DIANE-35 21 DRAJE

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
▼Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DIANE ® 2 mg/35 mcg kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
2 mg siproteron asetat
0,035 mg etinilestradiol
Yardımcı maddeler:
30,965 mg laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)
19,371 mg sukroz

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Kaplı tablet
Bej renkli, bombeli, yuvarlak tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
•Doğurganlık çağındaki kadınlarda androjen duyarlılığına bağlı orta dereceli ila şiddetli akne (sebore ile birlikte veya tek başına) ve/veya hirsutizm tedavisi.

•Akne tedavisinde yalnızca topikal veya sistemik antibiyotik tedavisinin başarısız olduğu durumlarda.

•Hormonal kontraseptif gibi etki gösterdiğinden, diğer hormonal kontraseptiflerle birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:
DIANE ovülasyonu inhibe eder ve böylece gebeliği önler. DIANE kullanan hastalarda ek bir hormonal kontraseptif, hasta aşırı doz hormona maruz kalacağından ve aşırı doz alımı etkili kontrasepsiyon için gerekli olmadığından kullanılmamalıdır.

Kullanım süresi
Semptomların hafiflemesine kadar geçen süre en az üç aydır. Tedaviyi sürdürme ihtiyacı, tedavi eden hekim tarafından düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:
Oral kullanım
İlk tedavi kürü: Menstrual siklusun ilk gününde başlanmak üzere 21 gün boyunca, her gün 1 tablet (menstrüasyonun ilk günü 1. gün olarak sayılır) alınır.

Sonraki kürler: Sonraki her küre, ilk tedavi kürü olan 21 günlük uygulamayı takiben, tablet kullanılmadan geçen 7 günün ardından başlanır.

DIANE’in kontraseptif olarak kullanıldığı durumlarda, yukarıdaki koşullara kesin olarak uyulmalıdır. Tablet alınmayan dönemde beklenen çekilme kanaması görülmezse, sonraki pakete geçilmeden önce gebelik olasılığı ortadan kaldırılmalıdır.

Kontraseptif etkinlik için, oral yolla kullanılan bir kontraseptiften DIANE’e geçiş durumunda aşağıdaki talimatlara uyulmalıdır:

21 günlük kombine oral kontraseptiflerden (KOK) geçiş: İlk DIANE önceki oral kontraseptif kürünün bitimini takiben, ilk gün hemen alınmalıdır. Ek kontraseptif önlemler gerekli değildir. DIANE’in ilk paketi kullanılırken kanama meydana gelmeyecektir. İlk paketin bitiminden sonra kanama başlayacaktır.

28 günlük KOK’lardan geçiş: DIANE, günlük hap paketindeki son aktif hap alımını takip eden gün alınmalıdır. Ek kontraseptif önlemler gerekli değildir.

Yalnızca progesteron içeren haplardan geçiş: İlk DIANE tablet, o gün progesteron içeren hap alınmış bile olsa, kanamanın başladığı ilk gün alınmalıdır. Ek kontraseptif önlemler gerekli değildir. Kalan progesteron içeren haplar atılmalıdır.

Doğum veya düşük sonrası kullanım: Gebelik sonrasında hasta tamamen yürüyebilir durumdaysa ve doğumsal bir komplikasyonu yoksa, DIANE kullanımına, doğumdan 21 gün sonra başlanılabilir. İlacın alındığı ilk 7 gün, ek kontraseptif önlemler alınmalıdır. Doğum sonrası ilk ovulasyon, ilk kanamadan önce gerçekleşebileceği için, doğum ve ilk tedavi kürü arasındaki dönemde başka bir kontrasepsiyon yöntem kullanılmalıdır. DIANE laktasyon süresince kontrendikedir. İlk trimester düşüğünden sonra DIANE’e hemen başlanılabilir. Bunun anlamı ilk tabletin alınmasıyla birlikte doğum kontrolü başlamış olacağıdır. Bu durumda ek bir kontraseptif önlem gerekli değildir. Doğumu veya ikinci trimestr düşüğünü takiben 21-28. günlerde başlanması önerilir. Daha sonra başlandığı takdirde tablet alımının ilk 7 günü ek bir bariyer yöntemi kullanılmalıdır. Eğer o zamana kadar ilişki gerçekleştiyse, DIANE kullanımına başlamadan önce gebelik ekarte edilmeli veya ilk menstrüel kanama beklenmelidir.

İlave kontrasepsiyonun gerekli olduğu özel durumlar:

Yanlış uygulama: Tablet alımı unutulduğunda, alımı geciken tablet hemen alınmalıdır. Tablet, 12 saatlik doğru süre içerisinde alınabilirse, tabletin kontraseptif koruyucu özelliği değişmez. Ancak daha uzun süreli gecikmelerde, ek kontrasepsiyon gerekir. Bu durumda yalnızca en yakın zamanlı gecikmiş tablet alınmalı, daha önce unutulan tablet/tabletler atlanmalı ve 7 gün boyunca tablet alımına devam ederken, ek olarak hormonal olmayan kontrasepsiyon metodu (ritim veya sıcaklık metodu dışındaki) uygulanmalıdır. Ek olarak, paket içerisindeki son 7 günlük tablet/tabletlerin alımı unutulursa, sonraki pakete geçmeden önceki ara verilmemelidir. Bu durumda çekilme kanamasının yeni paket bitene kadar olması beklenmez. Tabletlerin alındığı günlerde bazı ara kanamalar oluşabilir; ancak, bu klinik olarak önemli değildir. Hastada, ikinci paket bitimini takiben, tablet kullanılmayan ara dönemde beklenen çekilme kanaması gerçekleşmezse, sonraki pakete geçilmeden önce, gebelik olasılığı ortadan kaldırılmalıdır.

Gastrointestinal bozukluk: Kusma ve diyare hali oral kontraseptiflerin tam emilimini engelleyerek etkilerini azaltabilir. Böyle bir durumda mevcut paketteki tabletlerin kullanımına devam edilmelidir. Ek olarak, hormonal olmayan (ritim veya sıcaklık metodu dışındaki) kontrasepsiyon metodu gastrointestinal bozukluğun devam ettiği sürece ve onu takip eden 7 gün boyunca kullanılmalıdır. Eğer, bu 7 günlük süre içerisinde paketteki tüm tabletler biter ise, bir sonraki pakete ara verilmeden başlanmalıdır. Bu durumda çekilme kanamasının ikinci paket bitimine kadar olması beklenmez. Hastada, ikinci paket bitimini takiben, tablet kullanılmayan ara dönemde beklenen çekilme kanaması gerçekleşmezse, sonraki pakete

geçilmeden önce, gebelik olasılığı ortadan kaldırılmalıdır. Gastrointestinal bozukluğun uzadığı durumlarda, diğer kontrasepsiyon yöntemleri düşünülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği: DIANE böbrek yetmezliği olan hastalarda özel olarak araştırılmamıştır. Mevcut veriler bu hasta popülasyonu için tedavide bir değişiklik yapılmasını göstermemektedir.

