CILAPEM 500/500 MG IV INF. ICIN TOZ ICEREN FLAKON

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CİLAPEM 500 mg/500 mg IV infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:
Her bir flakon steril olarak 500 mg imipenem anhidr’e eşdeğer 530 mg imipenem monohidrat ve 500 mg silastatine eşdeğer 532 mg silastatin sodyum içerir.

Yardımcı maddeler:
20 mg sodyum bikarbonat içerir.

3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyon çözeltisi için toz
Beyaz veya hemen hemen beyaz soluk sarı toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar
CİLAPEM, aşağıdaki mikroorganizmaların duyarlı suşlarının neden olduğu ciddi enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

•Alt solunum yolu enfeksiyonları: Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar), Acinetobacter türleri, Enterobacter türleri, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae*, Klebsiella türleri, Serratia marcescens.

•Üriner sistem enfeksiyonları (komplikasyonlu ve komplikasyonsuz): Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar)*, Enterobacter türleri, Escherichia coli, Klebsiella türleri, Morganella morganii*, Proteus vulgaris*, Providencia rettgeri*, Pseudomonas aeruginosa.

•İntra-abdominal enfeksiyonlar: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar)*, Staphylococcus epidermidis, Citrobacter türleri, Enterobacter türleri, Escherichia coli, Klebsiella türleri, Morganella morganii*, Proteus türleri, Pseudomonas aeruginosa, Bifidobacterium türleri, Clostridium türleri, Eubacterium türleri, Peptococcus türleri, Peptostreptococcus türleri, Propionibacterium türleri*, B. fragilis dahil Bacteroides türleri, Fusobacterium türleri.

•Jinekolojik enfeksiyonlar: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar)*, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (Grup B streptococci), Enterobacter türleri*, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Klebsiella türleri*, Proteus türleri, Bifidobacterium türleri*, Peptococcus türleri*, Peptostreptococcus türleri, Propionibacterium türleri*, B. fragilis dahil Bacteroides türleri*.

1

•Bakteriyal septisemi: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar), Enterobacter türleri, Escherichia coli, Klebsiella türleri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia türleri*, B. fragilis dahil Bacteroides türleri*.

•Kemik ve eklem enfeksiyonları: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (penisilinaz

Pseudomonas

aeruginosa.

•Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter türleri, Citrobacter türleri, Enterobacter türleri, Escherichia coli, Klebsiella türleri, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri*, Pseudomonas aeruginosa, Serratia türleri, Peptococcus türleri, Peptostreptococcus türleri, B. fragilis dahil Bacteroides türleri, Fusobacterium türleri*.

•Endokardit: Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar)

•Polimikrobik enfeksiyonlar: CİLAPEM; S. pneumoniae (pnömoni, septisemi), S. pyogenes (deri ve yumuşak doku) veya penisilinaz üretmeyen S. aureus dahil polimikrobik enfeksiyonlarda endikedir. Ancak bu organizmaların neden olduğu monobakteriyel enfeksiyonların tedavisinde genellikle penisilin G gibi daha dar spektrumlu antibiyotikler kullanılmaktadır.

* Bu organizmaların bu organ sistemlerindeki etkinliği 10’dan az enfeksiyonda çalışılmıştır.

CİLAPEM menenjit tedavisinde endike değildir.

Pediyatrik kullanım için bkz. 4.4. Kullanım için özel uyarılar ve özel önlemler ve 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli.

CİLAPEM gram-pozitif ve gram-negatif aerob ve anaerob bakterilere karşı geniş spektrumlu bakterisit etkisi olduğundan karışık enfeksiyonların tedavisinde ve neden olan organizmaların belirlenmesinden önce ampirik tedavide kullanılır.

Pseudomonas aeruginosa’dan kaynaklanan kistik fibroz, kronik akciğer hastalığı ve alt solunum yolu enfeksiyonları olan hastalarda klinik iyileşme gözlenmiş olmasına karşın, bakteriyel eradikasyon her zaman sağlanamayabilir.

Diğer beta-laktam antibiyotiklerde olduğu gibi, bazı Pseudomonas aeruginosa suşları CİLAPEM tedavisi sırasında oldukça hızlı direnç geliştirebilmektedir. Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonlarının tedavisi sırasında, klinik yönden uygun olduğunda periyodik duyarlılık testleri yapılmalıdır.

Diğer antibiyotiklere (örn., sefalosporinler, penisilin ve aminoglikozitler) dirençli enfeksiyonların CİLAPEM tedavisine yanıt verdiği gösterilmiştir.

İlaca dirençli bakterilerin gelişimini azaltmak ve CİLAPEM ve diğer antibakteriyel ilaçların etkinliğini korumak amacıyla CİLAPEM yalnızca duyarlı bakterilerden kaynaklandığı Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

2

için kullanılmalıdır. Antibakteriyel tedavi seçilirken veya değiştirilirken kültür ve duyarlılık testi sonuçları dikkate alınmalıdır. Bu tip verilerin yokluğunda, yerel epidemiyoloji ve duyarlılık modelleri tedavinin ampirik seçimine yardımcı olabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Erişkin
CİLAPEM’in dozaj önerileri uygulanacak imipenem miktarını temsil eder. Çözeltide eşdeğer miktarda silastatin de bulunmaktadır. Her 125 mg, 250 mg veya 500 mg doz 20-30 dakika içinde intravenöz uygulamayla verilmelidir. Her 750 mg veya 1.000 mg doz 40-60 dakika boyunca infüzyonla verilmelidir. İnfüzyon sırasında bulantısı olan hastalarda infüzyon hızı yavaşlatılabilir.

CİLAPEM’in toplam günlük dozu enfeksiyonun tipine veya şiddetine göre belirlenmeli ve patojen(ler)in duyarlılık derecesi, böbrek fonksiyonu ve vücut ağırlığı dikkate alınarak eşit bölünmüş dozlar halinde verilmelidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkinlerde (kreatinin klerensi ≤ 70 ml/dak/1,73 m2) bu metnin bir sonraki bölümünde tarif edilen dozaj ayarlaması gerekir.

Böbrek Fonksiyonu Normal ve Vücut Ağırlığı ≥ 70 kg olan Erişkinlerde İntravenöz Dozaj Şeması
Tablo I’de gösterilen dozlar böbrek fonksiyonları normal ve vücut ağırlığı 70 kg olan bir hastayı esas alır. Bu dozlar kreatinin klerensi ≥ 71 ml/dak/1,73 m2 ve vücut ağırlığı ≥70 kg olan hastalarda kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi ≤ 70 ml/dak/1,73 m2 ve/veya vücut ağırlığı 70 kg’ın altında olan hastalarda doz azaltılmalıdır (bkz. Tablo II ve III).

