XAGRILYN 0,5 MG SERT KAPSUL
Temel Etkin Maddesi:
anagrelid
Üreten İlaç Firması:
IDEOGEN İLAÇ SANAYİ ANONİM ŞİRKETİ
Gerekli Reçete Durumu:
Beyaz Reçete ile satılır.
Temel Etkin Maddesi:
anagrelid
Üreten İlaç Firması:
IDEOGEN İLAÇ SANAYİ ANONİM ŞİRKETİ
Gerekli Reçete Durumu:
Beyaz Reçete ile satılır.
Barkod Numarası:
8680952000017
Hekimler İçin Klavuz:
TİTCK’nın Satış Fiyatı:
6056,59 ₺
Güncelleme Tarihi: 13 Eylül 2025
Barkod Numarası:
8680952000017
Hekimler İçin Klavuz:
TİTCK’nın Satış Fiyatı:
6056,59 ₺
Güncelleme Tarihi: 13 Eylül 2025
Bilgilendirme:
İlaç kullanmadan önce mutlaka doktorunuza danışınız.
ATC Sınıflaması:
ATC SINIFLAMASI – L – ANTİNEOPLASTİK VE İMMÜNOMODÜLATÖR AJANLAR, L01 ANTİNEOPLASTİKLER, L01X DİĞER, L01XX Diğer, L01XX35, anagrelid
Bilgilendirme:
İlaç kullanmadan önce mutlaka doktorunuza danışınız.
ATC Sınıflaması:
ATC SINIFLAMASI – L – ANTİNEOPLASTİK VE İMMÜNOMODÜLATÖR AJANLAR, L01 ANTİNEOPLASTİKLER, L01X DİĞER, L01XX Diğer, L01XX35, anagrelid
Personeller İçin Kullanma Talimatı
KULLANMA TALİMATI
XAGRİLYN 0,5 mg sert kapsül
Ağızdan alınır.
•Etkin madde:Her bir kapsül 0,5 mg anagrelide eşdeğer 0,61 mg anagrelid hidroklorür içerir.
•Yardımcı maddeler:Laktoz monohidrat (sığır sütünden), mikrokristalin selüloz, krospovidon, povidon, laktoz anhidröz (sığır sütünden), magnezyum stearat, titanyum dioksit, jelatin (sığır jelatini).
Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.
•Bu kullanma talimatını saklayınız. Daha sonra tekrar okumaya ihtiyaç duyabilirsiniz. •Eğer ilave sorularınız olursa, lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
•Bu ilaç kişisel olarak sizin için reçete edilmiştir, başkalarına vermeyiniz.
•Bu ilacın kullanımı sırasında, doktora veya hastaneye gittiğinizde doktorunuza bu ilacı kullandığınızı söyleyiniz.
•Bu talimatta yazılanlara aynen uyunuz. İlaç hakkında size önerilen dozun dışında yüksek veya düşük doz kullanmayınız.
Bu Kullanma Talimatında:
1.XAGRİLYN nedir ve ne için kullanılır?
2.XAGRİLYN’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler 3.XAGRİLYN nasıl kullanılır?
4.Olası yan etkiler nelerdir?
5.XAGRİLYN’in saklanması
Başlıkları yer almaktadır.
1.XAGRİLYN nedir ve ne için kullanılır?
•XAGRİLYN, 100 kapsül içeren PP çocuk koruma kapaklı, HDPE şişelerde, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.
•XAGRİLYN, beyaz beyaza yakın ince toz içeren beyaz renkli sert jelatin kapsüldür.
•XAGRİLYN, kandaki pıhtılaşmada önemli bir rolü olan trombosit sayısının azalmasını sağlayarak, kalıtsal trombositemi hastalığının (kanda trombosit miktarının aşırı çoğalması) tedavisinde kullanılan bir ilaçtır.
•XAGRİLYN, hidroksiüre ve aspirin tedavisine yanıt vermeyen, venöz trombozu (toplardamarlarda kan pıhtısı oluşması) olan veya hidroksiüre kullanımı sonrası tolere edilemeyecek derecede kansızlık ve/veya lökopeni (kanda akyuvar sayısının azalması) gelişen yüksek vasküler riskli esansiyel trombositemi (sebebi belli olmadan kan pulcukları miktarının aşırı artmasıdır, yüksek derecede damar hastalığı riski bulunur) tedavisinde Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.
1
•Ayrıca, XAGRİLYN, miyeloproliferatif hastalıklar (kemik iliği hastalıkları) seyrinde gelişen trombositoz (kanda trombosit miktarının yükselmesi) tedavisinde, yukarıdaki koşullarda hidroksiüre ile yanıt elde edilemezse kullanılabilir.
