ESTENOL 1,5 MG INFUZYONLUK COZELTI HAZIRLAMAK ICIN TOZ VE COZUCU (1 ADET TOZ ICEREN FLAKON + 2 ADET COZUCU ICEREN FLAKON + 1 FILTRE UNITESI)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ESTENOL 1,5 mg infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz ve çözücü

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Liyofilize toz içeren flakon:
Epoprostenol sodyum 1,593 mg (1,5 mg epoprostenole eşdeğer)

1,5 mg epoprostenol içeren flakon 50 ml çözücü ile çözüldüğünde çözeltinin konsantrasyonu 30.000 nanogram epoprostenol/ml olmaktadır.

Yardımcı maddeler(ler):
Liyofilize toz içeren flakon:
Sodyum klorür 2,93 mg
Sodyum hidroksit…………….. y.m.

Çözücü içeren flakon:
Sodyum klorür 73,3 mg
Sodyum hidroksit…………….. y.m.
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için toz ve çözücü
Liyofilize toz: Beyaz, hemen hemen beyaz liyofilize toz Çözücü: Berrak, renksiz çözelti (pH 11,7-12,3)

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
ESTENOL aşağıdaki durumlarda endikedir:
Pulmoner arteriyel hipertansiyon
ESTENOL, DSÖ Fonksiyonel Sınıf III-IV semptomları olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH) hastaların (idiyopatik ya da kalıtımla geçebilen PAH ve bağ dokusu hastalıklarıyla ilişkili PAH) egzersiz kapasitelerini iyileştirmek için endikedir (bz. Bölüm 5.1)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:
Pulmoner arteriyel hipertansiyon
ESTENOL yalnızca intravenöz sürekli infüzyon ile kullanım için endikedir.

Tedavi yalnızca pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Kısa süreli (akut) doz bulma:
Bu işlem yeterli resüsitasyon olanaklarına sahip bir hastanede gerçekleştirilmelidir.

Uzun vadeli infüzyon hızını belirlemek için, periferik ya da santral bir venöz yol aracılığıyla kısa süreli doz bulma işlemi uygulanmalıdır. İnfüzyona 2 nanogram/kg/dk hızda başlanır ve maksimum hemodinamik yarara veya doz sınırlayıcı farmakolojik etkilere ulaşılana kadar her 15 dakikada bir 2 nanogram/kg/dk’lık doz artışı yapılır.

Başlangıçtaki 2 nanogram/kg/dk’lık infüzyon hızı tolere edilmediğinde, hasta tarafından tolere edilen daha düşük bir doz belirlenmelidir.

Uzun vadeli sürekli infüzyon:
Uzun vadeli sürekli ESTENOL infüzyonu bir santral venöz kateter aracılığıyla uygulanmalıdır. Santral kateter takılana kadar geçici periferik iv infüzyonlar kullanılabilir. Uzun vadeli infüzyonlara başlarken kullanılması gereken doz, kısa süreli doz bulma döneminde tolere edilen maksimum infüzyon hızından 4 nanogram/kg/dk daha az olmalıdır. Eğer maksimum tolere edilen infüzyon hızı 5 nanogram/kg/dk veya daha az ise, o zaman uzun vadeli infüzyon 1 nanogram/kg/dk’dan başlatılmalıdır.

Doz ayarlamaları:
Uzun vadeli infüzyon hızındaki değişik yaparken hastanın pulmoner arteriyel hipertansiyon semptomlarında direnç, nüks ya da kötüleşme olup olmadığı veya aşırı ESTENOL dozlarına bağlı advers reaksiyon gelişip gelişmediği dikkate alınmalıdır.

Genellikle uzun vadede başlangıç dozunda artış ihtiyacı beklenmelidir. Pulmoner arteriyel hipertansiyon semptomları direnç gösterirse veya iyileşmenin ardından nüks ederse doz artışı düşünülmelidir. İnfüzyon hızları klinik yanıtı değerlendirmek için yeterli aralıklarla ve 1-2 nanogram/kg/dk’lık artışlarla yükseltilmelidir; bu aralıklar en az 15 dakika olmalıdır. Yeni bir infüzyon hızı saptandıktan yeni dozun tolere edildiğinden emin olmak için hasta gözlenmeli, ayakta ve yatarken kan basıncı ve kalp hızı birkaç saat izlenmelidir.

