ENFLUVIR 12 MG/ML ORAL SUSPANSIYON ICIN TOZ

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENFLUVİR 12 mg/ml oral süspansiyon için toz.

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

•

Oral süspansiyon tozu 1 gram içinde 30 mg oseltamivire eşdeğer 39.4 mg oseltamivir fosfat

içerir.

•

Sulandırılan süspansiyon %1.2 konsantrasyonunda 12 mg/ml oseltamivir içerir.

Yardımcı madde(ler):

•

Sorbitol

30 mg oseltamivir süspansiyon 0,864 g sorbitol içerir. 45 mg oseltamivir süspansiyon 1,296 g sorbitol içerir. 60 mg oseltamivir süspansiyon 1,729 g sorbitol içerir. 75 mg oseltamivir süspansiyon 2,161 g sorbitol içerir.

•

Sodyum benzoat0,0750 g (bir şişedeki miktar)(%0,25)

30 mg oseltamivir süspansiyon 0,0025 g sodyum benzoat içerir. 45 mg oseltamivir süspansiyon 0,0038 g sodyum benzoat içerir. 60 mg oseltamivir süspansiyon 0,0050 g sodyum benzoat içerir. 75 mg oseltamivir süspansiyon 0,0063 g sodyum benzoat içerir.

•

Sodyum dihidrojen sitrat 1,149 g (bir şişedeki miktar)(%3,83)

30 mg oseltamivir süspansiyon 0,038 g sodyum dihidrojen sitrat içerir. 45 mg oseltamivir süspansiyon 0,057 g sodyum dihidrojen sitrat içerir. 60 mg oseltamivir süspansiyon 0,076 g sodyum dihidrojen sitrat içerir. 75 mg oseltamivir süspansiyon 0,095 g sodyum dihidrojen sitrat içerir.

•

Trisodyum sitrat

0,500 g (bir şişedeki miktar)(%1,66)

30 mg oseltamivir süspansiyon 0,016 g trisodyum sitrat içerir. 45 mg oseltamivir süspansiyon 0,025 g trisodyum sitrat sitrat içerir. 60 mg oseltamivir süspansiyon 0,033 g trisodyum sitrat sitrat içerir. 75 mg oseltamivir süspansiyon 0,041 g trisodyum sitrat sitrat içerir.

•

Sakarin sodyum 0,0300 g (bir şişedeki miktar)(%0,1)

30 mg oseltamivir süspansiyon 0,0010 g sakarin sodyum içerir. 45 mg oseltamivir süspansiyon 0,0015 g sakarin sodyum içerir. 60 mg oseltamivir süspansiyon 0,0020 g sakarin sodyum içerir. 75 mg oseltamivir süspansiyon 0,0025 g sakarin sodyum içerir.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 ‘e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Oral süspansiyon tozu

Toz, beyaz ile açık sarı renkte granüler halindedir.

4.

4.1

KLİNİK ÖZELLİKLER
Terapötik endikasyonlar

•

2 haftadan büyük olan çocuk ve yetişkinlerde influenza enfeksiyonunun tedavisinde

semptomların başlangıcından sonra 2 günden daha uzun süre geçmediğinde (influenza enfeksiyonu için artmış riski olanlarda semptom süresi daha uzun olabilir)

1 yaş ve üzerinde influenza profilaksisinde kullanılır.

Semptomların başlamasından sonra 48 saatten daha uzun süre geçtiğinde ilacın etkinliği gösterilmemiştir.

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavi için standart doz
İnfluenza semptomlarının görüldüğü ilk veya ikinci günde tedaviye başlanmalıdır.

– Yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler):
Yetişkinler ve ≥13 yaşındaki adolesanlarda tavsiye edilen doz, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mg kapsül ve 45 mg kapsüldür. Kapsülleri yutamayan yetişkinler ve ≥13 yaşındaki adolesanlar, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg ENFLUVİR süspansiyon alabilir.

– 1 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar:
1 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral ENFLUVİR dozları:

Vücut ağırlığı10-15 kg
>15 – 23 kg
>23 – 40 kg
>40 kg

5 gün boyunca tavsiye edilen tedavi dozu günde iki kez 30 mg
günde iki kez 45 mg
günde iki kez 60 mg
günde iki kez 75 mg

Tavsiye edilen ENFLUVİR süspansiyon dozlarına alternatif olarak ENFLUVİR 30 mg ve 45 mg sert jelatin kapsüller mevcuttur.

Tavsiye edilen ENFLUVİR süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mg kapsül ve 45 mg kapsül ile tedavi edilebilirler.

– 1 yaşından küçük bebekler için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral ENFLUVİR dozları: İnfluenza salgını esnasında, 12 aylıktan küçük bebekler için tavsiye edilen tedavi dozu günde iki kez 2 mg/kg-3 mg/kg arasındadır. Bu doz tavsiyesi, sınırlı farmakokinetik veriye dayanmaktadır. Bu verilere göre, tavsiye edilen dozda tedavi alan 12 aylıktan küçük bebek hastaların çoğunluğunda, daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerde etkinliği klinik olarak gösterilmiş olanlara benzer plazma ilaç maruziyetleri sağlanmıştır (bkz. bölüm 5.2).

Aşağıda 1 yaşından küçük bebeklerin tedavisi için önerilen ağırlığa göre ayarlanan dozlama rejimleri verilmektedir.

3 aylıktan büyük, 12 aylıktan küçük bebeklerde

1 aylıktan büyük, 3 aylıktan küçük bebeklerde

* 1 aylıktan küçük bebeklerde ENFLUVİR kullanımı ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir.

1 yaşından küçük bebeklere ENFLUVİR uygulaması, bebekte meydana gelebilmesi muhtemel risklere karşı ilaç tedavisinin potansiyel faydası doktor tarafından dikkatlice değerlendirildikten sonra karar verilmelidir.

Yaşa bağlı doz tavsiyeleri prematüre (örneğin, postmenstrüel yaşı 37 haftadan küçük olanlar) bebekler için değildir. Fizyolojik fonksiyonlarının tam olarak gelişmemiş olmasına bağlı olarak farklı dozlara ihtiyaç duyabilecek bu hastalar için yetersiz veri mevcuttur.

Maruziyet sonrası profilaksi için standart doz
– Yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler):
Enfekte kişilerle yakın teması takiben, influenzanın profilaksisi için tavsiye edilen oral ENFLUVİR dozu 10 gün boyunca, günde bir kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mg kapsül ve 45 mg kapsüldür. Yakın temas sonrası iki gün içinde tedaviye başlanmalıdır. İlaç kullanmaya devam edildiği sürece koruma devam eder. Kapsülleri yutamayan yetişkinler ve ≥13 yaşındaki adolesanlar, 10 gün boyunca günde bir kez 75 mg ENFLUVİR süspansiyon alabilir.

– 1 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar:
Tavsiye edilen ENFLUVİR süspansiyon dozlarına alternatif olarak ENFLUVİR 75 mg, 30 mg ve 45 mg kapsüller mevcuttur.

1 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar için tavsiye edilen maruziyet sonrası profilaktik oral ENFLUVİR dozları:
Vücut ağırlığı 10 gün boyunca tavsiye edilen profilaksi dozu
10-15 kg günde bir kez 30 mg
>15 – 23 kg günde bir kez 45 mg
>23 – 40 kg günde bir kez 60 mg
>40 kg günde bir kez 75 mg

Tavsiye edilen ENFLUVİR süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, 10 gün boyunca günde bir kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mg kapsül ve 45 mg kapsül ile tedavi edilebilirler.

