ADVATE 1500 IU/5 ML IV ENJEKSIYON ICIN LIYOFILIZE TOZ ICEREN FLAKON
Temel Etkin Maddesi:
anti hemofilik faktör 8
Üreten İlaç Firması:
TAKEDA İLAÇ SAĞLIK SANAYİ TİCARET LTD.ŞTİ.
Gerekli Reçete Durumu:
Turunçu Reçete ile satılır.
Temel Etkin Maddesi:
anti hemofilik faktör 8
Üreten İlaç Firması:
TAKEDA İLAÇ SAĞLIK SANAYİ TİCARET LTD.ŞTİ.
Gerekli Reçete Durumu:
Turunçu Reçete ile satılır.
Barkod Numarası:
8681429550035
Hekimler İçin Klavuz:
TİTCK’nın Satış Fiyatı:
26362,11 ₺
Güncelleme Tarihi: 13 Eylül 2025
Barkod Numarası:
8681429550035
Hekimler İçin Klavuz:
TİTCK’nın Satış Fiyatı:
26362,11 ₺
Güncelleme Tarihi: 13 Eylül 2025
Bilgilendirme:
İlaç kullanmadan önce mutlaka doktorunuza danışınız.
ATC Sınıflaması:
ATC SINIFLAMASI – B – KAN VE KAN YAPICI ORGANLAR, B02 ANTİHEMORAJİKLER, B02B VITAMİN K VE DİĞER HEMOSTATİKLER, B02BD Kan koagülasyon faktörleri, B02BD02, anti hemofilik faktör 8
Bilgilendirme:
İlaç kullanmadan önce mutlaka doktorunuza danışınız.
ATC Sınıflaması:
ATC SINIFLAMASI – B – KAN VE KAN YAPICI ORGANLAR, B02 ANTİHEMORAJİKLER, B02B VITAMİN K VE DİĞER HEMOSTATİKLER, B02BD Kan koagülasyon faktörleri, B02BD02, anti hemofilik faktör 8
Personeller İçin Kullanma Talimatı
KULLANMA TALİMATI
ADVATE 1500 IU/5 mL IV enjeksiyon için liyofilize toz içeren flakon Damar içine uygulanır.
Steril
Etkin madde:
Her bir flakonda 1500 IU Oktokog alfa (rekombinant insan pıhtılaşma faktörü VIII)
Önerilen şekilde rekonstitüye edildiğinde mL başına 300 IU etkin madde elde edilir.
Yardımcı maddeler:
Mannitol, Sodyum klorür, Histidin, Trehaloz, Kalsiyum klorür, Trometamol, Polisorbat 80, Glutatyon (indirgenmiş) ve çözücü olarak steril enjeksiyonluk su.
Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.
•Bu kullanma talimatını saklayınız. Daha sonra tekrar okumaya ihtiyaç duyabilirsiniz. •Eğer ilave sorularınız olursa, lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
•Bu ilaç kişisel olarak sizin için reçete edilmiştir, başkalarına vermeyiniz.
•Bu ilacın kullanımı sırasında, doktora veya hastaneye gittiğinizde doktorunuza bu ilacı kullandığınızı söyleyiniz.
•Bu talimatta yazılanlara aynen uyunuz. İlaç hakkında size önerilen dozun dışında yüksek veya düşük doz kullanmayınız.
Bu Kullanma Talimatında:
1.ADVATE nedir ve ne için kullanılır?
2.ADVATE’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler 3.ADVATE nasıl kullanılır?
4.Olası yan etkiler nelerdir?
5.ADVATE’in saklanması
Başlıkları yer almaktadır.
1. ADVATE nedir ve ne için kullanılır?
•ADVATE beyaz ila kirli beyaz arası dağılan bir toz içerir. Sulandırıldıktan sonra, çözelti berrak, renksizdir ve yabancı partiküller bulundurmaz.
•ADVATE etken maddesi Oktokog alfa rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak üretilmiş insan pıhtılaşma faktörü VIII’dir. Faktör VIII, kan pıhtısı oluşturmak ve
1
kanamayı durdurmak için gereklidir. Hemofili A (doğuştan gelen faktör VIII eksikliği) hastalarında, Faktör VIII bulunmaz veya düzgün çalışmaz.
•ADVATE hemofili A hastalarında, kendiliğinden gerçekleşen veya ameliyat kaynaklı kanamaların önlenmesinde veya tedavisinde kullanılır.
•Oktokog alfa [İnsan koagülasyon faktör VIII (rDNA)] 2332 amino asitli saf bir proteindir. Kobay over [Chinese hamster ovary (CHO)] hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiştir. Hücre kültürleme, saflaştırmada ya da son formülasyon aşamasında herhangi bir (ekzojen) insan -veya hayvan- kaynaklı protein eklenmeksizin hazırlanmıştır.
2. ADVATE kullanmadan öncedikkat edilmesi gerekenler
ADVATE’iaşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Eğer;
•ADVATE’in içerdiği etkin madde olan Oktokog alfa’ya ya da yardımcı maddelerine alerjiniz varsa,
•Fare veya hamster proteinlerine alerjiniz varsa,
ADVATE’i kullanmayınız.
Alerjiniz olup olmadığından emin değilseniz, doktorunuza danışınız.
ADVATE’i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.
Eğer aşağıdaki durumlar sizde varsa, doktorunuz size ADVATE uygularken özel önlemler alacaktır:
Önceden Faktör VIII ürünleriyle tedavi edildiyseniz, özellikle inhibitörler (vücudun alerji oluşturan maddeye karşı ürettiği antikor) geliştirdiyseniz, bu olayın tekrarlanma riski yüksek olabileceğinden doktorunuza söylemelisiniz. Faktör VIII’e karşı inhibitör oluşumu, hemofili A hastalarının tedavisinde bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler, özellikle yüksek düzeylerde, tedavinin düzgün bir şekilde çalışmasını durdurur. Siz veya çocuğunuz bu inhibitörlerin gelişimi açısından dikkatli bir şekilde takip edileceksiniz. Sizin veya çocuğunuzun kanaması ADVATE ile kontrol altına alınmıyorsa, acilen doktorunuza söyleyiniz.
Nadiren ADVATE kullanırken sizde anafilaktik bir reaksiyon (şiddetli ve ani bir alerjik reaksiyon) oluşabilir. Döküntü, bölgesel ya da yaygın kaşıntı, dil ve dudaklarda şişme, soluk almada zorluk, soluk alıp vermede ıslık çalar gibi sesler çıkması, göğüste sıkışma, genel bir hastalık hali ile sersemlik hali gibi alerjik tepkinin erken belirtilerini tanıyor olmanız önemlidir. Bu belirtiler, aralarında aşırı sersemlik hali, bilincin bulanması ve soluk alıp vermenin ileri derecede zorlaşması gibi ek belirtileri bulunan anafilaktik şokun erken belirtileri olabilir.
Bu belirtilerin herhangi birinin sizde görülmesi durumunda damar yoluyla uygulamaya hemen son vererek doktorunuza başvurunuz. Soluk alıp vermede zorluk ve neredeyse bayılma olacakmış gibi sersemlik halinin de aralarında olduğu bu tür ağır belirtiler, uygun bir şekilde acilen tedavi edilmelidir.
2
Faktör VIII inhibitörleri geliştiren hastalar
İnhibitör (antikor) oluşumu tüm Faktör VIII ilaçları ile tedavi sırasında ortaya çıkabilecek bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler, özellikle yüksek düzeylerde, tedavinin düzgün bir şekilde çalışmasını durdurur. Siz veya çocuğunuz bu inhibitörlerin gelişimi açısından dikkatli bir şekilde takip edileceksiniz. Sizin veya çocuğunuzun kanaması ADVATE ile kontrol altına alınamıyorsa, derhal doktorunuza bilgi veriniz.