Karaciğer yetmezliği: DIANE şiddetli karaciğer hastalıkları olan kadınlarda kontrendikedir. Ayrıca ‘4.3 Kontrendikasyonlar’ bölümüne bakınız.

Pediyatrik popülasyon: DIANE yalnızca menarştan sonra endikedir.

Geriyatrik popülasyon:Uygulanabilir değildir. DIANE menopozdan sonra endike değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar
Östrojen/progesteron kombinasyonları içeren preparatlar aşağıdaki koşulların varlığında kullanılmamalıdır ve kullanımları sırasında bunlardan herhangi biri ortaya çıkacak olursa, tedavi hemen kesilmelidir.

• Etkin ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,
Diğer hormonal kontraseptiflerle eşzamanlı kullanım (bkz. Bölüm 4.1), •
• Geçmişte veya devam etmekte olan venöz tromboz (derin venöz tromboz, pulmoner embolizm),
•
Geçmişte veya devam etmekte olan arteriyel tromboz (örn. miyokard enfarktüsü) ya da ön belirtileri (örn. anjina pektoris ve geçici iskemik atak),
Serebrovasküler kaza bulgusu veya öyküsü, •
• Venöz veya arteriyel trombozla ilgili şiddetli veya birden fazla risk faktörünün varlığı (bkz. Bölüm 4.4), örneğin;
•Vasküler semptomların eşlik ettiği diyabet,
•Şiddetli hipertansiyon,
•Şiddetli dislipoproteinemi.

Aktifleşmiş protein (APC) direnci, antitrombin-III eksikliği, protein C eksikliği, protein S •
eksikliği, hiperhomosisteinemi ve antifosfolipid antikorları (antikardiyolipin antikorları, lupus antikoagülanı) gibi venöz veya arteriyel trombozla ilgili kalıtsal veya edinilmiş yatkınlık,
• Fokal nörolojik belirtili migren öyküsü,
•
Karaciğer fonksiyon değerleri normale dönmediği sürece aktif viral hepatit ve şiddetli siroz gibi şiddetli karaciğer hastalığı varlığı veya öyküsü,
• Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir vedasabuvir içeren tıbbi ürünler, glecaprevir / pibrentasvir veya sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir içeren tıbbi ürünler ve bunların kombinasyonlarını içeren doğrudan etkili antiviral (DEA) tıbbi ürünlerin kullanımı (bkz.

Bölüm 4.5),
• Karaciğer tümörü varlığı veya öyküsü (iyi veya kötü huylu),
• Devam eden meme kanseri veya meme kanseri öyküsü,
• Menenjiyom veya menenjiyom öyküsü,
• Tanı konulmamış vajinal kanamanın altında yatan şüpheli nedenler araştırılmalıdır.

• Bilinen gebelik varlığı veya gebelik şüphesi (bkz. Bölüm 4.6), • Laktasyon (bkz. Bölüm 4.6).

DIANE erkeklerde kullanılmaz.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Tıbbi Muayene

Oral kontraseptif kullanmaya başlamadan önce (ve sonrasında düzenli aralıklarla) her bir kadının ve ailesinin tıbbi öyküsü değerlendirilmelidir. Fizik muayene bu şekilde ve bu ürünle ilgili kontrendikasyonlar (Bölüm 4.3) ile uyarılar (Bölüm 4.4) doğrultusunda yönlendirilmelidir. Bu değerlendirmelerin içeriği ve sıklığı ilgili kılavuzlar doğrultusunda olmalı ve kadına özgü şekilde uyarlanmalı, ancak kan basıncı ölçümünü içermeli, doktorun gerekli görmesi halinde meme, batın ve pelvik incelemelerinin yanı sıra servikal sitoloji değerlendirilmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce gebelik olasılığı dışlanmalıdır.

Uyarılar

DIANE, aylık döngünün 21 günü süresince kullanılmak üzere progesteron olarak siproteron asetat, östrojen olarak etinilestradiol içermektedir. KOK benzeri bir bileşime sahiptir.

Kullanım süresi

Semptomların hafiflemesine kadar geçen süre en az üç aydır. Tedaviyi sürdürme ihtiyacı, tedavi eden hekim tarafından düzenli olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Kadınlara DIANE’in HIV enfeksiyonlarına (AIDS) ve diğer cinsel yolla bulaşan hastalıklara karşı koruma sağlamadığı söylenmelidir.

Sıkı tıbbi gözetim gerektiren durumlar

Aşağıdaki durum/risk faktörlerinin mevcut olması halinde, hastaya özgü olası risklere karşın DIANE kullanımına ilişkin yarar tartışılmalı ve DIANE kullanmaya başlamadan önce hastayla kullanım konusu değerlendirilmelidir. Bu durum veya risk faktörlerinin herhangi birinin ilk kez ortaya çıkması, şiddetlenmesi veya alevlenmesi halinde hasta hekimiyle irtibata geçmelidir. Doktor da DIANE kullanımına devam edilip edilmemesi konusunda karar vermelidir.

•Hafif vasküler hastalık veya hafif nefropati, retinopati ya da nöropatiyle birlikte diyabet •Sistolik kan basıncı >140 ila 159 mm Hg veya diyastolik kan basıncı >90 ila 94 mm Hg olacak şekilde yeterli düzeyde kontrol edilen hipertansiyon (bkz. ayrıca Bölüm 4.4 DIANE’in derhal kesilmesini gerektiren nedenler)
•Porfiria
•Klinik depresyon
•Obezite
•Migren
•Kardiyovasküler hastalıklar
•Kloazma
Depresyon veya yukarıda bahsedilen durumların herhangi birine ilişkin öyküsü olan hastalar DIANE tedavisi sırasında takip edilmelidir.

Depresif duygudurumu ve depresyon hormonal kontraseptif kullanımıyla sık görülen yan etkilerdir (bkz. Bölüm 4.8). Depresyon ciddi olabilir ve intihar davranışı ve intihar için iyi bilinen bir risk faktörüdür. Duygudurum dalgalanmaları ve depresif semptomlar olması halinde, bu semptomlar tedavinin başlamasından kısa bir süre sonra ortaya çıksa dahi kadınlara doktorlarına başvurmaları önerilmelidir.

DIANE’in derhal kesilmesini gerektiren nedenler

Oral kontrasepsiyonu keserken, gerekli olması halinde kontraseptif korumanın sürdürülmesini sağlamak için hormonal olmayan kontrasepsiyon kullanılmalıdır.