–

1 yaşından küçük bebekler için tavsiye edilen maruziyet sonrası profılaksi amaçlı oral

ENFLUVİR dozları:
İnfluenza salgını esnasında, 12 aylıktan küçük bebekler için tavsiye edilen (günlük) oral profilaksi dozu günlük tedavi dozunun yarısı kadardır. Bu, influenzayı önlemek için tedavi dozunun yarısına eşdeğer profilaksi dozunun klinik olarak etkinliğini gösteren 1 yaşından büyük çocuklarda ve yetişkinlerdeki klinik verilere dayanmaktadır.

Aşağıda 1 yaşından küçük bebeklerin profilaksisi için önerilen ağırlığa göre ayarlanan dozlama rejimleri verilmektedir.

3 aylıktan büyük, 12 aylıktan küçük bebeklerde

1 aylıktan büyük, 3 aylıktan küçük bebeklerde

*1 aylıktan küçük bebeklerde ENFLUVİR kullanımı ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir.

1 yaşından küçük bebeklere ENFLUVİR uygulaması, bebekte meydana gelebilmesi muhtemel risklere karşı ilaç tedavisinin potansiyel faydası doktor tarafından dikkatlice değerlendirildikten sonra karar verilmelidir.

Bu yaş baz alınarak verilen doz tavsiyeleri prematüre (postmenstrüel yaşı 37 haftadan küçük olanlar) bebekler için değildir. Fizyolojik fonksiyonlarının tam olarak gelişmemiş olmasına bağlı olarak farklı dozlara ihtiyaç duyabilecek bu hastalar için yetersiz veri mevcuttur.

Toplumda görülen influenza salgını sırasında korunma:
Toplumda görülen influenza salgını sırasında korunma 12 yaşından küçük çocuklarda çalışılmamıştır. Yetişkinler ve adolesanlarda toplumda görülen influenza salgını sırasında korunma için tavsiye edilen doz 6 haftaya kadar günde bir kez 75 mg oseltamivirdir.

Uygulama şekli:
Oral yoldan kullanım içindir.

ENFLUVİR tek başına veya yiyeceklerle birlikte alınabilir (bkz. bölüm 5.2). Yiyeceklerle birlikte alınan ENFLUVİR bazı hastalarda toleransı artırabilir.

Oral süspansiyon için kutunun içinde bir doz şırıngası bulunmaktadır. Doğru dozlama için, doz şırıngası kullanılarak doz verilmelidir.

ENFLUVİR süspansiyonun hastaya verilmeden önce bir eczacı tarafından hazırlanması tavsiye edilir (bkz. bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
İnfluenza tedavisi için kullanılırken:
Kreatinin klerensi 60 ml/dak’nın üzerinde olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir; günde iki kez 75 mg kullanmaya devam edilebilir.

Orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliği olan yetişkinlerde ve adolesanlarda (13-17 yaşındakiler) doz ayarlaması gerekmektedir.

Kreatinin klerensi

Tedavi için tavsiye edilen doz

>60 (ml/dk)

Günde iki kez 75 mg

>30-60 (ml/dk)

Günde iki kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül)

>10-30 (ml/dk)

Günde bir kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül)

≤10 (ml/dk)

Tavsiye edilmemektedir (veri bulunmamaktadır)

Hemodiyaliz hastaları

Her hemodiyaliz seansı sonrasında 30 mg

Peritonal diyaliz hastaları*

30 mg tek doz (süspansiyon veya kapsül)

*Sürekli ambulatuar periton diyalizi (SAPD) hastalarında yapılan çalışmalardan alınan sonuçlara göre,

oseltamivir karboksilat klerensinin otomatik peritonal diyaliz modu (OPM) kullanıldığında daha yüksek olması beklenmektedir. Nefrolog tarafından gerekli görülürse tedavi modu OPM’den SAPD’ye değişebilir.

İnfluenza profilaksisi için kullanılırken:
Kreatinin klerensi 60 ml/dak’nın üzerinde olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir; günde bir kez 75 mg kullanmaya devam edilebilir.

Orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliği olan yetişkinlerde veya adolesanlarda (13-17 yaşındakiler) doz ayarlaması gerekmektedir:

Kreatinin klerensi

Profilaksi için tavsiye edilen doz

>60 (ml/dk)

Günde iki kez 75 mg

>30-60 (ml/dk)

Günde iki kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül)

>10-30 (ml/dk)

İki günde bir kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül)

≤10 (ml/dk)

Tavsiye edilmemektedir (veri bulunmamaktadır)

Hemodiyaliz hastaları

Her iki hemodiyaliz seansı sonrasında 30 mg

Peritonal diyaliz hastaları*

Haftada bir kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül)

*Sürekli ambulatuar periton diyalizi (SAPD) hastalarında yapılan çalışmalardan alınan sonuçlara göre,

oseltamivir karboksilat klerensinin otomatik peritonal diyaliz modu (OPM) kullanıldığında daha yüksek olması beklenmektedir. Nefrolog tarafından gerekli görülürse tedavi modu OPM’den SAPD’ye değişebilir.

Böbrek yetmezliği olan çocuklarda (12 yaş ve altındakiler) herhangi bir doz tavsiye edilebilmesi için klinik veriler yetersizdir.

Karaciğer yetmezliği:
İnfluenza tedavisi veya profilaksisi için, hafif ve orta şiddette hepatik disfonksiyonu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda güvenlilik ve farmakokinetik özellikleri çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda çalışma yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:
1 yaşın altındaki çocuklarda, ENFLUVİR’in güvenliliği ve etkinliği saptanmamıştır (bkz. bölüm 5.2). ENFLUVİR, sadece, geçici süreyle, salgın esnasında, bir doktor önerisiyle veya bir doktorun gözetiminde kullanılması şartıyla, 1 yaşından küçük çocukların influenza tedavisinde kullanılabilir. Bunun dışındaki durumlarda, ENFLUVİR 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:
İnfluenza tedavisi veya profilaksisi için, orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliği kanıtı olmadıkça yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar:
12 haftaya kadar, daha uzun süreli mevsimsel profilaksi, bağışıklık sistemi baskılanmış olan hastalarda değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

Kontrendikasyonlar

Oseltamivir fosfat veya ilacın içerdiği maddelerin (bölüm 6.1’de listelenmiştir) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ENFLUVİR’in influenza A ve B virüsleri dışında, diğer ajanların neden olduğu hastalıklarda etkili olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır (bkz. bölüm 5.1).

ENFLUVİR influenza aşısı yerine kullanılmaz. ENFLUVİR’in, bireylerin yıllık influenza aşılaması için değerlendirilmesini etkilemesi beklenmez. İnfluenzaya karşı koruma ENFLUVİR verilinceye kadar sürer. Güvenilir epidemiyolojik veriler toplumda influenza virüsünün dolaştığını gösterdiği takdirde ENFLUVİR influenza tedavisinde ve önlenmesinde kullanılabilir.

Nöropsikiyatrik olaylar
ENFLUVİR ile influenza tedavisi gören hastalarda, özellikle çocuklarda ve adolesanlarda, konvülsiyon ve deliryum gibi nöropsikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Nadir vakalarda bu olaylar kaza ile yaralanmalara yol açmıştır. ENFLUVİR’in bu olaylara katkısı bilinmemektedir. Nöropsikiyatrik olaylar ENFLUVİR kullanmayan influenza hastalarında da raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.8). Yapılan üç ayrı geniş çaplı epidemiyolojik çalışmada, antiviral tedavi almayan influenzalı hastalara kıyasla, ENFLUVİR kullanan influenzalı hastalarda nöropsikiyatrik olayların görülme riskinin daha fazla olmadığı kanıtlanmıştır.

Hastalar, özellikle çocuklar ve adolesanlar, anormal davranış belirtileri açısından dikkatle izlenmelidirler.

Beraberindeki ciddi durumlar
Yeterince ciddi veya hastaneye yatmayı gerektirecek muhtemel riskteki stabil olmayan medikal durumu olan hastalarda oseltamivirin güvenliliği ve etkililiğine yönelik bir bilgi bulunmamaktadır.

