)

üz bilinmeyen nırken önerilen

1-10 mg/kg
(günde bir kez veya iki doza
bölünmüş)
İdame duruma ulaşmak için optimal yanıt alınana kadar doz, her 1 – 2 haftada maksimum 0,6 mg/kg/gün artışlarla; maksimum idame doz
200 mg/gün olmak üzere
arttırılabilir.

Lamotrijin ile farmakokinetik etkileşimi hen üz bilinmeyen AEİ’ları alan hastalarda (bkz. Bölüm 4.5) lamotrijin ile valproat birlikte alınırken önerilen tedavi rejimi uygulanmalıdır.

*Eğer valproat kullanan hastalarda hesaplanan günlük doz 2,5 mg ila 5 mg arasındaysa, ilk iki hafta boyunca gün aşırı 5 mg alınabilir. Valproat alan hastalarda hesaplanan günlük doz 2,5 mg’dan az ise lamotrijin kullanılmamalıdır. Çözünür/çiğneme tabletleri kısmi miktarlarda vermeye ÇALIŞMAYINIZ.

** Hesaplanan lamotrijin dozuna tam tabletler kullanılarak ulaşılamıyorsa, doz en yakın düşük dozdaki tam tablete yuvarlanmalıdır.

Döküntü riski nedeniyle başlangıç dozu ve sonraki doz artırımı aşılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

Terapötik dozun idame edildiğinden emin olmak için, çocuğun ağırlığı izlenmeli ve ağırlık değişimi olması durumunda doz değerlendirilmelidir. 2 – 6 yaş arasındaki hastaların önerilen en yüksek idame dozuna ihtiyaç duymaları beklenir.

Ek tedavi sırasında epileptik kontrol sağlandıktan sonra beraberinde kullanılan antiepileptik ilaçlar (AEİ’lar) bırakılabilir ve hastalar LAMICTAL monoterapisine devam edebilir.

2 yaşın altındaki çocuklar:
Lamotrijin, 2 yaşın altındaki çocuklarda monoterapi veya 1 aylıktan daha küçük çocuklarda ek tedavi olarak incelenmemiştir. Lamotrijinin 1 aylık ila 2 yaş arasındaki çocuklarda parsiyel nöbetlerin ek tedavisinde güvenlilik ve etkililiği gösterilmemiştir (bkz. Klinik Çalışmalar). Bu nedenle, LAMICTAL’in 2 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

Uygulama sıklığı ve süresi:
Uygulama sıklığı ve süresi hastaların durumuna, tedaviye vereceği yanıta ve ilacın monoterapi şeklinde veya başka ilaçlarla birlikte alınıp alınmayacağına bağlı olarak değişir. Daha ayrıntılı bilgi için Tablo 1 ve 2’ ye bakınız.

Uygulama şekli:
Oral kullanım içindir.

4

LAMICTAL çözünür çiğneme tabletleri çiğnenebilir, az miktar su içinde (en az tableti kaplayacak kadar) çözündürülebilir veya az miktar su ile bütün olarak yutulabilir. Çözünür tabletleri/çiğneme tabletlerini kısmi miktarlarda vermeye ÇALIŞMAYINIZ.

Özel hasta popülasyonlarına ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
LAMICTAL böbrek yetmezliği olan hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır. Son aşamada böbrek yetmezliği olan hastalar için, LAMICTAL başlangıç dozları, hastaların eş zamanlı kullandığı ilaçlara dayandırılmalıdır; azaltılmış idame dozları, belirgin böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar için etkili olabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:
Başlangıç, artırma ve idame dozları, genel olarak karaciğer bozukluğu orta derecede (Child-Pugh derecesi B) olan hastalarda yaklaşık % 50 ve şiddetli (Child-Pugh derecesi C) olanlarda yaklaşık % 75 azaltılmalıdır. Artırma ve idame dozları, klinik cevaba göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:
Epilepsi tedavisinde:
2 yaşın altındaki çocuklar:2 yaşın altındaki çocuklarda LAMICTAL kullanımıyla ilgili henüz yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş üstü):
Önerilen şemadan farklı doz ayarlaması gerekmemektedir. Bu yaş grubunda lamotrijinin farmakokinetiği, yaşlı olmayan yetişkin popülasyonundan anlamlı derecede farklılık göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Diğer:
Hormonal kontraseptif alan kadınlar:
Etinil östradiol/levonorgestrel (30 mikrogram/150 mikrogram) kombinasyonunun kullanımı lamotrijinin klerensini yaklaşık iki misli artırarak lamotrijin düzeylerinin azalmasına yol açmaktadır. Titrasyonu takiben, en yüksek terapötik yanıta ulaşmak için lamotrijinin daha yüksek idame dozları (2 misli kadar) gerekebilir. İlaçsız haftada, lamotrijin düzeylerinde iki misli artış gözlenmiştir. Dozla ilişkili advers olaylar göz ardı edilemez. Bu sebeple, ilk seçenek tedavi olarak, ilaçsız hafta içermeyen bir kontrasepsiyon kullanılması (örneğin sürekli hormonal konstraseptifler veya hormonal olmayan metotlar) değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

a) Halen hormonal kontraseptifleri alan hastalarda LAMICTAL’e başlanması:
Oral kontraseptifin lamotrijinin klerensini artırdığı gösterilmişse de (bkz. Bölüm 4.4 ) sadece hormonal kontraseptif kullanımına dayanarak LAMICTAL için önerilen doz artırım kılavuzunda ayarlama tavsiye edilmez. Doz değişimi LAMICTAL’in valproata (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü) veya bir lamotrijin glukuronidasyon indükleyicisine eklenip eklenmediğine veya LAMICTAL’in valproat veya bir lamotrijin glukuronidasyon indükleyicisi olmaksızın eklenip eklenmediğine dayanarak önerilen kılavuzlara göre yapılmalıdır.

5

b) Halen LAMICTAL idame dozlarını alan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicilerini ALMAYAN hastalarda hormonal kontraseptiflerin başlanması:
Çoğu durumda LAMICTAL idame dozunun iki misli kadar artırılması gerekecektir. (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5). Hormonal kontraseptif kullanımına başlanmasından sonra lamotrijin dozunun bireysel klinik yanıta göre her hafta 50 ila 100 mg/gün artırılması önerilmektedir. Klinik yanıt daha yüksek doz artırımlarını desteklemediği sürece doz artırımları bu hızı aşmamalıdır. Bazal lamotrijin konsantrasyonunun korunduğunu teyit etmek açısından, hormonal kontraseptiflere başlamadan önce ve başladıktan sonra, serum lamotrijin konsantrasyonlarının ölçülmesi düşünülmelidir. Gerekirse doz ayarlaması yapılmalıdır. Bir haftalık inaktif tedavi (“ilaçsız hafta”) içeren hormonal bir kontraseptif kullanan kadınlarda, aktif tedavinin 3. haftasında, yani hap döngüsünün 15. günü 21. günü arasında, serum lamotrijin düzeyi izlenmelidir. Bu sebeple, ilk seçenek tedavi olarak, ilaçsız hafta içermeyen bir kontrasepsiyon kullanılması (örneğin sürekli hormonal konstraseptifler veya hormonal olmayan metotlar) değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

c) Halen LAMICTAL idame dozlarını alan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri ALMAYAN hastalarda hormonal kontraseptiflerin kesilmesi:
Çoğu durumda LAMICTAL idame dozunun % 50 kadar azaltılması gerekecektir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5). Klinik yanıt aksini gerektirmedikçe, günlük lamotrijin dozunun 3 haftalık bir periyotta kademeli şekilde her hafta 50 ila 100 mg (bir haftada en fazla toplam günlük dozun % 25’i oranında) düşürülmesi önerilmektedir. Bazal lamotrijin konsantrasyonunun korunduğunu teyit etmek açısından, hormonal kontraseptiflere başlamadan önce ve başladıktan sonra, serum lamotrijin konsantrasyonlarının ölçülmesi düşünülmelidir. Bir haftalık inaktif tedavi (“ilaçsız hafta”) içeren hormonal bir kontraseptif kullanmayı bırakmak isteyen kadınlarda, aktif tedavinin 3. haftasında, yani hap döngüsünün 15. günü 21. günü arasında, serum lamotrijin düzeyi izlenmelidir.

d) Halen LAMICTAL idame dozlarını alan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri ALAN hastalarda hormonal kontraseptiflerin başlanması ve kesilmesi:
Lamotrijin için önerilen idame dozunda değişiklik yapılması gerekmeyebilir.

Atazanavir/ritonavir ile kullanım:
Lamotrijin mevcut atazanavir/ritonavir tedavisine eklendiğinde, lamotrijinin önerilen doz artırma şemasında değişiklik yapılması gerekmemektedir.

İdame dozunda lamotrijin kullanırken glukuronidasyon indükleyici kullanmayan hastalarda lamotrijin dozunun atazanavir/ritonavir eklendiğinde artırılması ya da kesildiğinde azaltılması gerekebilir. Lamotrijin doz ayarlamasının gerekliliğini görmek için, atazanavir/ritonavir tedavisinin başlamasından veya bırakılmasından önce ve 2 hafta içinde plazma lamotrijin izlemesi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Lopinavir/ritonavir ile kullanım:
Lamotrijin mevcut lopinavir/ritonavir tedavisine eklendiğinde, lamotrijinin önerilen doz artırma şemasında değişiklik yapılması gerekmez.