Çocuklar
Yukarıda sıralanmış bu uyarı ve önlemler hem erişkinler hem de çocuklar için geçerlidir.
Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
ADVATE’in yiyecek ve içecek ile kullanılması
ADVATE’in yiyecek
bulunmamaktadır.
ilişkisi
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza ya da eczacınıza danışınız.
Hamileyseniz, hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız veya gebelik planlıyorsanız, bu durumu doktorunuza bildiriniz. Doktorunuz, hamilelik sırasında ADVATE kullanıp kullanamayacağınıza karar verecektir.
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza danışınız.
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza ya da eczacınıza danışınız.
Bebeğinizi emziriyorsanız, bu durumu doktorunuza bildiriniz. Doktorunuz, emzirme sırasında ADVATE kullanıp kullanamayacağınıza karar verecektir.
Araç ve makine kullanımı
ADVATE’in araç ya da makine kullanımı üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.
ADVATE’in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
Bu tıbbi ürün her flakonda 10 mg sodyum (yemeklik tuzun ana bileşeni) içermektedir.
Bu miktar, bir yetişkin için Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından önerilen maksimum
günlük sodyum alımının %0.5’ine eşdeğerdir.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
3
ADVATE ile diğer tıbbi ürünlerin etkileşimi olup olmadığını araştıran bir çalışma yapılmamıştır. Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
3. ADVATE nasıl kullanılır?
Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:
ADVATE ile tedavi, hemofili A hastalarının bakımında deneyimli olan doktorlar tarafından başlatılacaktır.
ADVATE dozunu (uluslararası birimler veya IU) doktorunuz, sizin durumunuza ve vücut ağırlığınıza ve kanamanın tedavisi veya kanamayı önleme amaçlı kullanılıp kullanılmadığına göre hesaplayacaktır. Uygulama sıklığı ADVATE’in sizin üzerinizde ne kadar işe yaradığına bağlı olacaktır. Genellikle, ADVATE ile yerine koyma terapisi uzun süreli bir tedavidir.
Bu ilacı her zaman için doktorunuzun size anlattığı şekilde kullanınız. Emin değilseniz, doktorunuza danışınız.
Kanamanın önlenmesi
Olağan oktokog alfa dozu her 2-3 günde bir, bir kg vücut ağırlığı başına 20-40 IU’dur. Ancak bazı durumlarda, özellikle küçük yaştaki hastalarda daha sık enjeksiyonlar veya daha yüksek dozlar gerekebilir.
Kanamanın tedavisi
Oktokog alfa dozu vücut ağırlığına ve elde edilecek faktör VIII seviyelerine bağlı olarak hesaplanmaktadır. Hedef faktör VIII seviyeleri kanamanın ciddiyeti ve yerine bağlı olacaktır.
Doz (IU) = vücut ağırlığı (kg) x istenen Faktör VIII artışı (normale göre %) x 0.5
ADVATE’in etkisinin yetersiz olduğunu düşünüyorsanız, doktorunuza danışınız.
Doktorunuz yeterli Faktör VIII seviyelerine sahip olmanızı sağlamak için uygun laboratuvar testleri gerçekleştirecektir. Bu durum özellikle büyük bir ameliyat geçiriyorsanız önemlidir.
Uygulama yolu ve metodu:
ADVATE genellikle doktorunuz veya hemşireniz tarafından damar içine (intravenöz) enjekte edilir. ADVATE’i başka biri veya kendiniz enjekte edecekseniz, önce yeterli eğitimin alınmış olması gerekmektedir. Ürünü kendi kendinize uygulamanız için gerekli talimatlar, bu kullanma talimatının sonunda verilmektedir.
Değişik yaş grupları:
Çocuklarda kullanımı:
ADVATE’in çocuklardaki kanamanın tedavisi için uygulanacak dozu erişkinlerdeki doz ile aynıdır. Altı yaşından küçük çocuklarda kanamaların önlenmesi için haftada 3 ila 4 defa, vücut ağırlığının her bir kg’ı başına 20-50 IU dozunda uygulanması önerilir. ADVATE’in çocuklarda uygulaması (intravenöz yoldan) yetişkinlerdeki uygulamadan farklı değildir. Faktör VIII ürünlerinin sık infüzyonuna olanak vermek için bir Santral Venöz Kateter (SVK) gerekli olabilir.
Yaşlılarda kullanımı:
4
Özel kullanımı yoktur.
Özel kullanım durumları:
Böbrek ve karaciğer yetmezliği:
Özel kullanımı yoktur.
Eğer ADVATE’in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise, doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.
Kullanmanız gerekenden daha fazla ADVATE kullandıysanız:
ADVATE’i her zaman doktorunuzun tam olarak size söylediği gibi alınız. Eğer emin değilseniz doktorunuzla kontrol etmelisiniz.
ADVATE’den kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.
ADVATE’i kullanmayı unutursanız:
ADVATE’i kullanmayı unutursanız, unuttuğunuz doz için çift doz enjekte etmeyiniz. Planlanmış bir sonraki enjeksiyonla tedavinize yeniden başlayarak, doktorunuzun önerileri doğrultusunda devam ediniz.
Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.
ADVATE ile tedavi sonlandırıldığındaki oluşabilecek etkiler:
Doktorunuza danışmadan ADVATE kullanmayı bırakmayınız.
4. Olası yan etkiler nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, ADVATE’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
Aşağıdakilerden biri olursa, ADVATE’i kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:
Aşırı duyarlılık ya da alerjik reaksiyonlar (bunlar arasında dudaklarda, dilde, deride ve iç organlarda şişme (anjiyoödem), uygulama bölgesinde yanma ve batma, titreme, sıcak basması, döküntü, kurdeşen, vücutta kabarcıklar, yaygın kaşıntı,baş ağrısı, kan basıncında düşme, genel olarak keyifsiz hissetme, letarji (sürekli uyku hali), bulantı, huzursuzluk, kalp çarpıntısı, karıncalanma, solunum sıkıntısı, hırıltılı solunum, göğüste sıkışma hissi, kusma, sersemlik, baş dönmesi ve bilinç kaybı (şok dahil) yer alabilir)
Solunum sıkıntısı ve kendinizi bayılacakmış gibi hissetme gibi ağır belirtilerin, acilen tedavi edilmesi gerekir.
Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir.
Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, sizin ADVATE’e karşı ciddi alerjiniz var demektir. Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.
5
İnhibitör antikorları, önceden Faktör VIII ilaçları ile tedavi edilmemiş çocuklarda, (bkz.
bölüm ADVATE’i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ) çok yaygın bir
şekilde oluşabilir (1/10 hastanın üzerinde); bununla birlikte, Faktör VIII ile önceden tedavi
edilmiş (150 günden fazla süren tedavi) hastalarda ise risk yaygın değildir (1/100
hastanın altında). Bu durumda, sizin veya çocuğunuzun ilacı istenilen etkiyi
oluşturmayabilir ve siz veya çocuğunuzda geçmeyen kanama meydana gelebilir. Bu durumda,
derhal doktorunuzla iletişime geçmelisiniz.
Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır:
Çok yaygın : 10 hastanın en az 1’inde görülebilir.
Yaygın : 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.
Yaygın olmayan : 100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla görülebilir.
Seyrek : 1000 hastanın birinden az, fakat 10.000 hastanın birinden fazla görülebilir.
Çok seyrek : 10.000 hastanın birinden az görülebilir.
Bilinmiyor : Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
Çok yaygın:
– Faktör VIII inhibisyonu (vücudun Faktör VIII’e karşı antikor (inhibitör) üretmesi) (HTGH)*
Yaygın:
-Baş ağrısı,
-Ateş.
