ERIOLAN 50 MG ENJEKSIYONLUK/INFUZYONLUK COZELTI ICIN LIYOFILIZE TOZ VE COZUCU (1 FLAKON+1 COZUCU FLAKON)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ERİOLAN 50 mg Enjeksiyonluk/İnfüzyonluk Çözelti için Liyofilize Toz ve Çözücü

Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Her flakon 50 mg melfalana eşdeğer melfalan hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:
Sodyum sitrat: 0,2 g
Susuz etanol: 0,5 mL
Propilen glikol: 6,0 mL
(Sulandırıldığında her bir flakon 396 mg etanol, 6225 mg propilen glikol ve 46,9 mg sodyum içerir.)

Diğer yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Enjeksiyonluk/İnfüzyonluk Çözelti için Liyofilize Toz ve Çözücü

Partikül içermeyen hemen hemen beyaz ila sarımsı liyofilize toz içeren flakon.

10 ml renksiz çözücü-seyreltici içeren flakon

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ERİOLAN, konvansiyonel intravenöz dozlarda, multipl miyelom ve over kanserinin

tedavisinde endikedir.

ERİOLAN, yüksek intravenöz dozlarda, hematopoetik kök hücre nakli ile veya olmaksızın, multipl miyelom ve çocukluk nöroblastomunun tedavisinde endikedir.

Bölgesel arteriyel perfüzyon ile uygulanan ERİOLAN, ekstremitelerde lokalize malign melanom ve ekstremitelerde lokalize yumuşak doku sarkomunun tedavisinde endikedir.

ERİOLAN yukarıdaki endikasyonlarda tek başına veya diğer sitotoksik ilaçlarla birlikte kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Genel:
Melfalan genel alkilleyici ajanlar grubuna ait sitotoksik bir ilaçtır. Melfalan sadece bu ajanlar

ile malignan hastalıkların tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından uygulanmalıdır. Melfalan miyelosupresant olduğundan tedavi sırasında sık sık kan sayımları yapmak ve gerekli durumlarda ilacın uygulamasını ertelemek ya da ayarlamak önemlidir.

Multipl miyelom: ERİOLAN enjeksiyon fasılalı şekilde tek başına veya diğer sitotoksik ilaçlarla birlikte uygulanmaktadır. Bir dizi rejime prednizon uygulaması dahil edilmiştir.

Tek ajan olarak kullanıldığında, tipik intravenöz dozaj programı, bu periyod boyunca periferik kan sayısında bir düzelme olması kaydıyla, uygun aralıklarla tekrarlanan (örn.; 4 haftada bir) 0,4 mg/kg vücut ağırlığıdır (16 mg/m2 vücut yüzey alanı). Yüksek doz rejimleri genellikle 100 ve 200 mg/m2 vücut yüzey alanı (yaklaşık 2,5 ila 5 mg/kg vücut ağırlığı) arasında tek intravenöz dozları içerir, ancak 140 mg/m2 vücut yüzey alanı dozu aşan dozları müteakip otolog kemik iliği kurtarma tedavisi zaruri hale gelir.Hidrasyon ve zorlu diürez de önerilmektedir.

Over karsinomu: Tek ajan olarak intravenöz yoldan kullanıldığında, sıklıkla 4 haftalık aralıklarla verilen 1 mg/kg vücut ağırlığı (yaklaşık 40 mg/m2 vücut yüzey alanı) doz kullanılmıştır.

Diğer sitotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında, 4-6 haftalık aralıklarla, 0,3 ve 0,4 mg/kg vücut ağırlığı (yaklaşık 12-16 mg/m2 vücut yüzey alanı) arasındaki intravenöz dozlar kullanılmıştır.

İleri evre nöroblastom: Otolog kemik iliği kurtarma tedavisi ile birlikte, tek başına veya radyoterapi ve/veya diğer sitotoksik ilaçlar ile beraber, 100 ve 240 mg/m2 vücut yüzey alanı arasındaki dozlar (bazen eşit olarak üç ardışık güne bölünen) kullanılmıştır.