Tablo I’in A sütununda yer alan doz rejimleri, patojen türlerin büyük kısmını oluşturan tam duyarlı organizmalardan kaynaklanan enfeksiyonlar için önerilmektedir. Tablo I’in B sütununda yer alan doz rejimleri, imipeneme orta düzeyde duyarlı organizmalardan kaynaklanan enfeksiyonlar için önerilir (esas olarak bazı P. aeruginosa suşları).

TABLO I
BÖBREK FONKSİYONU NORMAL OLAN VE VÜCUT AĞIRLIĞI ≥ 70 kg OLAN ERİŞKİNLERDE İNTRAVENÖZ DOZAJ ŞEMASI

A
Gram-pozitif ve gram-negatif
aeroblar ve anaeroblar dahil olmak üzere tam duyarlı organizmalar

B
Orta düzeyde duyarlı
organizmalar, esas olarak bazı P.

Aeruginosa suşları

6 saatte bir 250 mg
(TOPLAM GÜNLÜK DOZ =1 g)

8 saatte bir 500 mg
(TOPLAM GÜNLÜK DOZ =1,5g)
veya
6 saatte bir 500 mg
(TOPLAM GÜNLÜK DOZ =2 g) Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

6 saatte bir 500 mg
(TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 2 g) veya
8 saatte bir 1 g

mıştır. (TOPLAM GÜNLÜK DOZ = 3 g)

3

Şiddetli, sadece yaşamı tehdit
eden

6 saatte bir 500 mg
(TOPLAM GÜNLÜK DOZ =2 g)

6 saatte bir 250 mg
(TOPLAM GÜNLÜK DOZ =1 g)

Komplikasyonlu idrar yolu
enfeksiyonu

6 saatte bir 500 mg
(TOPLAM GÜNLÜK DOZ =2 g)

CİLAPEM’in yüksek antimikrobiyal etkinliği nedeniyle, maksimum günlük toplam dozun günde 50 mg/kg veya günde 4 g’ı aşmaması (hangisi daha düşükse) önerilir. Daha yüksek dozların daha fazla etkinlik sağladığı yönünde bir kanıt yoktur. Ancak böbrek fonksiyonu normal, 12 yaş üzeri kistik fibrozlu hastalar bölünmüş dozlar halinde günde 90 mg/kg’a kadar CİLAPEM dozlarıyla tedavi edilmiştir ve günde 4 g aşılmamıştır.

Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan ve/veya Vücut Ağırlığı <70 kg olan Erişkinlerde Azaltılmış İntravenöz Dozaj Şeması

Aşağıdaki tablolarda gösterildiği gibi, kreatinin klerensi ≤ 70 ml/dak/1,73 m2 ve/veya vücut ağırlığı 70 kg’ın altında olan hastalarda CİLAPEM dozunun azaltılması gerekir. Kreatinin klerensi aşağıdaki denklemle serum kreatinin konsantrasyonundan hesaplanabilir:

(kg cinsinden ağırlık) (140 – yaş)
Tkk (Erkekler) = —————————————– (72) (mg/dl cinsinden kreatinin)

Tkk (Kadınlar) = 0,85 × üstteki değer

Böbrek fonksiyonu bozulmuş ve/veya vücut ağırlığı düşük erişkinlerde dozu belirlemek için:

1. Enfeksiyon özelliklerine göre Tablo I’den toplam günlük dozu seçin.

2. a) Toplam günlük doz 1 g, 1,5 g veya 2 g ise, Tablo II’nin uygun alt bölümünü kullanın ve 3. basamağa ilerleyin.

b) Toplam günlük doz 3 g veya 4 g ise, Tablo III’ün uygun alt bölümünü kullanın ve 3. basamağa ilerleyin.

3. Tablo II veya III’den:
a) Vücut ağırlığı kolonundan hastanın ağırlığına (kg) en yakın değeri seçin. b) Hastanın kreatinin klerens kategorisini seçin.

c) Satır ve sütunun çakıştığı bölüm, azaltılmış dozaj rejimini gösterir.

4

TABLO II
BÖBREK FONKSİYON BOZUKLUĞU OLAN VE/VEYA VÜCUT AĞIRLIĞI <70 kg OLAN ERİŞKİN HASTALARDA CİLAPEM’İN AZALTILMIŞ İNTRAVENÖZ DOZAJI

Tablo
I’deki
Toplam Günlük Doz:
1 g/gün ise

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
125 mg

6 saatte bir
125 mg

8 saatte bir
125 mg

8 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
125 mg

6 saatte bir
125 mg

8 saatte bir
125 mg

8 saatte bir
125 mg

8 saatte bir
125 mg

8 saatte bir
500 mg

6 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
125 mg

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
125 mg

8 saatte bir
125 mg

8 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
125 mg

8 saatte bir
125 mg

Tablo
I’deki
Toplam Günlük Doz:
2 g/gün ise

6 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

6 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
500 mg

6 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
125 mg

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
125 mg

5

TABLO III
BÖBREK FONKSİYON BOZUKLUĞU OLAN VE/VEYA VÜCUT AĞIRLIĞI < 70 kg OLAN ERİŞKİN HASTALARDA CİLAPEM’İN AZALTILMIŞ İNTRAVENÖZ DOZAJI

Tablo
I’deki
Toplam Günlük Doz:
3 g/gün ise

8 saatte bir
750 mg

6 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

6 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

12
saatte
bir
250 mg

Tablo
I’deki
Toplam Günlük Doz:
4 g/gün ise

8 saatte bir
750 mg

6 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
750 mg

8 saatte bir
750 mg

6 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

6 saatte bir
250 mg

6 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

8 saatte bir
500 mg

6 saatte bir
250 mg

8 saatte bir
250 mg

12
saatte
bir
250 mg

Kreatinin klerensi 6-20 ml/dak/1,73 m2 olan hastaların çoğu patojenler için 12 saatte bir

CİLAPEM 125 mg veya 250 mg ile tedavi edilmelidir. Bu hastalara 12 saatte bir 500 mg’lık

dozlar uygulanırsa nöbet riski artabilir.

Kreatinin klerensi ≤ 5 ml/dak/1,73 m2 olan hastalar 48 saat içinde hemodiyalize

başlanamayacaksa CİLAPEM almamalıdır. Periton diyalizine giren hastalarda CİLAPEM

kullanımının önerilebilmesi için yeterli bilgi yoktur.