Yaygın olmayan:
-Faktör VIII inhibisyonu (vücudun Faktör VIII’e karşı antikor (inhibitör) üretmesi) (TGH)*
-Sersemlik hali,
-Nezle / grip hali,
-Bayılma,
-Anormal kalp atışları,
-Ciltte kızarık ve kaşıntılı kabarcıklar,
-Göğüste rahatsızlık hissi,
-Enjeksiyon yapılan yerde morarma,
-Enjeksiyon yapılan yerde reaksiyon,
-Kaşıntı,
-Terlemede artış,
-Ağızda farklı tat,
-Ateş basması,
-Migren,
-Unutkanlık,
-Üşüme / titreme,
-İshal,
-Mide bulantısı,
-Kusma,
-Nefes darlığı,
6
-Boğaz ağrısı,
-Lenf damarlarında enfeksiyon,
-Ciltte beyazlama,
-Göz iltihaplanması,
-Döküntüler,
-Aşırı terleme,
-Ayak ve bacaklarda şişkinlik,
–Kırmızı kan hücreleri yüzdesinde azalma,
-Beyaz kan hücrelerinin bir türünde (monosit) artış, -Karnın üst kısmı veya göğsün aşağı kısmında ağrı.
Ameliyat ile ilgili
-Kateterle ilişkili enfeksiyon,
-Kırmızı kan hücreleri sayısında azalma,
-Kol ve eklemlerde şişkinlik,
-Diren çekme işleminden sonra kanama süresinde uzama, -Faktör VIII seviyesinde azalma,
-Operasyon sonrası morarma.
Santral Venöz Kateter (SVK) ile ilgili
-Kateterle ilişkili enfeksiyon,
-Sistemik (vücutta birden fazla bölgesinde olan) enfeksiyon, -Kateter bölgesinde yerel pıhtı oluşumu.
Bilinmiyor:
-Potansiyel olarak hayatı tehdit edici reaksiyonlar (anafilaksi), -Diğer alerjik reaksiyonlar (aşırı duyarlılık),
-Genel rahatsızlıklar (yorgunluk, enerji eksikliği).
* HTGH (Daha önce hiç tedavi görmemiş hastalar) klinik çalışmalarında rapor
edilmiştir. TGH’de (Daha önce tedavi görmüş hastalar) rapor edilmiştir.
Çocuklarda görülen ek yan etkiler:
-Klinik çalışmalarda daha önceden tedavi görmemiş çocuk hastalarda inhibitör gelişmesi ve uygulamanın yapıldığı kateterle ilişkili komplikasyonlar dışında, yan etkilerde yaşa
özgü farklılıklar görülmemiştir.
Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız
doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.
Yan etkilerin raporlanması
Kullanma Talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi
durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yan
etkileri www.titck.gov.tr sitesinde yer alan “İlaç Yan Etki Bildirimi” ikonuna tıklayarak ya da
0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi
7
(TÜFAM)’ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.
5. ADVATE’in saklanması
ADVATE’i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
Her bir ambalaj, kapalı bir blisterde bir kullanıma hazır BAXJECT III sistemi (sulandırma için sistem ile önceden birleştirilmiş toz flakonu ve 5 mL çözücü içeren flakon) uygulama seti kapsamında kelebek iğneli infüzyon seti ve tek kullanımlık enjektör içerir.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ADVATE’i son kullanma tarihinden sonra kullanmayınız. Son kullanma tarihi belirtilmiş ayın son günüdür.
ADVATE’i buzdolabında (2°C ila 8°C arasında sıcaklıkta) saklayınız. Dondurmayınız.
Ürün içeren blister raf ömrü boyunca 6 aylık bir süreyle 25°C’a kadar oda sıcaklığında saklanabilir. Bu durumda, bu ilacın kullanımı, bu 6 aylık periyodun sonunda veya ürün üzerinde yazılı olan son kullanım tarihinden hangisi önceyse ona göre sona erer. Lütfen oda sıcaklığına çıkartıldığı tarihi ürün ambalajı üzerine kaydediniz. Ürün bir kez oda sıcaklığında saklanmaya başlandıktan sonra yeniden buzdolabına konulmamalıdır.
Işıktan korumak için ürün içeren blisteri orijinal ambalajı içinde saklayınız.
Bu ilaç yalnızca tek kullanımlıktır. Kullanılmayan çözeltiyi uygun bir şekilde atınız.
Toz tamamen çözündüğünde ürünü hemen kullanınız.
Rekonstitüye edildikten sonra 25°C altında saklanmak koşuluyla 3 saat içerisinde kullanılmalıdır.
Rekonstitüye edildikten sonra buzdolabında saklamayınız.
Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre, Şehircilik ve İklim Değişikliği Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.
Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.
Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra ADVATE’ikullanmayınız.
Ruhsat sahibi:
Üretim Yeri:
Takeda İlaç Sağlık Sanayi Ticaret Limited Şirketi Levent-Şişli/İSTANBUL
Baxalta Manufacturing Sarl, Neuchatel /İSVİÇRE
Bu kullanma talimatı en son tarihinde onaylanmıştır.
—————————————————————————————————————–
AŞAĞIDAKİ BİLGİLER BU İLACI UYGULAYACAK SAĞLIK PERSONELİ İÇİNDİR
8
ADVATE başka ilaç ya da çözücülerle karıştırılmamalıdır.
Her ADVATE uygulamasında, ürünün adı ve parti numarasının kaydedilmesi önerilir.
Sulandırma için talimatlar:
•Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra ADVATE’i kullanmayınız.
•Blister üzerindeki kapak tamamen kapatılmamışsa kullanmayınız.
•Sulandırma sonrasında çözeltiyi buzdolabına koymayınız.
1.Ürün hala soğutucuda saklanıyorsa, kapalı blisteri (sulandırma sistemi ile önceden birleştirilmiş toz ve çözücü şişeleri içeren) buzdolabından alın ve oda sıcaklığına (15oC ile 25°C arasında) ulaşmasını sağlayınız.
2.Ellerinizi sabun ve ılık su ile iyice yıkayınız.
3.Etiketi soyarak ADVATE ambalajını açın. BAXJECT III sistemini blisterden çıkarınız.
4.ADVATE’i, seyreltici flakonu üstte olacak şekilde düz bir yüzeye yerleştiriniz (Şekil 1). Seyreltici flakonunun mavi bir şeridi vardır. Mavi bir kapağı daha sonraki bir adımda talimat verilinceye kadar çıkarmayınız.
5.Bir eliniz BAXJECT III sistemindeki ADVATE’yi tutarken, sistem tamamen çökene ve seyreltici ADVATE flakonunun içine akana kadar diğer elinizle seyreltici flakonu üzerine sıkıca bastırınız (Şekil 2). Aktarım tamamlanana kadar sistemi eğmeyiniz.
6.Seyreltici aktarımının tamamlandığını doğrulayınız. Tüm materyal çözünene kadar yavaşça döndürünüz. ADVATE tozunun tamamen çözündüğünden emin olunuz, aksi halde sulandırılan çözeltilerin tümü cihaz filtresinden geçmeyecektir. Ürün hızlı bir şekilde çözünür (genellikle 1 dakikadan az). Sulandırıldıktan sonra çözelti berrak, renksiz ve yabancı partikül içermiyor olmalıdır.
Şekil 1 Şekil 2 Şekil 3
9
Enjeksiyon için talimatlar:
Uygulama sırasında aseptik (her türlü mikroptan arındırılmış) teknik gereklidir.
Uygulama için luer kilitli bir enjektör gerekmektedir.
Önemli not:
•
•
Doktorunuz ya da hemşireniz tarafından bu iş için özel eğitim almamışsanız kendi kendinize enjeksiyon uygulamayınız.