6

İdame dozunda lamotrijin kullanırken glukuronidasyon indükleyici kullanmayan hastalarda lamotrijin dozunun lopinavir /ritonavir eklendiğinde artırılması ya da kesildiğinde azaltılması gerekebilir. Lamotrijin doz ayarlamasının gerekliliğini görmek için, lopinavir/ritonavir tedavisinin başlamasından veya bırakılmasından önce ve 2 hafta içinde plazma lamotrijin izlemesi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

4.3 Kontrendikasyonlar
LAMICTAL, lamotrijine veya ilacın bileşimindeki diğer maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Deri döküntüsü
LAMICTAL tedavisi başlangıcından sonra genellikle ilk 8 hafta içinde oluşan advers deri reaksiyonları bildirilmiştir. Bu döküntülerin büyük kısmı hafif ve sınırlıdır, ancak hastaneye yatırmayı ve LAMICTAL tedavisinin kesilmesini gerektiren ciddi döküntüler de bildirilmiştir. Bunlar; Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve aynı zamanda aşırı duyarlılık reaksiyonu olarak bilinen Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla Görülen İlaç Reaksiyonu (DRESS) gibi potansiyel olarak yaşamı tehdit edici döküntüleri de içerir (bkz. Bölüm 4.8).

Tavsiye edilen mevcut LAMICTAL dozlarının kullanıldığı çalışmalara katılan yetişkinlerde ciddi deri döküntüleri insidansı 500 epilepsi hastasında 1’dir. Bu vakaların yaklaşık yarısı Stevens Johnson sendromu olarak bildirilmiştir (1/1000).

Bipolar bozukluğu olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, ciddi döküntü insidansı yaklaşık 1/1000’dir.

Çocuklarda ciddi deri döküntüleri riski yetişkinlerdekinden yüksektir.

Bazı çalışmalardan elde edilen mevcut veriler epileptik çocuklarda hastaneye yatma ile ilişkili döküntü insidansının 1/300 ile 1/100 arasında olduğunu göstermektedir.

Çocuklarda, döküntünün ilk oluşumu enfeksiyon ile karıştırılabilir. Hekim, tedavinin ilk 8 haftasında döküntü semptomları ve ateş gelişen çocuklarda ilaç reaksiyonu olasılığını göz önünde bulundurmalıdır.

Ayrıca genel döküntü riskinin aşağıdakilerle güçlü ilişkisi olduğu gösterilmiştir.

−Yüksek LAMICTAL başlangıç dozları ve LAMICTAL tedavisinde önerilen doz artırımının aşılması (bkz. Bölüm 4.2)
−Beraberinde valproat kullanımı (bkz. Bölüm 4.2)

Diğer antiepileptik ilaçlara karşı alerji veya döküntü öyküsü olan hastaların tedavisinde de dikkatli olmak gerekir. Zira LAMICTAL tedavisi sırasında ciddi olmayan döküntü sıklığı bu hastalarda bu tür öyküsü bulunmayanlara göre yaklaşık üç kat daha sıktır.

7

Döküntü gelişen tüm hastalar (yetişkin ve çocuk) derhal değerlendirilmeli ve döküntünün LAMICTAL’e bağlı olmadığı açık değilse kullanımı hemen kesilmelidir. Daha önce LAMICTAL ile tedaviye bağlı döküntü nedeniyle tedavisi kesilen hastalarda beklenen yararları riskinden açık olarak fazla değilse tekrar LAMICTAL tedavisine başlanması önerilmez. Eğer hastada LAMICTAL kullanımı ile birlikte SJS, TEN veya DRESS gelişmişse, bu hastalarda hiçbir zaman LAMICTAL tedavisine yeniden başlanmamalıdır.

Döküntü, aşırı duyarlık sendromu olarak da bilinen DRESS’in bir bulgusu olarak da bildirilmektedir. Bu durum, ateş, lenfadenopati, yüzde ödem, kan, böbrek ve karaciğer anomalileri ile aseptik menenjiti de içeren değişken sistemik bulgularla birliktedir (bkz. Bölüm 4.8). Sendrom, klinik şiddet açısından geniş bir yayılım gösterebilir ve nadiren dissemine intravasküler koagülasyona ve çoklu organ yetmezliğine neden olabilir. Dikkat edilmesi gereken nokta, döküntü olmasa dahi aşırı duyarlılığın erken belirtilerinin (örneğin ateş, lenfadenopati) olabileceğidir. Eğer bu gibi belirtiler ve bulgular varsa hasta hemen değerlendirilmelidir ve eğer alternatif bir etiyoloji mevcut değilse LAMICTAL kesilmelidir.

Aseptik menenjit olgularının çoğu ilaç kesildiğinde geri dönüşlüdür, fakat bazı olgularda tekrar lamotrijin başlandığında tekrarlamıştır. Tekrar lamotrijin başlanması semptomların hızla ve sıklıkla daha şiddetli olarak tekrarlamasına yol açmıştır. Daha önceki lamotrijin tedavisine bağlı aseptik menenjit nedeniyle tedavisi kesilen hastalarda lamotrijin yeniden başlatılmamalıdır.

Lamotrijin kullanımı ile ilişkili olarak fotoduyarlılık reaksiyonları da bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Birkaç vakada bu reaksiyon yüksek doz (400 mg veya üzeri) ile, doz artışı veya hızlı doz titrasyonu sonrasında oluşmuştur. Eğer fotoduyarlılık bulguları (örneğin, aşırı güneş yanığı)

tedavinin

sonlandırılması değerlendirilmelidir. Lamotrijin ile tedaviye devam edilmesinin klinik açıdan gerekli olduğu değerlendirilirse, hastaların güneş ışığına ve yapay UV ışığına maruziyetten kaçınmaları ve koruyucu önlemler (örneğin, koruyucu giysi ve güneş kremi kullanılması) almaları önerilmelidir.

Hemofagositik Lenfohistiyositoz (HLH)
Lamotrijin alan hastalarda HLH bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). HLH ateş, döküntü, nörolojik semptomlar, hepatosplenomegali, lenfadenopati, sitopeni, yüksek serum ferritin düzeyleri, hipertrigliseridemi ve karaciğer fonksiyon ve pıhtılaşma anormalikleri gibi belirti ve bulgular ile karakterizedir. Semptomlar genellikle tedavinin başlangıcından sonraki 4 hafta içerisinde ortaya çıkar, HLH yaşamı tehdit edici olabilir.

Hastalara HLH ile ilişkili semptomlar hakkında bilgi verilmeli ve LAMICTAL tedavisi sırasında bu semptomları yaşamaları durumunda derhal tıbbi yardım almaları önerilmelidir.

Bu belirti ve semptomlar gelişen hastaların durumu derhal değerlendirilmeli ve HLH tanısı düşünülmelidir. Alternatif etiyoloji belirlenmedikçe LAMICTAL tedavisi hemen kesilmelidir.

Klinik kötüleşme ve intihar riski

8

Çeşitli endikasyonlarda AEİ’ler ile tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. AEİ’lere ilişkin randomize, plasebo kontrollü çalışmaların bir meta analizi, intihar düşüncesi ve davranışı riskinde küçük bir artış göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir ve eldeki veriler, lamotrijin ile daha yüksek risk olasılığını dışlamamaktadır.

Bu nedenle hastaların intihar düşüncesi ve davranışı bakımından izlenmesi ve uygun tedavinin göz önünde bulundurulması gerekir. Hastalara (ve hastaların bakımını yürüten kişilere), intihar düşüncesi ve davranışına dair işaretlerin ortaya çıkması durumunda doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Bipolar bozukluğu olan hastalarda, bipolar bozukluğa yönelik LAMICTAL’ı da içeren ilaçlar alsınlar veya almasınlar, depresif semptomlarda bozulma ve/veya intihar eğiliminin ortaya çıkması durumları görülebilir. Bu nedenle, bipolar bozukluk için LAMICTAL alan hastaların klinik kötüleşme (yeni belirtilerin gelişmesi dahil) ve intihar eğilimi bakımından, özellikle de tedavi kürünün başında veya dozun değiştirildiği zamanlarda, yakından izlemesi gerekir. İntihar davranışı veya düşüncesi öyküsü olanlar, genç erişkinler ve tedaviye başlanmadan önce önemli derecede intihar düşüncesi sergileyenler gibi belirli hastalar, intihar düşüncesi ve intihar davranışı bakımından daha yüksek risk altında olabilir ve bu hastaların tedavi süresince dikkatli izlem altında olması gerekir.

Klinik kötüleşme (yeni belirtilerin gelişmesi dahil) ve/veya intihar düşüncesi/davranışı ortaya çıkan hastalarda, özellikle eğer bu belirtiler şiddetliyse, aniden ortaya çıktıysa veya hastanın mevcut belirtilerinin bir parçası değilse, tedavinin bırakılma olasılığı da dahil tedavi rejiminin değiştirilmesi düşünülmelidir.