Uzun vadeli infüzyon sırasında, doz bulma dönemindekine benzeyen ve dozla bağlantılı olan farmakolojik olaylar gelişmesi durumunda infüzyon hızının azaltılması gerekebilse de, advers reaksiyonlar kimi zaman doz ayarlaması yapılmadan da iyileşebilmektedir. Doz sınırlayıcı etkiler ortadan kalkana kadar, 2 nanogram/kg/dk’lık basamaklarla her 15 dakikada bir (veya daha uzun aralıklarla) aşamalı olarak doz azaltması yapılmalıdır. Potansiyel fatal rebound etkisi riskinden ötürü ESTENOL’ün aniden kesilmesi veya infüzyon hızında aniden büyük azaltma yapılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Yaşamsal tehlike doğuran durumlar hariç (ör. bilinçsizlik, kolaps vb.) ESTENOL’ün infüzyon hızları yalnızca bir hekimin gözetiminde ayarlanmalıdır.

Uygulama şekli:
ESTENOL yalnızca intravenöz yolla sürekli infüzyon için endikedir.

ESTENOL intravenöz enjeksiyonluk çözeltinin hazırlanması
Hazırlanmış çözelti uygulamadan önce incelenmelidir. Renk değişikliği ya da parçacık içeriyorsa kullanılmamalıdır.

Uygulama öncesi tıbbi ürünün hazırlanması ve seyreltilmesiyle ilgili daha fazla talimat için bkz. Bölüm 6.6.

Çözücüsü ile hazırlanan epoprostenol çözeltisi, polietilen tereftalat veya polietilen tereftalat glikol içeren herhangi bir hazırlama veya uygulama materyali ile kullanılmamalıdır.

ESTENOL bolus enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Özel kullanımı yoktur.

Pediyatrik popülasyon:
18 yaş altındaki çocuklarda ESTENOL’ün etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:
65 yaş üzerindeki kişilerde pulmoner arteriyal hipertansiyon için ESTENOL kullanımına ilişkin spesifik bilgi mevcut değildir. Genel olarak yaşlı hastalarda hepatik, renal (pulmoner arteriyal hipertansiyon durumunda) ya da kardiyak fonksiyonların sıklıkla azalmış olduğu ve eşzamanlı hastalık ya da ilaç kullanımı olabileceği akılda bulundurularak, doz seçimi özenle yapılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar
ESTENOL aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:
•Etkin maddeye veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olanlar,
•Ağır sol ventrikül disfonksiyonundan kaynaklanan konjestif kalp yetmezliği olanlar, •ESTENOL doz bulma döneminde pulmoner ödem gelişen hastalarda kronik olarak kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Hazırlanmış infüzyon çözeltisinin son pH değeri yüksek olduğundan, uygulama sırasında ekstravazasyon ve buna bağlı doku hasarı riskinden kaçınılmalıdır.

ESTENOL, güçlü bir pulmoner ve sistemik vazodilatördür. İnfüzyon sırasında ortaya çıkan kardiyovasküler etkiler uygulamanın sonunda 30 dakika içinde kaybolur.

SOLSİTAR, platet agregasyonunun potent bir inhibitörü olduğundan, özellikle kanama açısından başka risk faktörü olan hastalarda, hemorajik komplikasyon riskindeki artış dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

ESTENOL uygulaması sırasında aşırı hipotansiyon gelişmesi durumunda doz azaltılmalı ya da infüzyon kesilmelidir. Aşırı doza bağlı olarak çok yoğun hipotansiyon ve bilinç kaybı gelişebilir (bkz. Bölüm 4.9).

ESTENOL kalp hızını azaltabilir ya da arttırabilir. Bu değişikliğin bazal kalp hızı ve uygulanan ESTENOL konsantrasyonuyla ilişkili olduğu düşünülmektedir.

ESTENOL’ün kalp hızı üzerindeki etkileri kardiyovasküler refleksleri etkileyen ilaçların eş zamanlı kullanımına bağlı olarak maskelenebilir.