1.Migren ağrılarının ilk kez ortaya çıkması veya şiddetlenmesi veya olağan olmayan sıklıkta veya şiddette baş ağrılarının oluşması
2.Ani görme veya duyma bozuklukları veya diğer algısal bozukluklar durumu
3.Tromboz veya kan pıhtılarına ilişkin ilk belirtiler (örn., bacak/bacaklarda şişme veya olağan olmayan ağrı, nefes alırken hissedilen keskin ağrı veya nedensiz öksürmeler). Göğüste ağrı ve darlık hissi.

4.Elektif majör operasyonlardan en az dört hafta önce (örn., abdominal veya ortopedik), bacaklara herhangi bir cerrahi müdahale uygulanması halinde, varislerin medikal tedavisi veya uzun süreli hareketsizlik durumunda; örn., kaza veya operasyon sonrası durumlar.

Tamamen iyileştikten sonraki 2 hafta boyunca ilaca başlanılmamalıdır. Acil cerrahi müdahalenin gerektiği durumlarda, genellikle trombotik profilaksi uygulanır; örn.,subkutan heparin.

5.Sarılık, hepatit ve tüm vücutta kaşıntı
6.Kan basıncında belirgin artış
7.Şiddetli depresyon başlangıcı
8.Şiddetli üst abdominal ağrı veya karaciğerde büyüme
9.Hormonal kontraseptif kullanımı veya gebelik sırasında bozulduğu bilinen koşullarda belirgin kötüleşme (bkz. Bölüm 4.4 ‘Diğer Durumlar’ başlığı altındaki ‘Gebelik veya önceki KOK veya DIANE kullanımı sırasında kötüleşen durumlar’)
10.Gebelik hemen kesilmesini gerektiren nedenlerden biridir (bkz. Bölüm 4.6).

Dolaşım bozuklukları
•DIANE kullanımı, venöz tromboembolizm (VTE) riskini bu ilacın kullanılmaması durumuna kıyasla arttırmaktadır. Artan VTE riskinin en yüksek olduğu dönem DIANE kullanımına başlandıktan sonraki bir yıllık dönem veya doğum kontrol hapı kullanımına en az bir ay ara verildikten sonra tedaviye başlanan veya tedavinin değiştirildiği dönemdir. Venöz tromboembolizm olgularının %1-2’si ölümcül olabilmektedir.

•Epidemiyelojik çalışmalar, VTE insidansının DIANE kullanan kişilerde levonorgestrel içeren KOK kullanan kişilerden 1,5 ila 2 kat yüksek olduğunu ve desogestrel/gestoden/drospirenon içeren KOK’lara ilişkin riske benzer olabileceğini göstermiştir.

•DIANE kullananlar arasında polikistik over sendromuyla ilişkili durumda olduğu gibi kardiyovasküler riskin doğuştan artmış olduğu hastalar olabilir.

•Epidemiyolojik çalışmalar hormonal kontraseptif kullanımını arteriyel tromboembolizm (miyokard enfarktüsü, geçici iskemik atak) riskindeki artışla da ilişkilendirmiştir.

•Son derece nadir olmakla birlikte, hormonal kontraseptif kullananlarda diğer kan damarlarında (örn. Hepatik, mezenterik, renal, serebral veya retinal ven ve arterlerde) tromboz geliştiği bildirilmiştir.

•Venöz veya arteriyel tromboz ya da serebrovasküler olay semptomları arasında; tek taraflı olağan dışı bacak ağrısı/ bacakta şişme; göğüste ani ve şiddetli ağrı (sol kola yayılıp yayılmasına bakılmaksızın); ani soluksuzluk; aniden başlayan öksürük; herhangi bir olağan dışı, şiddetli, uzun süreli baş ağrısı; ani kısmi veya tam görme kaybı; diplopi; geveleyerek konuşma veya afazi; vertigo; fokal nöbetlerde birlikte veya nöbet olmaksızın bayılma; aniden başlayan, vücudun bir tarafını veya tamamını etkileyen güçsüzlük ya da belirgin uyuşukluk; motor bozukluklar; ‘akut’ abdomen yer alabilir.

•Venöz tromboembolik olay riski aşağıdaki durumlarda artmaktadır:
-Artan yaş;
-Sigara kullanımı (risk özellikle 35 yaş üzerindeki kadınlarda tiryakilikle ve yaşın ilerlemesiyle daha da artmaktadır). 35 yaş üzerinde olup DIANE kullanmak isteyen kadınlarda kesinlikle sigara içmemeleri önerilmelidir;
-Pozitif aile öyküsü (kardeş veya ebeveynde nispeten genç yaşta venöz tromboembolizm gelişmesi). Kalıtsal yatkınlıktan şüphelenilmesi halinde, kadının herhangi bir hormonal kontraseptif kullanımıyla ilgili karar vermeden önce bir uzmana sevk edilmesi gerekmektedir;
-Uzun süreli hareketsizlik, majör ameliyat, herhangi bir bacak ameliyatı veya majör travma. Bu durumlarda kullanımının bırakılması (elektif ameliyat durumunda en az dört hafta önceden) ve hareketin tamamen kazanılmasından sonraki iki haftaya kadar tekrar başlanılmaması önerilebilir. DIANE kullanımının kesilmemiş olduğu durumlarda antirombotik tedavi düşünülmelidir.

-Obezite (vücut kitle indeksinin 30 kg/m2 ’den fazla olması).

Venöz tromboembolizmde yüzeysel tromboflebit ve varikoz venlerin olası rolü konusunda herhangi bir görüş birliği yoktur.

•Arteriyel tromboembolik komplikasyon veya serebrovasküler olay riski aşağıdakilerle artmaktadır:
-Artan yaş;
-Sigara kullanımı (risk özellikle 35 yaş üzerindeki kadınlarda tiryakilikle ve yaşın ilerlemesiyle daha da artmaktadır) 35 yaş üzerinde olup DIANE kullanmak isteyen kadınlara kesinlikle sigara içmemeleri önerilmelidir;
-Dislipoproteinemi;
-Obezite (vücut kitle indeksinin 30 kg/m2 ’den fazla olması);
-Hipertansiyon;
-Migren;
-Valvüler kalp hastalığı;
-Atriyal fibrilasyon;
-Pozitif aile öyküsü (kardeş veya ebeveynde nispeten genç yaşta arteriyel tromboz gelişmiş olması) Kalıtsal yatkınlıktan şüphelenilmesi halinde, kadının herhangi bir hormonal kontraseptif kullanımıyla ilgili karar vermeden önce bir uzmana sevk edilmesi gerekmektedir.