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar
Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda oseltamivir tedavisinin veya profılaksisinin güvenliliği ve etkililiği kesin olarak kanıtlanmamıştır (bkz. bölüm 5.1).

Kalp yetmezliği/solunum hastalığı
Kronik kalp yetmezliği ve/veya solunum yolu hastalığı olan olguların tedavisinde oseltamivirin etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu popülasyondaki tedavi ve plasebo grupları arasında komplikasyon insidansında bir farklılık gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.1).

Pediyatrik popülasyon
Prematüre bebekler (postmenstrüel yaş* <37 hafta) için bir doz tavsiyesi sağlayan veri hâlihazırda mevcut değildir.

*Son normal menstrüel siklusun ilk günü ile değerlendirme günü arasındaki zaman, gestasyonel yaş artı postnatal yaş.

Ciddi böbrek yetmezliği
Ciddi böbrek yetmezliği olan adolesanlarda (13-17 yaşındakiler) ve yetişkinlerde; influenzanın tedavisi ve profilaksisi sırasında doz ayarlaması önerilmektedir. Böbrek yetmezliği olan bebeklerde ve çocuklarda (1 yaş veya üstündekiler) herhangi bir doz tavsiye edilebilmesi için klinik veriler yetersizdir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Sorbitol: 30 g’lık bir şişe ENFLUVİR oral süspansiyon tozu 25.713 g sorbitol içerir. Günde iki kez uygulanan ve herbiri 45 mg oseltamivir içeren dozlar toplam 2.6 g sorbitol içerir. Bu

miktar, kalıtsal fruktoz intoleransı olan kişiler için önerilen maksimum günlük sorbitol limitinin üzerindedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sorbitol, hafif laktasif etki gösterebilir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakolojik ve farmakokinetik çalışmalardan edinilen bilgilere göre, oseltamivir fosfatla klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri görülme olasılığı azdır.

Oseltamivir fosfat, çoğunlukla karaciğerde bulunan esterazlarla, büyük oranda aktif metabolitine dönüştürülür. Esterazlar için yarışmayı da kapsayan ilaç etkileşmeleri, literatürde geniş olarak bildirilmemiştir. Oseltamivir ve aktif metabolitinin plazma proteinlerine düşük oranda bağlanması, ilaç etkileşmeleri açısından herhangi bir problem yaratmayacağını gösterir.

In vitro çalışmalar, oseltamivir fosfat veya aktif metabolitinin, mikrozomal P450 sitokrom enzimleri ve glukuronil transferazlar için iyi bir substrat olmadığını göstermiştir (bkz. bölüm 5.2). Oral kontraseptiflerle etkileştiğine dair bulgu yoktur.

Renal eliminasyon
Renal tübüler sekresyon için yarışmayı içeren klinik olarak önemli ilaç etkileşmeleri, bu ilaçların bilinen güvenlilik sınırı, aktif metabolitin eliminasyon karakteristikleri (glomerüler filtrasyon ve anyonik tübüler sekresyon) ve bu yolakların atılım kapasitelerine bağlı olarak, olası değildir.

Probenesid
Böbrekte anyonik tübüler sekresyonun azalmasından dolayı, probenesid ile birlikte kullanım sonucunda aktif metabolit konsantrasyonu yaklaşık 2 kat artar. Ancak aktif metabolitin geniş güvenlilik sınırına bağlı olarak, probenesid ile birlikte kullanım sırasında renal fonksiyonları normal olanlarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Amoksisilin
Amoksisilin ile birlikte kullanım, anyonik sekresyon yolakları için yarışmanın zayıflığına bağlı olarak, her iki bileşiğin plazma seviyelerini değiştirmez.

İlave bilgiler
Parasetamol, asetik salisilik asit, simetidin veya antiasitler (magnezyum ve alüminyum hidroksitler ve kalsiyum karbonatlar), varfarin veya rimantadin ile birlikte kullanıldığında oseltamivir veya majör metaboliti arasında hiçbir farmakokinetik etkileşim görülmemektedir.

Faz III tedavi ve profılaksi klinik çalışmalarında ENFLUVİR, ACE-inhibitörleri (enalapril, kaptopril), tiazid diüretikleri (bendrofluazid), antibiyotikler (penisilin, sefalosporin, azitromisin, eritromisin, doksisiklin), H2-reseptör blokörleri (ranitidin, simetidin), beta blokörler (propranolol), ksantinler (teofılin), sempatomimetikler (psödoefedrin), opioidler (kodein), kortikosteroidler, inhale bronkodilatörler ve analjezikler (aspirin, ibuprofen ve parasetamol) gibi sık kullanılan ilaçlarla uygulanmıştır. ENFLUVİR’in bu bileşiklerle birlikte uygulanması sonucu advers olay profilinde veya sıklığında herhangi bir değişiklik

gözlenmemiştir.

Aynı yolla atılan ve dar terapötik aralığı olan ilaçlar (örneğin, klorpropamid, metotreksat, fenilbutazon) kullanan olgulara oseltamivir reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi
Oseltamivir kullanan gebe kadınlarda kontrollü çalışma yürütülmemiş olmasına rağmen, pazarlama sonrası ve retrospektif gözlemsel izleme raporlarından elde edilen sınırlı veriler

mevcuttur.

birlikte,

gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3). Mevcut güvenlilik verileri, sirkülasyondaki influenza virüs suşunun patojenisitesi ve gebe kadının altta yatan durumu göz önünde tutularak, gebe kadınlarda ENFLUVİR kullanılabilir.

Hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda ENFLUVİR kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, oseltamivir’in sütle atıldığını göstermektedir. Oseltamivir’in insan sütüyle atıldığına ilişkin ise çok sınırlı veri mevcuttur. Bu sınırlı veriler, oseltamivir ve aktif metabolitinin anne sütünde saptandığını göstermektedir. Ancak, sütte saptanan seviyeler çok düşüktür ve bu sebeple bebeğe terapötik dozun altında bir miktarı geçecektir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ENFLUVİR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, sirkülasyondaki influenza virüs suşunun patojenisitesi, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ENFLUVİR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite
Klinik dışı çalışmalarda, ENFLUVİR verildiğinde, üreme performansı, doğurganlık ve sperm değerlendirme parametreleri etkilenmemiştir. Üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinik dışı veriler insanlara yönelik potansiyel bir risk ortaya koymamaktadır.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ENFLUVİR’in araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur.

İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti
ENFLUVİR ‘in güvenlilik profıli, klinik çalışmalarda, influenzanın tedavisi için ENFLUVİR alan veya plasebo alan 6049 yetişkin veya adolesan ve 1473 pediyatrik hasta ile influenzanın profılaksisi için ENFLUVİR veya plasebo alan/tadavi görmeyen 3990 yetişkin veya adolesan ve 253 pediyatrik hastanın verilerine dayanmaktadır.

Yetişkinlerde veya adolesanlarda, en sık raporlanan advers etkiler, tedavi çalışmalarında kusma ve mide bulantısı, önleme çalışmalarında mide bulantısıdır. Bu advers etkilerin çoğunluğu ilk dozun kullanımı üzerine ilk veya ikinci tedavi gününde raporlanmış ve spontan olarak 1-2 gün içinde çözülmüştür. Çocuklarda, en sık raporlanan advers etki kusmadır.

Hastaların çoğunda bu yan etkiler ENFLUVİR tedavisinin kesilmesini gerektirmemiştir.

Oseltamivirin pazara verilmesinden itibaren aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar nadiren rapor edilmiştir: Anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar, hepatik bozukluklar (fulminant hepatit, hepatik fonksiyon bozuklupu ve sarılık), anjiyonörotik ödem, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz, gastrointestinal kanama ve nöropsikiyatrik bozukluklar (nöropsikiyatrik bozukluklar için bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablolanmış listesi
Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ile <1/100); seyrek (≥1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000). Advers etkiler klinik çalışmalardan havuzlanmış analizlere göre tablolarda uygun kategorilere eklenmiştir. Her bir sıklık grubunda advers etkiler azalan ciddiyet sırasıyla listelenmiştir.