Hemodiyaliz

Kreatinin klerensleri ≤ 5 ml/dak/1,73 m2 olan ve hemodiyalize giren hastaları tedavi ederken kreatinin klerensleri 6-20 ml/dak/1,73 m2 olan hastaların dozaj önerileri kullanılabilir (bkz.

TABLO III Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan ve/veya Vücut Ağırlığı <70 kg olan Erişkin

Hastalarda CİLAPEM’in Azaltılmış İntravenöz Dozaj). Hem imipenem hem de silastatin Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

6

bitiminden sonra 12 saat aralıklarla almalıdır. Diyaliz hastaları (özellikle de geçmişinde MSS hastalığı olanlar) dikkatle takip edilmelidir; hemodiyalize giren hastalarda CİLAPEM sadece ilacın yararı nöbet riski potansiyelinden fazla olduğunda önerilmektedir (bkz. 4.4 Kullanım için özel uyarılar ve özel önlemler).

Uygulama şekli:

ÇÖZELTİNİN HAZIRLANMASI
İnfüzyon Şişeleri
CİLAPEM tozun infüzyon şişelerinin içeriği 100 ml seyreltici içerisinde saklanmalı (seyreltici listesi için bkz. 6.2. Geçimsizlikler ve 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler) ve berrak bir çözelti elde edilene kadar çalkalanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım:
Böbrek yetmezliği olan hastalar için Tablo II ve Tablo III’de verilen dozaj programı uygulanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda CİLAPEM kullanımı ile ilgili bir bilgi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:
CİLAPEM’in pediyatrik hastalarda (yenidoğandan 16 yaşa kadar) kullanımı erişkinlerde CİLAPEM ile yapılan iyi kontrol edilmiş, yeterli çalışmalardan elde edilen kanıtlar ve pediyatrik hastalarda yapılan aşağıdaki klinik çalışmalar ve yayımlanmış literatürler ile desteklenmektedir: 3 aylık ve daha büyük yaşta 178** pediyatrik hastada (MSS dışı enfeksiyonları olan) yapılan yayımlanmış çalışmalara dayanarak, CİLAPEM’in önerilen dozu altı saatte bir 15-25 mg/kg/dozdur. 3 aylıktan 3 yaşa kadar çocuklarda 25 mg/kg/doz ve 3-12 yaş arası çocuklarda 15 mg/kg/dozu içeren dozlar 60 dakikadaki çoklu infüzyonlardan sonra imipenemin sırasıyla 1,1 ± 0,4 mcg/ml ve 0,6 ± 0,2 mcg/ml ortalama vadi plazma konsantrasyonlarını sağlamıştır; imipenemin vadi idrar konsantrasyonları her iki dozda 10 mcg/ml’nin üzerindeydi. Bu dozlar MSS dışı enfeksiyonların tedavisi için yeterli plazma ve idrar konsantrasyonlarını sağlamıştır. Erişkinlerde yapılan çalışmalara dayanarak, tam duyarlı organizmalara bağlı enfeksiyonların tedavisi için günlük maksimum doz günde 2 g ve orta derecede duyarlı organizmalardan kaynaklanan enfeksiyonların tedavisi için (esas olarak bazı P. aeruginosa suşları) günlük doz 4 g’dır. (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Tablo I). Kistik fibrozlu hastalarda daha yüksek dozlar (daha büyük çocuklarda günde 90 mg/kg’a kadar) kullanılmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

3 aylık ve daha küçük 135*** pediyatrik hastada (vücut ağırlığı ≥1.500 g) yapılan çalışmalara dayanarak MSS dışı enfeksiyonlarda aşağıdaki dozaj takvimi önerilir:
Yaşı 1 haftadan küçükler: 12 saatte bir 25 mg/kg
Yaşı 1-4 hafta arası hastalar: 8 saatte bir 25 mg/kg
Yaşı 4 hafta- 3 ay arası hastalar: 6 saatte bir 25 mg/kg.

—————————————
** İki hasta 3 aylıktan küçüktü. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

7

Daha küçük (yaşamın ilk haftasında) prematüre bebeklerde (ağırlık: 670-1.890 g) yapılan yayımlanmış bir doz saptama çalışmasında, 15-30 dakikalık infüzyonla 12 saatte bir verilen 20 mg/kg dozu çoklu dozlardan sonra sırasıyla 43 mcg/ml ve 1,7 mcg/ml ortalama pik ve vadi plazma imipenem konsantrasyonları sağlamıştır. Ancak CİLAPEM’in çoklu dozlarından sonra yenidoğanlarda silastatin hafif düzeyde birikebilir. Bu birikimin güvenliği bilinmemektedir.

Nöbet riski nedeniyle MSS enfeksiyonları olan pediyatrik hastalarda CİLAPEM önerilmez.

Yeterli veri bulunmadığından CİLAPEM böbrek fonksiyon bozukluğu olan, 30 kg’ın altındaki pediyatrik hastalarda önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:
İmipenem – silastatin sodyum ile yapılan klinik çalışmalarda (pazarlama sonrası çalışmalar dahil) 18 yaş ve üzeri yaklaşık 3.600 hastadan yaklaşık 2.800’ü imipenem – silastatin sodyum almıştır. İmipenem – silastatin sodyum alan hastalarda, 65 yaş ve üzeri yaklaşık 800 kişiye ait veriler mevcuttur; bunlara 75 yaş ve üzeri yaklaşık 300 hasta dahildir. Bu hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilik veya etkililik yönünden genel farklar gözlenmemiştir. Bildirilen diğer klinik deneyimler yaşlılar ile genç hastalar arasında yanıt yönünden farkları ortaya koymamıştır. Ancak yine de bazı yaşlı bireylerde daha fazla duyarlılık olasılığı da dikkate alınmalıdır.

Bu ilacın ağırlıklı olarak böbrekler yoluyla atıldığı bilinmektedir ve böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda bu ilaç ile toksik reaksiyon riski daha fazla olabilir. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonu azalmış olabileceğinden doz seçiminde dikkatli olunması gerekir ve böbrek fonksiyonunu izlemek yararlı olabilir.