Hormonal kontraseptifler
Hormonal kontraseptiflerin LAMICTAL etkinliğine etkisi:
Etinil östradiol/levonorgestrel (30 mikrogram/150 mikrogram) kombinasyonunun lamotrijinin klerensini yaklaşık iki misli artırarak lamotrijin düzeylerinin azalmasına yol açtığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Lamotrijin düzeylerinde azalma, nöbet kontrolündeki kayıpla ilişkilendirilmiştir. Titrasyonu takiben, en yüksek terapötik yanıt için çoğu durumda daha yüksek idame dozları (2 misli kadar) gerekecektir. Hormonal kontraseptifler bırakıldığında, lamotrijin klerensi yarılanabilir. Lamotrijin konsantrasyonundaki artışlar, doz ile ilişkili advers reaksiyonlarla ilgili olabilir. Hastalar buna göre izlenmelidir.

Lamotrijin glukuronidasyon indükleyicisi almayan ve bir haftalık inaktif ilaç içeren (ör. ilaçsız hafta) bir hormonal kontraseptif alan kadınlarda, inaktif ilaç haftasında lamotrijin düzeylerinde kademeli olarak geçici artışlar meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.2). Bu düzendeki lamotrijin seviyelerindeki artışlar, advers etkiler ile ilişkili olabilir. Bu sebeple, ilk seçenek tedavi olarak, ilaçsız hafta içermeyen bir kontrasepsiyon kullanılması (örneğin sürekli hormonal konstraseptifler veya hormonal olmayan metotlar) değerlendirilmelidir.

Diğer oral kontraseptifler ve hormon replasman tedavileri (HRT) çalışılmamıştır, ancak bunlar da lamotrijinin farmakokinetiğini benzer şekilde etkileyebilirler.

LAMICTAL’in hormonal kontraseptif etkinliğine etkisi:

9

levonorgestrel

klerensinde önemsiz artışlar ve serum FSH ve LH’da değişiklikler olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.5). Bu değişikliklerin overlerin ovülasyon aktivitesine etkisi bilinmemektedir. Ancak, hormonal preparatlarla birlikte LAMICTAL alan bazı hastalarda bu değişikliklerin kontraseptif etkinliğin azalmasına yol açma olasılığı göz ardı edilemez. Bu nedenle hastalar beklenmeyen kanamalar gibi menstrual düzendeki değişiklikleri hemen bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Dihidrofolat redüktaz
Lamotrijin dihidrofolat redüktazın zayıf bir inhibitörüdür, bu nedenle uzun süreli tedavide folat metabolizmasıyla etkileşim gösterme olasılığı vardır (bkz. Bölüm 4.6). Buna rağmen, LAMICTAL, insanda uzun süreli uygulama sırasında, hemoglobin konsantrasyonunda, ortalama korpüsküler hacim (MCV) veya serum veya eritrosit folat konsantrasyonlarında bir yıla kadar veya eritrosit folat konsantrasyonlarında beş yıla kadar belirgin değişiklikler oluşturmamıştır.

Böbrek yetmezliği
Son dönem böbrek yetmezliği olan bireylerde yapılan tek doz çalışmalarında lamotrijin plazma konsantrasyonları anlamlı derecede değişmemiştir. Ancak, glukuronid metabolitinin birikmesi beklenebileceği için, böbrek yetmezliği olan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Lamotrijin içeren başka preparatları alan hastalar
LAMICTAL, lamotrijin içeren bir başka preparatla tedavi edilen hastalara doktora danışmadan verilmemelidir.

Brugada tipi EKG
Aritmojenik ST-T anomalisi ve tipik Brugada EKG paterni lamotrijin ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Brugada sendromlu hastalarda LAMICTAL kullanımı dikkatlice değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Kardiyak ritim ve ileti anormallikleri
İn vitro testler, tedavi ile ilişkili konsantrasyonlarda lamotrijinin Sınıf IB antiaritmik aktivitesinin olduğunu göstermiştir. Bu in vitro bulgulara dayanarak, klinik açıdan önemli yapısal veya fonksiyonel kalp hastalığı bulunan hastalarda lamotrijin potansiyel olarak ventriküler iletiyi yavaşlatabilir (QRS’yi genişletebilir) ve proaritmiyi indükleyebilir. Bu nedenle, bu hastalar için ciddi veya fatal kardiyak olayların potansiyel risklerine karşı lamotrijinin herhangi bir beklenen veya gözlemlenen faydası dikkatlice değerlendirilmelidir. Başka sodyum kanalı blokerlerinin eş zamanlı kullanımı proaritmi riskini daha da artırabilir (bkz. Bölüm 5.1).

Çocuklarda gelişim
Lamotrijinin çocuklarda büyüme, cinsel olgunlaşma ile bilişsel, duygusal ve davranışsal gelişim üzerindeki etkisine dair veri bulunmamaktadır.

Epilepsi ile ilgili önlemler:

10

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi LAMICTAL’in aniden kesilmesi nöbetlerin geri dönmesini tetikleyebilir. Eğer güvenliliği ilgilendiren bir nedenle (örneğin döküntü) ani ilaç kesilmesi gerekmiyorsa, LAMICTAL dozu iki haftalık bir sürede kademeli olarak azaltılmalıdır.

Literatürde, status epileptikus dahil çok şiddetli konvülzif nöbetlerin rabdomiyolizis, çoklu organ yetmezliği ve dissemine intravasküler koagülasyona neden olabileceğine ilişkin raporlar bulunmaktadır. Bunlar bazen ölümle sonuçlanabilir. Benzer vakalar LAMICTAL kullanımı ile de oluşabilir.

Nöbet sıklığında düzelme yerine klinik olarak anlamlı bir kötüleşme görülebilir. Birden fazla nöbet tipinin söz konusu olduğu hastalarda, bir nöbet tipindeki kontrolün gözlenen faydası, başka bir nöbet tipinde gözlenen kötüleşme karşısında değerlendirilmelidir.

Myoklonik nöbetlerde lamotrijin ile kötüleşme olabilir.

Veriler, enzim indükleyicileri ile kombinasyondan alınan cevapların enzim indükleyiciler hariç antiepileptik ilaçlar ile kombinasyona göre daha az olduğunu işaret etmektedir. Nedeni bilinmemektedir.

Tipik absans nöbetlerin tedavisi için lamotrijin kullanan çocuklarda etkililik, tüm hastalarda sürdürülemeyebilir.

4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yürütülmüştür.

Uridin 5′-difosfo (UDP) glukuronil transferazlar (UGT’ler), lamotrijinin metabolizmasından sorumlu enzimler olarak tanımlanmışlardır. Bu nedenle, glukuronidasyonu indükleyen veya inhibe eden ilaçlar, lamotrijinin görünür klerensini etkileyebilir. UGT’leri indüklediği bilinen sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) enziminin güçlü veya orta indükleyicileri de lamotrijin metabolizmasını arttırabilir. Lamotrijinin, klinik olarak önemli şekilde sitokrom P450 enzimlerinin indüksiyonuna veya inhibisyonuna yol açtığına dair kanıt bulunmamaktadır. Lamotrijin kendi metabolizmasını indükleyebilir, ancak bunun etkisi azdır ve klinik açıdan önemli sonuçlarının olması beklenmemektedir.

Lamotrijin konsantrasyonu üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip olduğu gösterilmiş olan ilaçlar Tablo 2’de özetlenmiştir. Bu ilaçlar için özel dozlama kılavuzu Bölüm 4.2’de verilmiştir. Ek olarak, lamotrijinin konsantrasyonu üzerinde az etkisinin olduğu veya hiçbir etkisinin olmadığı gösterilmiş ilaçlar da tabloda listelenmektedir. Bu gibi ilaçların birlikte uygulanmasının bir klinik etkisinin olması genellikle beklenmez. Buna karşın, özellikle epilepsisi lamotrijin konstrasyonlarında dalgalanmalara duyarlı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Tablo 2. İlaçların lamotrijin konsantrasyonu üzerine etkileri

11

Lamotrijin
konsantrasyonunu yükselten ilaçlar

Lamotrijin konsantrasyonunu düşüren ilaçlar

Lamotrijin konsantrasyonu üzerinde çok az etkisi olan veya bir etkisi olmayan
ilaçlar

Valproat

Atazanavir/ritonavir*
Karbamazepin
Etinilöstradiol/levonorgestrel kombinasyonu*
Lopinavir/ritonavir
Fenobarbiton
Fenitoin
Primidon
Rifampisin

Aripiprazol
Bupropiyon
Felbamat
Gabapentin
Lakozamid
Levetirasetam Lityum
Olanzapin
Okskarbazepin Parasetamol
Perampanel
Pregabalin
Topiramat
Zonisamid

*Doz şeması için Bölüm 4.2’ye ve hormonal kontraseptif kullanan kadınlar için ayrıca Bölüm 4.4’teki “Harmonal kontraseptifler” kısmına bakınız.