Yetişkin ve adolesanlarda influenzanın tedavisi ve önlenmesinde:
Yetişkin ve adolesanlarda influenzanın tedavisi ve önlenmesini araştıran çalışmalarda, tavsiye edilen dozda (influenza tedavisi için 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg ve influenza profilaksisi için 6 haftaya kadar günde bir kez 75 mg) kullanım sonrası en sık görülen advers ilaç reaksiyonları veya pazarlama sonrası deneyiminden çıkarılan etkiler aşağıda Tablo 1’de gösterilmektedir

İnfluenza profilaksisi için tavsiye edilen dozda (6 haftaya kadar günde bir kez 75 mg) ENFLUVİR kullanan kişilerde raporlanan güvenlilik profili, daha uzun dozlama süresine rağmen influenza tedavisi çalışmalarında görülen profile kalitatif olarak benzerdir.

Tablo 1: Yetişkinler ve adolesanlarda influenza tedavisi veya profilaksisi için ENFLUVİR’in incelendiği çalışmalarda veya pazarlama sonrası dönemde görülen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Bronşit, herpes simpleks,
nazofarenjit,
üst solunum
yolu
enfeksiyonlan, sinüzit

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Trombositopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Hipersensitivite reaksiyonu

Anafilaktik
reaksiyonlar, anafilaktoid reaksiyonlar

Ajitasyon,
anormal
davranışlar,
anksiyete,
konfüzyon,
delüzyon,
deliryum,
halüsinasyon,
kabuslar, kendini yaralama

Sinir sistemi bozuklukları

Baş ağrısı

Uykusuzluk

Bilinç
düzeyinde
değişkenlik, konvülsiyon

Göz bozuklukları

Görmede
rahatsızlık

Kardiyak
bozukluklar

Kardiyak aritmi

Solunum yolu
hastalıkları, toraksik ve mediastinal
bozukluklar

Öksürük, boğaz ağrısı, rinore

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı

Kusma,
abdominal ağrı (üst abdominal ağrı da dahil), dispepsi

Gastrointestinal
kanama, hemorajik kolit

Karaciğer
enzimlerinde yükselme

Fulminant hepatit, hepatik yetmezlik, hepatit

Deri ve deri altı
doku bozuklukları

Egzema, dermatit, döküntü, ürtiker

Anjionörotik
ödem, eritem
multiform,
Stevens-Johnson
sendromu, toksik epidermal nekroliz

Genel bozukluklar ve uygulama
bölgesine ilişkin
rahatsızlıklar

Ağrı, sersemlik (vertigo da
dahil),
yorgunluk,
pireksi, kol ve bacaklarda ağrı

Çocuklarda influenzanın tedavisi ve önlenmesinde:
İnfluenza tedavisi için oseltamivir ile yapılan klinik çalışmalara toplamda 1473 çocuk (1-12 yaş aralığındaki sağlıklı çocuklar ve 6-12 yaş aralığında astımlı çocuklar) katılmıştır. Bu çocukların 851’i oseltamivir süspansiyon tedavisi almıştır. Ev halkı gruplarında maruziyet sonrası profilaksi çalışmasında (n=99), bağışıklık sistemi baskılanmış gruplarda bir 6 haftalık pediatrik mevsimsel profilaksi çalışmasında (n=49) ve bağışıklık sistemi baskılanmış 12 haftalık pediatrik mevsimsel profilaksi çalışmasında (n=10), toplamda 158 çocuk tavsiye edilen doza uygun olarak günde bir kez ENFLUVİR almıştır. Aşağıdaki tablo pediyatrik klinik çalışmalarında en sık raporlanan advers etkileri göstermektedir.

Tablo 2: Çocuklarda influenzanın tedavisi ve önlenmesinde ENFLUVİR kullanımını araştıran çalışmalarda görülen advers ilaç reaksiyonları (yaş/ağırlığa dayalı dozlama [30 mg ila 75 mg oral doz])

Sistem Organ Sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Otisis media

Sinir sistemi bozuklukları

Baş ağrısı

Göz bozuklukları

Konjunktivit
(göz kızarması, çapaklanması ve gözde ağrı da
dahil)

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Kulak ağrısı

Timpanik membran
bozukluğu

Solunum yolu
hastalıkları, toraksik ve mediastinal
bozukluklar

Öksürük, nazal konjesyon

Rinore

Gastrointestinal bozukluklar

Kusma

Abdominal ağrı (üst abdominal ağrı da dahil),
dispepsi, bulantı

Deri ve deri altı
doku bozuklukları

Dermatit (alerjik ve atopik dermatit de dahil)

Aşağıda seçilen ciddi advers etkilere ait açıklamalar sunulmaktadır

Psikiyatrik hastalıklar/Sinir sistemi hastalıkları
Influenza, halüsinasyon, deliryum ve anormal davranış gibi olayları içeren, bazı vakalarda ölümcül sonuçları olabilen, çeşitli nörolojik ve davranışsal semptomlarla ilişkili olabilir. Bu olaylar, ensefalit veya ensefalopati durumunda meydana gelebilir, ancak açıkça ciddi hastalık görülmeksizin olabilir.

ENFLUVİR tedavisi sırasında, birkaç vakada kaza ile yaralanmaya veya ölümle sonuçlanan, konvülsiyonlar ve deliryum (değişen bilinç düzeyi, konfüzyon, anormal davranışlar, delüzyonlar, halüsinasyonlar, ajitasyon, anksiyete, kabuslar gibi belirtileri içeren) pazarlama sonrası raporlanmıştır. Bu olaylar özellikle pediyatrik ve adolesan hastalarda ve sıklıkla birdenbire başlayıp süratle düzelen olaylar olarak rapor edilmiştir. ENFLUVİR’in bu tip olaylara katkısı bilinmemektedir. Bu çeşit nöropsikiyatrik olaylar ENFLUVİR kullanmayan influenza hastalarında da raporlanmıştır.

Hepato-bilier hastalıklar
İnfluenza benzeri hastalığı olan hastalarda, hepatit ve karaciğer enzimlerinde artışı içeren hepato-bilier hastalıklar. Bu vakalar fatal fulminant hepatit/hepatik yetmezliği içerir.

Diğer özel popülasyonlar:
Geriyatrik popülasyon: Oseltamivir veya plasebo alan yaşlı hasta popülasyonunda güvenlilik, 65 yaş altı hastalar ile karşılaştırıldığında klinik olarak ilgili fark bulunmamıştır.

Kronik kalp ve/veya solunum yetersizliği olan hastalarda: Yetişkinlerde ve kardiyak ve/veya solunum hastalıkları olan hastalardaki advers reaksiyon profıli sağlıklı genç yetişkinlerdeki profıl ile kalitatif olarak benzerdir.

Pediyatrik popülasyon (bir yaşından küçük çocuklar):
Bir yaşından küçük influenza enfeksiyonu olan 124 çocuğun oseltamivir tedavisine dair farmakokinetik, farmakodinamik ve güvenlilik profilinin incelendiği iki çalışmada; kusma, diyare ve çocuk bezi döküntüsü en sık raporlanan advers olaylar olmak üzere güvenlilik profili yaş kohortlarında benzer bulunmuştur. 36 haftadan daha küçük post konseptüel yaştaki bebekler için yeterli veri mevcut değildir.

Prospektif ve retrospektif gözlemsel çalışmalardan (bu yaş sınıfından 2400’den fazla çocuğu kapsayan), epidemiyolojik veri bankası araştırmasından ve pazarlama sonrası raporlardan elde edilen, bir yaşından küçük çocuklarda influenza tedavisi için oseltamivir uygulaması hakkında mevcut güvenlilik verileri, bir yaşın altındaki çocuklardaki güvenlilik profılinin bir yaşında ve bir yaşından büyük olan çocuklarda ispatlanmış güvenlilik profıli ile benzer olduğu fıkrini vermektedir.