Yaşa göre doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar
•Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık
•Diğer karbapenem antibakteriyel ajanlarına aşırı duyarlılık
•Diğer beta laktam antibakteriyel ajanlarına (ör: Penisilinler veya sefalosporinler) şiddetli aşırı duyarlılık (ör: Anaflaktik reaksiyon, ciddi deri reaksiyonları)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Genel
Belirli bir hastanın tedavisi için imipenem/silastatin seçiminde enfeksiyonun şiddeti, diğer uygun antibakteriyel maddelere karşı direnç prevalansı ve karbapeneme dirençli bakterilerin seçilmesi risk gibi etmenlere dayanılarak bir karbapenem antibakteriyel maddesini kullanmanın uygunluğu dikkate alınmalıdır.

Aşırı duyarlılık
Beta-laktamlar ile tedavi edilen hastalarda ciddi ve bazen ölümle sonuçlanan aşırı duyarlılık (anafilaksi) reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar çoklu alerjenlere karşı duyarlılık öyküsü olan kişilerde daha fazla ortaya çıkma eğilimi gösterir.

8

CİLAPEM ile tedaviye başlanmadan önce karbapenemler, penisilinler, sefalosporinler, diğer beta-laktamlar ve diğer alerjenlere karşı geçmişteki aşırı duyarlılık reaksiyonları dikkatle araştırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3). CİLAPEM’e alerjik reaksiyon meydana gelirse, tedavi derhal bırakılmalıdır. (Ciddi anafilaktik reaksiyonlar, derhal acil durum tedavisi gerektirir.)

Hepatik
İmipenem/silastatin ile tedavi boyunca hepatik toksisite riski (örneğin transaminaz artışı, hepatik yetmezlik ve fulminant hepatit gibi) nedeniyle karaciğer fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda kullanımı: Önceden karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda karaciğer fonksiyonu imipenem/silastatin ile tedavi boyunca izlenmelidir. Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Hematoloji
İmipenem/silastatin ile tedavi sırasında pozitif bir doğrudan veya dolaylı Coombs testi sonucu ortaya çıkabilir.

Antibakteriyel spektrum
İmipenem/silastatinin antibakteriyel spektrumu özellikle yaşamı tehdit edici hastalıklarda herhangi bir ampirik tedavi uygulamadan önce dikkate alınmalıdır. Ayrıca, örneğin bakteriyel deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ile ilişkili özel patojenlerin imipenem/silastatine sınırlı duyarlılığı nedeniyle dikkat gösterilmelidir. Patojenin önceden belgelenmiş olmaması ve duyarlılığı bilinmediği veya en olası patojenin/patojenlerin tedavi için uygun olacağına ilişkin çok yüksek şüphenin bulunması halinde imipenem/silastatin bu tür enfeksiyonların tedavisi için uygun değildir. MRSA enfeksiyonlarından şüphelenilmesi veya onaylı endikasyonlarda yer aldıklarının kanıtlanması halinde uygun bir anti-MRSA maddesinin eş zamanlı kullanımı endike olabilir. Psödomonas aeruginosa enfeksiyonlarından şüphelenilmesi veya onaylı endikasyonlarda yer aldıklarının kanıtlanması halinde bir aminoglikozit maddesinin eş zamanlı kullanımı endike olabilir (bkz. Bölüm 4.1).

Valproik asit ile etkileşim

İmipenem/silastastin

kullanımı

önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Clostridioidesdifficile
Antibiyotikle ilişkili kolit ve psödomembranöz kolit, imipenem/silastatin ve neredeyse diğer tüm antibakteriyel maddeler ile rapor edilmiştir ve şiddeti hafif ila yaşamı tehdit edici arasında değişebilir. Bu nedenle, imipenem/silastatin kullanımı sırasında veya sonrasında ishal görülen tüm hastalarda bu tanının değerlendirilmesi önemlidir (bkz. Bölüm 4.8). İmipenem/silastatin ile tedavinin kesilmesi ve Clostridioides difficile için belirli bir tedavinin uygulanması düşünülmelidir. Peristalsisi inhibe eden tıbbi ürünler verilmemelidir.

9

Menenjit
CİLAPEM menenjit tedavisi için önerilmemektedir.

Böbrek bozukluğu
Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda imipenem/silastatin birikme yapmaktadır. Dozun böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmaması halinde merkezi sinir sistemi (MSS) advers reaksiyonları meydana gelebilir; bu bölümdeki 4.2 ve 4.4 “Merkezi sinir sistemi” maddelerine bakınız.

Merkezi sinir sistemi
Özellikle renal fonksiyonlara ve vücut ağırlığına göre hesaplanan dozlar aşıldığında myoklonik aktivite, konfüzyonel durumlar veya nöbetler gibi MSS advers reaksiyonları bildirilmiştir. Bu deneyimler en yaygın olarak MSS bozuklukları bulunan hastalarda (örn. Beyin lezyonları veya nöbet hikayesi) ve/veya verilen maddelerin birikme yapabileceği böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda rapor edilmiştir. Dolayısıyla, özellikle bu hastalarda önerilen doz planlarına yakından uyulması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2). Bilinen nöbet bozukluğu olan hastalarda antikonvülsan tedaviye devam edilmelidir.

Bilinen nöbet risk faktörlerine sahip çocuklarda veya nöbet eşiğini düşüren tıbbi ürünlerle birlikte yapılan tedavide nörolojik semptomlara veya konvülsiyonlara özellikle dikkat edilmelidir.

Fokal tremorların, kas seğirmesi veya nöbetlerin meydana gelmesi halinde hastalar nörolojik olarak değerlendirilmeli ve önceden uygulanmamışsa antikonvülsan tedaviye tabi tutulmalıdır. MSS semptomlarının devam etmesi halinde CİLAPEM dozu azaltılmalı veya sonlandırılmalıdır.

Kreatinin klerensi ≤ 15 ml/dak hastalar, 48 saat içinde hemodiyalize başlanmadığısürece CİLAPEM almamalıdır. Hemodiyalize giren hastalar için, CİLAPEM yalnızca, fayda, potansiyel nöbet riskinden ağır basarsa önerilir (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik kullanım
CİLAPEM’in 1 yaşının altındaki çocuklarda veya böbrek fonksiyon bozukluğu (serum kreatinini > 2 mg/dl) olan pediyatrik hastalarda kullanılmasının önerilmesi için klinik veriler yetersizdir. Ayrıca yukarıdaki Merkezi sinir sistemi bölümüne bakınız.

Diğer antibiyotiklerde olduğu gibi, uzun süreli CİLAPEM kullanımı duyarsız organizmaların aşırı üremesine yol açabilir. Hastanın durumunun tekrarlı olarak değerlendirilmesi zorunludur. Tedavi sırasında süperenfeksiyon gelişirse uygun önlemler alınmalıdır.