2. XAGRİLYN’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
XAGRİLYN’i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ Eğer;
•Anagrelid ya da bu ilaçta bulunan diğer içeriklerden herhangi birisine karşı alerjik iseniz. Alerjik reaksiyon belirtileri kızarıklık, kaşınma, yüzde, dudaklarda şişme ya da nefes darlığı olabilir.
•Orta ya da ciddi düzeyde karaciğer probleminiz varsa, •Orta ya da ciddi düzeyde böbrek probleminiz varsa.
XAGRİLYN’i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
Eğer;
•Eğer kalp hastalığınız varsa ya da olduğunu düşünüyorsanız;
•Uzatılmış QT aralığı ile doğmuşsanız ya da aile geçmişinizde varsa (EKG’de, kalp akım grafiğinde görülür) ya da normal dışı EKG değişikliklerine sebep olabilecek diğer ilaçlardan kullanıyorsanız ya da düşük düzeyde elektrolite sahipseniz, örneğin potasyum, magnezyum ya da kalsiyum (Bkz. Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı);
•Böbrek ya da karaciğer probleminiz varsa XAGRİLYN almadan önce doktorunuza danışın.
Yan etki olarak ciddi kalp-damar hastalıkları gelişebilir.
Doktorunuz sizi kalp-damar hastalıkları riski nedeniyle tedavi sırasında takip etmelidir.
Doktorunuz tedavi sırasında bazı kan değerlerinizi takip etmek isteyebilir.
Asetilsalisilik asit (aspirin olarak da bilinen, ağrı kesici ve ateş düşürücü, ayrıca kan pıhtılaşmasını önleyen birçok ilaçta kullanılan bir madde) ile birlikte alımında, majör hemoraji (kanama) riskinde artış olur (Bkz. Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı).
XAGRİLYN kullanırken, doktorunuz tarafından reçete edilen tam dozu almalısınız. Önce doktorunuzla konuşmadan ilacı almayı bırakmayın. Doktorunuza danışmadan bu ilacı almayı aniden bırakmayın. İlacın aniden kesilmesi inme riskinin artmasına neden olabilir.
İnmenin belirti ve semptomları arasında özellikle vücudun bir tarafında yüz, kol veya bacakta ani uyuşma veya zayıflık, ani kafa karışıklığı, konuşma güçlüğü veya konuşmayı anlamada zorluk, bir veya her iki gözde ani görme güçlüğü, ani yürüme güçlüğü, baş dönmesi, denge kaybı veya koordinasyon eksikliği, bilinen bir nedeni olmayan ani şiddetli baş ağrısı sayılabilir. Lütfen derhal tıbbi yardım alın.
Çocuklar ve ergenler
XAGRİLYN’in çocuklar ve ergenlerde kullanımı üzerine kısıtlı veri bulunmaktadır, bu yüzden bu ilaç dikkatle kullanılmalıdır.
XAGRİLYN’in yiyecek ve içecek ile kullanılması Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.
2
Hamilelik
Hamileyseniz ya da hamile kalmayı planlıyorsanız doktorunuza bildiriniz.
Hamile kadınlar XAGRİLYN kullanmamalıdır.
Hamile kalma ihtimali olan kadınların, XAGRİLYN kullanırken etkin doğum kontrol yöntemlerini kullanması gerekmektedir. Eğer bu ilacı alırken yoğun ishal yaşıyorsanız, bu durum doğum kontrol ilacının etkisini azaltabilir ve kondom kullanımı gibi ek bir doğum kontrol yöntemi daha önerilir. Doğum kontrol yöntemleri ile ilgili bilgiye ihtiyacınız varsa doktorunuza danışınız.
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz, hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emziriyorsanız ya da bebeğinizi emzirmeyi düşünüyorsanız doktorunuza danışınız. Emzirirken XAGRİLYN kullanılmamalıdır. XAGRİLYN kullanırken emzirmeyi durdurmalısınız.
Araç ve makine kullanımı
XAGRİLYN kullanan bazı hastalarda baş dönmesi raporlanmıştır. Eğer baş dönmesi yaşıyorsanız araç ve makine kullanmayınız.