•Dolaşımla ilgili advers olaylarla ilişkilendirilmiş olan diğer tıbbi durumlar arasında diyabet, sistemik lupus eritematozus, hemolitik üremik sendrom, kronik inflamatuvar bağırsak hastalığı (örn. Crohn hastalığı veya ülseratif kolit) ve orak hücreli anemi vardır. •Lohusalık döneminde tromboembolizm riskinin arttığı mutlaka dikkate alınmalıdır (‘Gebelik ve Emzirme’ ile ilgili bilgi için bkz. Bölüm 4.6).

•DIANE kullanımı sırasında migrenin sıklık veya şiddetinde artış olması (serebrovasküler olaya ilişkin ön belirti olabilir) DIANE kullanımın derhal kesilmesini gerektirebilir.

•DIANE kullanan kadınların olası tromboz semptomlarıyla karşılaşmaları halinde doktorlarıyla irtibata geçmeleri gerektiği özellikle vurgulanmalıdır. Trombozdan şüphelenilmesi veya doğrulanması halinde, DIANE kullanımı kesilmelidir. Antikoagülan tedavinin (kumarinler) teratojenisitesi nedeniyle uygun kontrasepsiyona başlanmalıdır.

Dolaşım olaylarını etkileyen diğer faktörler
Akne veya orta derecede şiddetli hirsutizme yönelik tedavi olarak DIANE kullanan hastalar genellikle polikistik over sendromu gibi kardiyovasküler riskin doğuştan artmış olduğu bireylerdir.

Venöz veya arteriyel trombozla ilgili kalıtsal veya edinilmiş yatkınlık göstergesi olabilen biyokimyasal faktörler arasında APC direnci, hiperhomosisteinemi, antitrombin-III eksikliği, protein C eksikliği, protein S eksikliği, antifosfolipid antikorları (antikardiyolipin antikorları, lupus antikoagülanı) yer almaktadır.

Risk/yarar değerlendirmesi yaparken, hekim bir duruma yönelik yeterli tedavinin ilişkili tromboz riskini azaltabileceğini ve gebelikle ilişkili riskin KOK veya DIANE kullanımı ile ilişkili riskten daha yüksek olduğunu hesaba katmalıdır.

Tümörler
Diğer birçok steroidlerde olduğu gibi, DIANE’in de çok yüksek dozda verilmesiyle, sıçan karaciğerinde karsinom dahil tümör insidansında artışa neden olduğu bulunmuştur. Bu bilginin insanlarla ilişkisi bilinmemektedir.

Birçok epidemiyolojik çalışma KOK kullanan kadınlarda over, endometrium, serviks ve meme kanseri riskiyle ilgili bilgi sağlamıştır. Kanıtlar yüksek dozda KOK’ların over ve endometrium kanseri bakımından önemli oranda koruma sağladığını açıkça ortaya koymaktadır. Bununla birlikte, düşük doz KOK’ların veya DIANE’in aynı düzeyde koruyucu etki sağlayıp sağlamadığı net değildir.

Meme kanseri

54 epidemiyolojik çalışmanın meta analizleri sonucu, halen KOK kullanan kadınlarda tanı konan meme kanseri relatif riskinde (RR=1,24) hafif bir artış olduğunu göstermektedir. Gözlenen artmış risk örneğin, KOK kullananlarda meme kanserinin daha erken tanısına, KOK’ların biyolojik etkilerine veya bu ikisinin kombinasyonuna bağlı olabilir. Meme kanseri tanısı almış halen KOK kullanan veya son on yıl içinde KOK kullanmış kadınlarda, KOK kullanmamış kadınlara oranla memede lokalize olması olasılığı daha yüksektir.

Meme kanseri 40 yaşın altındaki kadınlarda, KOK kullanmış olsun ya da olmasın seyrek görülür. Arka plandaki riskler yaşla birlikte artarken halen KOK kullanan veya KOK kullanmış kadınlardaki meme kanseri tanılarındaki artış, tüm meme kanseri riski ile karşılaştırıldığında düşüktür (grafiğe bakınız).

KOK kullanıcılarında meme kanseri için en önemli risk faktörü kadının KOK’u bırakma yaşıdır; bırakma yaşı daha büyük kadınlarda, meme kanseri tanısı daha fazladır. Kullanım süresi daha az önemlidir ve 10 yıl kullanım aşırı risk oluşturmadığı gibi risk aşımı da KOK kullanmayı bıraktıktan sonra 10 yıl içinde kaybolur.

Meme kanseri riskindeki olası artış KOK kullanan kadınlara anlatılmalı, kombine oral kontraseptiflerin diğer kanser riski oluşumlarına (over ve endometriyum kanseri) karşı önemli koruma sağlıyor olması göz önüne alınarak yarar ve risk değerlendirilmelidir.

Hiç KOK kullanmamış olan 10.000 kadında meme kanseri tanısı alanların sayısına kıyasla 5 yıllık KOK kullanımı ve kullanım sonrası 10 yıla kadar olan süre içinde meme kanseri tanısı alan 10.000 kadına ilişkin tahmini kümülatif sayı:

Serviks kanseri
Serviks kanseriyle ilgili en önemli risk faktörü kalıcı HPV enfeksiyonudur. Bazı epidemiyolojik çalışmalar uzun süreli KOK kullanımının bu risk artışını daha da artırabileceğini göstermiş olmakla birlikte, bu bulgunun etki karışımı yapan faktörlere, örn. servikal tarama ve bariyer kontraseptif kullanımı dahil cinsel davranışa ne ölçüde atfedilebileceği tartışmalı bir konudur.

Karaciğer kanseri
Hormonal maddelerin (DIANE’in içeriğinde bulunanlar gibi) kullanımından sonra, izole durumlarda hayati tehlike oluşturan ve intraabdominal kanamaya neden olan karaciğer tümörleri (seyrek olarak benign ve daha seyrek olarak malign) gözlenmiştir. Üst abdomende şiddetli şikayetler, karaciğer büyümesi veya intraabdominal kanama belirtileri meydana gelirse, ayırıcı tanıya karaciğer tümörü de dahil edilmelidir.

Menenjiyom
Özellikle 25 mg ve üzeri yüksek dozlarda ve uzun süreli siproteron asetat kullanımı ile ilişkili olarak menenjiyomların (tekli ve birden fazla) ortaya çıktığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bir hastaya menenjiyom teşhisi konulursa, ihtiyati tedbir olarak DIANE dahil olmak üzere siproteron içeren tüm tedaviler durdurulmalıdır.

Diğer durumlar
DIANE kullanımı sırasında birtakım kronik hastalıkların zaman zaman kötüleşmesi olasılığı göz ardı edilemez.