Malign melanom: ERİOLAN ile bölgesel hipertermik perfüzyon, erken malign melanom için cerrahiye bir yardımcı tedavi olarak ve ileri evre fakat lokalize hastalık için palyatif tedavi olarak kullanılmıştır. Perfüzyon tekniği ve kullanılacak dozun ayrıntıları için bilimsel literatüre başvurulmalıdır. Tipik doz aralığı, üst ekstremite perfüyonları için 0,6-1 mg/kg vücut ağırlığı ve alt ekstremite perfüyonları için 0,8-1,5 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Yumuşak doku sarkomu: ERİOLAN ile bölgesel hipertermik perfüzyon, genellikle cerrahi ile birlikte, lokalize yumuşak doku sarkomunun tüm evrelerinin tedavisinde kullanılmıştır. Tipik doz aralığı, üst ekstremite perfüyonları için 0,6-1 mg/kg vücut ağırlığı ve alt ekstremite perfüyonları için 0,8-1,4 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Uygulama şekli:

Parenteral uygulama:

ERİOLAN, yalnız intravenöz kullanım ve bölgesel arteriyel perfüzyon içindir. ERİOLAN enjeksiyonu 140 mg/m2 üzerindeki dozlarda hematopoetik kök hücre kurtarma tedavisi

olmadan verilmemelidir.

İntravenöz uygulama için, ERİOLAN enjeksiyon çözeltisinin, temizlenmiş enjeksiyon kanalı yoluyla hızlı akışlı bir intravenöz infüzyon çözeltisine yavaş yavaş enjekte edilmesi önerilmektedir.

Eğer hızlı akışlı bir infüzyona doğrudan enjeksiyon uygun değilse, ERİOLAN enjeksiyon adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxZW56ZmxXM0FyYnUyS3k0Q3NR çözeltisi bir infüzyon torbasında seyreltilmiş olarak uygulanabilir.

ERİOLAN’ın olası ekstravazasyonundan kaçınmak için dikkat edilmelidir ve periferik venöze erişimin zayıf olduğu durumlarda bir santral venöz kateter kullanımı düşünülmelidir.

Eğer yüksek doz ERİOLAN enjeksiyonu otolog kemik iliği nakli ile veya olmaksızın uygulanıyorsa, bir santral venöz kateter ile uygulama önerilmektedir.

Bölgesel arteriyel perfüzyon için, ayrıntılı metodoloji için literatüre başvurulmalıdır.

Uygulama öncesinde tıbbi ürünün sulandırılması ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için Bölüm 6.6’ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediatrik popülasyon
Konvansiyonel dozlarda ERİOLAN, çocuklarda yalnız nadir şekilde endikedir ve dozaj kılavuzları belirtilmemiştir.

Kemik iliği kurtarma tedavisinin eşlik ettiği yüksek doz ERİOLAN enjeksiyonu çocukluk çağı nöroblastomunda kullanılmıştır ve yetişkinler için hazırlanan vücut yüzey alanına dayalı dozaj kılavuzları kullanılabilir.

Geriyatrik popülasyon
Konvansiyonel dozlarda ERİOLAN yaşlılarda sıklıkla kullanılmasına rağmen, bu hasta alt grubuna uygulanması ile ilgili herhangi bir spesifik bilgi yoktur.

Yaşlı hastalarda yüksek doz ERİOLAN kullanımına ilişkin deneyim sınırlıdır. Yaşlı hastalarda yüksek doz ERİOLAN enjeksiyonu kullanımından önce, performans durumlarını ve organ fonksiyonlarının uygun olduğunun güvence altına alınmasına dikkat edilmelidir.

Böbrek yetmezliği
Değişkenlikler görülse bile böbrek yetmezliği olan hastalarda ERİOLAN’ın klirensi

azalabilmektedir.

Halihazırda mevcut farmakokinetik veriler, böbrek yetmezliği olan hastalara ERİOLAN tabletler uygulanırken mutlak bir doz azaltımına gerekçe oluşturmamaktadır, ancak tolerans belirlenene kadar azaltılmış bir başlangıç dozu kullanmak ihtiyatlı bir yaklaşım olabilir.

ERİOLAN enjeksiyonu konvansiyonel intravenöz dozlarda uygulandığında (16-40 mg/m2 vücut yüzey alanı), başlangıç dozunun %50 azaltılması ve müteakip dozun hematolojik süpresyonun derecesine göre belirlenmesi önerilmektedir.

Yüksek ERİOLAN dozları için (100-240 mg/m2 vücut yüzey alanı), doz azaltımı ihtiyacı böbrek yetmezliğinin derecesine, otolog kemik iliği kök hücre reinfüze edilip edilmediğine ve terapötik ihtiyaca bağlıdır. ERİOLAN enjeksiyon, 140 mg/m2 vücut yüzey alanı dozu aşan dozlarda, otolog kemik iliği kurtarma tedavisi olmadan verilmemelidir.

Bir rehber olarak, orta-şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 – 50

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys ml/dakika) hematopoetik kök hücre kurtarma tedavisi olmadan, yüksek doz ERİOLAN tedavisi için %50 doz azaltımı normaldir. Daha şiddetli böbrek yetmezliği olan yüksek doz

ERİOLAN (140 mg/m2 vücut yüzey alanı üzeri) hematopoetik kök hücre kurtarma tedavisi olmadan kullanılmamalıdır.