Uygulama öncesinde hazırlanmış çözeltinin herhangi bir parçacık içerip içermediği ya da renk değişikliği olup olmadığını gözle kontrol ediniz (çözelti berrak, renksiz olmalı ve yabancı parçacıklar içermemelidir). Çözelti tam olarak berrak değilse ya da tümüyle çözülmediyse ADVATE’i kullanmayınız.
1.Mavi kapağı BAXJECT III cihazından ayırınız. ENJEKTÖRE HAVA ÇEKMEYİNİZ. Enjektörü BAXJECT III cihazına bağlayınız.
2.Sistemi ters çeviriniz (sulandırılmış çözeltinin bulunduğu flakon üstte olmalıdır). Pistonu yavaşça geri çekerek enjektöre sulandırılmış çözeltiyi çekiniz.
3.Enjektörü ayırınız.
4.Enjektöre kelebek iğne takınız ve sulandırılmış çözeltiyi damar içine enjekte ediniz. Çözelti hastanın konfor seviyesine göre, dakikada 10 mL seviyesini geçmeyecek şekilde, yavaşça uygulanmalıdır. ADVATE uygulaması öncesinde ve sonrasında nabız ölçülmelidir. Önemli bir artış meydana gelirse uygulama hızının düşürülmesi veya enjeksiyona geçici olarak ara verilmesi genellikle semptomların hızlıca giderilmesini sağlamaktadır (bkz. Bölüm 2. ADVATE’i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ ve 4. Olası yan etkiler nelerdir?).
5.Kullanılmamış herhangi çözeltiyi uygun şekilde bertaraf ediniz.
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Kanadıkça tedavi
Faktör VIII (FVIII) dozu, faktör VIII ürünleri için geçerli WHO standardına uygun olarak Uluslararası Birimlerde (IU) ifade edilmektedir. Plazmada Faktör VIII dozu yüzde (normal insan plazmasına göre) veya IU (plazmada faktör VIII için uluslararası standart) olarak ifade edilmektedir.
Bir IU faktör VIII aktivitesi bir ml normal insan plazmasındaki faktör VIII miktarına karşılık gelmektedir. Gerekli faktör VIII dozunun hesaplaması bir kilo vücut ağırlığı başına 1 IU faktör VIII’ün plazma faktör VIII aktivitesini 2 IU/dL arttırdığı yönündeki gözlemsel bulguya dayanmaktadır. Doz aşağıdaki formüle göre belirlenir:
10
Aşağıdaki hemorajik olayların gerçekleşmesi durumunda, faktör VIII aktivitesi ilgili dönemde belirtilen plazma aktivitesi seviyesinin (normal seviyenin %’si veya IU/dl) altına düşmemelidir. Aşağıda sunulan Tablo, kanama episodları ve cerrahide dozaj belirlenmesinde kullanılabilir:
Hemoraji derecesi/cerrahi prosedür tipi
Doz sıklığı (saat)/ terapi süresi (gün)
Hemoraji
Erken dönem hemartroz, kas içi kanama ya da ağız içi
kanama
Daha yaygın hemartroz, kas içi kanama ya da hematom
Hayatı tehdit eden kanama
Cerrahi
Minör
Diş çekimi dahil
Majör
20 – 40
30 – 60
60 – 100
30 – 60
80 – 100
(cerrahi işlem öncesi ve
sonrası)
Ağrıyla beliren kanama episodu bitene veya iyileşme sağlanana kadar en az 1 gün boyunca her 12-24 saatte bir
enjeksiyonları tekrar edin (6 yaşından küçük hastalar için 8-24 saatte bir)
3-4 gün veya daha uzun süre boyunca veya ağrı ve akut disabilite kaybolana kadar her 12-24 saatte bir enjeksiyonları tekrar edin (6 yaşından küçük hastalar için 8-24 saat).
Tehlike ortadan kaybolana kadar her 8-24 saatte bir enjeksiyonları tekrar edin (6 yaşından küçük hastalar için 6-12 saat).
En az bir gün boyunca, iyileşme
sağlanana kadar her 24 saatte bir
enjeksiyonları tekrar edin (6 yaşından küçük hastalar için 12-24 saat).
Yaranın yeterince iyileşmesi sağlanana kadar her 8-24 saatte bir enjeksiyonları tekrar edin (6 yaşından küçük hastalar için 6-24 saatte bir), sonra faktör VIII aktivitesini %30-%60 (IU/dl) seviyesinde korumak için 7 gün daha tedaviye devam edin.
11
Doktorlar İçin Kullanma Talimatı
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ADVATE 1500 IU/5 mL IV enjeksiyon için liyofilize toz içeren flakon
Steril
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Oktokog alfa [İnsan koagülasyon faktör VIII (rDNA)]: Her bir flakon 1500 IU Oktokog alfa içermektedir. ADVATE rekonstitüsyon sonrası yaklaşık 300 IU/mL oktokog alfa içerir.
Preparatın gücü [Uluslararası Ünite (IU)] Avrupa Farmakopesi kromojenik ölçüm yöntemiyle belirlenmiştir. ADVATE’in spesifik etkinliği yaklaşık 4.000-10.000 IU/mg protein’dir.
Oktokog alfa [İnsan koagülasyon faktör VIII (rDNA)] 2332 amino asitli saf bir proteindir. Kobay over [Chinese hamster ovary (CHO)] hücrelerinde rekombinan DNA teknolojisiyle üretilmiştir. Hücre kültürleme, saflaştırmada ya da son formülasyon aşamasında herhangi bir (ekzojen) insan -veya hayvan- kaynaklı protein eklenmeksizin hazırlanmıştır.
Yardımcı madde(ler):
Bu tıbbi ürün her bir flakonda 0,45 mmol (ya da 10 mg) sodyum içerir.
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Enjeksiyon çözeltisi için toz ve çözücü.
Beyazdan, kirli beyaza değişen renkte gevrek toz.
Sulandırıldıktan sonra, çözelti berrak, renksiz, yabancı partiküller bulundurmaz ve pH’sı 6,7-7,3 arasındadır.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) hastalarında, kanamanın tedavisi ve profilaksisinde endikedir. ADVATE, farmakolojik olarak etkili miktarlarda von Willebrand Faktörü içermez ve bu nedenle von Willebrand hastalığında endike değildir.
1
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Uygulama hemofili tedavisinde deneyimli doktor gözetimi altında ve anafilaksi durumunda derhal temin edilmesi mümkün resüsitasyon olanaklarıyla başlatılmalıdır.
Pozoloji ve yerine koyma tedavi süresi faktör VIII eksikliğinin ciddiyetine, kanama yerine, büyüklüğüne ve hastanın klinik durumuna bağlıdır.
Faktör VIII (F VIII) dozu, faktör VIII ürünleri için geçerli WHO standardına uygun olarak Uluslararası Birimlerde (IU) ifade edilmektedir. Plazmada Faktör VIII dozu yüzde (normal insan plazmasına göre) veya IU (plazmada faktör VIII için uluslararası standart) olarak ifade edilmektedir.
Bir IU faktör VIII aktivitesi bir ml normal insan plazmasındaki faktör VIII miktarına karşılık gelmektedir.
Kanadıkça tedavi
Gerekli faktör VIII dozunun hesaplaması bir kilo vücut ağırlığı başına 1 IU faktör VIII’ün plazma faktör VIII aktivitesini 2 IU/dL arttırdığı yönündeki gözlemsel bulguya dayanmaktadır.