Koroner kalp hastalığı bulunan kişilerde son derece dikkatli olunmalıdır. Serum glukoz düzeylerinde artış bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Pulmoner arteriyel hipertansiyon
Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu bazı hastalarda doz bulma döneminde pulmoner ödem gelişmiştir; bu durum pulmoner veno-oklüzif hastalıkla ilişkili olabilir. Doz başlatma aşamasında pulmoner ödem gelişen hastalarda ESTENOL kronik olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Yaşamsal tehlike doğuran durumlar hariç, infüzyonun aniden bırakılması ya da kesintiye uğratılmasından kaçınmak gerekir. Terapinin aniden kesilmesi rebound pulmoner arteriyel hipertansiyon tetikleyip baş dönmesi, asteni, dispne artışı gibi etkilere ve ölüme neden olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

ESTENOL küçük, portatif bir infüzyon pompası kullanılarak kalıcı santral venöz kateter yoluyla sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. Bu nedenle ESTENOL tedavisi sırasında hastanın steril ilaç hazırlama ve ilaç uygulama ilkelerine, kalıcı santral venöz kateter bakımına ve yoğun ve sürekli hasta eğitimine bağlılık göstermesi gereklidir.

İlaç hazırlığı ve kateter bakımında steril tekniklere uyulmalıdır. ESTENOL uygulamasındaki küçük kesintiler bile hızlı semptomatik kötüleşmeye yol açabilir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon için ESTENOL uygulaması yönünde karar verilirken, hastanın ESTENOL tedavisine uzun süre ihtiyaç duyabileceğini (belki de yıllar süren tedavi) anlaması ve hastanın kalıcı iv kateter ve infüzyon pompası bakımını kabullenme ve yerine getirme becerisini dikkate almak gereklidir.

Çözücüde koruyucu madde yoktur; bu nedenle şişe yalnızca bir kez kullanılmalı ve ardından imha edilmelidir.

çözelti

yaklaşık 1,3 mmol (ya da yaklaşık 30,1 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Eş zamanlı antikoagülan tedavi uygulanan hastalara ESTENOL verildiğinde, standart antikoagülan takip önerilir.

Diğer vazodilatörlerin eş zamanlı kullanımı sırasında ESTENOL’ün vazodilatör etkileri artabilir.

Diğer prostaglandin analogları için de bildirildiği gibi, ESTENOL hepatik t-PA (doku plazminojen aktivatörü) klerensini arttırarak t-PA’nın trombolitik etkililiğini azaltabilir. Trombosit agregasyonunu etkileyen NSAİİ veya diğer ilaçların eş zamanlı kullanımı sırasında ESTENOL’ün kanama riskini attırma potansiyeli vardır.

Digoksin

digoksin

konsantrasyonlarında artış görülebilir; bu durum her ne kadar geçici olsa da, digoksin toksisitesine yatkın hastalarda klinik önem taşıyabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Veri mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:
18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı ile ilgili etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar üzerine veri yoktur.

Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda epoprostenol kullanımı ile ilgili sınırlı veri vardır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelisim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Alternatif ilaçların mevcut olmadığı dikkate alınırsa, gebelik sırasındaki bilinen pulmoner arteriyel hipertansiyon riskine rağmen, gebeliğini sürdürmeyi seçen kadınlarda ESTENOL kullanılabilir.

Laktasyon dönemi
ESTENOL ya da metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen çocukta risk olasılığı dışlanamaz. ESTENOL tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite
İnsanlarda ESTENOL’ün fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin veri yoktur. Hayvanlardaki reprodüktif çalışmalarda fertilite üzerinde etki saptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve tedavisi taşıt ve makine kullanma becerisini etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler
Klinik denemeler ve pazarlama deneyimlerinde elde edilen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre verilmiştir.