Antiepileptik ilaçlarla etkileşim

Lamotrijinin glukuronidasyonunu inhibe eden valproat, lamotrijin metabolizmasını azaltır ve lamotrijinin ortalama yarı ömrünü yaklaşık iki kat artırır. Valproat ile eş zamanlı tedavi gören hastalarda, uygun tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Sitokrom P450 enzimlerini indükleyen bazı AEİ’ler (örneğin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ve primidon) ayrıca UGT’leri de indükler ve bu nedenle lamotrijinin metabolizmasını arttırırlar. Fenitoin, karbamazepin, feonbarbiton veya primidon ile eş zamanlı tedavi gören hastalarda, uygun tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karbamazepin almakta olan hastalarda LAMICTAL tedavisinin başlangıcını takiben baş dönmesi, ataksi, diplopi, bulanık görme ve bulantı gibi merkezi sinir sistemine ait bulgular kaydedilmiştir. Bu bulgular genellikle, karbamazepin dozunun azaltılması ile ortadan kalkar. Benzer bir etki lamotrijin ve okskarbazepin alan sağlıklı yetişkin gönüllülerdeki bir çalışmada da görülmüştür, fakat doz azaltımı araştırılmamıştır.

Lamotrijinin okskarbazepin ile birlikte verilmesi durumunda, lamotrijin seviyelerinde azalmayı gösteren literatür raporları bulunmaktadır. Ancak, sağlıklı yetişkin gönüllülerde 200 mg lamotrijin ve 1200 mg okskarbazepin kullanılan prospektif bir çalışmada, okskarbazepin lamotrijin metabolizmasını ve lamotrijin de okskarbazepin metabolizmasını değiştirmemiştir. Bu nedenle, okskarbazepin ile eş zamanlı tedavi gören hastalarda, valproat olmadan ve

12

lamotrijin glukronidasyonunun indükleyici olmadan lamotrijin ek tedavisi için tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada birlikte uygulanan felbamat (günde 2 kez 1.200 mg) ve LAMICTAL’in (10 gün boyunca günde 2 kez 100 mg) lamotrijinin farmakokinetiği üzerinde klinik ile ilişkili bir etkisinin olmadığı görülmüştür.

LAMICTAL’i tek başına veya gabapentin ile birlikte alan hastaların plazma seviyelerinin retrospektif analizlerine dayanarak, gabapentinin lamotrijinin görünür klerensini değiştirmediği görülmektedir.

Plasebo kontrollü klinik çalışmalar sırasında levetirasetam ve lamotrijin arasındaki olası ilaç etkileşimi her iki ajanın da serum konsantrasyonlarının değerlendirilmesiyle belirlenmiştir. Bu veriler lamotrijinin levetirasetamın farmakokinetiğini ve levetirasetamın da lamotrijinin farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.

Lamotrijinin kararlı durum plazma konsantrasyonları pregabalinin birlikte uygulanmasından (günde 3 kez 200 mg) etkilenmemiştir. Lamotrijin ve pregabalin arasında farmakokinetik etkileşim bulunmamaktadır.

Topiramat lamotrijinin plazma konsantrasyonlarında değişime yol açmamıştır. LAMICTAL’in uygulanması topiramat konsantrasyonlarında % 15 artış ile sonuçlanmıştır.

Epilepsi hastalarında yapılan bir çalışmada 35 gün boyunca zonisamidin (200 – 400 mg/gün) LAMICTAL (150 – 500 mg/gün) ile birlikte uygulanması, lamotrijinin farmakokinetiğini anlamlı düzeyde etkilememiştir.

LAMICTAL plazma konsantrasyonları, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan hastalar üzerinde gerçekleştirilen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda eşzamanlı lakosamidden (200, 400 veya 600 mg/gün) etkilenmemiştir.

Parsiyel başlangıçlı ve primer jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalarda yardımcı perampaneli araştıran üç plasebo kontrollü klinik çalışmadan elde edilen veriler üzerinde yapılan bir birleştirilmiş analizde, değerlendirilen en yüksek perampanel dozu (12 mg/gün) lamotrijin klerensini % 10’dan daha düşük bir düzeyde arttırmıştır.

Diğer antiepileptik ilaçların plazma konsantrasyonlarında değişiklikler bildirilmiş olmasına rağmen kontrollü çalışmalarda lamotrijinin birlikte uygulandığı antiepileptik ilaçların plazma konsantrasyonlarını etkilediğine dair bir kanıta rastlanmamıştır. In vitro çalışmalardan elde edilen kanıtlar, lamotrijinin protein bağlanma noktalarından diğer antiepileptik ilaçları ayırarak onların yerine geçmediğini göstermiştir.

Diğer psikoaktif ajanlarla etkileşmeler

13

20 sağlıklı deneğe altı gün süreyle günde iki kez verilen 2 g anhidröz lityum glukonattan sonra lityum farmakokinetiği, 100 mg/gün LAMICTAL’in birlikte verilmesiyle değişmemiştir.

12 denekte çoklu oral bupropiyon dozları, tek doz LAMICTAL’in farmakokinetiği üzerine istatistiksel olarak anlamlı etkilere yol açmamıştır ve sadece lamotrijin glukuronide ait eğri altında kalan alanda önemsiz bir artışa neden olmuştur.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerdeki bir çalışmada 15 mg olanzapin lamotrijinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla ortalama % 20 ve % 24 azaltmıştır. 200 mg Lamotrijin olanzapinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Günde 400 mg LAMICTAL’in çoklu oral dozlar halinde uygulanması 14 sağlıklı yetişkin gönüllüde 2 mg risperidonun tek doz farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir. 2 mg risperidonun lamotrijin ile birlikte uygulanmasını takiben 14 gönüllünün 12’sinde somnolans bildirilmiştir, buna karşın risperidon tek başına uygulandığında 20 hastanın 1’inde somnolans bildirilirken, LAMICTAL tek başına uygulandığında hiç bir hastada bu bulgu gözlenmemiştir.

Bipolar I bozukluğu olan ve belirlenmiş lamotrijin (100 – 400 mg/gün) tedavisi gören 18 yetişkin ile yapılan bir çalışmada, 10 mg/gün olan aripiprazol dozu 7 günde hedef doza (30 mg/gün) çıkarılmış ve 7 gün daha tedaviye devam edilmiştir. Lamotrijinin ortalama Cmaks ve EEA değerlerinde yaklaşık % 10 azalma gözlenmiştir.

In vitro inhibisyon deneyleri, lamotrijinin birincil metaboliti olan 2-N-glukuronid oluşumunun, amitriptilin, bupropiyon, klonazepam, haloperidol veya lorazepamla birlikte inkübe edildiğinde en düşük düzeyde etkilendiğini göstermiştir. In vitro deneylerin sonuçları, lamotrijin klerensinin, klozapin, fluoksetin, fenelzin, risperidon, sertralin veya trazodon tarafından etkilenmesinin olası olmadığını göstermektedir. Buna ek olarak, insan karaciğeri mikrozomu kullanılarak yapılan çalışmalardan elde edilen bufuralol metabolizması ile ilgili veriler, lamotrijinin başlıca CYP2D6 tarafından elimine edilen ilaçların klerensini azaltmadığını düşündürmüştür.

Hormonal kontraseptiflerle etkileşim
Hormonal kontraseptiflerin lamotrijin farmakokinetiği üzerine etkisi:
16 kadın gönüllüdeki bir çalışmada 30 mikrogram etinilöstradiol/150 mikrogram levonorgestrel içeren oral bir kontraseptif kombinasyonu, lamotrijinin oral klerensinde yaklaşık iki misli artışa neden olarak lamotrijin EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla ortalama % 52 ve % 39 azalmaya yol açmıştır. Serum lamotrijin konsantrasyonları inaktif ilaç haftası süresince (“ilaçsız hafta”yı da içeren) yükselmiştir; inaktif tedavi haftası sonunda doz öncesi konsantrasyonlara göre, kombine tedavi sırasında ölçülen değerlerden yaklaşık iki misli yüksek olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Yalnızca hormonal kontraseptiflerin kullanımına dayalı olarak lamotrijin için önerilen doz yükseltme kılavuzlarında ayarlamalar gerekli değildir; fakat çoğu vakada hormonal kontraseptifler başlatılırken ya da kesilirken lamotrijinin idame dozunun arttırılması ya da azaltılması gerekecektir (bkz. Bölüm 4.2).

14

Lamotrijinin hormonal kontraseptif farmakokinetiğine etkisi:
16 kadın gönüllüdeki bir çalışmada, 300 mg lamotrijin kararlı durum dozunun kombine oral kontraseptifin etinilöstradiol bileşeninin farmakokinetiğine hiçbir etkisi olmamıştır. Levonorgestrel bileşeninin oral klerensinde, levonorgestrel EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla ortalama % 19 ve % 12 azalmaya yol açan az miktarda bir artış gözlenmiştir. Çalışma sırasında serum FSH, LH ve östradiol ölçümleri bazı kadınlarda overlerin hormonal aktivitesinde bir miktar baskılanmaya işaret etmişse de serum progesteron ölçümü 16 deneğin hiçbirinde ovülasyona ait hormonal kanıt göstermemiştir. Levonorgestrel klerensinin az miktarda artışının ve serum FSH ve LH değişikliklerinin overlerin ovülasyon aktivitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). 300 mg/gün dışındaki lamotrijin dozlarının etkisi çalışılmamıştır ve diğer kadın hormon preparatları ile çalışmalar yapılmamıştır.