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar: 1 yaş ile 12 yaş aralığında ve 12 yaşından daha büyük 18 çocuğun dahil olduğu bağışıklık sistemi baskılanmış 475 hastada yapılan 12 haftalık profilaksi çalışmasında, oseltamivir alan 238 hastanın güvenlilik profili, daha önce ENFLUVİR profilaksisi klinik çalışmasında gözlemlenen güvenlilik profiliyle tutarlıdır.

Önceden astımı olan çocuklar: Genel olarak, daha önceden bronşiyal astımı olan çocuklarda görülen advers etki profili sağlıklı çocuklarda görülenlerle kalitatif olarak benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası dönemde ENFLUVİR ile ilgili doz aşımı deneyimleri raporlanmıştır. Bu vakaların çoğunluğunda, herhangi bir advers ilaç etkisi raporlanmamıştır.

Doz aşımı sonrası raporlanan advers ilaç etkileri, ENFLUVİR’in önerilen terapötik dozlarında görülen ve Bölüm 4.8’de tanımlanan istenmeyen etkilerle yapısı ve dağılımı yönünden benzerdir.

Pediatrik popülasyon
Doz aşımı çocuklarda, yetişkinlere ve adolesanlara göre daha sık rapor edilmiştir. ENFLUVİR oral süspansiyonu hazırlarken ve ENFLUVİR ürünlerini çocuklara uygularken dikkatli olunmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller, nöraminidaz inhibitörleri ATC kodu: J05AH02

Oseltamivir fosfat, aktif metabolitin (oseltamivir karboksilatın) bir ön ilacıdır. Aktif metabolit, viriyon yüzeyinde bulunan glikoproteinler olan influenza virüsü nöraminidaz enzimlerinin selektif bir inhibitörüdür. Viral nöraminidaz enzim aktivitesi, hem enfekte olmamış hücrelere viral giriş için, hem de enfekte olmuş hücrelerden yeni oluşmuş virüs partiküllerinin salınımı ve bulaşıcı virüsün vücutta daha fazla yayılmasında önemlidir.

Oseltamivir karboksilat, influenza A ve B virüslerinin nöraminidaz enzimlerini in vitro olarak bloke eder. Oseltamivir fosfat, influenza virüsü enfeksiyonunu ve replikasyonunu in vitro olarak inhibe eder. Oral olarak verilen oseltamivir, antiviral etkisindeki influenza enfeksiyonu hayvan modellerinde, influenza A ve B virüs replikasyonunu ve patojenliğini in vivo olarak inhibe etmektedir ve bu etki günde iki kere 75 mg ile insanlarda elde edilene benzerdir.

Oseltamivirin antiviral etkinliği, sağlıklı gönüllülerdeki deneysel çalışmalarla influenza A ve B için desteklenmiştir.

Oseltamivirin nöroaminidaz enzim IC50 değerleri klinik olarak izole edilen influenza A için 0.1 nM ile 1.3 nM arasındadır, influenza B için 2.6 nM’dir. İnfluenza B için yüksek IC50 değerleri (ortalama 8.5 nM) yayınlanmış çalışmalarda gözlenmiştir.

Klinik çalışmalar
İnfluenza enfeksiyonunun tedavisi
Endikasyon, başta influenza A enfeksiyonu olmak üzere doğal olarak ortaya çıkan influenza klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

Oseltamivir sadece influenza virüsünün yol açtığı hastalıklara karşı etkilidir. Bu sebeple, istatistiksel analiz sadece influenza ile enfekte olan denekler için sunulmuştur. Hem influenza-pozitif, hem de influenza-negatif denekleri içeren havuzlanmış tedavi çalışma popülasyonunda (ITT), primer etkinlik influenza negatif kişilerin sayısı ile orantılı olarak düşmüştür. Toplam tedavi popülasyonunda influenza enfeksiyonu çalışmaya alınan hastaların %67’sinde (aralık %46 ile %74) doğrulanmıştır. Yaşlı hastaların %64’ü influenza pozitiftir ve kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olanların %62’si influenza pozitiftir. Tüm faz III tedavi çalışmalarında, hastalar sadece influenzanın yerel toplulukta yayıldığı dönemde çalışmaya alınmıştır.

Yetişkinler ve 13 yaşındaki ve 13 yaşın üzerindeki adolesanlar:
Hastalar, 36 saat içinde belirtilerinin başladığını bildirenler arasından, ateşleri ≥ 37.8 °C olan ve en az bir solunumsal semptom (öksürük, nazal semptomlar veya boğaz ağrısı) ve en az bir sistemik semptom (miyalji, titreme/terleme, bitkinlik, yorgunluk veya baş ağrısı) eşlik edenlerden seçilmiştir. Tedavi çalışmalarına katılan tüm influenza pozitif yetişkin ve adolesanların (N = 2413) toplu analizinde, beş gün boyunca günde iki kez uygulanan 75 mg oseltamivir, influenza hastalığının ortalama süresini 1 gün azaltarak 4.2 güne (%95 GA (güven aralığı) 4.0 – 4.4 gün; p≤ 0.0001) düşürmüştür; plasebo grubunda bu rakam 5.2 gündür (%95 GA 4.9-5.5 gün).

Antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonları (bilhassa bronşit) gelişen deneklerin oranı, plasebo grubunda %12.7 (135/1063) iken oseltamivir ile tedavi edilen popülasyonda %8.6’ya (116/1350) düşmüştür (p = 0.0012).

Yüksek risk popülasyonlarında influenzanın tedavisi:
Beş gün boyunca günde iki kez 75 mg oseltamivir alan yaşlı hastalarda (≥ 65 yaş) ve kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan olgularda influenza hastalığının ortalama süresi anlamlı ölçüde düşmemiştir. Ateşin toplam süresi oseltamivir grubunda bir gün azalmıştır. İnfluenza-pozitif yaşlılarda, alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit) insidansı antibiyotiklerle tedavi edilen plasebo grubunda %19 (52/268) iken oseltamivir ile tedavi edilen popülasyonda %12’ye (29/250) düşmüştür (p = 0.0156).

Kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan influenza-pozitif hastalarda, antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit) kombine insidansı, plasebo grubunda %17 (22/133) iken oseltamivir ile tedavi edilen popülasyonda % 14 (16/118) olmuştur (p = 0.5976).

Gebelikte influenzanın tedavisi: Oseltamivirin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili kontrollü klinik çalışma bulunmamaktadır, ancak pazarlama sonrası ve gözlemsel çalışmalardan elde edilen veriler, bu hasta popülasyonu için mevcut doz rejiminin morbidite/mortalite açısından uygun olduğunu göstermektedir. Farmakokinetik çalışmalar aktif metabolite düşük maruziyeti göstermektedir ancak influenza tedavisi veya profilaksisi için gebe kadınlarda dozun ayarlanması önerilmemektedir.

Çocuklarda influenzanın tedavisi:
Ateşi (≥ 37.8 °C) ve öksürüğü veya nezlesi olan 1 ila 12 yaşlarındaki (ortalama yaş 5.3) sağlıklı çocuklarda (%65 influenza-pozitif) yapılan bir çalışmada influenza-pozitif hastaların %67’si influenza A ve %33’ü influenza B ile enfekte olmuştur. Oseltamivir tedavisi belirtilerin başlamasından sonraki 48 saat içinde başlamıştır ve hastalıktan iyileşme süresini (normal sağlığa ve aktiviteye geri dönüş, ateş, öksürük ve nezlenin hafıflemesi) anlamlı ölçüde,

plaseboya nazaran yaklaşık 1.5 gün düşmüştür (%95 GA 0.6 – 2.2 gün; p < 0.0001). Oseltamivir, akut otitis media insidansını, plasebo grubunda görülen %26.5’tan (53/200), oseltamivir ile tedavi edilen çocuklarda %16’ya (29/183) düşürmüştür (p = 0.013).