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın

Sepsis, septisemi (çoğunluğu epoprestenol için kullanılan uygulama sistemiyle ilişkili)1

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın

Trombosit sayısında azalma, değişik bölgelerde kanama (ör. pulmoner, gastrointestinal, epistaksis, intrakranial, işlem sonrası, retroperitoneal)

Bilinmiyor

Splenomegali, hipersplenizm

Endokrin hastalıkları

Çok seyrek

Hipertiroidizm Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın

Anksiyete, sinirlilik

Çok seyrek

Ajitasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Baş ağrısı

Kardiyak hastalıkları

Yaygın

Taşikardi2, bradikardi 3

Bilinmiyor

Yüksek debili kalp yetmezliği

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın

Yüzde kızarıklık (anestezi altındaki hastalarda dahi görülmüştür)

Yaygın

Hipotansiyon

Çok seyrek

Solukluk

Bilinmiyor

Assit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor

Pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın

Bulantı, kusma, ishal

Yaygın

Kimi zaman abdominal rahatsızlık olarak bildirilen abdominal kolik

Yaygın
olmayan

Ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın

Döküntü

Yaygın
olmayan

Terleme

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın

Çene ağrısı

Yaygın

Artralji

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın

Ağrı (tanımlanmamış)

Yaygın

Enjeksiyon bölgesinde ağrı*, göğüs ağrısı

Seyrek

Lokal enfeksiyon*

Araştırmalar

Bilinmiyor

Kan glukozunda artış

*Epoprostenol için kullanılan uygulama sistemiyle ilişkili

1) Her zaman patojenik kabul edilmeyen organizmalara bağlı (micrococcus dahil) kateter enfeksiyonları bildirilmiştir.

2) 5 ng/kg/dk ve altındaki dozlarda epoprostenole yanıt olarak taşikardi bildirilmiştir.

3) Sağlıklı gönüllülerde 5 ng/kg/dk’nın üzerindeki epoprostenol dozlarında bazen ortostatik hipotansiyonun eşlik ettiği bradikardi görülmüştür. Sağlıklı, bilinçli gönüllülerde 30 ng/kg/dk’ya eşdeğer i.v. epoprostenol dozları sonrasında sistolik ve diyastolik kan basıncında belirgin azalmayla ilişkili bradikardi gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımının başlıca olası özelliği hipotansiyondur.

Genellikle, ESTENOL doz aşımı sonrası görülen olaylar ilacın farmakolojik etkilerinin aşırı belirginleşmesiyle ilişkilidir (ör. hipotansiyon ve hipotansiyona bağlı komplikasyonları). Doz aşımı durumunda doz azaltılmalı veya infüzyon kesilmeli ve gerekli destekleyici tedaviye başlanmalıdır; örneğin plazma hacmini arttırmak ve/veya pompa akımını ayarlamak gibi.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Kan ve kan yapıcı organlar; antitrombotik ajanlar; heparin hariç trombosit agregasyon inhibitörleri
ATC kodu: B01AC09

Etki mekanizması

Epoprostenol sodyum, kan damarlarının intima tabakası tarafından üretilen doğal bir prostaglandin olan epoprostenolün monosodyum tuzudur. Epoprostenol bilinen en güçlü trombosit agregasyon inhibitörüdür. Ayrıca güçlü bir vazodilatördür.

Epoprostenole bağlı etkilerin çoğu adenilat siklazın uyarılması yoluyla gerçekleşir; bu uyarı sonucunda intraselüler siklik adenozin 3’5’monofosfat (cAMP) düzeyleri artar. İnsan trombositlerinde adenilaz siklaz üzerinde uyarıcı etki ve sonrasında da fosfodiesteraz aktivasyonu tanımlanmıştır. cAMP düzeylerindeki artış kalsiyumun uzaklaştırılmasını uyararak intraselüler kalsiyum konsantrasyonunu düzenler ve böylelikle sitoplazmik kalsiyumdaki azalmaya bağlı olarak trombosit agregasyonu inhibe olur. Sitoplazmik kalsiyum trombositlerin şeklindeki değişikliklerden, trombosit agregasyonundan ve salıverme reaksiyonundan sorumludur.

Farmakodinamik etkiler
30 dakika süreyle 4 ng/kg/dk’lık infüzyon kalp hızı ya da kan basıncı üzerinde belirgin etkiye yol açmamıştır. Ancak bu düzeylerde yüzde kızarıklık olabilir.

15 dakikaya kadar intravenöz epoprostenol infüzyonunun kardiyak indeks (Kİ) ve vurucu hacminde (VH) dozla ilgili artışa yol açtığı ve pulmoner vasküler direnç (PVD), toplam pulmoner direnç (TPD) ve ortalama sistemik arteriyel basınçta (oSAB) dozla ilişkili azalmaya neden olduğu bulunmuştur. PPH’li hastalarda epoprostenolün ortalama pulmoner arter basıncı (oPAB) üzerindeki etkileri değişken fakat küçüktür.