Diğer ilaçlarla etkileşimler
10 erkek gönüllüdeki bir çalışmada, rifampisin lamotrijinin klerensini artırmış ve glukuronidasyondan sorumlu hepatik enzimlerin indüksiyonuna bağlı olarak lamotrijin yarılanma ömrünü azaltmıştır. Birlikte rifampisin alan hastalarda, uygun tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2)

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada lopinavir/ritonavir büyük ihtimalle glukuronidasyonu indükleyerek lamotrijinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık olarak yarıya indirmiştir. Lopinavir/ritonavir ile birlikte tedavi gören hastalarda uygun tedavi rejimi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada 9 gün boyunca uygulanan atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) lamotrijinin (tek 100 mg doz) plazma EAA ve Cmaks değerlerini sırasıyla yaklaşık % 32 ve % 6 oranında düşürmüştür (bkz. Bölüm 4.2). Atazanavir/ritonavir ile birlikte tedavi gören hastalarda, uygun tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Sağlıklı yetişkin gönüllülerle yapılan bir çalışmada, (günde 4 kez) 1 gram parasetamol lamotrijinin plazma EAA ve Cmin değerlerini sırasıyla ortalama % 20 ve % 25 azaltmıştır.

İn vitro değerlendirmelerden elde edilen veriler, lamotrijinin (N(2)-glukuronid metabolitinin değil) potansiyel olarak klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda Organik Taşıyıcı 2 (OTC 2)’nin bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. Bu veriler lamotrijinin bir OCT 2 inhibitörü olduğunu göstermektedir (IC50 değeri 53,8 mikroM) (bkz. Bölüm 4.4). Lamotrijinin, OCT2 substratı olan, renal yolla atılan ürünlerle (metformin, gabapentin ve vareniklin gibi) birlikte kullanılması, bu tıbbi ürünlerin plazma seviyelerinde artışa neden olabilir. Bunun klinik önemi tam olarak tanımlanmamıştır, ancak bu tıbbi ürünleri birlikte kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Özel hasta popülasyonunda LAMICTAL kullanımıyla ilgili genel doz önerileri için Bölüm 4.2’ye bakınız.

15

Pediyatrik popülasyon:
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkin hastalarda yapılmıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar uzman tavsiyesi almalıdır. Bir kadın gebe kalmayı planlarken antiepileptik tedavisi gözden geçirilmelidir. Epilepsi için tedavi edilen kadınlarda, kadın ve doğmamış çocuk için ciddi sonuçlara sahip nöbet alevlenmelerine yol açabileceği için antiepileptik ilaç tedavisinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır. İlgili antiepileptiklere bağlı olarak, çoklu antiepileptik ilaçlarla tedavi monoterapilere kıyasla daha yüksek konjenital malformasyon riski ile bağlantılı olabileceğinden mümkün olduğunca monoterapi tercih edilmelidir.

Gebelik dönemi
Lamotrijinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

LAMICTAL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebeliğin ilk trimestri sırasında lamotrijin monoterapisine maruz kalan gebe kadınlara ilişkin verilerin büyük kısmı (8700’den fazla), oral yarık dahil majör konjenital malformasyonlar açısından riskte önemli bir artışı düşündürmemektedir. Hayvan çalışmaları gelişimsel toksisite varlığını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik süresince LAMICTAL ile tedavinin gerekli olduğu düşünülüyorsa, en düşük olası terapötik doz önerilir.

Lamotrijin dihidrofolik asit redüktaz üzerinde bir miktar inhibe edici etkiye sahip olabileceği için teoride folik asit düzeylerini azaltarak embriyofötal hasar riskinde artışa yol açabilir (bkz.

Bölüm 4.4). Gebelik planlanırken ve erken gebelik sırasında folik asit alımı düşünülebilir.

Gebelik sırasında fizyolojik değişiklikler lamotrijin düzeylerini ve/veya terapötik etkiyi bozabilir. Gebelik sırasında potansiyel nöbet kontrolü kaybı riski ile birlikte lamotrijin plazma düzeylerinde düşüş bildirilmiştir. Doğumdan sonra lamotrijin düzeyleri dozla ilişkili advers olaylar açısından bir risk ile birlikte hızla artabilir. Bu nedenle, lamotrijin serum konsantrasyonları gebelikten önce, gebelik sırasında ve sonrasında, yine doğumdan hemen sonra izlenmelidir. Gerekli olduğunda doz, lamotrijin serum konsantrasyonu gebelikten önceki ile aynı düzeyde tutulacak şekilde ayarlanmalı veya klinik yanıta göre adapte edilmelidir. Ayrıca, doğumdan sonra dozla ilişkili istenmeyen etkiler izlenmelidir.

Laktasyon dönemi
Lamotrijinin anne sütüne oldukça değişken konsantrasyonlarda geçtiği ve bebeklerde annedeki düzeyin yaklaşık % 50’sine varan total lamotrijin düzeylerine ulaştığıbildirilmiştir. Bu nedenle

16

emzirilen bazı bebeklerde lamotrijin serum konsantrasyonları farmakolojik etkilerin meydana geldiği düzeylere erişebilir.

Emzirmenin potansiyel faydaları, bebekte oluşabilecek potansiyel advers etki riski karşısında değerlendirilmelidir. Bir kadın lamotrijin ile tedavi sırasında emzirmeye karar verirse, bebek sedasyon, döküntü ve az kilo alma gibi advers etkiler için izlenmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite
Hayvan deneyleri, lamotrijin ile fertilite bozukluğu göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler hakkında herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Gönüllülerle yapılan iki çalışmada LAMICTAL’in ince görsel motor koordinasyonu, göz hareketleri, vücut sallanması ve subjektif sedatif etkiler üzerine olan etkilerinin plasebodan farksız olduğu gösterilmiştir. LAMICTAL ile yapılan klinik çalışmalarda, baş dönmesi ve diplopi gibi nörolojik özellik taşıyan advers olaylar bildirilmiştir. Bu nedenle, hastalar, araç veya makine kullanmadan önce LAMICTAL tedavisinin kendilerini nasıl etkilediğini görmelidir.

Epilepsi
Tüm antiepileptik ilaç tedavilerininkişilere göre değişkenlik gösteren cevabı nedeniyle , hastalar araç kullanma ve epilepsi konusunu kendi hekimine danışmalıdır.

4.8

İstenmeyen etkiler

Epilepsi ve bipolar endikasyonlar için istenmeyen etkiler, kontrollü klinik çalışmalar ve diğer klinik deneyimlerle elde edilmiş verileri temel alır ve aşağıda listelenmiştir. Sıklık kategorileri kontrollü klinik çalışmalardan elde edilir (epilepsi monoterapisi († ile tanımlanan) ve bipolar bozukluk (§ ile tanımlanan)). Sıklık kategorilerinin epilepsi ve bipolar bozukluk klinik veriler arasında farklı olduğu durumlarda en dar sıklık gösterilmektedir. Bununla birlikte kontrollü klinik çalışma verilerinin mevcut olmadığı durumlarda, sıklık kategorileri diğer klinik deneyimleri temel almıştır.

İstenmeyen etkilerin sınıflandırılmasında MedRA sınıflandırma sistemi kullanılmıştır: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100,<1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000, <1/100), seyrek (≥1/10.000, <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000). bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek:

Nötropeni, lökopeni, anemi, trombositopeni, pansitopeni, aplastik

anemi, agranülositoz dahil hematolojik anomaliler1, hemofagositik lenfohistiyositoz (bkz. Bölüm 4.4)

Lenfadenopati1

Bağışıklık sistemi hastalıkları

17

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık sendromu2 (ateş, lenfadenopati, yüz ödemi, kan ve

karaciğer anomalileri, dissemine intravasküler koagülasyon, çoklu organ

yetmezliği gibi semptomlar dahil).

Bilinmiyor: Hipogammaglobulinemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Agresyon, iritabilite

Çok seyrek: Tik, halüsinasyon, konfüzyon.

Bilinmiyor: Kabus görme (klinik deneyim sırasında gözlenmiştir.)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı†§

Yaygın: Somnolans†§, baş dönmesi†§, titreme†, uykusuzluk†, ajitasyon§

Yaygın olmayan: Ataksi†

Seyrek: Nistagmus†, Aseptik menenjit (bkz. Bölüm 4.4)

Çok seyrek: Kararsızlık, hareket bozuklukları, Parkinson hastalığında kötüleşme3,

ekstrapiramidal etkiler, koreoatetoz†, nöbet sıklığında artış

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme†, bulanık görme†

Seyrek: Konjunktivit.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı†, kusma†, diyare†, ağız kuruluğu§

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği, karaciğer işlevbozukluğu4, karaciğer fonksiyon

testlerinde yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Deri döküntüsü5†§.