Biyolojik testler
CİLAPEM’in beta laktam grubu antibiyotikler gibi düşük toksisite karakteristiği ortaya koysa da, uzatılmış tedavi sırasında, renal hepatik ve hematopoietik organ sistem fonksiyonlarının periyodik değerlendirilmesi önerilir.

Bu tıbbi ürün her bir dozunda 37,5 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum

10

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Gansiklovir ve imipenem – silastatin sodyum birlikte alan hastalarda yaygın (jeneralize) nöbet (seizure) bildirilmiştir. Bu ilaçlar potansiyel yararları, riskinden fazla olmadıkça birlikte kullanılmamalıdır.

Valproik asit, karbapenem ajanlarıyla birlikte uygulandığında, valproik asit düzeylerinde terapötik aralığın altına düşebilecek azalmalar bildirilmiştir. Düşük düzeylerde valproik asit, nöbet kontrolünün yetersiz olmasına yol açabilir; bu nedenle, imipenem ile valproik asit/sodyum valproatın eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir ve alternatif antibakteriyel veya antikonvülsan tedaviler düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Oral antikoagülanlar
Antibiyotiklerin varfarin ile eş zamanlı verilmesi varfarinin antikoagülan etkilerini artırabilir. Eş zamanlı olarak antibakteriyel maddeler alan hastalarda varfarin dahil oral yoldan verilen antikoagülan maddelerin antikoagülan etkilerinde artma durumu pek çok kez rapor edilmiştir. Altta yatan enfeksiyon, yaş ve hastanın genel durumu gibi antibiyotiğin INR’deki (uluslararası normalleştirilmiş oran) artışa katkısını değerlendirmenin zor olduğu durumlarda risk farklılık gösterebilir. Antibiyotiklerin bir oral antikoagülan madde ile birlikte verilmesi sırasında veya kısa süre sonra INR’nin sıkça takip edilmesi önerilmektedir.

CİLAPEM ile probenesitin eş zamanlı verilmesi plazma seviyelerinde ve imipenemin plazma yarı ömründe minimal artışlara yol açmıştır. CİLAPEM’in probenesit ile birlikte verilmesi aktif (metabolize olmamış) imipenemin idrarda geri kazanımını dozun % 60’ı kadar azaltmıştır. CİLAPEM ile probenesitin eş zamanlı verilmesi plazma seviyesini ve silastatin yarı ömrünü iki kat artırmış, ancak silastatinin idrarda geri kazanımına (recovery) etki etmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:
Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde yürütülmüştür. Bu sonuçların pediyatrik hastalar için geçerliliği bilinmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır. CİLAPEM’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışma mevcut değildir.

Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda imipenem/silastatin kullanımı için yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur.

Gebe maymunlar üzerindeki çalışmalar üreme toksisitesi ortaya koymuştur (bkz. Bölüm 5.3). Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

11

CİLAPEM, gebelik sırasında yalnızca olası faydası fetüse yönelik olası riske üstün olursa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi
İmipenem ve silastatin düşük miktarlarda anne sütüne geçer. Ağız yoluyla verilme sonrasında her iki bileşikten de az miktarda emilme meydana gelir. Bu nedenle, emzirilen bebeğin önemli miktarlara maruz kalması olası değildir. CİLAPEM kullanımı gerekli görülüyorsa, çocuk için anne sütü ile beslenmenin faydaları ile çocuk için olası risk değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite
İmipenem/silastatin tedavisinin kadın veya erkek fertilitesi etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
CİLAPEM’in araç ve makina kullanım etkisiyle ilgili yapılmış bir çalışma yoktur. Bununla birlikte, bu ürünle ilişkili bazı hastaların araç veya makine kullanma becerilerini etkileyebilecek bazı yan etkiler (halüsinasyon, sersemlik, uyku hali ve vertigo gibi) vardır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler
İntravenöz imipenem ve silastatin ile tedavi edilen 1.723 hastayı kapsayan klinik çalışmalarda en çok rapor edilen tedavi ile en az ilgili sistemik istenmeyen etkiler bulantı (% 2), diyare (%1,8), kusma (% 1,5), döküntü (% 0,9), ateş (% 0,5), hipotansiyon (% 0,4), nöbet (% 0,4) (bkz. Bölüm 4.4), sersemlik (% 0,3), kaşıntı (% 0,3), ürtiker (% 0,2), somnolans (% 0,2). Benzer olarak en fazla rapor edilen lokal istenmeyen etkiler flebit/tromboflebit (% 3,1), enjeksiyon bölgesinde ağrı (% 0,7) enjeksiyon bölgesinde eritem (% 0,4), damar sertleşmesi (% 0,2)’dir. Serum transaminazlarda ve alkalin fosfatazda artış yaygın olarak rapor edilmiştir.

Aşağıda gerçekleştirilen klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrası kullanımı süresince bildirilen advers etkiler sıralanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Herbir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyete göre verilmiştir.

Sistem Organ Sınıfı

Sıklık

Olay

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Seyrek

Psödomembranöz kolit, kandidiyazis

Çok seyrek

gastroenterit

sistem

hastalıkları

Bu belgğrulama Kodu: 1ZW56Q3NRM0Fyak1UQ3NR

Yaygın

Eozinofili

Yaygın olmayan

Pansitopeni,

nötropeni,

trombositopeni, trombositoz

Seyrek

Agranülositoz

Çok seyrek
e, güvenli elektronik imza ile i

Q3NRZ1AxZ1Ax Belg

Hemolitik anemi, kemik iliği

mzalanmıştır.

12

Seyrek

Anafilaktik reaksiyonlar

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan

Halüsinasyonlar

durumları

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan

Nöbetler, myoklonik aktivite, sersemlik, somnolans

Seyrek

Ensefalopati, parestezi, fokal titreme, tat almada anormallik

Çok seyrek

Myastenia gravis şiddetlenmesi, baş ağrısı

Bilinmiyor

Ajitasyon, diskinezi

Seyrek

Duyma kaybı

Çok seyrek

Vertigo, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek

Siyanoz, taşikardi, palpitasyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın

Tromboflebit

Yaygın olmayan

Hipotansiyon

Çok seyrek

Yüz kızarması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın

İshal, kusma, bulantı
Tıbbi ürünler ile ilgili bulantı ve/veya kusma granülositopenik hastalarda,

CİLAPEM

granülositopenik

olmayan

oranla daha sık meydana gelmektedir.