Kök hücre kurtarma tedavisi ile yüksek doz ERİOLAN son evre böbrek yetmezliği olan diyalize bağlı hastalarda bile başarı ile kullanılmıştır. Ayrıntılar için ilgili literatüre başvurulmalıdır.

Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda uygulanması ile ilgili herhangi bir spesifik bilgi bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bölüm 6.1’de listesi bulunan yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ERİOLAN, genel alkilleyici ajanlar sınıfında yer alan sitotoksik bir ilaçtır. ERİOLAN yalnızca, bu tür ajanlarla malign hastalık yönetiminde deneyimli hekimler tarafından reçete edilmelidir. Tüm yüksek doz kemoterapiler ile olduğu gibi, tümör lizis sendromunu önlemek için önlemler alınmalıdır.

Canlı bir organizma aşısı kullanılan immünizasyon, immünitesi zayıflamış konakçıda enfeksiyona neden olma potansiyeline sahiptir. Bundan dolayı, canlı organizma aşısı ile immünizasyon önerilmez.

ERİOLAN miyelosüpresif bir ilaç olduğundan dolayı, tedavi boyunca sık sık kan sayımı gereklidir ve gerekli olduğunda doz geciktirilmeli veya ayarlanmalıdır

ERİOLAN enjeksiyonu çözeltisi ekstravazasyon meydana geldiğinde lokal doku hasarına neden olabilir; bundan dolayı periferik damara doğrudan enjeksiyon yoluyla uygulanmamalıdır. ERİOLAN enjeksiyon çözeltisinin, temizlenmiş enjeksiyon kanalı veya merkezi venöz kateter yoluyla hızlı akışlı bir intravenöz infüzyon çözeltisine yavaş yavaş enjekte edilerek uygulanması önerilmektedir.

İlgili zararlar ve destek tedavisi ihtiyacı dikkate alındığında, ERİOLAN enjeksiyon uygun imkanlara sahip uzmanlık merkezleri ile sınırlandırılmalı ve yalnız deneyimli klinik tedavi uzmanları tarafından uygulanmalıdır.

Yüksek doz ERİOLAN enjeksiyon alan hastalarda, profilaktik anti-infektif ajanların uygulanmasına ve gerektiğinde kan ürünlerinin kullanımı düşünülmelidir.

Yüksek doz ERİOLAN enjeksiyonu kullanımından önce, performans durumlarını ve organ fonksiyonlarının uygun olduğunun güvence altına alınmasına dikkat edilmelidir. ERİOLAN enjeksiyon 140 mg/m2 üzerindeki dozlarda hematopoetik kök hücre kurtarma tedavisi

olmadan verilmemelidir.

Tüm sitotoksik kemoterapiler ile olduğu gibi, ERİOLAN için de, partnerlerden biri ilaç kullandığı sürece, uygun doğum kontrol önlemleri uygulanmalıdır.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxZW56ZmxXM0FyYnUyS3k0Q3NR ERİOLAN ile güvenli çalışma

ERİOLAN formülasyonlarına ilişkin çalışmalar İngiltere Kraliyet Farmasötik Topluluğu Çalışma Grubu’nun sitotoksik ajanlarla güvenli çalışmaya ilişkin kılavuzları takip edilerek gerçekleştirilmelidir.

İzleme
ERİOLAN güçlü bir miyelosüpresif bir ajan olduğundan dolayı, aşırı miyelosüpresyon

olasılığı ve geri dönüşümsüz kemik iliği aplazisi riskinden kaçınmak için kan sayımlarının

dikkatle izlenmesine dikkat edilmelidir. Kan sayımları tedavi durdurulduktan sonra da

düşmeye devam edebilir; dolayısıyla lökosit veya trombosit sayılarındaki anormal boyuttaki

bir düşüşe ilişkin ilk belirtide, tedavi geçici olarak kesilmelidir. Artan kemik iliği

toksisitesinden dolayı ERİOLAN, yakın zamanda radyoterapi veya kemoterapi alan hastalarda

dikkatle kullanılmalıdır.

Böbrek yetmezliği
Üremik kemik iliği süpresyonu da olan böbrek yetmezliği olan hastalarda, ERİOLAN’ın klerensi azalabilir. Bundan dolayı, doz azaltımı gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Posoloji ve uygulama şekli). Kan üresi artışı için bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler.

Etkileri bilinen yardımcı maddeler:
Bu tıbbi ürün her flakonda 46,9 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu ilaç, her bir flakonda %5, yani her bir doz için 2852 mg’a kadar olan miktarda, etanol (alkol) içerir. Bu da 72 mL biraya veya 30,2 mL şaraba karşılık gelmektedir. Bu alkolizmden muzdarip kişiler için zararlıdır ve hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilepsisi olan hastalar gibi yüksek risk gruplarında bu husus dikkate alınmalıdır.