Yaygın olmayan: Alopesi, fotosensitivite reaksiyonu

Seyrek: Stevens-Johnson Sendromu§

Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomlarla görülen

ilaç reaksiyonu (DRESS)2

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Eklem ağrısı§

Çok seyrek: Lupus-benzeri reaksiyonlar

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Tübülointerstisyel nefrit, tübülointerstisyel nefrit ve üveit sendromu

18

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Yorgunluk†, ağrı§, sırt ağrısı§

Seçili advers reaksiyonların açıklaması
1Hematolojik anomaliler ve lenfadenopati, eozinofili ile sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) / aşırı duyarlılık sendromu ile ilişkili olabilir ya da olmayabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve bağışıklık sistemi hastalıkları).

2Döküntü, aşırı duyarlık sendromu olarak da bilinen DRESS’in bir bulgusu olarak da bildirilmektedir. Bu durum, ateş, lenfadenopati, yüzde ödem, kan, böbrek ve karaciğer anomalileri ile aseptik menenjiti de içeren değişken sistemik bulgularla ilişkilidir.

Sendrom, geniş bir klinik ciddiyet spektrumu gösterir ve nadiren dissemine intravasküler koagülasyon ve çoklu organ yetmezliğine yol açabilir. Döküntü belirgin olmasa da erken aşırı duyarlılık göstergelerinin (ateş, lenfadenopati) mevcut olabileceğine dikkat edilmelidir. Bu tip belirti ve semptomlar mevcutsa, hasta derhal değerlendirilmeli ve alternatif etiyoloji belirlenemezse LAMICTAL bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

3Bu etkiler diğer klinik deneyimler sırasında bildirilmiştir. Lamotrijinin önceden Parkinson hastalığı mevcut olan hastalarda Parkinson hastalığı semptomları kötüleştirebileceğine dair raporlar ve bu altta yatan rahatsızlığın görüldüğü hastalarda ekstrapiramidal etkiler ve koreoatetoza ilişkin izole raporlar alınmıştır.

4Hepatik fonksiyon bozukluğu genellikle aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilişkili olarak meydana gelmekle birlikte, aşikar aşırı duyarlılık belirtileri yokluğunda da izole vakalar bildirilmiştir.

5Yetişkinlerde yürütülen klinik çalışmalarda, deri döküntüleri lamotrijin kullanan hastaların % 8-12’sine kadarında ve plasebo alan hastaların % 5-6’sında meydana gelmiştir. Deri döküntüleri hastaların % 2’sinde lamotrijin tedavisinin kesilmesine yol açmıştır. Genellikle makulopapüler görüntüde döküntü, tedavi başlatıldıktan sonraki sekiz hafta içinde ortaya çıkar ve lamotrijinin kesilmesi ile düzelir (bkz. Bölüm 4.4).

Nadiren, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) dahil olmak üzere ciddi, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden deri döküntüleri ve eozinofili ile sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) bildirilmiştir. Her ne kadar çoğu, ilaç kesildiğinde düzelse de bazı hastalarda geri dönüşümsüz skarlaşma görülmüş ve nadir ilişkili ölüm vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Genel döküntü riski aşağıdakilerle güçlü ilişki göstermektedir:
– Lamotrijinden yüksek başlangıç dozları ve lamotrijin tedavisi için önerilen doz artırımının aşılması (bkz. Bölüm 4.2)
– Eşzamanlı valproat kullanımı (bkz. Bölüm 4.2)
Lamotrijin ile uzun vadeli tedavi gören hastalarda kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve kırık raporları alınmıştır. Lamotrijinin kemik metabolizmasını etkilediği metabolizma tanımlanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

19

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. e- posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Maksimum terapötik dozu 10 – 20 kat aşan dozların akut olarak alımı bildirilmiş olup, ölümle sonuçlanan olgular da buna dahildir. Doz aşımı sonucunda meydana gelen semptomlar arasında nistagmus, ataksi, bilinç bozukluğu, grand mal konvülsiyon ve koma yer almaktadır. Doz aşımı hastalarında QRS genişlemesi (intraventriküler ileti gecikmesi) ve QT uzaması da gözlenmiştir.

QRS süresinin 100 ms’den daha fazla uzaması, daha şiddetli toksisite ile ilişkilendirilebilir.

Doz aşımı durumunda, hasta hastaneye yatırılmalı ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Eğer gösterilmişse, absorpsiyonda azalmayı hedefleyen tedavi (aktif kömür) uygulanmalıdır. Diğer yönetim, kardiyak iletim üzerindeki olası etkiler de göz önünde bulundurularak klinik olarak belirtildiği gibi olmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Doz aşımı tedavisinde hemodiyaliz deneyimi bulunmamaktadır. Böbrek yetmezliği olan 6 gönüllüde, 4 seanslık bir hemodiyaliz seansında lamotrijinin % 20’si uzaklaştırılmıştır (bkz. Bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler / Diğer Antiepileptikler ATC kodu: N03AX09

Etki mekanizması:
Farmakolojik araştırmaların sonuçları, lamotrijinin, voltaj kapılı sodyum kanallarının kullanım ve voltaj bağımlı bir blokörü olduğunu göstermektedir. Lamotrijin, nöronların sürekli tekrarlayan impulsunu ve glutamat (epileptik nöbetlerin oluşumunda önemli bir rol oynayan nörotransmitter) salınımını engeller. Bu etkilerin lamotrijinin antikonvülzan özelliklerine katkıda bulunması olasıdır.

Öte yandan, voltaj kapılı sodyum kanalları ile etkileşimin muhtemelen önemli olmasıyla birlikte, lamotrijinin bipolar bozuklukta terapötik etkisini gösterdiği mekanizmalar henüz belirlenmemiştir.

Farmakodinamik etkiler:
İn vitro çalışmalar, tedavi ile ilişkili konsantrasyonlarda lamotrijinin Sınıf IB antiaritmik aktivitesinin olduğunu göstermiştir. Lamotrijin, diğer Sınıf IB antiaritmik ajanları ile tutarlı olarak, ani onset ve offset kinetiği ve güçlü voltaj bağlılığı ile insanlarda kardiyak sodyum kanallarını inhibe eder. Terapötik dozlarda, bir kapsamlı QT çalışmasında lamotrijin sağlıklı bireylerde ventriküler iletimi yavaşlatmamıştır (QRS’yi genişletmemiştir); buna karşın, klinik açıdan önemli yapısal veya fonksiyonel kalp hastalığı bulunan hastalarda lamotrijin potansiyel olarak ventriküler iletiyi yavaşlatabilir (QRS’yi genişletebilir) ve proaritmiyi indükleyebilir.

20

İlaçların merkezi sinir sistemi üzerindeki etkilerini değerlendirmek için tasarlanmış testlerde, sağlıklı gönüllülerde 240 mg lamotrijin kullanımının sonuçları, plasebodan farklı olmamış; ancak gerek 1000 mg fenitoin, gerekse 10 mg diazepam ince görsel motor koordinasyonu ve göz hareketlerini anlamlı ölçüde bozmuş, vücut sallanmasını artırmış ve sübjektif sedatif etkiler yaratmıştır.

Başka bir çalışmada, 600 mg tek doz oral karbamazepin ince görsel motor koordinasyonu ve göz hareketlerini anlamlı ölçüde bozarken, vücut sallanmasını ve kalp atım hızını da artırmış, ancak 150 mg ve 300 mg dozlarındaki lamotrijinle elde edilen sonuçlar plasebodan farklı olmamıştır.

Klinik Çalışmalar
1-24 aylık çocuklarda klinik etkililik ve güvenlilik
1 ila 24 aylık hastalardaki parsiyal nöbetlerin ek tedavisinin etkililik ve güvenliliği, küçük ölçekli, çift kör, plasebo kontrollü bir geri çekme çalışmasında incelenmiştir. Tedavi, 177 denekle başlatılmıştır ve 2 ila 12 yaşındaki çocuklarda uygulanana benzer bir titrasyon programı uygulanmıştır. Lamotrijin 2 mg tablet, mevcut olan en düşük dozdur; bu nedenle, titrasyon fazı sırasında bazı olgularda standart doz programı uyarlanmıştır (örneğin, hesaplanan doz 2 mg’ın altında olduğunda, iki günde bir 2 mg tablet uygulaması yapılmıştır). Titrasyonun 2. haftasının sonunda serum düzeyleri ölçülmüştür ve konsantrasyon bu noktada erişkinlerde beklenen konsantrasyon olan 0,41 mikrogram/mL değerini aşıyorsa, doz azaltılmış ya da yükseltilmemiştir. 2. haftanın sonunda bazı hastalarda dozun % 90’a kadar oranlarda düşürülmesi gerekmiştir. Yanıt veren 38 hasta (nöbet sıklığında >% 40 düşüş), plaseboya ya da lamotrijin tedavisinin devamına randomize edilmiştir. Tedavisi başarısız olan deneklerin oranı, plasebo kolunda % 84 (16/19 denek), lamotrijin kolunda % 58’dir (11/19 denek). Fark istatistik açıdan anlamlı değildir: % 26,3, % 95 GA -% 2,6 <> % 50,2, p=0,07.