Doz aşağıdaki formüle göre belirlenir:
Aşağıdaki hemorajik olayların gerçekleşmesi durumunda, faktör VIII aktivitesi ilgili dönemde belirtilen plazma aktivitesi seviyesinin (normal seviyenin %’si veya IU/dl) altına düşmemelidir. Aşağıda sunulan Tablo 1, kanama episodları ve cerrahide dozaj belirlenmesinde kullanılabilir:
Hemoraji derecesi / cerrahi prosedür tipi
Doz sıklığı (saat) / terapi süresi (gün)
Hemoraji
Erken dönem hemartroz, kas içi kanama ya da ağız içi
kanama
Daha yaygın hemartroz, kas içi kanama ya da hematom
Hayatı tehdit eden kanama
20 – 40
30 – 60
60 – 100
Ağrıyla beliren kanama episodu bitene veya iyileşme sağlanana kadar en az 1 gün boyunca her 12-24 saatte bir
enjeksiyonları tekrar edin (6 yaşından küçük hastalar için 8-24 saatte bir)
3-4 gün veya daha uzun süre boyunca veya ağrı ve akut disabilite kaybolana kadar her 12-24 saatte bir enjeksiyonları tekrar edin (6 yaşından küçük hastalar için 8-24 saat).
Tehlike ortadan kaybolana kadar her 8-24 saatte bir enjeksiyonları tekrar edin
2
Cerrahi
Minör
Diş çekimi dahil
Majör
30 – 60
80 – 100
(cerrahi işlem öncesi ve
sonrası)
(6 yaşından küçük hastalar için 6-12 saat).
En az bir gün boyunca, iyileşme
sağlanana kadar her 24 saatte bir
enjeksiyonları tekrar edin (6 yaşından küçük hastalar için 12-24 saat).
Yaranın yeterince iyileşmesi sağlanana kadar her 8-24 saatte bir enjeksiyonları tekrar edin (6 yaşından küçük hastalar için 6-24 saatte bir), sonra faktör VIII aktivitesini %30-%60 (IU/dl)
seviyesinde korumak için 7 gün daha tedaviye devam edin.
Uygulama dozu ve sıklığı her hastada alınan klinik yanıta göre düzenlenmelidir. Belirli koşullarda (örn. düşük titreli inhibitörü varlığı) formül kullanarak hesaplanandan daha yüksek dozlara ihtiyaç duyulabilir.
Tedavi esnasında uygulanacak dozun ve tekrarlanan enjeksiyonların sıklığının belirlenmesi için uygun plazma faktör VIII seviyelerinin tayin edilmesi önerilmektedir. Özellikle majör cerrahi müdahalelerde, plazma faktör VIII aktivite tayini ile yerine koyma tedavisinin tam takibi gerekmektedir. Farklı hastaların faktör VIII’e verdikleri yanıt yarılanma ömrü ve in vivo recovery seviyelerinin farklı olması yoluyla değişkenlik gösterebilir.
Profilaksi
Ağır Hemofili A hastalarında kanamalara karşı uzun süreli profilaksi için olağan dozlar 2-3 günlük aralıklarla vücut ağırlığı (kg) başına 20-40 IU faktör VIII’dir.
Pediyatrik popülasyon
ADVATE’in etkililiği ve güvenliliği tüm pediatrik yaş gruplarında kanıtlanmıştır. Gereksinime göre, tedavideki dozlar açısından pediyatrik hastalardaki dozlar, erişkinlerdekinden farklı değildir. Profilaksi için 6 yaşından küçük hastalarda, haftada 3-4 defa, vücut ağırlığı (kg) başına 20-50 IU faktör VIII önerilmektedir.
Uygulama şekli:
İntravenöz yoldan uygulanır. Sağlık hizmetleri profesyoneli olmayan bir kişi tarafından uygulanması için uygun eğitimin alınması gerekmektedir.
Uygulama hızı dakikada 10 mL’yi geçmeyecek şekilde hastanın rahat edeceği bir hızda olmalıdır.
Uygulamadan önce ürünün kullanıma hazır hale getirilmesine (çözülmesi) ilişkin talimatlar için bölüm 6.6.’ya bakınız.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
3
Böbrek/karaciğer yetmezliği: Özel kullanımı yoktur.
Pediyatrik popülasyon: ADVATE’in çocuklarda uygulaması (intravenöz yoldan) yetişkinlerdeki uygulamadan farklı değildir. FVIII ürünlerinin sık infüzyonuna olanak vermek için Santral Venöz Kateter (SVK) kullanımı gerekli olabilir.
Geriyatrik popülasyon: Özel kullanımı yoktur.
4.3. Kontrendikasyonlar
ADVATE, ürünün etkin maddesine, yardımcı maddelere ya da fare veya hamster proteinlerine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Takip edilebilirlik
Biyolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.
Hastayla tıbbi ürünlerin parti numaraları arasındaki bağlantıyı devam ettirmek açısından hastaya her ADVATE uygulamasında ürünün adının ve parti numarasının kayıt altına alınması şiddetle tavsiye edilir.
Aşırı duyarlılık reaksiyonları
ADVATE ile anafilaksi de dahil olmak üzere alerjik tipte aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Ürün fare ve hamster proteini izleri içermektedir. Hastalara aşırı duyarlılığa ilişkin semptomların oluşması halinde ürün kullanımını derhal kesmeleri ve doktora başvurmaları önerilmelidir. Hastalar kurdeşen, yaygın ürtiker, göğüste sıkışma hissi, hırıltılı solunum, hipotansiyon ve anafilaksi dahil aşırı duyarlılık reaksiyonlarının erken belirtileri hakkında bilgilendirilmelidir. Anafilaktik şok durumunda şok tedavisine yönelik mevcut tıbbi standart tedaviler uygulanmalıdır.
İnhibitörler
Faktör VIII’e karşı nötralize edici antikor (inhibitörler) oluşumu, hemofili A hastalarının tedavisinde bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör VIII prokoagülan aktiviteye yönelik olan IgG immünoglobülinleridir ve modifiye tetkik kullanılarak her ml plazmada Bethesda Ünitesi (BU) olarak ölçülür. İnhibitör gelişme riski, faktör VIII’e maruziyetin yanı sıra hastalığın şiddeti ile ilişkilidir ve bu risk ilk 50 maruziyet gününde en yüksek seviyededir; ancak risk yaygın görülmemesine rağmen yaşam boyu devam eder.
İnhibitör gelişiminin klinik önemi inhibitör titresine bağlı olacaktır; düşük titrenin teşkil ettiği yetersiz klinik yanıt riski, yüksek titreli inhibitörlere kıyasla daha az olacaktır.
Genel olarak, koagülasyon faktörü VIII ürünleri ile tedavi edilen tüm hastalar, uygun klinik gözlem ve laboratuvar testleri ile inhibitörlerin gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir. Eğer beklenen faktör VIII aktivitesinin plazma düzeylerine ulaşılamazsa veya yeterli doz ile kanama kontrol altına alınamazsa faktör VIII inhibitörü varlığı açısından test yapılmalıdır.
4
İnhibitör düzeyleri yüksek olan hastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer tedavi seçenekleri dikkate alınmalıdır. Böyle hastaların tedavisi hemofili ve faktör VIII inhibitörleri tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yönlendirilmelidir.
Kateter ile ilişkili komplikasyonlar
Uygulama için Santral Venöz Kateter (SVK) kullanılırsa, lokal enfeksiyonlar, bakteriyemi ve kateter bölgesinde trombozis dahil olmak üzere SVK ile ilişkili komplikasyon riskinin göz önünde bulundurulması gerekmektedir.
Yardımcı maddeler ile ilgili konular
Bu tıbbi ürün her flakonda 10 mg sodyum içerir. Bu miktar, bir yetişkin için Dünya Sağlık
Örgütü (WHO) tarafından önerilen maksimum günlük 2 g sodyum alımının %0.5’ine
eşdeğerdir.
Pediyatrik popülasyon:
Yukarıda sıralanan uyarı ve önlemler hem erişkinler hem de çocuklar için gereklidir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
ADVATE ile diğer tıbbi ürünlerin etkileşimi olup olmadığını araştıran bir çalışma yapılmamıştır.