Klinik etkililik ve güvenlilik
İdiyopatik ya da kalıtımsal PAH hastalarında kronik sürekli epoprostenol infüzyonunun etkisi 8 ve 12 hafta süreli iki prospektif, açık, randomize çalışmada değerlendirilmiştir (sırasıyla, N=25 ve N=81). Bu çalışmalarda epoprostenol artı konvansiyonel tedavi ile tek başına konvansiyonel tedavi karşılaştırılmıştır. Uygulanan konvansiyonel tedaviler değişkendir ve aşağıdakilerin bazılarını ya da tümünü içermiştir: neredeyse tüm hastalarda antikoagülanlar; hastaların ½’si ile 2/3’ünde oral vazodilatörler, diüretikler ve digoksin; ve hastaların yaklaşık yarısında oksijen takviyesi. New York Kalp Derneği (NYHA) fonksiyonel sınıfı II olan 2 hasta dışında diğer tüm hastalar ya fonksiyonel Sınıf III ya da IV’tür. Bu iki çalışmada benzer sonuçlar alındığından, birleştirilmiş bulgular tanımlanmaktadır. Konvansiyonel terapi ve epoprostenol artı konvansiyonel terapi gruplarında başlangıçta birleştirilmiş 6 dakika yürüme testi için Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Kronik epoprostenol tedavisi görmeyenlerle karşılaştırıldığında kronik epoprostenol tedavisi uygulanan hastalarda aşağıdaki parametrelerde başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme saptanmıştır: kardiyak indeks (0,33’e karşı – 0,12 L/dk/m2), vuru hacmi (6,01’e karşı -1,32 ml/atım), arteriyel oksijen satürasyonu (%1,62’ye karşı %-0,85), ortalama pulmoner arter basıncı (-5,39’a karşı 1,45 mmHg), ortalama sağ atriyal basınç (-2,26’ya karşı 0,59 mmHg), total pulmoner direnç (-4,52’ye karşı 1,41 Wood U), pulmoner vasküler direnç (-3,6’ya karşı 1,27 Wod U) ve sistemik vasküler direnç (-4,31’e karşı 0,18 Wood U). İki grup arasında ortalama sistemik arter basıncı açısından anlamlı farklılık belirlenmemiştir (-4,33’e karşı -3,05 mmHg). Açık, randomize olmayan bir çalışmada en az 36 ay süreyle epoprostenol uygulandığında da bu hemodinamik iyileşmelerin korunduğu gözlenmiştir.

Tek başına konvansiyonel terapi (N=54) uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında 8 ya da 12 hafta süreyle konvansiyonel terapiye ek olarak sürekli intravenöz epoprostenol alan hastalarda (N=52) 6MWT ile ölçülen egzersiz kapasitesinde istatistiksel olarak anlamlı (p=0,001) iyileşme kaydedilmiştir (kombine 8 ve 12 haftalık tedaviler için başlangıca göre değişim -medyan: -4’e karşı 49 metre; ortalama: -4’e karşı 55 metre). Terapinin daha ilk haftasından itibaren iyileşme gözlenmiştir. On iki haftalık tedavi periyodunun sonunda, NYHA Fonksiyonel Sınıf III ve IV hastalarda sağ kalım iyileşmiştir. Tek başına konvansiyonel terapi uygulanan hastaların %20’si (8/40) ölmüş, epoprostenol kullanan 41 hastada ise hiç ölüm kaydedilmemiştir (p=0,003).