1 ila 24 aylık toplam 256 denek, 72 haftaya kadar sürelerde 1 ila 15 mg/kg/gün aralığında lamotrijin dozuna maruz bırakılmıştır. Lamotrijinin 1 aylık ila 2 yaşındaki çocuklarda güvenlilik profili daha büyük yaştaki çocuklara benzerdir; yalnızca, daha büyük çocuklarla karşılaştırıldığında (%14), nöbetlerin klinik olarak önemli düzeyde kötüleşmesi (>=% 50), 2 yaşından küçük çocuklarda daha sık olarak bildirilmiştir(% 26).

Lennox-Gastaut Sendromu’nda klinik etkililik ve güvenlilik:
Lennox-Gastaut Sendromu ile ilişkili nöbetlerde monoterapi için veri bulunmamaktadır.

Bipolar bozukluğu olan hastalarda depresif atakların önlenmesindeki klinik etkililik
Bipolar I bozukluğu olan hastalarda depresif atakların önlenmesindeki etkinliği iki temel çalışmada gösterilmiştir.

SCAB2003, bipolar I bozukluğu olan ve yakın zamanda ya da o sırada majör depresif atak geçirmekte olan hastalarda depresyon ve/veya maninin nüksünü veya yinelemesini uzun vadede önlemeye yönelik çok merkezli, çift kör, ikili plasebo ve lityum kontrollü, randomize sabit doz değerlendirmeli bir klinik çalışmadır. LAMICTAL monoterapisi veya LAMICTAL + psikotropik tedavi kullanarak stabilize edilen hastalar, şu beş tedavi grubundan birine randomize edilmişlerdir: Maksimum 76 hafta (18 ay) süreyle LAMICTAL (50, 200, 400 mg/gün), lityum (serum seviyesi 0,8 – 1,1 mMol/L) veya plasebo. Birincil sonlanma noktası

21

gerek ek ilaç tedavisi veya EKT şeklinde müdahalelerde “Duygudurum Atağı için Müdahaleye

kadar geçen Zaman [TIME-(DAMZ)]” olmuştur. SCAB2006 çalışması SCAB2003 çalışması

ile benzer bir tasarıma sahip olmakla birlikte, esnek lamotrijin dozunun (100 ila 400 mg/gün)

değerlendirilmesi ve yakın zamanda manik bir epizot geçirmiş veya halihazırda geçirmekte olan

bipolar I bozukluğu bulunan hastaların dahil edilmesi açısından SCAB2003 çalışmasından

farklıdır. Bulgular Tablo 3’te sunulmaktadır.

Tablo 3 Bipolar I bozukluğu olan hastalarda duygudurum atakların önlenmesinde

lamotrijinin etkisinin araştırıldığı çalışmaların sonuçlarının özeti

76. Haftada olaysız kalan hastaların ‘Proporsiyonu’

Çalışma SCAB2003 Bipolar I

Çalışma SCAB2006 Bipolar I

Dahil etme kriteri

Majör depresif episod

Major manik episod

Lityum

Plasebo

Lityum

Plasebo

Müdahalesiz

0,22

0,21

0,12

0,17

0,24

0,04

p-değeri Log sıra testi

0,004

0,006

–

0,023

0,006

–

Depresyonsuz

0,51

0,46

0,41

0,82

0,71

0,40

p- değeri Log sıra testi

0,047

0,209

–

0,015

0,167

–

Mani olmayan

0,70

0,86

0,67

0,53

0,64

0,37

p- değeri Log sıra testi

0,339

0,026

–

0,280

0,006

–

İlk depresif epizoda kadar geçen süre ve ilk manik/hipomanik veya karma epizoda kadar geçen sürenin destekleyici analizinde, lamotrijin ile tedavi edilen hastalar ilk depresyon epizoduna kadar plasebo hastalarından anlamlı olarak daha uzun süreler göstermiş olup, manik/hipomanik veya karma epizotlara kadar geçen süre açısından tedavi farkı istatistiksel olarak anlamlı değildir.

Lamotrijinin duygudurum dengeleyicileri ile birlikte kullanımının etkililiği yeterince araştırılmamıştır.

Bipolar Bozukluğu Olan Çocuklar (10-12 yaş) ve Adölesanlar (13-17 yaş)
Çok merkezli, paralel gruplu, plasebo kontrollü, çift kör, randomize bir geri çekme çalışmasında, bipolar I bozukluk tanısı alan ve eşzamanlı antipsikotik veya başka duygudurum stabilize edici ajanlarla kombinasyon halinde lamotrijin ile tedavi edilirken hastalığı gerileyen ya da durumunda düzelme olan erkek ve kız çocuk ve adölesanlarda (10-17 yaş) duygudurum epizotlarını geciktirme amaçlı olarak ek tedavi şeklinde kullanılan lamotrijin IR’nin etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Birincil etkililik analizinin (bipolar olayın ortaya çıkışına kadar geçen süre – TOBE) sonucu istatistiksel anlamlılığa ulaşmamış (p=0,0717), dolayısıyla etkililik gösterilmemiştir. Ek olarak, güvenlilik sonuçları, lamotrijin ile tedavi edilen hastalarda intihar davranışları bildiriminde artış olduğunu göstermiştir: Plasebo ile 0 karşısında lamotrijin kolunda % 5 (4 hasta) (bkz. Bölüm 4.2).

22

Lamotrijinin kardiyak iletimi üzerine etkisi çalışması
Sağlıklı yetişkin gönüllülerdeki bir çalışma, lamotrijinin tekrarlayan dozlarının (400 mg/gün’e kadar) kardiyak iletimi üzerine olan etkisini, 12 türevli EKG ile değerlendirerek, incelemiştir. Plasebo ile kıyaslandığında, lamotrijinin QT aralığı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi bulunmamıştır.

5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Lamotrijin feniltriazin sınıfına dahildir.

Emilim:
Lamotrijin önemli bir ilk geçiş metabolizması olmaksızın bağırsaktan hızla ve tamamen emilir. Doruk plazma konsantrasyonlarına ilacın oral yoldan alınmasından yaklaşık 2,5 saat sonra ulaşılır. Maksimum konsantrasyona ulaşma süresi yemekten sonra alındığında hafif gecikirse de, emilim miktarı besinlerden etkilenmez. Kararlı durum maksimum konsantrasyonu, kişiler arasında fazla değişkenlik gösterirse de aynı kişide konsantrasyon nadiren değişir.

Dağılım:
Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık % 55’tir. Plazma proteinlerinden ayrılmanın toksisiteyle sonuçlanma olasılığı hemen hiç yoktur.

Dağılım hacmi 0,92 ile 1,22 L/kg arasında değişir.

Biyotransformasyon:
UDP-glukuronil transferazlar lamotrijinin metabolizmasından sorumlu enzimler olarak tanımlanmıştır.

Lamotrijin kendi metabolizmasını doza bağlı olarak çok az indükler. Ancak, lamotrijinin diğer antiepileptik ilaçların farmakokinetiğini etkilediğine ilişkin kanıt olmayıp, eldeki veriler lamotrijin ve P450 enzimleri tarafından metabolize edilen ilaçlar arasında etkileşim olasılığının pek bulunmadığını göstermektedir.

Eliminasyon:
Sağlıklı yetişkinlerde ortalama kararlı durum klerensi yaklaşık 30 mL/dak’dır. Lamotrijinin klerensi esas olarak metabolizma yoluyla olup,glukuronid ile konjüge olmuş ürünün idrarla eliminasyonu şeklinde gerçekleşir. İlacın % 10’undan azı değişmemiş olarak idrarla atılır. İlaçla ilgili maddenin sadece % 2 kadarı feçesle atılır. Klerensi ve yarı ömrü dozdan bağımsızdır. Sağlıklı yetişkinlerdeki ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 33 saattir (14 ila 103 saat arasında) Gilbert Sendromu olan hastalarda yapılan bir çalışmada, görünür ortalama klerens normal kontrol bireyleri ile karşılaştırıldığında % 32 oranında azalmıştır, ancak bu değerler genel popülasyon için geçerli olan dağılım aralığı içindedir.