Bilinen hiperlipidemiler
Hipertrigliseridemi veya ilgili aile öyküsü bulunan kadınlarda KOK ya da DIANE kullanımı sırasında pankreatit bakımından risk artışı olabilir.

Hiperlipidemisi olan kadınlar arteriyel hastalık bakımından artmış risk altındadır (bkz. Bölüm 4.4 ‘Dolaşım bozuklukları’). Bununla birlikte, KOK veya DIANE kullanan kadınlarda rutin tarama yapılması uygun değildir.

Kan basıncı
Hipertansiyon inme ve miyokard enfarktüsüyle ilgili bir risk faktörüdür (bkz. Bölüm 4.4 ‘Arteriyel tromboembolik durumlar’). KOK veya DIANE gibi östrojen/progesteron kombinasyonları kullanan birçok kadında kan basıncında hafif artış bildirilmiş olmasına karşın, klinik açıdan anlamlı artış nadiren gözlenmektedir. Bununla birlikte, DIANE kullanımı sırasında kalıcı hipertansiyon gelişmesi halinde, antihipertansif tedavi komplike olmayan hastalar için 160/100 mm Hg düzeyinde, hedef organ hasarı, tanı almış kardiyovasküler hastalık, diyabet ya da kardiyovasküler risk faktörlerinde artış olanlarda ise 140/90 mm Hg düzeyinde başlatılmalıdır. DIANE kullanımına devam edilip edilmemesi konusu daha düşük kan basıncı düzeylerinde kararlaştırılmalıdır ve alternatif kontrasepsiyon tavsiye edilmelidir.

Gebelikle veya önceki KOK veya DIANE kullanımı ile kötüleşen durumlar:

Aşağıdaki durumların hem gebelik hem de bir KOK veya DIANE gibi östrojen/progesteron kombinasyonunun kullanımı ile meydana geldiği veya kötüleştiği bildirilmiştir. Aşağıdakilerin herhangi birinin kullanım sırasında meydana gelmesi halinde, DIANE bırakılmalıdır:

•Kolestaz ile ilişkili sarılık ve/veya kaşıntı

•KOK’lar veya DIANE safra kesesi taşı oluşumu riskini artırabilir veya mevcut hastalığı kötüleştirebilir

•Sistemik lupus eritematozus

•Herpes gestationis

•Otoskleroza bağlı işitme kaybı

•Orak hücre anemisi

•Renal disfonksiyon

•Herediter anjiyoödem

•Epilepsi

•Gebelik sırasında veya önceki KOK kullanımı veya DIANE kullanımı sırasında kadının kötüleşme yaşadığı herhangi bir diğer durum

Anjiyoödem
Eksojen östrojenler, kalıtsal ve edinilmiş anjiyoödem semptomlarını indükleyebilir veya şiddetlendirebilir.

Karaciğer fonksiyonu bozuklukları

Karaciğer fonksiyonlarının akut veya kronik bozuklukları, karaciğer fonksiyonu belirteçleri normale dönene dek KOK veya DIANE kullanımına ara verilmesini gerektirebilir.

Diyabet (vasküler tutulum olmayan)

Vasküler hastalığı olmayan, insüline bağlı diyabetik hastalar DIANE kullanabilir. Ancak tüm diyabetli hastaların arteriyel hastalık bakımından artmış risk altında olduğu unutulmamalı ve KOK veya DIANE reçete edilirken bu durum dikkate alınmalıdır. Mevcut vasküler hastalığı olan diyabetli hastaların DIANE kullanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)

‘KOK’lar veya DIANE gibi östrojen/progesteron kombinasyonları periferik insülin direnci ve glukoz toleransı üzerinde etki gösterebilmekle birlikte, düşük doz KOK (0,05 mg etinilestradiolden az) kullanan diyabetli hastalarda terapötik kürün değiştirilmesiyle ilgili kanıt bulunmamaktadır. Bununla birlikte, diyabetli kadınlar KOK veya DIANE kullanımı sırasında dikkatle izlenmelidir.

Kloazma

Zaman zaman, özellikle kloazma gravidarum öyküsü olan kadınlarda, kloazma ortaya çıkabilmektedir. Kloazma yatkınlığı olan kadınlar DIANE kullanırken güneş veya ultraviyole radyasyon maruziyetinden kaçınmalıdır.

Menstrual değişiklikler

Menstrual akışın azalması:Bu durum olağan dışı değildir ve bazı hastalarda olması beklenir. Elbette önceden şiddetli periyod geçirenlerde bu durum yararlı olabilir.

Menstruasyon atlaması:Bazen çekilme kanaması hiç olmaz. Tabletler doğru olarak alındıysa gebelik olası değildir. Çekilme kanamasında aksama tablete ara verilen dönemde gerçekleşirse, gebelik olasılığı diğer pakete başlanmadan önce ortadan kaldırılmalıdır.

Intermenstrual kanama:Düzensiz kanama (lekelenme veya ara kanama) özellikle kullanımın ilk aylarında ortaya çıkabilir. Bu nedenle, düzensiz kanamaların oluşumu ancak yaklaşık üç döngü süren adaptasyon döneminden sonra önem kazanmaktadır. Önceden düzenli olan döngüler sonrasında kanama düzensizlikleri ortaya çıktığı veya var olan düzensizlikler devam ettiği takdirde, hormonal olmayan nedenler değerlendirilmeli ve malignite veya gebeliğin dışlanması için uygun tanı amaçlı yöntemler kullanılmalıdır. Buna kürtaj da dahildir.

Bazı kadınlarda DIANE kesildikten sonra amenore veya oligomenore (özellikle önceden bu tip sorunları olanlarda) gelişebilir. Kadınlar bu olasılık konusunda bilgilendirilmelidir.

DIANE, 30,965 mg laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmaması gerekir.

Her bir tablet 19,371 mg sukroz içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Etkileşimler

Karaciğer enzimi indükleyiciler

Hepatik enzimleri (özellikle sitokrom P450 3A4) indükleyen ilaçlar kontraseptif steroidlerin metabolizmasını artırdığından ara kanama ve gebeliğe yol açabilir.

Aşağıdaki durumların KOK’lar ve DIANE gibi östrojen/progesteron kombinasyonları ile klinik açıdan önemli etkileşimler sergilediği gösterilmiştir:

Antiretroviral ajanlar
•Ritonavir
•Nelfinavir
•Nevirapin

Antikonvülzanlar

•Barbitüratlar (fenobarbiton dahil)
•Primidon
•Fenitoin
•Karbamazepin
•Okskarbazepin
•Topiramat

Antibiyotikler/antifungaller

•Griseofulvin
•Rifampisin

Bitkisel ürünler

•Sarı kantaron (Hypericum perforatum)

Karaciğer enzimi indükleyicileri ile etkileşimlerin yönetilmesi

Mikrozomal enzimleri uyaran ilaçlarla (özellikle sitokrom P450 3A4) etkileşim gelişebilir, bu etkileşimler cinsiyet hormonu klirensinde artışa neden olabilir, bu durum da kanama ve/veya kontraseptif başarısızlıkla sonuçlanabilir.