İkinci çalışma, %53.6’sı influenza-pozitif olan, 6 ila 12 yaşlarındaki 334 astımlı çocukta tamamlanmıştır. Oseltamivir ile tedavi edilen grupta ortalama hastalık süresi anlamlı ölçüde düşmemiştir. 6. günden itibaren (tedavinin son günü), FEV1 (zorlu ekspiratuvar volüm), plasebo kolunda %4.7 iken, oseltamivir ile tedavi edilen grupta %10.8’e yükselmiştir (p = 0.0148).

İnfluenza B enfeksiyonunun tedavisi:
Toplam olarak, influenza-pozitif popülasyonun %15’i influenza B ile enfekte olmuştur; çalışmalardaki oranlar %1 ila 33 arasındadır. İnfluenza B ile enfekte olan olgularda ortalama hastalık süresi tedavi grupları arasında anlamlı ölçüde değişiklik göstermemiştir. Analiz için tüm çalışmalardan alınan İnfluenza B ile enfekte olmuş 504 olgunun verileri toplanmıştır. Oseltamivir tüm semptomların hafifleme süresini 0.7 gün (%95 GA 0.1 – 1.6 gün; p = 0.022), öksürük, ateş (≥ 37.8 °C) ve nezlenin süresini ise bir gün azaltmıştır (%95 GA 0.4 – 1.7 gün; p < 0.001).

İnfluenzanın önlenmesi:
Doğal olarak ortaya çıkan influenza hastalığının önlenmesinde oseltamivirin etkinliği evlerdeki maruziyet sonrası önleme çalışmasında ve iki mevsimsel önleme çalışmasında gösterilmiştir. Tüm bu çalışmalar için primer etkinlik parametresi laboratuvar tarafından doğrulanmış influenzanın insidansıdır. İnfluenza epidemisinin virülansı öngörülemez ve bölgeye ve mevsime göre değişir. Bu sebeple, bir influenza hastalığı vakasını önlemek için tedavi edilmesi gereken kişi sayısı (NNT) da değişir.

Maruziyet sonrası önleme:
Bir indeks influenza vakası ile temasta olan kişilerde (%12.6 influenzaya karşı aşılanmış) yapılan bir çalışmada, indeks influenza vakasında semptomların başlamasından sonraki 2 gün içinde, günde bir kez 75 mg oseltamivir uygulamasına başlanmış ve 7 gün devam edilmiştir. 377 indeks vakanın 163’ünde influenza doğrulanmıştır. Oseltamivir, doğrulanmış influenza vakaları ile temasta olan kişilerde görülen klinik influenza insidansını anlamlı ölçüde düşürmüştür; plasebo grubunda 24/200 (%12) iken oseltamivir grubunda 2/205 (%1) olmuştur (%92 düşüş [%95 GA 6 -16; p≤ 0.0001]). Gerçek influenza vakaları ile temasta olan kişilerde tedavi edilmesi gereken kişi sayısı (NNT) 10 (%95 GA 9 – 12) ve indeks vakasındaki enfeksiyon durumundan bağımsız olarak tüm popülasyonda (ITT) 16 (%95 GA 15 – 19) olmuştur.

Doğal olarak ortaya çıkan influenza hastalığını önlemede oseltamivirin etkililiği, yetişkin, adolesan ve 1-12 yaş çocukların dahil edildiği evlerdeki maruziyet sonrası önleme çalışmasında hem indeks vaka hem de aile temas kişileri olarak gösterilmiştir. Bu çalışmada primer etkinlik parametresi, evlerdeki laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza insidansıdır. Oseltamivir profılaksisi 10 gün sürmüştür. Toplam popülasyonda, evlerdeki laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza insidansı düşmüştür; önleme almayanlarda %20 (27/136) iken önleme alanlarda %7 (10/135) olmuştur (%62.7 düşüş [%95 GA 26.0 – 81.2; p = 0.0042]). Evlerdeki influenza ile enfekte indeks vakalarda, influenza insidansı önleme almayanlarda %26 (23/89) iken önleme alanlarda %11’e (9/84) düşmüştür (% 58.5 düşüş [ %95 GA 15.6 – 79.6; p = 0.0114]). 1 ila 12 yaşlarındaki çocukların alt grup analizine göre, çocuklarda laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza insidansı anlamlı ölçüde düşmüştür; önleme almayanlarda %19 (21/111) iken önleme alanlarda %7

(7/104) olmuştur (%64.4 düşüş [%95GA 15.8 – 85.0; p= 0.0188]). Başlangıçta virüs yaymayan çocuklarda laboratuvar ile doğrulanmış klinik influenza insidansı düşmüştür; önleme almayanlarda %21 (15/70) iken önleme alanlarda %4 (2/47) olmuştur (%80.1 düşüş [%95 GA 22.0 – 94.9; p = 0.0206]). Total pediatrik popülasyon için tedavi edilmesi gereken kişi sayısı tüm popülasyonda (ITT) ve enfekte indeks vakaların temas ettiği pediyatrik kişilerde (ITTII) sırasıyla 9 (%95 GA 7 – 24) ve 8’dir (%95 GA 6, üst limit belli değil).

Toplulukta influenza epidemisi sırasında önleme:
İnfluenza salgını esnasında, aşı olmamış ve sağlıklı yetişkinlerde yapılan iki çalışmanın toplu analizinde, 6 hafta boyunca günde bir kez verilen 75 mg oseltamivir klinik influenza hastalığı insidansını anlamlı ölçüde azaltmıştır; plasebo grupta 25/519 (%4.8) iken oseltamivir grubunda 6/520 (%1.2) olmuştur ( %76 düşüş [% 95 GA 1.6 – 5.7; p=0.0006]). Bu çalışmadaki tedavi gereken kişi sayısı 28 (%95 GA 24 – 50) olmuştur. Huzurevinde bakılan yaşlılarla yapılan bir çalışmada katılımcıların %80’i çalışma döneminde aşılanmıştır ve 6 hafta boyunca günde bir kere oseltamivir 75 mg verilmiştir; klinik influenza hastalığı insidansı anlamlı ölçüde azalmıştır. Plasebo grubunda 12/272 (%4.4) iken oseltamivir grubunda 1/276 (%0.4) olmuştur (%92 düşüş [%95 GA 1.5 -6.6; p = 0.0015]). Bu çalışmadaki tedavi gereken hasta sayısı 25’tir (%95 GA 23 – 62).

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda influenzanın profilaksisi:
1-12 yaşlarındaki 18 çocuk dahil olmak üzere, 475 bağışıklık sistemi baskılanmış olguda (388 solid organ transplantasyonlu olgu [195 plasebo; 193 oseltamivir], 87 hemapoietik kök hücre transplantasyonlu olgu [43 plasebo; 44 oseltamivir], bağışıklık sistemi baskılayıcı diğer durumları olan hiçbir olgu bulunmamaktadır) influenzanın mevsimsel profilaksisi için çift-kör, plasebo kontrollü randomize bir çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmanın primer sonlanım noktası, viral kültür ve/veya HAI (hemaglütinasyon inhibisyon) antikorlarında dört kat yükselme ile laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza vaka insidansıdır. Laboratuvar ile doğrulanmış klinik influenza insidansı, plasebo grubunda %2.9 (7/238) ve oseltamivir grubunda %2.1 (5/237)’dir (%95 GA -%2.3 – %4.1; p = 0.772).

Komplikasyon riskinin düşüşünü değerlendirmek için spesifık çalışmalar yapılmamıştır.