Seyrek

Diş ve/veya dil lekelenmesi

Çok seyrek

Hemorajik kolit, abdominal acı, mide yanması, glossit, dil papilla hipertrofisi, salivasyon artışı

Hepatobilier hastalıklar

Seyrek

Karaciğer yetmezliği, hepatit

Çok seyrek

Fulminan hepatit

Deri

doku

hastalıkları

Yaygın

Döküntü (örn. Ekzantem)

Yaygın olmayan

Ürtiker; pruritus

Seyrek

Toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem,

eritema

multiforme, eksfoliyatif dermatit

Çok seyrek

Hiperhidroz, deri dokusu değişiklikleri

Kas iskelet bozuklukları bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek

Poliartralji, torakal omurga ağrısı

Böbrek

yolu

hastalıkları

Bu belg

Seyrek

e, güvenli elektronik imza ile i

Akut böbrek yetmezliği, oligüri/anüri,

poliüri, idrar renk bozukluğu

(zararsızdır ve hematüri ile

karıştırılmamalıdır)

böbrek

bozukluğu fonksiyonuna yatkınlaştıran

faktörler var olduğundan CİLAPEM’in

böbrek fonksiyonu değişmelerindeki

mzalanmıştır. rolünün değerlendirilmesi güçtür.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

13

meme

hastalıkları

Çok seyrek

Pruritus vulva

Genel

uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan

Ateş, enjeksiyon bölgesinde yerel ağrı ve sertleşme, enjeksiyon bölgesinde eritem

Çok seyrek

Araştırmalar

Yaygın

serum

alkalin fosfataz artışları

Yaygın olmayan

Bir pozitif direkt Coombs testi, uzayan

protrombin

hemoglobin

azalması, serum bilirubin artışı, serum kreatinin artışları, kan üre azotu artışları

Pediyatrik ( ≥ 3 aylıktan)
≥ 3 aylık 178 pediyatrik hasta üzerinde gerçekleştirilen araştırmalarda bildirilen advers reaksiyonlar yetişkinler için bildirilenler ile tutarlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı ile meydana gelebilecek semptomlar, advers reaksiyon profili ile uyumludur. Nöbet, konfüzyon, titreme, bulantı, kusma, hipotansiyon, bradikardi.

CİLAPEM ile doz aşımının tedavisi ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

İmipenem – silastatin sodyum hemodiyalize tabi tutulabilir. Ancak, bunun doz aşımı tedavisindeki değeri bilinmemektedir. Tüm doz aşımı olgularında CİLAPEM kesilmeli semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, karbapenemler ATC kodu: J01DH51

Etki mekanizması
CİLAPEM iki bileşenden oluşmaktadır: imipenem ve silastatin sodyum ağırlıkça 1:1 oranında kullanılmıştır.

İmipenem, N-formimidoyl-tienamisin olarak da adlandırılan bir yarı sentetik tienamisin türevidir ve ana bileşiği filamentöz bakteri Streptomyces cattleya tarafından üretilmektedir.

İmipenem, bakteri yok edici etkisini, penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP’ler) Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilerde bakteriyel hücre duvarı sentezini engelleyerek uygular.

14

Silastatin sodyum, imipenemi metabolize ederek etkisizleştiren renal enzim dehidropeptidaz-I’nin kompetitif, tersinir ve özgül inhibitörüdür. İntrinsik antibakteriyel aktiviteden yoksundur ve imipenemin antibakteriyel aktivitesini etkilemez.

Farmakokinetik/Farmakodinamik (PK/PD) ilişkisi
Diğer beta-laktam antibakteriyel ajanlara benzer şekilde, imipenem konsantrasyonlarının minimum inhibitör konsantrasyonu MIK’i aşma süresinin (T>MIK), etkililikle çok iyi korelasyon gösterdiği gösterilmiştir.

Direnç mekanizması
İmipeneme direnç şu nedenlerle olabilir:
•Gram-negatif bakterilerin dış membranının geçirgenliğinde azalma (porin üretiminin azalması nedeniyle)
•İmipenem, dışarı akış pompasına sahip hücreden aktif olarak çıkarılabilir.

•PBP’lerin imipeneme affinitesi azalmıştır
•İmipenem, görece seyrek görülen karbapenem hidrolize edici beta-laktamazlar haricinde, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin ürettiği penisilinaz ve sefalosporinaz dahil, çoğu beta-laktamaz tarafından hidroliz edilmeye karşı stabilitesini korur.

Diğer karbapenemlere dirençli türler genellikle imipeneme karşı eşdirenç gösterir. İmipenem ile kuinolon, aminoglikozit, makrolit ve tetrasiklin sınıfları arasında hedefe bağlı çapraz direnç bulunmamaktadır.

Kesme noktaları
İmipenem için EUCAST MIK sınır değerleri aşağıdaki gibidir (v12.0 01-01-2022’den itibaren geçerlidir):

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56Q3NRM0Fyak1UQ3NRQ3NRZ1AxZ1Ax

Minimum İnhibitör
Konsantrasyonlar (mg / L)

Enterobacterales

Enterobacterales1
(Morganella morganii, Proteus spp. and Providencia türleri)

Pseudomonas türleri

Acinetobacter türleri

Staphylococcus türleri

Enterococcus türleri

Streptococcus A, B, C, G

Streptococcus pneumoniae

Viridans group

streptokoklar

Haemophilus influenzae

Moraxalla catarrhalis2

anaerobes difficile Bu b

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

15

dışında)

Gram-negative anaeroblar

1Morganella morganii, Proteus spp. ve Providencia spp. yüksek oranda imipenem maruziyetini gerektirir.

2Duyarlı olmayan izolatlar nadirdir veya henüz bildirilmemiştir. Bu tür herhangi bir izolat üzerindeki tanımlama ve antimikrobiyal duyarlılık testi sonucu doğrulanmalı ve izolat bir referans laboratuvara gönderilmelidir.

3Başta PK/PD verilerine dayanılarak ve özgül türlerin MIK dağıtımlarından bağımsız olarak türler ile ilgili olmayan kesme noktası tespit edilmiştir. Bunlar sadece türler ile ilgili kesme noktaları veya dipnotların değerlendirmesinde belirtilmeyen türler için kullanılmaya yöneliktir.

Duyarlılık
Edinilmiş direnç prevalansı coğrafi olarak değişebilir; özellikle şiddetli enfeksiyonları tedavi etme sırasında, seçilmiş türlere ilişkin süre ve dirence ilişkin lokal bilgiler istenmektedir. Gerektiğinde, yerel direnç prevalansı madde kullanımının en azından bazı enfeksiyon türlerinde şüpheye yol açacak kadar yüksek olduğu durumlarda uzman tavsiyesine başvurulmalıdır.