Prospektif, açık, randomize, 12 hafta süreli bir çalışmada PAH/SSD’li hastalarda kronik sürekli epoprostenol infüzyonları değerlendirilmiştir. Bu çalışmada epoprostenol artı konvansiyonel terapi (N=56) ile tek başına konvansiyonel terapi (N=55) karşılaştırılmıştır. NYHA fonksiyonel sınıfı II olan 5 hasta dışında, tüm hastalar Sınıf III ya da IV’tür. Uygulanan konvansiyonel tedaviler değişkendir ve aşağıdakilerin bazılarını ya da tümünü içermiştir: neredeyse tüm hastalarda antikoagülanlar; hastaların üçte ikisinde oksijen takviyesi ve diüretikler, hastaların %40’ında oral vazodilatörler ve üçte birinde digoksin. Çalışmanın primer etkililik sonlanım noktası 6MWT’deki iyileşmedir. Başlangıçtaki medyan değerler konvansiyonel terapi ve epoprostenol artı konvansiyonel terapi gruplarında sırasıyla 240 ve 270 metre olarak belirlenmiştir. Kronik epoprostenol almayan hastalarla karşılaştırıldığında, kronik epoprostenol alan hastalarda 12 hafta sonra Kİ değerinde istatistiksel olarak anlamlı artış kaydedilmiş, oPAB, oRAB, PVD ve oSAB değerlerinde ise istatistiksel olarak anlamlı azalma kaydedilmiştir.

On iki haftalık terapide, tek başına konvansiyonel terapi ile karşılaştırıldığında epoprostenol artı konvansiyonel terapi grubundaki 6MWT testinde başlangıca göre anlamlı (p < 0,001) bir farklılık görülmüştür: medyan -36 metreye karşılık 63,5 metre; ortalama -40,7 metreye karşılık 42,9 metre. Bazı hastalarda daha terapinin ilk haftasının sonunda iyileşmeler gözlenmeye başlanmıştır. Borg Dispne İndeksi ile yapılan ölçümlerin de gösterdiği gibi egzersiz kapasitesindeki artışa ek olarak dispnede anlamlı iyileşme de gözlenmiştir. On ikinci
haftada NYHA fonksiyonel sınıfında iyileşme görülen hastaların oranı epoprostenol grubunda %41 iken (21/51), tek başına konvansiyonel terapi grubunda hiçbir hastanın NYHA sınıfı iyileşmemiştir. Ancak NYHA fonksiyonel sınıfında herhangi bir iyileşme olmayan hastaların oranı her iki grupta da daha fazla bulunmuş (epoprostenol ile 28/51 (%55) ve tek başına konvansiyonel terapi grubunda 35/48 (%73)), ve epoprostenol grubundaki hastaların %4’ünde (2/51) ve tek başına konvansiyonel terapi grubundaki hastaların %27’sinde (13/48) kötüleşme saptanmıştır.

Tek başına konvansiyonel terapi alanlarla karşılaştırıldığında, epoprostenol kullanan PAH/SSD hastalarında 12 haftalık sürede sağ kalım açısından istatistiksel farklılık belirlenmemiştir. Tedavi döneminin sonunda epoprostenol alan hastaların %7’si (4/56) ve konvansiyonel terapi alan hastaların %9’u (5/55) ölmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Kimyasal açıdan stabil olmaması, yüksek etki gücü ve kısa yarılanma ömründen ötürü epoprostenol biyolojik sıvılarda kesin ve doğru biçimde ölçülmeye uygun olmadığı belirlenmiştir.

Dağılım:
İntravenöz yolla uygulanan epoprostenol kandan dokulara hızla dağılır.

Biyotransformasyon:
Normal fizyolojik pH ve sıcaklıkta, epoprostenol kendiliğinden 6-okso-prostaglandin F1 alfa’ya parçalanır; ancak enzimatik yolla başka ürünlere yıkım da söz konusudur.

İnsanlara radyoaktif işaretli epoprostenol uygulamasından sonra en az 16 metabolit bulunmuş ve bunların 10’unun yapısı belirlenmiştir.

Pek çok diğer prostaglandinin tersine epoprostenol pulmoner dolaşımdan geçerken metabolize Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

olmamaktadır. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56S3k0M0FySHY3YnUyRG83YnUyQ3NR

Eliminasyon:
İnsanda 6-okso-prostaglandin F1 alfa’ya spontan yıkımın yarılanma ömrünün 6 dakikadan daha fazla olması beklenmez ve hatta bu sürenin 2-3 dakika gibi kısa bir süre olması da mümkündür; bu tahminler insan tam kanında epoprostenol in vitro yıkım hızına dayanmaktadır.