Bu ilaç her bir flakon için 6.225 g propilen glikol içerir, ki bu da tıbbi ürünün maksimum tavsiye edilen dozuna dayanarak yaklaşık olarak 760 mg/kg/doza eşdeğerdir (BSA=1.8 m2 ve 70 kg için hesaplanmıştır).

Propilen glikolün yüksek dozları ile ya da uzun süreli kullanımlarda hiperozmolarite, laktik asidoz, renal fonksiyon bozukluğu (akut tubüler nekroz), akut renal yetmezlik, kardiyotoksisite (aritmi, hipotansiyon), merkezi sinir sistemi bozuklukları (depresyon, koma, kasılma nöbetleri), solunum depresyonu, dispne, karaciğer fonksiyon bozukluğu, hemolitik reaksiyon (intravasküler hemoliz) ve hemoglobinüri veya multisistem organ fonksiyon bozukluğu gibi çeşitli reaksiyonlar bildirilmiştir.

Bu nedenle >5 yaş çocuklara 500 mg/kg/gün’den yüksek dozlar uygulanabilir ancak her duruma göre ayrı ayrı değerlendirilmesi gerekir.

Propilen glikolün bırakılması sonrasında ya da daha ciddi durumlarda hemodiyaliz sonrasında advers etkiler genellikle geri dönüşlüdür. Tıbbi gözetim gereklidir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxZW56ZmxXM0FyYnUyS3k0Q3NR

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İmmünitesi zayıflamış kişilerde canlı bir organizma aşısı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: Yüksek doz intravenöz ERİOLAN alan ve müteakiben graft-versus-host hastalığını önlemek için siklosporin alan kemik iliği nakli hastalarında böbrek fonksiyonlarında yetmezlik tanımlanmıştır.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir etkileşim çalışması

bildirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:
Yüksek doz intravenöz ERİOLAN ile birlikte nalidiksik asit çocuklarda, hemorajik enterokolit kaynaklı ölümlere neden olmuştur.

Busulfan/melfalan şeması ile tedavi edilen pediatrik popülasyonda, son oral busulfan uygulamasından sonra, 24 saat geçmeden uygulanan melfalanın toksisite gelişimini

etkileyebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Tüm sitotoksik kemoterapiler ile olduğu gibi, ERİOLAN için de, partnerlerden biri ilaç kullandığı sürece, uygun doğum kontrol önlemleri uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

ERİOLAN’ın teratojenik potansiyeli çalışılmamıştır. Mutajenik özellikleri ve bilinen teratojenik bileşiklere yapısal benzerliği dikkate alındığında, ilaçla tedavi edilen hastaların çocuklarında kongenital sakatlıklara neden olması mümkündür.

Gebelik boyunca, özellikle ilk üç ay boyunca mümkün olduğunda ERİOLAN kullanımından kaçınılmalıdır. Her bir münferit durumda fetusa gelecek potansiyel hasar annenin sağlaması

beklenen fayda ile dengelenmelidir.

Laktasyon dönemi

ERİOLAN’ın veya metabolitlerinin süte geçip geçmediği bilinmemektedir. ERİOLAN alan anneler emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Melfalan premenopozal kadınlarda, önemli sayıdaki hastada amenoreye neden olacak şekilde,

over fonksiyonunun baskılanmasına neden olur.

Melfalanın spermatojenez üzerinde advers bir etkiye sahip olabileceğine ilişkin bazı hayvan çalışmalarından elde edilen kanıtlar mevcuttur. Bundan dolayı, melfalanın erkek hastalarda geçici veya kalıcı kısırlığa neden olabilmesi mümkündür.

Melfalan tedavisi kaynaklı geri dönüşümsüz kısırlık olasılığından dolayı erkeklere tedaviden önce sperm korunması hakkında bilgi almaları önerilmektedir. Melfalan tedavisi alan erkeklere, tedavi süresince ve tedaviden sonraki 6 ay boyunca baba olmamaları önerilmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bilinen bir etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Bu ürün için, istenmeyen etkilerin sıklığını belirlemek için destek olarak kullanılabilecek hiç bir güncel klinik dokümantasyon yoktur. İstenmeyen etkilerin insidansı endikasyona ve alınan doza bağlı olarak ve ayrıca diğer terapötik ajanlarda birlikte verildiğinde değişkenlik gösterebilir.