4.6. Gebelik ve Laktasyon
Genel Tavsiye:
Gebelik Kategorisi: C.
Faktör VIII ile hayvan üreme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Hemofili A kadınlarda nadir görüldüğünden, gebelik ve emzirme döneminde faktör VIII kullanımına ilişkin deneyim de bulunmamaktadır. Bu nedenle faktör VIII preparatları gebelik ve laktasyon döneminde ancak çok gerekliyse kullanılmalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Bilinen bir etkileşimi yoktur.
Gebelik Dönemi
ADVATE’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
ADVATE gerekli olmadıkça (başka bir tedavi seçeneği yoksa) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
5
Laktasyon Dönemi
Bu ilacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütüne geçtiği bilindiğinden emzirmekte olan annelerde ADVATE ancak çok gerekliyse kullanılmalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
ADVATE’in insanlarda üreme yeteneği / fertilite üzerindeki etkisini araştıran bir çalışma bulunmamaktadır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.
4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
ADVATE ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, en az bir defa ADVATE alan 418 hastada toplam 93 advers ilaç reaksiyonu (ADR) rapor edilmiştir. En sık görülen advers ilaç reaksiyonları faktör VIII’e karşı nötralizan antikor (inhibitör) gelişimi, baş ağrısı ve ateş olmuştur.
Aşırı duyarlılık ya da alerjik reaksiyonlar (bunlar arasında anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve batma, titreme, sıcak basması, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, kan basıncında düşme, letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma hissi, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum yer alabilir) nadiren gözlenmiştir ve bazı olgularda şiddetli anafilaksiye kadar ilerleyebilir (şok dahil).
İlgili aşırı duyarlılık reaksiyonlarıyla birlikte fare, sığır ve/veya hamster proteinine karşı antikor gelişimi çok nadiren gözlenmiştir.
ADVATE de dahil olmak üzere faktör VIII ile tedavi edilmiş hemofili A hastalarında nötralize
edici antikorlar (İnhibitörler) gelişebilir. (Bkz. Bölüm 5.1.) Bu tür inhibitörler oluşursa, durum,
yetersiz klinik yanıt şeklinde kendini gösterebilir. Bu gibi durumlarda uzman hemofili
merkezleriyle bağlantı kurulması önerilmektedir.
Aşağıda klinik çalışmalar ve spontan raporlamalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları verilmektedir. Advers ilaç reaksiyonları MeDRA sistem organ sınıflandırmasına (SOC ve tercih edilen terminoloji) göre listelenmiştir.
Advers etkilerin görülme sıklığı(a), aşağıdaki kriterler kullanılarak değerlendirilmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Enfeksiyon ve enfestasyonlar:
İnfluenza
Larenjit
6
Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Çok yaygın:
Yaygın olmayan:
Faktör VIII inhibisyonu (HTGH)(d) Faktör VIII inhibisyonu (TGH)(d) Lenfanjit
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Anafilaktik reaksiyonlar
Aşırı duyarlılık(c)
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın:
Yaygın olmayan:
Baş ağrısı
Baş dönmesi / sersemlik hali
Hafıza bozukluğu
Senkop
Tremor
Migren
Tat alma duyusunda bozulma
Göz hastalıkları:
Yaygın olmayan: Gözde enflamasyon
Kardiyak hastalıklar:
Yaygın olmayan: Çarpıntı
Vasküler hastalıklar:
Hematom
Ateş basması
Solukluk
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:
Yaygın olmayan: Nefes darlığı
Gastrointestinal hastalıklar:
İshal
Üst karın ağrısı
Bulantı
Kusma
7
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın olmayan: Kaşıntı
Döküntü
Hiperhidroz
Ürtiker
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Yüksek ateş
Periferik ödem
Göğüs ağrısı
Göğüste rahatsızlık hissi
Titreme
Anormal hissetme
Damar giriş yerinde hematom
Yorgunluk
Enjeksiyon yerinde reaksiyon
Halsizlik
Araştırmalar:
Monosit sayısında yükselme
Koagülasyon faktör VIII seviyesinde azalma(b) Hematokrit azalması
Laboratuar testinde anormallik
Yaralanma, zehirlenme ve prosedür ile ilgili komplikasyonlar:
Prosedür sonrası komplikasyon Prosedür sonrası hemoraji
Prosedür bölgesinde reaksiyon
(a) Sıklıklar ADVATE alan toplam hasta sayısına (418) göre hesaplanmıştır.
(b)Bir hastada cerrahi müdahale sonrasında (postoperatif 10 ile 14’üncü günler arası) sürekli ADVATE infüzyonu sırasında koagülasyon faktör VIII düzeylerinde beklenmeyen bir düşüş yaşanmıştır. Bu dönem boyunca her zaman hemostaz korunmuştur ve operasyon sonrası 15’inci güne kadar hem plazma faktör VIII düzeyleri hem de klerens oranları uygun düzeylere dönmüştür.
Sürekli infüzyonun tamamlanmasından sonra ve çalışmanın sonunda gerçekleştirilen faktör VIII inhibitör analizleri negatif bulunmuştur.
(c) Bu advers ilaç reaksiyonları aşağıda açıklanmaktadır.
(d) Sıklık, şiddetli hemofili A hastalarının yer aldığı, tüm FVIII ürünleriyle ilgili çalışmalara dayanmaktadır.
HTGH (Daha önce hiç tedavi görmemiş hastalar) TGH (Daha önce tedavi görmüş hastalar)
Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması
Üretim süreci artıklarına özel advers ilaç reaksiyonları
8
Çin hamsteri over (CHO) hücre proteini antikoru açısından değerlendirilen, tedavideki 229 hasta arasından 3’ünde titrelerde istatistiki açıdan anlamlı bir yükselme eğilimi görülmüş, 4’ünde ise sürekli tepe noktaları veya anlık yükselmeler görülmüştür. Bir hastada ise her iki belirti de görülmesine rağmen klinik semptomlar görülmemiştir. Murin IgG antikoru açısından değerlendirilen, tedavideki 229 hasta arasından 10’unda istatistiki açıdan anlamlı bir yükselme eğilimi görülmüş, 2’sinde ise kalıcı veya anlık yükselmeler görülmüştür. Bir hastada ise her iki belirti de görülmüştür. Bu hastalardan dördünde çalışma ürününe çok sayıda maruziyet arasında, ürtiker, kaşıntı, döküntü ve hafifçe artmış eozinofil sayıları şeklindeki izole olaylar rapor edilmiştir.
Aşırı duyarlılık
Anafilaksiyi de içeren alerjik tipte reaksiyonlar baş dönmesi/sersemlik hali, parestezi, döküntü kızarma, yüzde şişlik, ürtiker ve kaşıntı ile ortaya çıkmıştır.
Pediyatrik popülasyon
Bu popülasyonda gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, advers ilaç reaksiyonlarında daha önce tedavi almamış pediyatrik hastalardaki (PUP’lar) inhibitör gelişimi ve kateterle ilgili komplikasyonlar dışında yaşa özgü farklılıklar gözlenmemiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Rekombinant koagülan faktör VIII ile aşırı doz semptomları rapor edilmemiştir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktör VIII
ATC Kodu: B02BD02
Faktör VIII/von Willebrand Faktör kompleksi farklı fizyolojik fonksiyonları bulunan iki molekülden (faktör VIII ve von Willebrand Faktör) oluşmaktadır. ADVATE insan plazmasında bulunan faktör VIII glikoproteine biyolojik olarak denk bir glikoprotein olan rekombinant koagülasyon faktör VIII (oktokog alfa) içermektedir.