İnsanlara radyoaktif işaretli epoprostenol uygulamasının ardından, idrarda ve feçeste radyoaktivitenin sırasıyla %82 ve %4’ü geri kazanılmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Doğrusallık/doğrusal olmayan durumu konusunda veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve reprodüksiyon/ gelişim toksisitesini içeren konvansiyonel farmakolojik güvenlilik çalışmalarına dayanan klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike göstermemektedir. Hayvanlarda epoprostenolün karsinojenik potansiyelini değerlendirmeye yönelik uzun süreli çalışma düzenlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Liyofilize toz içeren flakon:
Mannitol
Glisin
Sodyum klorür
Sodyum hidroksit

Çözücü içeren flakon:
Glisin
Sodyum klorür
Sodyum hidroksit
Enjeksiyonluk su

Bu tıbbi ürün bölüm 6.6’da bahsi geçen tıbbi ürünler dışındaki tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

Çözücüsü (pH 11,7-12,3) ile hazırlanan epoprostenol çözeltisi, polietilen tereftalat (PET) veya polietilen tereftalat glikol (PETG) içeren herhangi bir hazırlama veya uygulama materyali ile kullanılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü
Liyofilize toz içeren flakon: 24 ay
Çözücü içeren flakon: 24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
Liyofilize toz içeren flakon:
Orijinal ambalajında, kuru yerde, ışıktan koruyarak 25°C’nin altında saklayınız. Dondurulmamalıdır.

Çözücü içeren flakon:
Orijinal ambalajında, ışıktan koruyarak 25°C’nin altında saklayınız. Dondurulmamalıdır. Çözücü herhangi bir koruyucu madde ihtiva etmez, dolayısı ile bir flakon içeriği sadece bir defalık kullanım içindir, kullanılmayan kısım atılmalıdır.

Sulandırılan çözelti hemen tekrar nihai konsantrasyona seyreltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 6.3).

İlaç uygulama haznesi içinde tavsiye edildiği şekilde nihai konsantrasyonuna seyreltilen ESTENOL, seyreltmenin ardından oda sıcaklığında (25°C) hemen ya da aşağıdaki tablo 1’de belirtilen kullanım koşullarına göre 2°C – 8°C’de 8 güne kadar saklandıktan sonra uygulanabilir. Seyreltilmiş çözeltiyi doğrudan güneş ışığına maruz bırakmayınız.

Tablo 1: İlaç uygulama haznesinde saklanan tamamen seyreltilmiş çözeltilerin oda sıcaklığında (25℃) maksimum uygulama süresi (saat)

Nihai konsantrasyon aralığı

Hemen
uygulama*

2-8oC’de

kadar

saklandığında

≥ 3.000 ng/ml ve <15.000 ng/ml

48 saat

24 saat

≥ 15.000 ng/ml

48 saat

48 saat

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Kutu içerisinde, 1 adet liyofilize toz içeren flakon, 2 adet çözücü içeren flakon ve 1 adet filtre ünitesi bulunmaktadır.

Liyofilize toz içeren flakon: 1,5 mg liyofilize toz içeren, 15 ml kapasiteli, 1 adet, tip I, renksiz, cam flakon
Çözücü içeren flakon: Her biri 50 ml çözücü içeren 50 ml kapasiteli 2 adet, COC flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kasette sıcaklık değişikliklerini önlemek için infüzyon pompasının ciltle uzun süreli temas halinde taşınmaması önerilmektedir.

ESTENOL çözeltisinin stabilitesi pH’ya bağlıdır. ESTENOL’ün hazırlanması için yalnızca birlikte verilen çözücü kullanılmalıdır ve belirtilen oranda ek seyreltme işlemleri için yalnızca önerilen infüzyon çözeltileri kullanılmalıdır; aksi durumda pH değerini korumak mümkün olmayabilir.

ESTENOL’ün sulandırılması ve seyreltilmesi, ideal olarak klinik kullanımdan hemen önce, aseptik teknik kullanılarak yapılmalıdır.

•Politetrafloroetilen (PTFE)
•Poliüretan
•Polivinil klorür (PVC) (bis (2-etilheksil) ftalat [DEHP] ile plastikleştirilmiştir)
•Poliviniliden florür (PVDF)
•Silikon
ESTENOL, 50 mL ve 100 mL rezervuarı olan, epoprostenol tedavisine uygun pompalarla kullanılır.