Lamotrijinin yarı ömrü beraberinde kullanılan ilaçlardan büyük ölçüde etkilenir. Ortalama yarı ömrü karbamazepin ve fenitoin gibi glukuronidasyon indükleyici ilaçlarla birlikte verildiğinde

23

yaklaşık 14 saate düşmekte, tek başına valproat ile birlikte verildiğinde ortalama yaklaşık 70 saate çıkmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
İlacın farmakokinetik özellikleri, test edilen en yüksek tek doz olan 450 mg’a kadar doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği
Kronik böbrek yetmezliği olan 12 gönüllüye ve hemodiyalize giren diğer 6 bireye tek doz 100 mg lamotrijin verilmiştir. Ortalama klerensler sağlıklı gönüllülerdeki 0,58 mL/dak/kg’a kıyasla 0,42 mL/dak/kg (kronik böbrek yetmezliği), 0,33 mL/dak/kg (hemodiyaliz arasında) ve 1,57 mL/dak/kg (hemodiyaliz sırasında) olarak ölçülmüştür. Ortalama plazma yarı ömürleri ise sağlıklı gönüllülerdeki 26,2 saate kıyasla 42,9 saat (kronik böbrek yetmezliği), 57,4 saat (hemodiyaliz arasında) ve 13,0 saat (hemodiyaliz süresince) olarak gerçekleşmiştir. Ortalama olarak, vücutta mevcut olan lamotrijin miktarının yaklaşık % 20’si (yayılım aralığı = 5,6 – 35,1) 4 saatlik bir hemodiyaliz sırasında elimine olmuştur. Bu hasta popülasyonu için, başlangıç LAMICTAL dozları için hastaların antiepileptik ilaç rejimi esas alınmalıdır. Azaltılmış idame dozları, anlamlı böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda etkili olabilir (bkz Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği
Çeşitli derecelerde karaciğer bozukluğu olan 24 gönüllü ve kontrol grubu olarak 12 sağlıklı gönüllü üzerinde tek dozluk bir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Lamotrijinin medyan görünür klerensi Derece A, B veya C (Child-Pugh Sınıflandırması) karaciğer bozukluğu olan hastalarda sırasıyla 0,31, 0,24 veya 0,10 mL/dak/kg iken, sağlıklı kontrollerde 0,34 mL/dak/kg olmuştur. Başlangıç, artırma ve idame dozları orta şiddette veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda genellikle azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalar

Vücut ağırlığına göre ayarlanmış klerens, çocuklarda yetişkinlerde olduğundan daha yüksek olup, en yüksek değerlere beş yaş altı çocuklarda ulaşılmaktadır. Lamotrijinin yarı ömrü çocuklarda yetişkinlerde olduğundan daha kısa olup karbamazepin ve fenitoin gibi enzim indükleyici ilaçlarla birlikte verildiğinde ortalama değeri yaklaşık 7 saat olmakta, tek başına sodyum valproat ile birlikte uygulandığında ise ortalama 45 ile 50 saat arası değerlere ulaşmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

2 ila 26 aylık bebekler
Vücut ağırlıkları 3 ila 16 kg arasında değişen, 2 ila 26 aylık 143 pediatrik hastada, aynı vücut ağırlığına sahip, kg vücut ağırlığı başına 2 yaşından daha büyük çocuklarla benzer oral dozlar alan daha büyük çocuklarla karşılaştırıldığında klerens azalmıştır. Ortalama yarı ömrün, enzim indükleyici tedavi gören 26 aylıktan küçük bebeklerde 23 saat, valproat ile eşzamanlı uygulama durumunda 136 saat ve enzim indükleyicileri/inhibitörleri olmadan tedavi edilmiş gönüllülerde 38 saat olduğu hesaplanmıştır. Oral klerens için bireyler arası değişkenlik, 2 ila 26 aylık pediatrik hastalardan oluşan grupta yüksektir (% 47). 2 ila 26 aylık çocuklarda öngörülen serum

24

konsantrasyon düzeyleri, genel olarak daha büyük çocuklardaki değerlerle aynı aralıktadır; fakat büyük olasılıkla 10 kg’ın altında vücut ağırlığı olan bazı çocuklarda daha yüksek Cmaks düzeyleri gözlenecektir.

Geriyatrik hastalar
Aynı çalışmalara katılan epilepsi hastası gençlerin ve yaşlıların dahil edildiği farmakokinetik analizden elde edilen klinik sonuçlar, lamotrijin klerensinin klinik açıdan önemli derecede değişmediğini göstermiştir. Tek dozdan sonra görünür klerens 20 yaşlarında 35 mL/dak’dan 70 yaşlarında 31 mL/dak’ya % 12 oranında azalmıştır. 48 haftalık tedaviden sonraki azalma, genç ve yaşlı gruplar arasında 41 mL/dak’dan 37 mL/dak’ya olmak üzere % 10 olarak gerçekleşmiştir. Buna ilaveten, lamotrijinin farmakokinetik özellikleri 150 mg’lık tek dozu takiben 12 sağlıklı yaşlı gönüllüde incelenmiştir. Yaşlılardaki ortalama klerens (0,39 mL/dak/kg), 30 ile 450 mg arası tek dozlar sonrası yaşlı olmayan yetişkinlerle yapılan 9 çalışmadan elde edilen ortalama klerens (0,31 – 0,65 mL/dak/kg) değerleri dağılım aralığında bulunmaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Güvenlilik farmakolojisi, yinelenen doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelle ilgili çalışmalara göre, klinik dışı veriler insanlarda özel bir tehlike varlığını göstermemektedir.

Kemirgenler ve tavşanlarda gerçekleştirilen üreme ve gelişim toksisitesi çalışmalarında, beklenen klinik maruziyetin altındaki ya da benzer maruziyet düzeylerinde teratojenik etki görülmemiştir, ancak fetüs ağırlığında düşüş ve iskelet kemikleşmesinde gerilik gözlenmiştir. Maternal toksisitenin ciddiyeti nedeniyle hayvanlarda daha yüksek maruziyet düzeyleri test edilemediği için, lamotrijinin teratojenik potansiyeli klinik maruziyet düzeyinin üzerinde tanımlanmamıştır.

Sıçanlarda, gebeliğin geç döneminde ve erken postnatal dönemde lamotrijin uygulandığında, fetal ve postnatal mortalitede artış görülmüştür. Bu etkiler, beklenen klinik maruziyetin altında gözlemlenmiştir.

Jüvenil sıçanlarda, vücut yüzey alanına göre, erişkin insanlardaki terapötik maruziyetlerden düşük maruziyet düzeylerindeki F1 hayvanlarında, Biel labirent testindeki öğrenme üzerinde etki, balanoprepusiyal ayrılmada ve vajina açılmasında hafif bir gecikme, postnatal vücut ağırlığı artışında düşüş görülmüştür.

Hayvanlar üzerinde yapılan deneklerde, lamotrijin için doğurganlıkta bozuklma etkisi görülmemiştir. Sıçanlarda lamotrijin fetal folik asit düzeylerini düşürmüştür. Folik asit yetmezliğinin, hayvanlarda ve insanlardaki konjenital malformasyon riski artışıyla ilişkili olduğu varsayılmaktadır.

Lamotrijin, insan embriyonik böbrek hücrelerinde hERG kanalı kuyruk akışının dozla ilişkili inhibisyonuna yol açmıştır. IC50 değeri maksimum terapötik serbest konsantrasyonun yaklaşık dokuz katı üzerindedir. Lamotrijin, hayvanlarda maksimum terapötik serbest konsantrasyonunun yaklaşık iki katına kadar maruziyetlerde QT uzamasına yol açmamıştır. Klinik bir çalışmada, sağlıklı erişkin gönüllülerin QT aralığı üzerinde lamotrijinin klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

25

İn vitro çalışmalar, tedavi ile ilişkili konsantrasyonlarda lamotrijinin Sınıf IB antiaritmik aktivitesinin olduğunu göstermiştir. Lamotrijin, diğer Sınıf IB antiaritmik ajanları ile tutarlı olarak, ani onset ve offset kinetiği ve güçlü voltaj bağlılığı ile insanlarda kardiyak sodyum kanallarını inhibe eder. Terapötik dozlarda, bir kapsamlı QT çalışmasında lamotrijin sağlıklı bireylerde ventriküler iletimi yavaşlatmamıştır (QRS’yi genişletmemiştir); buna karşın, klinik açıdan önemli yapısal veya fonksiyonel kalp hastalığı bulunan hastalarda lamotrijin potansiyel olarak ventriküler iletiyi yavaşlatabilir (QRS’yi genişletebilir) ve proaritmiyi indükleyebilir (bkz. Bölüm 4.4).

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Kalsiyum karbonat
Düşük sübstitüe hidroksipropil selüloz
Alüminyum magnezyum silikat
Sodyum nişasta glikolat
Povidon K30
Sakarin sodyum
Kuş üzümü aroması
Magnezyum stearat
Saf su

6.2 Geçimsizlikler
Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü
36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
30ºC’nin altındaki oda sıcaklığında, kuru yerde ve ışıktan korunarak saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
Her kutuda çocuk korumalı blisterler içerisinde 30 tablet bulunmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Özel bir gereksinim yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”’ne uygun olarak imha edilmelidir.

26

Çocuk korumalı blisterli tabletlerin kullanma talimatı: Çocuk korumalı blisterin arka yüzünün görünüşü:

Şekil 1

Şekil 2

1 nolu oklar ile gösterilen tırtıklı çizgi boyunca koparılarak tableti içeren blister yuvası ayrılır.

Blister yuvası altındaki kağıt, 2 nolu ok ile gösterilen renkli üçgenin olduğu köşeden çekilerek çıkarılır. Kağıdın altında yer alan alüminyum folyo görünür hale gelir.

Şekil 3

Şekil 4

27

7.RUHSAT SAHİBİ
GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.
Büyükdere Cad. No.173, 1.Levent Plaza
B Blok 34394 1.Levent/İstanbul
Telefon: 0212 339 44 00
Faks: 0212 339 45 00

8.RUHSAT NUMARASI (LARI)
2017/718

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsatlandırma tarihi: 26.09.2017
Ruhsat Yenileme Tarihi: 26.09.2017

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

28