Oktokog alfa moleküler ağırlığı yaklaşık 280 kD olan 2332 amino asitten meydana gelen bir glikoproteindir. Hemofili hastasına uygulandığında oktokog alfa hasta dolaşımında endojen von Willebrand Faktörüne bağlanmaktadır. Aktive VIII, aktive Faktör IX için bir kofaktör görevi görür ve Faktör X’un aktive Faktör X’a dönüştürülmesini hızlandırır. Aktive Faktör X
9
protrombini trombine dönüştürmektedir. Sonrasında trombin fibrinojeni fibrine dönüştürmekte ve pıhtı oluşmaktadır. Hemofili A, X’e bağlı (cinsiyet kromozomuna bağlı) geçiş gösteren, faktör VIII düzeylerindeki azalmaya bağlı olarak kanın pıhtılaşmasında bozulma ortaya çıkan herediter bir hastalıktır ve spontan olarak veya kaza ya da cerrahi sonrası travmanın bir sonucu olarak eklemler, kaslar ve iç organlarda yoğun kanama ile sonuçlanmaktadır. Replasman tedavisi ile Faktör VIII plazma seviyeleri artmakta, böylelikle faktör VIII eksikliğinin geçici olarak düzeltilmesi ve kanama eğiliminin düzeltilmesini sağlanmaktadır.
İnhibitör gelişimi
Şiddetli ila orta şiddetli hemofili A (FVIII ≤%2) teşhisi konan daha önceden faktör VIII konsantreleri uygulanmış (yetişkinlerde ve büyük çocuklarda minimum 150 maruziyet günü, 6 yaşından küçük çocuklarda 50 maruziyet günü) toplam 276 hasta çalışmalara katılmıştır. Bu hastalardan birinde, Faktör VIII inhibitörü belirtisi görülmüştür ve 26 maruziyet gününden sonra düşük titreli inhibitör (modifiye Bethesda ölçümüyle 2,0 BU) geliştiği bildirilmiştir. Bu hastanın çalışmadan çıkarılmasından sonra takip eden inhibitör testleri negatifleşmiştir.
Tüm çalışmalarda, daha önceden tedavi almış hastalarda medyan ADVATE maruziyet süresi, hasta başına 97 maruziyet günü (1-709 gün) olarak bildirilmiştir. Herhangi bir FVIII inhibitörü gelişiminin (düşük veya yüksek) genel insidansı ve %95 güven aralığı, daha önce tedavi görmüş 276 hastaya göre %0,36 (276’nın 1’i), %95 güven aralığı: %0,009 ila %2,002 idi. Düşük titre ve genel titre (düşük ve yüksek) için olay sonuçları aynı olmuştur. FVIII inhibitörü gelişiminin yüksek titre insidansı ve %95 güven aralığı %0,00 (276’nın 0’ı), %95 güven aralığı: %0,00 ila 1,328 idi.
Ek olarak, daha önce tedavi görmemiş 55 hastadan 16’sında FVIII inhibitörleri gelişmiştir: 7 hastada yüksek titreli inhibitörler gelişmiştir ve 9 hastada düşük titreli inhibitörler gelişmiştir, bunlardan 1’i de geçici inhibitör olarak sınıflandırılmıştır.
İnhibitörlü hastalarda İmmün Tolerans İndüksiyonu (ITI) hakkında veriler toplanmıştır. PUP çalışması 060103’nın bir alt çalışması kapsamında, 11 hastadaki ITI tedavileri bildirilmiştir. ITI tedavisi gören (çalışma 060703) 30 gönüllünün dosyaları retrospektif olarak incelenmiştir. Girişimsel olmayan prospektif kayıt çalışmasına göre (PASS-INT-004), 36’sı ITI tedavisini tamamlamış 44 pediatrik ve yetişkin gönüllüde ITI bildirilmiştir. Veriler, immun tolerans elde edilebileceğini göstermektedir.
Çalışma 060201’da (PTP) 53 hastada iki uzun süreli profilaktik tedavi şeması karşılaştırılmıştır, standart bir profilaktik doz rejimiyle 48 ±6 saatte bir 20 – 40 IU/kg n=30) bireyselleştirilmiş farmakokinetik rehberli bir doz rejimi (her 72 ± 6 saatlik aralıklarla vücut ağırlığı kilogramı başına 20 ila 80 IU faktör VIII aralığında, n=23). Farmakokinetik verilere göre bireyselleştirilmiş (spesifik bir formüle göre) şema ile 72 saatte bir uygulanan dozlar arasında en düşük faktör VIII düzeylerini ≥%1 olarak tutabilmek hedeflenmiştir. Bu çalışmanın verileri kanama sıklığını azaltmak açısından her iki profilaktik doz şemasının kıyaslanabilir olduğunu göstermiştir.
Avrupa İlaç Ajansı (The European Medicines Agency) ADVATE için, hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) olan pediyatrik popülasyonun tüm alt kümeleri için [“hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) olan ve faktör VIII’e inhibitör gelişmiş hastalarda İmmün Tolerans İndüksiyonu (ITI)” ve “hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) hastalarında kanamaların tedavi ve profilaksisi”] çalışma yapılması zorunluluğundan gönüllü olarak vazgeçmiştir (pediyatrik kullanımı hakkında bilgi için Bölüm 4.2’ye bakınız).
10
5.2. Farmakokinetik Özellikler
Genel özellikler
ADVATE’in gerçekleştirilen farmakokinetik çalışmaların hepsi daha önce tedavi görmüş ağır ve orta şiddette hemofili A hastalarında gerçekleştirilmiştir (başlangıç faktör VIII seviyesi ≤ %2). Plazma örneklerinin analizi tek aşamalı pıhtılaşma analizi kullanılarak merkezi bir laboratuarda gerçekleştirilmiştir.
Farmakokinetik parametreler, her bir protokol için farmakokinetik analiz setinde yer alan ağır hemofili A’sı olan (başlangıç faktör VIII düzeyi <%1) 195 hastadan sağlanmıştır. Bu analizler için kategoriler, farmakokinetik analizin yapıldığı infüzyon sırasındaki yaştan yola çıkılarak şu şekildeydi: infantlar (1 ay – <2 yaş), çocuklar (2 – <5 yaş), büyük çocuklar (5 – <12 yaş), adölesanlar (12 – <18 yaş) ve erişkin hastalar (18 yaş ve üzeri).
Parametre (ortalama ± standart sapma)
Toplam EAA (IU*·saat/dL)
1362,1 ± 311,8
1180 ± 432,7
1317,1 ± 438,6
1538,5 ± 519,1
Düzeltilmiş recovery (her bir IU/kg başına IU/dL)a
Yarılanma süresi (saat)
İnfüzyon sonrası
maksimum plazma
konsantrasyonu (IU/dL)
111,3 ± 27,1
Ortalama kalış süresi (saat)
Sabit durumda dağılım hacmi (dL/kg)
Klerens (mL/kg*saat)
a Cmaks (infüzyondan sonraki ölçümdeki maksimum faktör VIII düzeyi) ile başlangıçtaki faktör VIII düzeyi arasındaki farkın IU/kg şeklindeki doza bölünmesiyle hesaplanmıştır.
ADVATE’in pediyatrik popülasyondaki emniyet ve hemostatik etkinliği erişkin hastalardakiyle aynıdır. Düzeltilmiş recovery ve terminal yarılanma ömrü (t½) küçük çocuklarda (6 yaşından küçük), erişkinlere kıyasla yaklaşık %20 daha düşüktür, bu durum küçük yaştaki hastalarda vücut ağırlığına göre plazma hacminin daha yüksek olmasından kaynaklanıyor olabilir.
Daha önce tedavi almamış hastalarda ADVATE farmakokinetik verileri günümüzde mevcut değildir.