Sulandırma, seyreltme ve infüzyon hızının hesaplanması:
İnfüzyon hazırlığı ve infüzyon hızı hesaplama esnasında özellikle dikkatli olunmalıdır. Aşağıda verilen prosedür dikkatli bir şekilde takip edilmelidir. Sulandırma ve seyreltme aseptik koşullar altında gerçekleştirilmelidir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon
Başlangıçta parenteral kullanım çözücü içeren bir kutu kullanılmalıdır. Kronik ESTENOL terapisi boyunca çözeltinin son konsantrasyonu 0,5 mg veya 1,5 mg liyofilize ESTENOL eklenerek artırılabilir.

Çözeltinin son konsantrasyonunu arttırmak için başlangıç paketine dahil edilen aynı miktardaki flakonlar kullanılmalıdır.

Sulandırma işlemi:
1.Sulandırma için yalnızca temin edilen çözücüyü kullanınız.

2.Yaklaşık 10 mL çözücüyü steril bir şırıngaya çekiniz, 1,5 mg liyofilize ESTENOL toz içeren flakona enjekte ediniz ve toz çözülene kadar hafifçe sallayınız.

3.Oluşan ESTENOL çözeltisini şırıngaya çekiniz, geri kalan çözücü hacminin içine yeniden enjekte ediniz ve iyice karıştırınız.

Bu çözelti konsantre çözelti olarak ifade edilir.

1,5 mg ESTENOL içeren liyofilize toz 50 ml çözücü ile sulandırıldığı zaman nihai konsantrasyon 30.000 nanogram/mL’dir.

Kullanımdan önce ek seyreltme yapılması için yalnızca bu konsantre çözelti kullanılmalıdır.

ESTENOL pulmoner arteriyal hipertansiyon tedavisinde konsantre çözelti olarak veya seyreltilmiş formda kullanılabilir. Hazırlanmış ESTENOL’ü daha da seyreltmek gerektiğinde yalnızca temin edilen çözücü kullanılmalıdır. ESTENOL’ün pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılacağı durumlarda, sodyum klorür %0,9 a/h çözeltisi kullanılmamalıdır. ESTENOL pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılacağı zaman diğer parenteral çözeltiler veya ilaçlarla birlikte uygulanmamalıdır.

Konsantre çözeltiyi seyreltmek için daha büyük bir şırıngaya çekin ve ardından şırıngayla verilen steril filtreye tutturunuz.

Konsantre çözeltiyi güçlü ancak aşırı olmayan bir basınç uygulayarak doğrudan seçilen infüzyon çözeltisinin içine aktarınız; 50 ml’lik konsantre çözeltinin filtrasyonu için tipik olarak gereken süre 70 saniyedir. İyice karıştırınız.

Filtre yalnızca bir kez kullanılmalı ve daha sonra atılmalıdır.

İnfüzyon hızının hesaplanması:
İnfüzyon hızı aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanabilir:

İ𝑛𝑓ü𝑧𝑦𝑜𝑛 ℎ𝚤𝑧𝚤 (𝑚𝐿𝑑𝑘

) = 𝐷𝑜𝑧 (𝑛𝑔/𝑘𝑔/𝑑𝑘)𝑥 𝑣ü𝑐𝑢𝑡 𝑎ğ𝚤𝑟𝑙𝚤ğ𝚤 (𝑘𝑔)Çö𝑧𝑒𝑙𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛 𝑘𝑜𝑛𝑠𝑎𝑛𝑡𝑟𝑎𝑠𝑦𝑜𝑛𝑢 (𝑛𝑔𝑚𝐿)

)𝑥 60

Uzun süreli ESTENOL uygulaması sırasında daha yüksek infüzyon hızları ve bu nedenle de

daha konsantre çözeltiler gerekli olabilir.

5,8
i elektroni yQ3NR 6,7

Bu ySHY3Yn 3,4

ır.

resi:https://w 11,8

itck-ebys 16,8

Doz
(ng/kg/dakika)

Doz
(ng/kg/dakika)

Kullanılmayan sulandırılmış çözelti ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve

Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134

Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.12.2024

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