Oseltamivirin resistansı
Klinik çalışmalar: Roche tarafından desteklenen klinik çalışmalarda, influenza virüsünün oseltamivire karşı duyarlılığında azalma riski veya direnç geliştirme riski incelenmiştir. Oseltamivire dirençli virüs taşıyan tüm hastalar virüsü normal olarak temizlemiş ve herhangi bir klinik kötüleşme yaşamamıştır. Bazı pediyatrik hastalarda, oseltamivire karşı duyarlı virüs taşıyan hastalar ile karşılaştırıldığında, oseltamivire dirençli virüs daha uzun bir süre ile tespit edilmiştir. Buna karşın, bu hastalarda influenza semptomlarının ise uzamadığı görülmüştür.

Hastalığa maruziyet sonrası (7 gün), ev halkı gruplarında maruziyet sonrası (10 gün) ve mevsimsel olarak (42 gün) influenza koruması açısından bağışıklık sistemi baskılanmamış olan hastalarda bugüne dek yapılan klinik çalışmalarda ENFLUVİR kullanımı ile ilişkili ilaç direncine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Bağışıklık sistemi baskılanmış olan hastalarda 12 haftalık profilaksi çalışmasında direnç gözlemlenmemiştir.

Hasta popülasyonu

Dirençli mutasyonları olan hastalar (%)

Fenotipleme*

Geno- Fenotipleme*

Yetişkin ve adolesanlar

4/1245 (%0.32)

5/1245 (%0.4)

Çocuklar (1-12 yaş)

19/464 (%4.1)

25/464 (%5.4)

*Tam genotipleme tüm çalışmalarda gerçekleştirilmiştir.

Oseltamivir kullanmayan hastalardan alınan influenza A ve B virüslerinde in vitro olarak oseltamivire karşı azalmış duyarlılığa bağlı doğal mutasyonlar saptanmıştır. Oseltamivir tedavisi sırasında seçilen dirençli suşlar, hem bağışıklık sistemi normal kişilerden hem de bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerden alınmıştır. Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar ve küçük çocuklar, tedavi sırasında oseltamivire dirençli virüs geliştirme konusunda daha yüksek risk taşımaktadırlar.

Oseltamivir ile tedavi edilen hastalardan izole edilen oseltamivire dirençli virüsler ve influenza virüsünün oseltamivire dirençli laboratuar suşları, N1 ve N2 nöraminidazlarda mutasyonlar içermektedir. Direnç mutasyonları, viral alt tipine özgü olmaya eğilimindedir. 2007 yılında itibaren, mevsimsel H1N1 suşlarında dirençle bağlantılı H275Y mutasyonu yaygın hale gelmiştir. Oseltamivire duyarlılığın azalma oranı ve bu virüslerin prevalansı mevsimsel ve coğrafik olarak değişmektedir. 2008 yılında, H275Y, Avrupa’da mevcut H1N1 influenza izolatlarının %99’undan fazlasında bulunmuştur. 2009 yılı H1N1 influenzası (“domuz gribi”), terapötik ve profilaktik rejimlerde nadiren raporlanan direnç vakaları haricinde, oseltamivire karşı neredeyse eşit dağılmış bir şekilde duyarlıdır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler
Emilim:
Oseltamivir, oseltamivir fosfatın (ön ilaç) oral uygulamasının ardından gastrointestinal sistemden hızla emilmekte ve esasen hepatik esterazlarla büyük oranda aktif metabolitine (oseltamivir karboksilat) dönüşmektedir. Oral dozun en az %75’i aktif metabolit olarak sistemik dolaşıma ulaşır. Ön ilaca maruziyet aktif metabolitin %5’inden azıdır. Ön ilaç ve aktif metabolitin plazma konsantrasyonları dozla orantılıdır ve ilacın yiyecekle birlikte verilmesinden etkilenmemektedir.

Dağılım:
Oseltamivir karboksilatın kararlı haldeki ortalama dağılım hacmi insanlarda yaklaşık 23 litredir. Bu hacim hücre dışı vücut sıvısına eşdeğerdir. Nöraminidaz aktivitesi hücre dışında

bölgelere

dağılmaktadır.

Oseltamivir karboksilatın insan plazma proteinine bağlanması ihmal edilebilir (yaklaşık olarak %3).

Biyotransformasyon:
Oseltamivir, çoğunlukla karaciğerde yerleşmiş olan esterazlarla, büyük ölçüde oseltamivir karboksilata dönüşmektedir. In vitro çalışmalar oseltamivirin ve aktif metabolitinin, ana sitokrom P450 izoformlarının substratı veya inhibitörü olmadığını göstermiştir. In vivo olarak her iki bileşiğin faz 2 konjugatı bulunmamaktadır.

Eliminasyon:
Emilen oseltamivir başlıca olarak (> %>90) oseltamivir karboksilata dönüşerek atılır. Aktif metabolit daha ileri metabolizmaya uğramadan idrarla atılır. Oseltamivir karboksilatın pik plazma konsantrasyonları pek çok olguda 6 ila 10 saatlik yarılanma ömrü ile azalmaktadır. Aktif metabolit renal yolla tamamen atılır. Renal klerens (18.8 L/saat), glomerüler fıltrasyon

hızını (7.5 L/saat) aşmaktadır ve bu da glomerüler fıltrasyonunun yanı sıra tübüler sekresyonun da olduğunu göstermektedir. Radyasyonla işaretlenmiş oral dozun %20’den azı feçesle atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Oseltamivir ve aktif metaboliti olan oseltamivir karboksilatın farmakokinetiği doğrusaldır. Oseltamivir ve oseltamivir karboksilatın plazma konsantrasyonlarındaki artışları, 20 ila 1000 mg aralığında tek doz uygulama ardından oluşan doz artışlarıyla ve 75 mg ila 450 mg aralığında 5 gün boyunca günde iki kez tekrarlanmış uygulama ardından oluşan doz artışlarıyla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği:
Farklı seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalara 5 gün boyunca günde iki kez 100 mg ENFLUVİR uygulaması, aktif metabolit konsantrasyonu ile renal fonksiyon bozukluğunun ters orantılı olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:
In vitro çalışmalar, karaciğer yetmezliği olan hastalarda ne oseltamivire maruziyette belirgin bir artış veya ne de aktif metabolitine maruziyette belirgin bir düşüş beklenmediği sonucuna varmıştır (bkz. bölüm 4.2).

Geriyatrik hastalar:
Yaşlı hastalar (65-78 yaş arası) ile karşılaştırılabilir dozlarda ENFLUVİR verilen genç

metabolit

konsantrasyonunun %25 -35 daha fazla olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalarda ilacın yarılanma süreleri, genç yetişkinlerle yaklaşık aynı değerlerde bulunmuştur. İlaca maruziyet ve tolerans açısından, yaşlı hastalarda, orta şiddette veya ciddi renal yetmezlik kanıtı bulunmadıkça (kreatinin klerensi 60 mL/dak’ın altında değilse), doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalar:
1 yaş ve üstündeki bebekler ve çocuklar
Oseltamivirin farmakokinetiği 1-16 yaşındaki bebeklerde, çocuklarda ve adolesanlarda yapılan tek doz farmakokinetik çalışmalarında değerlendirilmiştir. Çoklu doz farmakokinetiği az sayıda çocuğun katıldığı bir klinik etkililik çalışmasında çalışılmıştır. Verilen mg/kg doz için küçük çocukların, daha düşük maruziyete neden olacak şekilde, ön ilacı ve aktif metaboliti, yetişkinlere göre daha hızlı elimine ettiği görülmüştür. 2 mg/kg’lık doz verilen çocuklar ile 75 mg’lık (yaklaşık 1 mg/kg) tek kapsül alan yetişkinler karşılaştırıldığında, karşılaştırılabilir oseltamivir karboksilat konsantrasyonları gözlenmiştir. 12 yaş veya üstündeki çocuklarda ve adolesanlarda oseltamivirin farmakokinetiği, yetişkinlerde gözlenen ile benzerdir.