Birkaç günlük tedavinin ardından enzim indüksiyonu gözlemlenebilir. En fazla enzim indüksiyonu genellikle birkaç hafta içinde görülür. Enzim indüksiyonu, ilaç tedavisinin kesilmesinin ardından 4 hafta kadar sürebilir.

Bu ilaçlardan herhangi biriyle kısa süreli tedavi alan kadınların geçici olarak KOK’a ilave olarak bir bariyer yöntemi kullanmaları veya diğer bir kontrasepsiyon yöntemi seçmeleri gerekmektedir. Bariyer yöntemi, eşzamanlı ilaç tedavisi ve bunu takip eden 28 gün süresince kullanılmalıdır. Bariyer yönteminin kullanıldığı dönem bir paketin içeriğini geçecek olursa, tablet alınmayan herhangi bir ara verilmeksizin sonraki kutuya başlanmalıdır. Bu durumda, ikinci kutunun sonuna kadar geri çekilme kanaması beklenmemelidir. Hastada ikinci kutunun bitiminden sonraki tablet kullanılmayan aralıkta geri çekilme kanaması olmadığı takdirde, sıradaki kutuya devam edilmeden önce gebelik olasılığı dışlanmalıdır.

Hepatik enzim indükleyicilerle uzun süreli tedavi gören kadınlarda farklı bir kontrasepsiyon yöntemi kullanılmalıdır.

DIANE klirensini artıran maddeler (enzimlerin uyarılmasıyla DIANE etkililiğinin azalması), örn.: Fenitoin, barbitüratlar, primidon, karbamazepin, rifampisin ve muhtemelen oksakarbazepin, topiramat, felbamat, griseofulvin ve sarı kantaron içeren ürünler.

DIANE klirensi üzerine değişken etkilere sahip maddeler; örneğin: DIANE ile birlikte uygulandığında birçok HIV/HCV proteaz inhibitörü ve nükleozid olmayan ters transkriptaz

inhibitörleri plazma östrojen veya progesteron konsantrasyonlarını azaltabilmekte ya da artırabilmektedir. Bu değişiklikler bazı olgularda klinik açıdan anlamlı olabilir.

DIANE klerensini azaltan maddeler (enzim inhibitörleri): Azol antifungaller (örn. itrakonazol, vorikonazol, flukonazol), verapamil, makrolidler (örn. klaritromisin, eritromisin), diltiazem ve greyfurt suyu gibi güçlü ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri östrojenin veya progestinin veya her ikisinin plazma konsantrasyonunu artırabilir.

60 – 120 mg/gün dozlarında etorikoksibin, 0,035 mg etinilestradiol içeren kombine bir hormonal kontraseptif ile eşzamanlı olarak alındığında etinilestradiol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla 1,4 – 1,6 kat arttırdığı görülmüştür.

Diğer ilaçlar üzerine etkiler

Oral kontraseptifler ve DIANE gibi östrojen/progesteron kombinasyonları diğer bazı ilaçların metabolizmasını etkileyebilir. Bunun sonucu olarak, plazma ve doku konsantrasyonları artabilmekte (örn. siklosporin) veya azalabilmektedir (örn. lamotrijin).

İn vitro etinilestradiol hem CYP2C19, CYP1A1 ve CYP1A2’nin geri döndürülebilir inhibitörü, hem de CYP3A4/5, CYP2C8, ve CYP2J2’nin mekanizma temelli inhibitörüdür. Klinik çalışmalarda etinilestradiol içeren bir hormonal kontraseptifin uygulanması, CYP3A4 substratlarının (ör. midazolam) plazma konsantrasyonlarında herhangi bir artışa yol açmaz ya da sadece zayıf bir artışa yol açarken, CYP1A2 substratlarının plazma konsantrasyonları hafif (ör. teofilin) veya orta düzeyde (ör. melatonin ve tizanidin) artabilmektedir.

Not: Olası etkileşimlerin tanımlanması için eşzamanlı ilaçların reçeteleme bilgilerine bakılmalıdır.

Farmakodinamik etkileşimler

Hepatit C virüsü enfeksiyonları (HCV) tedavisi için ombitasvir, paritaprevir, ritonavir veya dasabuvir ve bunların ribavirinle veya ribavirinsiz kombinasyonlarını içeren tıbbi ürünler kullanan hastalarla yapılan klinik çalışmalar sırasında, normalin üst sınırının (ULN) 5 katından daha yüksek seviyede transaminaz (ALT) artışının meydana gelmesi, kombine oral kontraseptifler (KOK) gibi etinilestradiol içeren tıbbi ürünler kullanan kadınlarda önemli ölçüde daha sık görülmüştür. Ayrıca glecaprevir / pibrentasvir veya sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir ile tedavi gören hastalarda, KOK’lar gibi etinilestradiol içeren tıbbi ürünler kullanan kadınlarda ALT yükselmeleri gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Bu nedenle, DIANE kullanıcıları, bu kombinasyonlara sahip ilaç rejimleriyle tedaviye başlamadan önce alternatif bir kontrasepsiyon yöntemine (örneğin, sadece progestajenle kontrasepsiyon veya hormonal olmayan yöntemler) geçmelidir. DIANE, bu kombinasyonlara sahip ilaç rejimleri ile tedaviyi tamamladıktan 2 hafta sonra yeniden başlatılabilir.

Laboratuvar testleri

Oral kontraseptif kullanımı karaciğer, tiroid, adrenal ve renal fonksiyonlara ilişkin biyokimyasal parametreleri, plazma taşıyıcı protein ve lipid/lipoprotein fraksiyonu düzeyleri, karbonhidrat metabolizması parametreleri ve pıhtılaşma ile fibrinoliz parametreleri gibi bazı laboratuvar testlerinin bulgularını etkileyebilir. Dolayısıyla, laboratuvar personeli laboratuvar testleri talep edildiğinde oral kontraseptif kullanımı konusunda bilgilendirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon: DIANE yalnızca menarştan sonra endikedir. Pediyatrik popülasyonda yapılmış etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): DIANE kontraseptif gibi etki gösterdiğinden, kullanıldığı sürece fertiliteyi engeller.

Gebelik dönemi:
Gebelik süresince DIANE’in kullanımı kontrendikedir. DIANE kullanımı sırasında gebelik oluşursa kullanım derhal kesilmelidir.