Emilim:
İntravenöz yoldan enjeksiyon sonrası değişik yaş gruplarında (infantlar, küçük ve büyük çocuklar, adölesanlar ve erişkinler) hastalar için plazmada elde edilen in vivo ilaç düzeylerinin (düzeltilmiş recovery) bir özeti yukarıdaki tabloda verilmiştir.Dağılım:
11
ADVATE hemofili hastalarına uygulandığında, hastanın dolaşımındaki endojen von Willebrand Faktörüne bağlanır. Faktör VIII / von Willebrand Faktör kompleksi esas olarak intravasküler olarak dağılıma uğrar. İntravenöz yoldan enjeksiyon sonrası değişik yaş gruplarında (infantlar, küçük ve büyük çocuklar, adölesanlar ve erişkinler) hastalar için dağılım hacimlerinin bir özeti yukarıdaki tabloda verilmiştir.
Biyotransformasyon:
Uygulanabilir değil.
Eliminasyon:
Günümüzde Faktör VIII klerensinin, aralarında düşük dansiteli lipoprotein reseptör-ilişkili protein (LPR) ve heparin sülfat proteoglikanlarının (HSPGs) bulunduğu vasküler reseptörlerce, tam olarak bilinmeyen bazı mekanizmalarca yönetildiğine inanılmaktadır.
Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:
Bilinmemektedir.
Hastalardaki karakteristik özellikler:
Pediyatrik hastalar: Bu popülasyonda ADVATE’in güvenliliği ve hemostatik etkililiği, erişkinlerdekine benzer. Çocuklarda düzeltilmiş in vivo elde edilen miktarları ve yarı ömürleri, erişkinlerdekinden %20 kadar düşük bulunmuştur.
Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler):
Bilinmemektedir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Güvenlilik farmakolojisi, akut toksikoloji, tekrarlayan doz toksisitesi, lokal toksisite ve genotoksisite konusunda yapılan çalışmalara dayanarak, klinik dışı veriler insana yönelik özel bir risk olmadığını göstermektedir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Kuru toz
-Mannitol
-Sodyum klorür
-Histidin
-Trehaloz
-Kalsiyum klorür
-Trometamol
-Polisorbat 80
-Glutatyon (indirgenmiş)
Çözücü
12
-Steril enjeksiyonluk su
6.2. Geçimsizlikler
ADVATE ile gerçekleştirilen bir geçimsizlik çalışması bulunmamaktadır. Bu nedenle diğer ilaçlarla ve çözücülerle karıştırılmamalıdır.
6.3. Raf ömrü
Açılmamış kuru toz flakon
24 ay.
Sulandırıldıktan sonra
Kimyasal ve fiziksel geçerli stabilitesi 25°C’de 3 saat olduğunu göstermektedir. Mikrobiyolojik açıdan, ürün sulandırıldıktan hemen sonra kullanılmalıdır.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
Buzdolabında saklayınız (2° ila 8 °C arasında). Dondurmayınız.
Raf ömrü süresince, 6 ayı aşmayacak tek bir dönemde ürün oda sıcaklığında (25°C’ye kadar) saklanabilir. Oda sıcaklığına çıkarıldığı tarih, ürün ambalajı üzerine kaydedilmelidir.
Oda sıcaklığında bekletilen ürün yeniden buzdolabına konulmamalıdır.
Kapalı blisteri ışıktan korumak için orijinal ambalajı içinde saklayınız.
Tıbbi ürün sulandırıldıktan sonraki saklama koşulları için Bölüm 6.3’e bakınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Toz flakon klorobütil, 5 mL çözücü içeren flakon klorobütil veya bromobütil lastik tıpalar ile kapatılmış Tip- I camdır. Ürün aşağıdaki şekilde sağlanmaktadır:
BAXJECT III sistemi: Her bir ambalaj, kapalı bir blisterde bir kullanıma hazır BAXJECT III sistemi (sulandırma için sistem ile önceden birleştirilmiş toz flakonu ve 5 mL çözücü içeren flakon) uygulama seti kapsamında kelebek iğneli infüzyon seti ve tek kullanımlık enjektör içerir.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
ADVATE liyofilize ürünün sulandırılması sonrası intravenöz olarak uygulanır. Sulandırma sonrasında çözelti berrak ve renksiz olmalıdır, yabancı partikül içermemelidir.
–
–
–
Uygulama için luer enjektörü gereklidir.
Sulandırdıktan sonra üç saat içinde kullanınız.
Sulandırma sonrasında preparatı buzdolabına koymayınız.
13
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ‘ne uygun olarak imha edilmelidir.
BAXJECT III Sistemiyle Sulandırma:
–
1.
Kapak blister üzerinde tamamen kapatılmamışsa kullanmayınız.
Ürün hala buzdolabında saklanıyorsa, kapalı blisteri (sulandırmak için sistemle önceden monte edilmiş toz ve çözücü flakonları içerir) buzdolabından alınız ve oda sıcaklığına (15°C ile 25°C arasında) ulaşmasını sağlayınız.
Ellerinizi sabun ve ılık su kullanarak iyice yıkayınız.
Etiketi soyarak ADVATE ambalajını açınız. BAXJECT III sistemini blisterden çıkarınız.
ADVATE’i seyreltici flakonu üstte olacak şekilde düz bir yüzeye yerleştiriniz (Şekil 1). Seyreltici flakonunun mavi bir şeridi vardır. Mavi kapağı daha sonraki bir adımda talimat verilinceye kadar çıkarmayınız.
Bir eliniz BAXJECT III sistemindeki ADVATE’i tutarken, sistem tamamen çökene ve seyreltici ADVATE flakonunun içine akana kadar seyreltici flakonun üzerine diğer elinizle sıkıca bastırınız (Şekil 2). Aktarım tamamlanana kadar sistemi eğmeyiniz.
Seyreltici aktarımının tamamlandığını doğrulayınız. Tüm materyal çözünene kadar yavaşça döndürünüz. ADVATE tozunun tamamen çözündüğünden emin olunuz, aksi halde sulandırılan çözeltilerin tümü cihaz filtresinden geçmeyecektir. Ürün hızlı bir şekilde çözünür (genellikle 1 dakikadan az). Sulandırıldıktan sonra çözelti berrak, renksiz ve partikül içermiyor olmalıdır.
Uygulama:
Aseptik Teknik Kullanınız.
Parenteral tıbbi ürünler, çözelti ve ambalajının uygun olduğu durumlarda, uygulama öncesinde partikül madde açısından incelenmelidir. Yalnız berrak ve renksiz olan çözeltiler kullanılmalıdır.
1. Mavi kapağı /BAXJECT III cihazından ayırınız. ENJEKTÖRE HAVA ÇEKMEYİNİZ. Enjektörü /BAXJECT III cihazına bağlayınız.
2. Sistemi ters çeviriniz (sulandırılmış çözeltinin bulunduğu flakon üstte olmalıdır). Pistonu yavaşça geri çekerek enjektöre sulandırılmış çözeltiyi çekiniz.
14
3. Enjektörü ayırınız.
4. Enjektöre kelebek iğne takınız. İntravenöz olarak enjekte ediniz. Çözelti hastanın konfor seviyesine göre, dakikada 10 mL’lik miktarları geçmeyecek şekilde, yavaşça uygulanmalıdır. ADVATE uygulaması öncesinde ve sonrasında nabız ölçülmelidir. Önemli bir artış meydana gelirse uygulama hızının düşürülmesi veya enjeksiyona geçici olarak ara verilmesi genellikle semptomların hızlıca giderilmesini sağlamaktadır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).
7. RUHSAT SAHİBİ
Takeda İlaç Sağlık Sanayi Ticaret Limited Şirketi
Levent-Şişli/İSTANBUL
8. RUHSAT NUMARASI
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsatlandırma tarihi: 06.04.2016
Son ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
15