Advers olayların sıklığı şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (≥1/10), Yaygın (≥1/100, <1/10), Yaygın olmayan (≥1/1.000, <1/100), Seyrek (≥1/10.000, <1/1.000), Çok seyrek

(<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu içinde, advers reaksiyonlar azalan şiddet sırasıyla verilmiştir.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları:
Çok yaygın: Lösemi, trombositopeni ve anemiye neden olan kemik iliği baskılaması

Seyrek: Hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi bozuklukları:

Seyrek: Alerjik reaksiyonlar (bkz. Deri ve Subkütanöz Doku Bozuklukları)
Başlangıç dozunu veya takip eden dozları müteakip, özellikle intravenöz uygulamadan sonra yaygın olmayan şekilde melfalana bağlı ürtiker, ödem, deri döküntüsü ve anafilaktik şok gibi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu olaylarla ilişkili olarak nadir olarak kardiyak arrest de bildirilmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Seyrek: İnterstitial pnömoni ve pulmoner fibrozis (ölüm vakaları bildirilmiştir)

Gastrointestinal bozukluklar:
Çok yaygın: Bulantı, kusma ve diyare; yüksek dozda stomatit

Seyrek: Konvansiyonel dozda stomatit.

Diyare, kusma ve stomatit insidansı otolog kemik iliği nakli ile ilişkili yüksek intravenöz melfalan dozları verilen hastalarda doz sınırlayıcı toksisite durumuna gelmiştir. Siklofosfamid ön tedavisi şiddeti azaltıyor görünmektedir. Ayrıntılar için literatüre başvurunuz.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Hepatobiliye bozukluklar:

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxZW56ZmxXM0FyYnUyS3k0Q3NR Seyrek: Anormal karaciğer fonksiyon testinden hepatit ve sarılık gibi klinik

belirtilere kadar değişen hepatik bozukluklar; yüksek doz tedaviyi müteakip veno-okluzif hastalık.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Çok yaygın: Yüksek dozda alopesi.

Yaygın: Konvansiyonel dozda alopesi.

Seyrek: Makulopapüler döküntü ve prurit (bkz. Bağışıklık sistemi bozuklukları)

Kas-iskelet ve bağ doku bozuklukları:
İzole ekstremite perfüzyonunu müteakip enjeksiyon:
Çok yaygın: Kas atrofisi, kas fibrozu, miyalji, kan kreatinin fosfokinaz artışı Yaygın: Kompatman sendromu;
İnsidansı bilinmeyen: Kas nekrozu, rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Yaygın: Böbrek hasarı olan miyelom hastalarında melfalan tedavisinin erken aşamalarında kan üresinde önemli miktarda fakat geçici artış gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi durumları:
Çok yaygın: Subjektif ve geçici sıcaklık ve/veya karıncalanma hissi

Şüpheli Advers Reaksiyonların Raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ ne bildirmeleri gerekmektedir

e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bulantı, kusma ve diyareyi içeren gastrointestinal etkiler akut oral doz aşımının en muhtemel belirtileridir. Akut intravenöz doz aşımının ani etkileri bulantı ve kusmadır. Doz aşımından sonra gastrointestinal mukoza hasarı da oluşabilir; diyare ve bazen hemoraji de bildirilmiştir. En önemli toksik etki, lökopeni, trombositopeni ve anemiye neden olan kemik iliği süpresyonudur.

Gerekli olduğunda, uygun kan ve trombosit transfüzyonu ile birlikte genel destekleyici önlemler alınmalı ve hastaneye yatırma, antibiyotik ve/veya hematolojik büyüme faktörü kullanımı düşünülmelidir.

Spesifik hiç bir panzehir yoktur. Doz aşımının ardından, kan tablosu iyileşme belirtileri görülene kadar, en az dört hafta boyunca yakından izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, alkilleyici ajanlar, azotlu hardal analogları,

melfalan HCl

ATC Kodu: L01AA03

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Melfalan, iki işlevli bir alkilleyici anti-neoplastik ajandır. İki bis-2-kloroetil grubunun her

birinden karbonyum ara ürünlerinin oluşumu, DNA guanin 7-nitrojen türevi ile kovalent

bağlanması yoluyla alkilasyonu mümkün kılar, DNA’nın iki zinciri arasında çapraz bağ

oluşturur ve böylece hücre replikasyonunu önler

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim
Oral yolla alınan melfalanın emilimi, ilacın kanda ilk ortaya çıkışı ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı ile ilgili olarak yüksek derecede değişkendir.

Melfalanın mutlak bioyararlanım çalışmalarında ortalama mutlak biyoyararlanım %56- 85 arasındadır.

Miyeloblasyon tedavisi ile ilişkili olarak emilimdeki değişkenlikten kaçınmak için intravenöz uygulama yapılabilir.