Laktasyon dönemi:
DIANE kullanımı laktasyon süresince de kontrendikedir. Laktasyon döneminde DIANE kullanımı üretilen süt hacminde azalmaya ve sütün bileşiminde değişime neden olabilir. Etkin maddelerin eser miktarları anne sütüne geçer. Bu miktarlar özellikle doğumdan sonraki ilk 6 haftada bebeği etkileyebilir. Emziren annelere çocuklarını sütten kesene kadar DIANE almamaları söylenmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite:
Hayvan çalışmalarında, dış genital farklılıkların oluştuğu embriyogenez fazında siproteron asetat kullanılması durumunda erkek fetusta feminizasyona neden olabileceği görülmüştür. Her ne kadar bu sonuçların insanlara uyması beklenmese de, gebeliğinin 45. gününden sonra kadınlara DIANE verilmesinin erkek fetüsün feminizasyonuna neden olabileceği olasılığı dikkate alınmalıdır. Buradan çıkan sonuç DIANE ile tedavi için gebelik, mutlak kontrendikasyon sebebidir ve tedaviye başlanmadan önce mutlaka ekarte edilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Bilinmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler
DIANE ile en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar mide bulantısı, abdominal ağrı, kilo artışı, baş ağrısı, depresif ruh hali, duygu durum bozukluğu, meme ağrısı, meme hassasiyetidir. Kullanıcıların ≥ %1’inde meydana gelir.

Ciddi advers reaksiyon tromboembolizmdir.

Advers reaksiyonlar, aşağıda sistem-organ sınıfı (MedDRA) ve sıklık derecesine göre listelenmektedir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek: Aşırı duyarlılık
Kalıtsal ve edinilmiş anjiyoödemin semptomlarında alevlenme*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan: Sıvı tutulumu
Hipertrigliseridemi*

Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Depresif duygu durumu, duygu durum değişiklikleri Yaygın olmayan: Libido azalması
Seyrek: Libido artışı

Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı
Yaygın olmayan: Migren
Korea alevlenmesi*

Göz hastalıkları
Seyrek: Kontakt lense toleranssızlık

Vasküler hastalıkları
Seyrek: Tromboembolizm
Kan basıncında artış*

Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Bulantı, karın ağrısı
Yaygın olmayan: Kusma, diyare
Crohn hastalığı*, ülseratif kolit*

Hepato-bilier hastalıkları
Karaciğer fonksiyonunda bozulmalar*

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Döküntü, ürtiker
Seyrek: Eritema nodozum, eritema multiforme
Kloazma*

Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın: Meme ağrısı, meme hassasiyeti
Yaygın olmayan: Memede hipertrofi
Seyrek: Vajinal akıntı, memede akıntı
Azalmış menstrüasyon kanaması*, lekelenme*, ani kanama* ve atlanan çekilme kanaması*, hap sonrası amenore*

Araştırmalar
Yaygın: Kiloda artış
Seyrek: Kiloda azalma

*Pazarlama sonrası bildirilen advers olaylar
.

DIANE kullanan tüm kadınlarda tromboembolizm riski artmaktadır (bkz. Bölüm 4.4).

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

DIANE kullanan hastalarda pazarlama sonrası raporlarda şiddetli depresyon (çok nadir raporlarda dahil olan intihar düşüncesi veya davranışı) bildirilmiştir. Bununla birlikte, klinik depresyon ve DIANE arasında nedensel bir ilişki kurulmamıştır.

KHK kullanan kadınlarda miyokard enfarktüsü, inme, geçici iskemik atak, venöz tromboz ve pulmoner embolizm gibi arteriyel ve venöz trombotik ve tromboembolik olaylarda artmış bir risk gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

KHK kullanan kadınlarda aşağıdaki ciddi advers olaylar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4): •Venöz tromboembolik bozukluklar
•Arteryel tromboembolik bozukluklar
•Hipertansiyon
•Karaciğer tümörleri
•KOK kullanımı ile ilişkinin kesin olmadığı durumların oluşması veya bozulması: Crohn hastalığı, ülseratif kolit, epilepsi, rahim miyomu, porfiri, sistemik lupus eritematozus, herpes gestasyon, Sydenham koresi, hemolitik üremik sendrom, kolestaza bağlı sarılık
•Kloazma
•Karaciğer fonksiyonunun akut veya kronik bozuklukları, karaciğer fonksiyonunun belirteçleri normale dönene kadar KOK kullanımının kesilmesini gerektirebilir.

Meme kanseri tanısının sıklığı KOK kullananlar arasında hafifçe artmıştır. 40 yaşın altındaki kadınlarda meme kanseri seyrek olduğundan, meme kanserinin total riski ile ilgili ek sayı düşüktür. KOK kullanımının nedensellik ilişkisi bilinmemektedir. Daha fazla bilgi için bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4.

Etkileşimler
Diğer ilaçlarla (enzim indükleyici ilaçlar) oral kontraseptiflerin etkileşimi ara kanamalar ve/veya kontrasepsiyon başarısızlığı ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırna sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı bulantı, kusma ve çekilme kanamalarına neden olabilir. Çekilme kanaması, ilacı yanlışlıkla almaları halinde kız çocuklarında menarştan önce bile görülebilir. Spesifik bir antidotu yoktur ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup : Seks hormonları ve genital sistem modülatörleri, antiandrojenler ve östrojenler
ATC Kodu
: G03HB01 DIANE androjen reseptörlerini bloke eder. Ayrıca androjen sentezini, hem hipotalamo-hipofiz-over sistemindeki negatif geri besleme etkisiyle; hem de androjen sentez enzimlerinin inhibisyonuyla azaltır.

DIANE oral kontraseptif etkiye de sahip olmakla beraber, kadınlarda yalnız kontrasepsiyon amacıyla kullanılmamalı; androjene bağlı cilt bozukluklarının tanımlandığı tedavi gerektiren durumlar için saklanmalıdır.

Menenjiyom
Bir Fransız epidemiyolojik kohort çalışmasından elde edilen sonuçlara dayanarak, siproteron asetat ve menenjiyom arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Bu çalışma, Fransız Sağlık Sigortasından (CNAM) alınan verilere dayanmaktadır ve 50-100 mg siproteron tablet kullanan 253.777 kadından oluşan bir popülasyonu içermektedir. Cerrahi veya radyoterapi ile tedavi edilen menenjiyom insidansı, yüksek doz siproteron asetata (kümülatif doz ≥3 g) maruz kalan kadınlar ile siproteron asetata hafifçe (kümülatif doz <3 g) maruz kalan kadınlar arasında karşılaştırılmıştır. Kümülatif bir doz-yanıt ilişkisi gösterilmiştir.