Yaygın biçimde duyarlı türler:
Gram pozitif aeroblar:

Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (Metisiline duyarlı)

*

Staphylococcus coagulase negatif (Metilisiline duyarlı) Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococcus viridanlar grubu

Gram negatif aeroblar:
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella aerogenes (önceden Enterobacter aerogens) Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens

16

Gram pozitif anaeroblar:
Clostridium perfringens**
Peptostreptococcus türleri**

Gram negatif anaeroblar:
Bacteroides fragilis
Bacteroides fragilis grubu
Fusobacterium türleri

Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella türleri
Veillonella türleri

Direnç geliştirmiş türler problem olabilir:
Gram-negatif aeroblar:
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa

Doğal olarak dirençli türler:
Gram-pozitif aeroblar:
Enterococcus faecium

Gram negatif aeroblar:
Some strains of Burkholderia cepacia (önceden Pseudomonas cepacia) Legionella türleri.

Stenotrophomonas maltophilia (öncedenXanthomonas maltophilia, formerly Pseudomonas maltophilia)

Diğerleri:
Chlamydia türleri
Chlamydophila türleri
Mycoplasma türleri
Ureoplasma urealyticum

*Bütün metilsine dirençli staphylococci imipenem/dilastatine dirençlidir.

**EUCAST olamayan türle ilişkili kesim noktası kullanılır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İmipenem
Emilim
CİLAPEM’in 20 dakika üzerinde intravenöz infüzyonu 250 mg/250 mg doz için 12 ile 20 mikrogram/ml arasında, 500 mg/500 mg doz için 21 ile 58 mikrogram /ml arasında ve 1000 mg/1000 mg doz için 41 ile 83 mikrogram /ml arasında değişen pik imipenem plazma Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

17

takiben ortalama pik plazma seviyeleri sırasıyla 17, 39 ve 66 mikrogram /ml olmuştur. Bu dozlarda imipenem plazma seviyeleri dört – altı saatte 1 mikrogram/ml veya altına düşmüştür.

Dağılım
İmipenemin insan serumu proteinlerine bağlanması yaklaşık % 20’dir.

Biyotransformasyon
İmipenem, tek başına verildiğinde böbreklerde dehidropeptidaz-I tarafından metabolize edilir. Birkaç çalışmada tekil (münferit) üriner geri kazanımlar (recovery’ler) % 5 ile % 40 arasında olmuş, ortalama geri kazanım da %15-20 olmuştur.

Silastatin, dehidropeptidaz-I enziminin spesifik inhibitörüdür ve imipenem metabolizmasını etkili bir şekilde inhibe eder, böylece imipenem ile silastatin birlikte verildiğinde imipenemin hem idrarda hem de plazmada yeterli antibakteriyel düzeylerine ulaşılabilir.

Eliminasyon
İmipenemin plazma yarı ömrü bir (1) saat olmuştur. Verilen antibiyotiğin yaklaşık %70’i 10 saat içinde idrarda bütün olarak geri kazanılmıştır ve imipenemin idrarla daha fazla atılımı saptanmamıştır. 500 mg/500 mg CİLAPEM dozu sonrasında sekiz saate kadar imipenem idrar konsantrasyonları 10 mikrogram/ml’yi aşmıştır. Verilen dozun kalanı, idrarda antibakteriyal açıdan inaktif metabolitler olarak geri kazanılmıştır ve imipenemin dışkıyla atılımı esasen sıfır olmuştur.

Her altı saate varan sıklıklarla verilen CİLAPEM rejimlerinde normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda plazmada veya idrarda imipenem birikmesi gözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum
Veri bulunmamaktadır.

Silastatin
Emilim
CİLAPEM’in 20 dakikalık bir intravenöz infüzyonunun ardından pik plazma seviyeleri 250 mg/250 mg doz için 21 ile 26 mcg/ml arasında, 500 mg/500 mg doz için 21 ile 55 mcg/ml arasında ve 1000 mg/1000 mg doz için 56 ile 88 mcg/ml arasında yer almıştır. 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ve 1000 mg /1000 mg dozlarını takiben silastatin ortalama pik plazma seviyeleri sırasıyla 22, 42 ve 72 mikrogram/ml olmuştur.

Dağılım
Silastatinin insan serumu proteinlerine bağlanması yaklaşık % 40’tır.

Biyotransformasyon
Yaklaşık olarak % 10’u N-asetil metaboliti olarak bulunmuş olup, bunun, silastatinin

aktivitesine

vardır.

Dehidropeptidaz-I’in böbrekteki aktivitesi, silastatin kan akışından elimine edildikten kısa süre sonra normal seviyelere dönmüştür. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

18

Eliminasyon
Silastatinin plazma yarı ömrü yaklaşık 1 saattir. Silastatin dozunun yaklaşık % 70-80’i, CİLAPEM verildikten sonraki 10 saat içinde idrarda değişmemiş olarak geri kazanılmıştır. Sonrasında idrarda hiç silastatin görülmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum
Veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlarda farmakokinetik

Böbrek yetmezliği
Tek bir 250 mg/250 mg CİLAPEM intravenöz dozunu takiben imipenem için eğri altında kalan alan (EAA), hafif (Kreatinin Klerensi (CrCL) 50-80 ml/dak/1,73 m2), orta (CrCL 30-<50 ml/dk./1,73 m2) ve ciddi (CrCL <30 ml/dak/1,73 m2) böbrek yetmezliği sırasıyla, normal böbrek fonksiyonuna (CrCL >80 ml/dak/1,73 m2) sahip gönüllülere göre 1,1 kat, 1,9 kat ve 2,7 kat artmıştır ve hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliğine sahip gönüllülerde, normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllüler ile karşılaştırıldığında sırasıyla 1,6 kat, 2 kat ve 6,2 kat olarak artmıştır. Böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla, hemodiyalizden 24 saat sonra verilen tek bir 250 mg/250 mg intravenöz CİLAPEM dozundan sonra, imipenemin ve silastatinin AUC’leri sırasıyla 3,7 kat ve 16,4 kat daha yüksek olmuştur. İmipenem ile silastatinin idrarda geri kazanımı, böbrek klerensi ve plazma klerensi, CİLAPEM’in intravenöz verilmesini takiben düşen böbrek fonksiyonu ile azalmaktadır. Böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği
Karaciğer bozukluğuna sahip hastalarda imipenemin farmakokinetiği belirlenmemiştir. İmipenemin hepatik metabolizmasının kapsamı sınırlı olduğundan, farmakokinetiğinin, hepatik bozukluktan etkilenmesi beklenmemektedir. Bu nedenle, karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalar
İmipenem için ortalama klerens (CL) ile dağılım hacmi (Vdss) pediyatrik hastalarda (3 aylıktan 14 yaşa kadar) yetişkinlere oranla % 45 daha yüksek bulunmuştur. Vücut ağırlığı başına 15/15 mg/kg imipenem/silastatinin pediyatrik hastalara verildiğinde EAA’si 500 mg/500 mg doz alan yetişkinlerin maruz kaldığı EAA’ye göre yaklaşık % 30 daha yüksektir. Daha yüksek bir dozda, 25/25 mg/kg imipenem/silastatinin çocuklara verilmesini takip eden maruziyet, 1000 mg/1000 mg doz alan yetişkinlerin maruziyetine oranla % 9 daha yüksektir.