Dağılım

Melfalan bildirilen %69- 78’lik bağlanma oranıyla plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır. Genellikle standart doz tedavisi ile elde edilen plazma konsantrasyonlarında proteinlere bağlanmanın doğrusal olduğuna dair kanıt vardır, ancak yüksek dozlarla yapılan tedavilerde gözlenen konsantrasyonlarda bağlanma konsantrasyona bağımlı hale gelebilir. %55- 60’lık bağlanma oranıyla serum albumini majör bağlanma proteinidir ve %20 oranında da, asit glikoproteine bağlanır. Buna ilave olarak melfalan bağlanma çalışmaları, plazma proteinleri ile alkilasyon reaksiyonuna bağlı olarak geri dönüşümsüz bileşenin varlığını göstermiştir.

Over kanserli veya multipl miyelomlu on hastaya 5 ila 23 mg/m2 vücut yüzey alanı (yaklaşık 0,1 ila 0,6 mg/kg vücut ağırlığı) arasında değişen dozların iki dakikalık infüzyon uygulamasını müteakip, kararlı durumdaki ve merkezi kompartmandaki ortalama dağılım hacimleri sırasıyla 29,1 ± 13,6 litre ve 12,2 ± 6,5 litre olmuştur.

2 ila 20 dakikalık infüzyonla 70 ve 200 mg/m2 vücut yüzey alanı arasında dozlar verilen çeşitli maliniteleri olan 28 hastada, kararlı durum ve merkezi kompartman ortalama dağılım hacimleri sırasıyla 40,2 ± 18,3 litre ve 18,2 ± 11,7 litre olmuştur

Melfalan kan beyin bariyerinden sınırlı penetrasyon gösterir. Birkaç araştırıcı serebrospinal sıvıdan örnek almış ve ölçülebilir düzeyde ilaç bulamamıştır. Çocuklar üzerinde yapılan tek yüksek doz çalışmada düşük konsantrasyonlar (plazmadakinin ~ %10’u) gözlenmiştir.

Biyotransformasyon
In vivo ve in vitro veriler, insanlarda ilacın yarılanma ömründe enzimatik metabolizmadan ziyade spontan yıkımlanmanın majör belirleyici olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon
Oral yolla 0,6 mg/kg vücut ağırlığı melfalanverilen 13 hastada, plazma ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 90 ± 57 dakikadır, 24 saat sonra ilacın %11’i idrarda bulunmuştur.

0,5 – 0,6 mg/kg vücut ağırlığı tek bolus doz verilen 8 hastada, kompozit başlangıç ve terminal

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys yarılanma ömrü sırasıyla 7,7 ± 3,3 dakika ve 108 ± 20,8 dakika olarak rapor edilmiştir. Melfalanenjeksiyonunu müteakip, hastaların plazmasında sırasıyla 60 dakika ve 105

dakikada pik seviyelere ulaşan monohidroksimelfalan ve dihidroksimelfalan tespit edilmiştir. Melfalan in vitro (37°C) olarak hastaların serumuna ilave edildiğinde de 126 ± 6 dakikalık benzer bir yarılanma ömrü görülmüştür; bu da insanlarda ilacın yarılanma ömrünün majör

belirleyicisinin enzimatik metabolizmadan ziyade spontan yıkımlanma olduğunu göstermektedir.

Over kanserli veya multipl miyelomlu 10 hastaya 5 ila 23 mg/m2 vücut yüzey alanı (yaklaşık 0,1 ila 0,6 mg/kg vücut ağırlığı) aralığındaki dozların iki dakikalık infüzyonunu müteakip, havuzlanmış başlangıç ve terminal yarılanma ömrü sırasıyla 8,1 ± 6,6 dakika ve 76,9 ± 40.7 dakika olmuştur. 342,7 ± 96,8 mL/dakikalık ortalama klerens kaydedilmiştir.

Zorlu diürez ile intravenöz olarak yüksek doz (140 mg/m2 vücut yüzey alanı) melfalanverilen 15 çocuk ve 11 yetişkinde, ortalama başlangıç ve terminal yarılanma ömrü 6,5 ± 3,6 dakika ve 41,4 ± 16,5 dakika olarak bulunmuştur. 2 ila 20 dakikalık infüzyonla 70 ve 200 mg/m2 vücut yüzey alanı arasında dozlar verilen çeşitli maliniteleri olan 28 hastada, ortalama başlangıç ve terminal yarılanma ömrü sırasıyla 8,8 ± 6,6 dakika ve 73,1 ± 45,9 dakika olmuştur. Ortalama klerens 564,6 ± 159,1 mL/dakika olmuştur.