Kümülatif siproteron asetat dozu

İnsidans oranı
(hasta yılı olarak)

HRayarlanmış (%95 GA) a

Hafif maruziyet (<3 g)

4,5/100.000

Kaynak:

≥3 g maruziyet

23,8/100.000

6,6 [4,0-11,1]

12 ila 36 g

26/100.000

6,4 [3,6-11,5]

36 ila 60g

54,4/100.000

11,3 [5,8-22,2]

60 g’dan fazla

129,1/100.000

21,7 [10,8-43,5]

a Zamana bağlı değişken olarak yaş ve dahil olma aşamasındaki östrojen düzeyine göre ayarlanmıştır.

Örneğin 12 g kümülatif doz, her ay 20 gün olacak şekilde 50 mg/gün dozunda bir yıllık tedaviye karşılık gelebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Siproteron asetat
Emilim:
Oral uygulanmasını takiben siproteron asetat geniş bir doz aralığında tamamen emilir. DIANE’in alımını takiben 1,6 saat sonra 15 ng siproteron asetat/ml’lik doruk serum konsantrasyonuna ulaşır. Siproteron asetatın mutlak biyoyararlanımı neredeyse tamdır (dozun %88’i). DIANE ile ilgili rölatif siproteron asetat biyoyararlanımı sulu mikrokristalin süspansiyonu ile karşılaştırıldığında %109’dur.

Dağılım:
Siproteron asetat hemen hemen tamamen serum albuminine bağlanır. Toplam serum ilaç konsantrasyonlarının sadece % 3,5-4,0’ü serbest olarak bulunur. Proteine bağlanma spesifik olmadığı için, seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) seviyesindeki değişiklikler siproteron asetatın farmakokinetiğini etkilemez.

Biyotransformasyon:
Plazmadan siproteron asetatın toplam klirensi 3,6 ml/dak/kg olarak belirlenmiştir.

Siproteron asetat hidroksilasyonlar ve konjügasyonlar da dahil olduğu çeşitli yollarla metabolize olur. İnsan plazmasındaki ana metabolit 15 ß -hidroksi türevidir.

Eliminasyon:
Siproteron asetat serum seviyeleri 0,8 saat ve 2,3 gün yarı ömür ile karakterize, iki fazlı düşüş gösterir.Alınan dozun bir kısmı safra sıvısıyla değişmeden atılır. Büyük bölümü ise metabolitler halinde 3:7 oranında idrar ve safra yoluyla atılır. Böbrek ve safra atılımı 1,9 gün yarılanma ömrü ile ilerlemektedir. Plazma metabolitleri benzer oranla (yarılanma ömrü 1,7 gün) atılır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:
Plazmadan (serum) terminal dispozisyon fazının uzun yarılanma ömrü ve bir tedavi döngüsünce biriken günlük alınan siproteron asetat miktarlar göze alındığında, serumda ilaç maksimum oranları 1.ve 3. tedavi dönemlerinin sonunda sırasıyla 15 ng/ml’den, (1.gün) 21 ng/ml ve 24 ng/ml’ye yükselir. Zamana karşı konsantrasyon altındaki alan profili 2,2 kat (1.döngü sonunda) ve 2,4 kat (3. döngü sonunda) artmıştır. Kararlı durum şartları 16 gün sonra yakalanmıştır. Uzun dönemli tedavide, siproteron asetat tedavi döngüsü boyunca faktör 2 ile birikir.

Etinilestradiol
Emilim:
Oral uygulanan etinilestradiol hızla ve tamamen emilir. DIANE alımını takiben 1,7 saatte, yaklaşık 80 pg/ml olan doruk ilaç serum düzeylerine erişilir. Plazmadan terminal dispozisyon fazının yarılanma ömrüne ve günlük alım miktarı göze alınınca, kararlı haldeki plazma seviyelerine 3-4 gün içinde ulaşılır ve tek bir doz ile kıyaslandığında %30-40 daha yüksektir. Etinilestradiolün relatif biyoyararlanımı (referans: sulu mikrokristalin süspansiyonu) neredeyse tamdır.

Etinilestradiolün sistemik biyoyararlanımı diğer ilaçlarca her iki tarafa da yönlendirilebilir. Bununla beraber C vitamininin yüksek dozlarıyla etkileşimi yoktur.

Dağılım:
Etinilestradiol için görünür dağılım hacmi yaklaşık 5 l/kg ve plazmadan metabolik klerens oranı yaklaşık 5 ml/dk/kg olarak tayin edilmiştir.

Etinilestradiol serum albuminine yüksek oranda fakat non-spesifik olarak bağlanır. İlaç düzeyinin %2’si serbest olarak bulunur.

Biyotransformasyon:
Plazmadan metabolik klirens oranı yaklaşık 5 ml/dk/kg olarak belirlenmiştir. Emilim ve karaciğerden ilk geçiş esnasında etinilestradiol metabolize olur, bu da azalmış mutlak ve değişken oral biyoyararlanıma neden olur.

Eliminasyon:
Etinilestradiol plazma değerleri yarılanma ömürleri 1-2 saat ve 20 saat olarak karakterize, iki fazlı düşüş gösterir. Analitik sebeplerden ötürü bu parametreler, yalnızca yüksek dozlar için hesaplanabilir. Etinilestradiolün metabolitleri yaklaşık 1 gün yarılanma ömrüyle 4:6 oranında idrar ve safra yoluyla atılır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:
Etinilestradiol SHBG ve globulin bağlayan kortikosteroidin (CBG) karaciğerde sentezini devamlı kullanıldığı sürece indükler. Bununla birlikte, SHBG indüksiyon boyutu, birlikte uygulanan progestinin kimyasal yapısına ve dozuna bağlıdır. DIANE tedavisi sırasında, serumdaki SHBG konsantrasyonları yaklaşık 100 nmol/l’den 300 nmol/l’ye ve serumdaki CBG konsantrasyonları yaklaşık 50 g/ml’den 95 g/ml’ye artmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
KÜB’ün diğer ilgili bölümlerine dahil edilmemiş olan ve ilacı reçeteleyen kişi açısından önemli herhangi bir klinik öncesi veri bulunmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)
Mısır nişastası
Povidon 25
Magnezyum stearat
Sukroz
Povidon 90
Makrogol 6000
Kalsiyum karbonat
Talk
Gliserol % 85
Titanyum dioksit
Demir oksit pigmenti, sarı
Glikol montanat

6.2. Geçimsizlikler
Yoktur.

6.3. Raf ömrü
60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
PVC/Al folyo, 21 tabletlik takvimli blister ambalajda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti.,
Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad.

No:53 34770 Ümraniye/İstanbul
Tel: 0216 528 36 00
Faks: 0216 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 24.06.2015

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