Pandemi sırasında yenidoğanlar ve 1 yaşından küçük bebeklerde influenzanın önlenmesi Simülasyonlarda 1 yaşından küçük yenidoğanlarda günde bir kez 3 mg/kg dozun sağladığı maruziyetin, yetişkinlere günde bir kez 75 mg dozla görülen maruziyetle aynı aralıkta veya daha fazla olduğu görülmüştür. Maruziyet, 1 yaşından küçük bebeklerde (günde iki kez 3mg/kg) tedavide sınırları aşmamaktadır ve karşılaştırılabilir güvenlik profili göstermesi beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.8) 1 yaşından küçük bebeklerde profilaksi klinik çalışması yapılmamıştır.

Yenidoğanlar ve 1 yaşından küçük bebekler
ENFLUVİR’in farmakokinetiği, farmakodinamiği ve güvenliliği 1 yaşından küçük bebeklerde (n=135) yapılan 2 kontrolsüz açık etiketli çalışmada değerlendirilmiştir. Vücut ağırlığına göre düzeltilmiş aktif metabolit klerens oranı 1 yaşın altında azalmaktadır. En küçük yenidoğanlarda metabolitlere maruziyet daha çok farklılık göstermiştir. Mevcut veriler 0-12 aylık yenidoğanlarda 3 mg/kg dozun sağladığı maruziyetin, çocuklar ve yetişkinlerde görülen klinik olarak etkili maruziyete benzer olduğunu göstermektedir (bkz. bölüm 4.1 ve 4.2). Bildirilen advers olaylar, daha büyük çocuklardan elde edilen güvenlik profili ile tutarlıdır. 1 aylıktan küçük bebeklerde influenza önlemi sonrası ENFLUVİR kullanımına ilişkin halihazırda mevcut veri bulunmamaktadır. 12 yaş altı çocuklarda influenza epidemisi sırasında önlem ile ilgili çalışmalar bulunmamaktadır.

Gebeler
Ortak popülasyon farmakokinetik çalışmaları, mevcut ENFLUVİR doz rejimininde aktif metabolite maruziyetin gebelerde gebe olmayan kadınlara oranla daha düşük olduğunu göstermektedir (tüm trimesterlerde ortalama %30). Ancak beklenen düşük maruziyet, engelleyici konsantrasyonun (IC95) üstünde ve influenza virüsü için terapötik seviyede kalmaktadır. Buna ek olarak, gözlemsel çalışmalarda mevcut doz rejiminin bu hasta popülasyonunda yarar sağladığına dair bulgular mevcuttur. Bu nedenle, influenza tedavisi veya profilaksisi için gebelerde doz ayarlanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.6).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Preklinik veriler, gerçekleştirilen klasik güvenlik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmaları baz alındığında insanlar için herhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır. Konvansiyonel rodent (kemirgen) karsinojenisite çalışmalarının bulgularına göre, kullanılan rodent türleri için tipik olan bazı tümörlerin insidansında doza bağlı bir artış eğilimi vardır. Bu bulgular, maruziyet sınırları insanda kullanımda beklenen maruziyetle bağlantılı olarak dikkate alındığında, benimsenen terapötik endikasyonlarda ENFLUVİR’in fayda-riskini değiştirmemektedir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla maksimum 1500 mg/kg/gün ve 500 mg/kg/gün dozlarında teratoloji çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Fetal gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Maksimum 1500 mg/kg/gün dozu ile sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen bir fertilite çalışmasında her iki cinsiyet için de herhangi bir advers etki ortaya konmamıştır. Prenatal ve postnatal sıçan çalışmalarında, 1500 mg/kg/gün dozunda doğumlarda gecikme kaydedilmiştir: İnsan maruziyeti ve sıçanlardaki maksimum etki görülmeyen doz (500 mg/kg/gün) arasındaki güvenlik sınırı sırasıyla oseltamivir için 480 katı ve aktif metabolit için 44 katıdır. Sıçanlardaki ve tavşanlardaki fetal maruziyet anne sıçan maruziyetinin yaklaşık %15 ile 20’sini teşkil etmiştir.

Emziren sıçanlarda oseltamivir ve aktif metabolit süte geçmiştir. Oseltamivirin veya aktif metabolitinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlara ait verilerin ekstrapolasyonu, ilgili bileşikler için sırasıyla 0.01 mg/gün ve 0.3 mg/gün’lük tahminler ortaya koymaktadır.

Kobaylarda gerçekleştirilen bir “maksimizasyon” çalışmasında, oseltamivire karşı bir deri hassasiyeti potansiyeli tespit edilmiştir. Formüle edilmemiş etkin madde ile tedavi edilen hayvanların yaklaşık %50’sinde maruz bırakılan hayvanların tespitini takiben eritema görülmüştür. Tavşanların gözlerinde geri dönüşümlü iritasyon tespit edilmiştir.

Oseltamivir fosfat tuzunun çok yüksek oral tek dozları, test edilen en yüksek dozuna kadar (1310 mg/kg), yetişkin sıçanlarda hiçbir reaksiyona sahip değilken, bu dozlar 7 günlük jüvenil sıçan yavrularında, ölüm dahil, toksisiteler ile sonuçlanmıştır. Bu reaksiyonlar 657 mg/kg ve daha yüksek dozlarda görülmüştür.

Kronik tedaviyi takiben dahil olmak üzere, 500 mg/kg dozda (7. ve 21. günler arasında post partum uygulanan 500 mg/kg/gün), hiçbir advers etki görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

Yardımcı maddelerin listesi

Sorbitol (E420),
Titanyum dioksit (E 171),
Sodyum benzoat (E 211),
Ksantan zamkı (E 415),
Sodyum dihidrojen sitrat (E 331),
Trisodyum sitrat
Sakarin sodyum (E 954),
Nane Aroması
Karışık meyve aroması

Geçimsizlikler

Geçerli değil.

Raf ömrü

Oral süspansiyon tozu: 24 ay.

Sulandırdıktan sonra: 10 gün (25°C’nin altındaki oda sıcaklığında) veya 17 gün (buzdolabında 2°C-8°C’de).

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

Oral süspansiyon tozunu 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Sulandırılmış ürünün saklanması için bölüm 6.3’e bakınız.

Ambalajın niteliği ve içeriği

ENFLUVİR 12 mg/ml oral süspansiyon için toz, şişede, bir adet plastik ölçülü kap (52 ml), oral uygulama için plastik oral doz şırıngası ve 5 ml’lik şurup kaşığı ile birlikte.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Oral süspansiyonun hazırlanışı
ENFLUVİR süspansiyonun hastaya verilmeden hemen önce bir eczacı tarafından hazırlanması tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.2).

Yalnızca paketin içinden çıkan şırınga kullanılmalıdır.

1.Ağzı kapalı şişeye tozlar serbest hale gelinceye kadar birkaç kez hafifçe vurunuz. 2.Ölçülü kabı (ölçülü kap şişenin üzerinde mevcuttur) işaretli noktaya kadar doldurarak, 52 mL içme suyu ölçünüz.

3.52 mL içme suyunu şişeye ekleyiniz ve şişenin ağzını kapatarak ağzı kapalı şişeyi 15 saniye iyice çalkalayınız.

4.Şişenin kapağını kaldırınız ve şırıngayı içeriye itiniz.

Kullanma Talimatı ve oral doz şırıngası/ kaşık hastaya verilmelidir. Şişe etiketine sulandırılmış süspansiyonun son kullanma tarihini yazmanız tavsiye edilir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ
ATABAY KİMYA SAN. TİC. A. Ş.

Acıbadem, Köftüncü Sok. No:1
34718 Kadıköy/İSTANBUL

8.RUHSAT NUMARASI:
227/59

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.12.2010
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