İleri evre malign melanomlu 11 hastada 1,75 mg/kg vücut ağırlığı dozda melfalanile hipertermik (39°C) alt ekstremite perfüzyonunu müteakip ortalama başlangıç ve terminal yarılanma ömrü sırasıyla 3,6 ± 1,5 dakika ve 46,5 ± 17,2 dakika olarak kaydedilmiştir. 55 ± 9,4 mL/dakikalık ortalama klerens kaydedilmiştir.

Özel hasta popülasyonları

Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliğinde melfalanklerensi azalabilir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama

şekli).

Yaşlılar

Yaş ve melfalanklerensi veya melfalanterminal eliminasyon yarılanma ömrü arasında hiç bir

korelasyon gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenisite
Melfalan ile insanlarda mutajenisite çalışmaları yürütülmemiştir. Melfalan hayvanlarda mutajeniktir ve ilaçla tedavi edilen hastalarda kromozom sapmaları gözlenmiştir.

Karsinojenisite
Diğer alkilleyici ajanlarda da yaygın olduğu şekilde, melfalanın da lökemojenik olduğu rapor edilmiştir. Amiloid, malign melanom, multipl melanom, makroglobülinemi, soğuk aglutinin sendromu ve over kanseri gibi hastalıklar için melfalan tedavisinden sonra oluşan akut lösemi raporları vardır.

Alkilleyici ajan alan ve almayan over kanserli hastaların bir karşılaştırması, melfalan dahil alkilleyici ajan kullanımının akut lösemi insidansını önemli derecede artırdığını göstermiştir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxZW56ZmxXM0FyYnUyS3k0Q3NR

Melfalan kullanımı düşünüldüğünde potansiyel terapötik faydaya karşı lökemojenik risk

dengelenmelidir.

Fertilite
Melfalan premenopozal kadınlarda, önemli sayıdaki hastada amenoreye neden olacak şekilde, over fonksiyonunun baskılanmasına neden olur.

Melfalanın spermatojenez üzerinde advers bir etkiye sahip olabileceğine ilişkin bazı hayvan çalışmalarından elde edilen kanıtlar mevcuttur. Bundan dolayı, melfalanın erkek hastalarda geçici veya kalıcı kısırlığa neden olabilmesi mümkündür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

ERİOLAN 50 mg flakon:

-Hidroklorik asit

-Povidon K12

Çözücü:

-Sodyum sitrat,

-Propilen glikol

-Susuz etanol

-Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Melfalan dekstroz içeren infüzyon çözeltileri ile geçimli değildir ve sadece sodyum klorür %0.9 intravenöz infüzyon çözeltisi ile kullanılması tavsiye edilir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Enjeksiyon için sulandırılmış çözelti: Melfalan çözeltisi sınırlı stabiliteye sahiptir ve kullanımdan hemen önce hazırlanmalıdır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

İnfüzyon için seyreltilmiş çözelti: Sulandırılan çözeltinin hazırlanması ve infüzyon için seyreltmenin tamamlanması arasında geçen toplam süre bir saati aşmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25ºC altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan koruyunuz. Dondurmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Eriolan 50 mg Enjeksiyonluk/İnfüzyonluk Çözelti için Liyofilize Toz ve Çözücü, iki bileşen içeren kit olarak sağlanmaktadır: Steril, pirojen olmayan, dondurularak kurutulmuş (liyofilize) Melfalan hidroklorür tozu içeren bir flakon ve bitmiş ürünü sulandırmak için kullanılan steril çözücü içeren diğer bir flakon. Her iki flakon da aynı tıbbi ürünün birer parçasıdır.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysÇözelti için melfalan toz flakonu: Alüminyum manşonlu 20 mm’lik bromobütil kauçuk tıpalı

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxZW56ZmxXM0FyYnUyS3k0Q3NR 15 mL renksiz, cam flakon içerisinde beyaz-sarımsı toz içerir.

Çözücü flakon: 20 mm’lik teflon kaplı klorobütil kauçuk tıpa ve alümünyum sıkıştırma kapak ve plastik geçme kapaklı, 10 mL renksiz Tip I cam flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ERİOLAN enjeksiyonluk çözeltinin hazırlanması

ERİOLAN enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti; liyofilize toz çözücü ile sulandırılarak oda

sıcaklığında (25ºC) hazırlanmalıdır.

Sulandırmadan önce hem liyofilize tozun hem de verilen çözücünün oda sıcaklığında olması

önemlidir. Çözücünün elde ısıtılması sulandırmaya yardımcı olabilir. Çözücü 10 ml vehikül

liyofilize toz içeren flakona tek seferde hızla ilave edilmeli ve hemen görünür partiküller

içermeyen, berrak bir çözelti elde edilene kadar kuvvetlice çalkalanmalıdır (en az 1 dakika).