Yaşlılar
Sağlıklı yaşlı yetişkinlerde (kendi yaşları için normal böbrek fonksiyonuna sahip 65-75 yaşlarında), tek bir CİLAPEM 500 mg/500 mg farmakokinetik dozu damar içine 20 dakikadan uzun süre verilmiştir ve kendisi için doz değişikliğinin gerekli görülmediği hafif böbrek yetmezliğine sahip gönüllüler için beklenen ile tutarlı olarak tespit edilmiştir.

İmipenem ile silastatinin ortalama plazma yarı ömürleri sırasıyla 91 ± 7 dakika ve 69 ± 15 dakikadır. Çoklu dozlama imipenem veya silastatinin farmakokinetiği üzerinde etkiye sahip Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

19

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik olmayan veriler; geleneksel güvenlilik farmakolojisi,tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite araştırmalarına göre, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Hayvan araştırmaları, tek bir yapı olarak imipenem tarafından oluşturulan toksisitenin böbrek ile sınırlı olduğunu göstermiştir. Silastatinin imipenem ile 1:1 oranında birlikte verilmesi imipenem’in tavşan ve maymunlardaki nefrotoksik etkilerini önlemiştir. Mevcut kanıtlar, imipenemin tübüler hücrelere girişini önleyerek nefrotoksisiteyi önlediğini göstermektedir.

40/40 mg/kg/gün dozlarında (bolus intravenöz enjeksiyonu) imipenem-silastatin sodyum verilen hamile sinomolgus maymunlarda gerçekleştirilen bir teratoloji araştırmasında kusma, inapetans, kilo kaybı, ishal, düşük ve bazı durumlarda ölüme yol açtığı gösterilmiştir. İmipenem-silastatin sodyum dozları (yaklaşık 100/100 mg/kg/gün veya insanlar için önerilen normal intravenöz dozun yaklaşık 3 katı) insanların klinik kullanımıyla benzeşen bir intravenöz infüzyon sıklığında hamile sinomolgus maymunlara verildiğinde minimal maternal intolerans (nadiren kusma) meydana gelmiş, hiç anne ölümü meydana gelmemiştir, teratojenisite kanıtı bulunmamıştır; ancak kontrol gruplarına oranla embriyo kaybında artış görülmüştür (bkz. Bölüm 4.6).

İmipenem-silastatinin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek üzere hayvanlarda hiçbir uzun süreli çalışma gerçekleştirilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi
CİLAPEM’deki tek yardımcı madde sodyum bikarbonattır.

6.2. Geçimsizlikler
CİLAPEM kimyasal olarak laktatla geçimsizdir, laktatlı çözücülerle hazırlanmamalıdır.

CİLAPEM laktat çözeltisinin infüze edildiği bir sistemden uygulanabilir.

CİLAPEM diğer antibiyotiklerle karıştırılmamalı ya da fiziksel olarak eklenmemelidir. Ancak CİLAPEM aminoglikozitler gibi diğer antibiyotiklerle de eş zamanlı kullanılabilir.

6.3. Raf ömrü
36 ay

Sulandırma Sonrasında:
Bkz. Bölüm 6.4

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
CİLAPEM flakonu (kuru toz) 25oC’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. İnfüzyon çözeltisiyle hazırlandıktan sonra buzdolabında ya da oda sıcaklığında tutulduğunda stabilitesi aşağıdaki tabloda görülmektedir.

Hazırlanan çözeltiyi dondurmayınız.

20

HAZIRLANAN CİLAPEM ÇÖZELTİSİNİN STABİLİTESİ

Seyreltici

Oda sıcaklığı (25oC)

Buzdolabı (4o C)

İzotonik sodyum klorür

% 5 Dekstroz, suda

% 10 Dekstroz, suda

% 5 Dekstroz ve % 0,9 NaCl

% 5 Dekstroz ve % 0,225 NaCl

Mannitol % 5 ve % 10

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
25 cc Tip III Renksiz Cam flakon, bromobutil kauçuk tıpa, flipofflu alüminyum kapak ve kullanma talimatı içeren karton kutu.

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler CİLAPEM steril toz aşağıdaki şekilde hazırlanmalıdır. Berrak bir çözelti elde edilene kadar çalkalanmalıdır. Rengin, sarıya doğru çeşitlilik göstermesi, ilacın potensini etkilemez. Her bir flakon sadece tek kullanım içindir.

Sulandırma:
Her bir flakonun içeriği 100 ml uygun infüzyon çözeltisine aktarılmalıdır (bkz. Bölüm 6.2 ve 6.3):
Önerilen bir prosedür, flakona yaklaşık 10 ml uygun infüzyon çözeltisinin eklenmesidir. İyice çalkalayınız ve sonuçta ortaya çıkan karışımı infüzyon çözeltisi kabına dökünüz.

DİKKAT: KARIŞIM DOĞRUDAN İNFÜZYON İÇİN DEĞİLDİR.

Flakon içeriğinin infüzyon çözeltisine tamamen aktarıldığından emin olmak için ek bir 10 ml

infüzyon

kadar

çalkalanmalıdır.

Yukarıdaki prosedürü takiben sulandırılmış çözeltinin konsantrasyonu hem imipenem hem de silastatin için yaklaşık olarak 5 mg/ml’dir.

Rengin renksizden sarıya değişimi ürünün tesirini etkilemez.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
TÜM EKİP İLAÇ A.Ş.

21

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)
231/61

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 06.05.2011
Ruhsat yenileme tarihi: 07.08.2017

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

22