Eğer çözücü yavaş yavaş ilave edilirse ve karıştırılmazsa, çözünmeyen partiküller oluşabilir.

Çalkalama süresince bol miktarda çok küçük hava kabarcıkları oluşabilir ve öylece kalabilir;

bunların yok olması 2-3 dakika alabilir. Oluşan çözelti oldukça kıvamlı olduğundan dolayı,

çözeltinin berraklığını değerlendirmek güç olabilir. Her flakon bu şekilde ayrı ayrı

sulandırılmalıdır. Elde edilen çözelti her ml için 5 mg melfalan içerir ve yaklaşık 6,5 pH

değerine sahiptir.

ERİOLAN enjeksiyonluk çözelti sınırlı stabiliteye sahiptir ve kullanımından hemen önce hazırlanmalıdır. Bir saat içinde kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Çökelmeye neden olacağından dolayı sulandırılan çözelti dondurulmamalıdır.

ERİOLAN, dekstroz içeren infüzyon çözeltileri ile uyumlu değildir ve yalnız sodyum klorür intravenöz infüzyon %0.9 w/v kullanılması önerilmektedir.

Bir infüzyon çözeltisinde seyreltildiğinde, melfalan çözeltisi düşük stabiliteye sahip olur ve bozunma oranı artan sıcaklık ile birlikte hızla artar. Eğer uygulama yaklaşık 25ºC oda sıcaklığında yapılırsa, enjeksiyon çözeltisinin hazırlanmasından infüzyonun tamamlanmasına kadar geçen toplam süre bir saati aşmamalıdır.

Sulandırılan veya seyreltilen çözeltilerde herhangi bir görünür bulanıklık veya kristalleşme olması durumunda preparat atılmalıdır.

Mefalan çözeltisinin güvenli kullanımı ve imhası
Melfalan 50 mg Enjeksiyonluk/İnfüzyonluk Çözelti için Liyofilize Toz ve Çözücü, uygulama için ilacın özelliklerine ve güvenli kullanımına aşina doktorlar, hemşireler ve eczacılar tarafından veya bu kişilerin doğrudan kontrolü altında hazırlanmalıdır.

Melfalan enjeksiyon, kullanımı için uygun bir dikey laminar hava akımlı güvenlik kabinine sahip bir eczanenin aseptik biriminde hazırlanmalıdır. Eğer bu mümkün değilse, hastaneye odasına bitişik özel bir birim veya klinik kullanılabilir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Melfalan enjeksiyonunu hazırlayacak ve uygulayacak personel aşağıdaki koruyucu giysileri

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxZW56ZmxXM0FyYnUyS3k0Q3NR giymelidir:

– Uygun kalitede tek kullanımlık lateks veya polivinilklorür ameliyat eldivenleri (lastik eldivenler uygun değildir);

– Uygun kalitede ameliyat maskeleri;

– Kullanımdan sonra su ile yıkanmış koruyucu gözlükler;

– Tek kullanımlık önlük.

Aseptik bir yapıda, farklı önlük gerekebilir.

Dökülen herhangi bir çözelti, kullanıldıktan sonra ilgili mevzuata uygun şekilde yüksek riskli atık kutularına atılan tek kullanımlık kağıt havlular ile derhal temizlenmelidir. Kirlenen yüzeyler bol su ile yıkanmalıdır.

Melfalanın deriye temas etmesi durumunda, temas eden bölgeyi sabun ve bol su ile derhal yıkayınız. Bu durumlarda tıbbi bir görüş almak uygun olacaktır.

Melfalanın gözlere temas etmesi durumunda, DERHAL sodyum klorürü çözeltisi ile yıkayınız ve tıbbi yardım alınız. Eğer sodyum klorürü çözeltisi yoksa, bol su ile yıkayınız.

İmha
Kullanılmayan tıbbi ürün “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği’ne” uygun olarak imha edilmelidir.

İğneler, şırıngalar, uygulama setleri veya şişeler gibi kesici/delici maddeler uygun risk sembolleri ile etiketlenmiş sert malzemeden imal edilmiş kaplar kullanılarak imha edilmelidir. İmha işini yapan personel gerekli önlemleri almalı ve gerekli olduğunda materyaller yakılarak imha edilmelidir. Tüm imha işlemleri “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği’ne” uygun olacak şekilde gerçekleştirilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Soho İlaç Ltd. Şti.
Officium İş Merkezi

Beytepe Mahallesi

5314. Cad. No: 4/58
Çankaya / ANKARA

8.RUHSAT NUMARASI(LARI)

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:15.05.2020

Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB’ün YENİLENME TARİHİ

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxZW56ZmxXM0FyYnUyS3k0Q3NR