XAGRİLYN’in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Aşağıdaki ilaçlardan herhangi birisini alıyorsanız doktorunuza bildiriniz:
•Kalp ritminizi etkileyebilecek ilaçlar, örneğin sotalol, amiodaron; •Depresyon tedavisinde kullanılan fluvoksamin;
•Enfeksiyon tedavisinde kullanılan belirli tipte antibiyotikler, enoksasin gibi;
•Ciddi düzeyde astım ve nefes alma problemleri tedavisinde kullanılan teofilin; •Kalp rahatsızlıkları tedavisinde kullanılan ilaçlar, örneğin milrinon, enoksimon, amrinon, olprinon ve silostazol;
•Asetilsalisilik asit (aspirin olarak da bilinen, ağrı kesici ve ateş düşürücü aynı zamanda kan pıhtılaşmasını önleyen birçok ilaçta bulunan madde);
•Kandaki trombositleri etkileyen durumların tedavisinde kullanılan diğer ilaçlar, örneğin klopidogrel;
•Midede üretilen asit miktarını azaltmak için kullanılan omeprazol;
•Doğum kontrol ilaçları: Eğer bu ilacı alırken yoğun ishal yaşıyorsanız, bu doğum kontrol ilacının etkisini azaltabilir ve ek bir doğum kontrol yöntemi daha önerilir (örneğin kondom). Kullandığınız doğum kontrol ilacının kullanma talimatına bakınız.
Birlikte alındığında XAGRİLYN ya da bu ilaçlar uygun etki göstermeyebilir.
3
Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise, lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
3. XAGRİLYN nasıl kullanılır?
Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:
XAGRİLYN’i her zaman doktorunuzun önerdiği şekilde alınız. Emin değilseniz doktorunuz ya da eczacınıza danışınız.
Alınması gereken XAGRİLYN miktarı kişiden kişiye değişebilir, bu sizin durumunuza bağlıdır. Doktorunuz sizin için en uygun miktarı reçeteleyecektir.
Genellikle XAGRİLYN başlangıç dozu 1 mg’dır. Bu doz en azından bir hafta, günde iki defa 0,5 mg kapsül alınarak sağlanır. Bu zamandan sonra, doktorunuz size en uygun olan ve durumunuza en iyi şekilde etki edebilecek doz için kapsül sayınızı artırabilir ya da azaltabilir.
İlacınızın etkin bir şekilde çalıştığını ve böbrek ve karaciğerinizde sorun olmadığını görmek için doktorunuz belirli aralıklarla sizden kan testi isteyecektir.
Uygulama yolu ve metodu:
Kapsülleri bütün halinde bir bardak su ile yutunuz. Kapsülleri kırmayınız ya da sıvı içinde içeriğini seyreltmeyiniz. İlacınızı yiyecek ile birlikte ya da yemekten sonra ya da aç karna alabilirsiniz. En doğrusu kapsülleri her gün aynı saatte almaktır.
Değişik yaş grupları:
Çocuklarda kullanımı:
Anagrelidin çocuklarda ve ergenlerde kullanımına dair deneyim oldukça kısıtlıdır. Anagrelid bu hasta grubunda dikkatle kullanılmalıdır.
Yaşlılarda kullanımı:
Yaşlı hastalarda özel bir dozaj önerisi yoktur. Ancak, beklendiği üzere bu yaş grubundaki hastalarda, ciddi yan etkilerin görülme sıklığı iki katı gözlenmiştir (temel olarak kalple ilgili yan etkiler).
Özel kullanım durumları:
Karaciğer yetmezliği
Anagrelid tedavisine başlamadan önce hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doktorunuz bu ilacı kullanıp kullanamayacağınızı değerlendirecektir. Karaciğer fonksiyonu değerlerinde (transaminazlar)yükselmeler olan hastalarda önerilmemektedir (normal üst sınırın 5 katından fazla).
Böbrek yetmezliği
Böbrek rahatsızlığı olan hastalarda tedaviye başlanmadan önce doktorunuz tarafından bu ilacı kullanıp kullanamayacağınız değerlendirilecektir.
Eğer XAGRİLYN’in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleminiz var ise,
4
Kullanmanız gerekenden daha fazla XAGRİLYN kulandıysanız: Doktorunuzun size önerdiğinden daha fazla miktarda ilaç almayınız.
Eğer kullanmanız gerekenden fazla XAGRİLYN kullandıysanız ya da herhangi biri ilacınızı kullandıysa, hemen doktor ya da eczacıya danışınız. Onlara paketi gösteriniz.
XAGRİLYN’i kullanmayı unutursanız:
Hatırladığınız anda ilacınızı alınız. Diğer dozunuzu olağan zamanında alın.
Unutulan dozu dengelemek için çift doz kullanmayınız.
XAGRİLYN ile tedavi sonlandığında oluşabilecek etkiler
XAGRİLYN sürekli kullanılması halinde etkilidir. Doktorunuzla görüşmeden ilacın kullanılmasına hiçbir şekilde ara verilmemeli ve ilacı almayı kendi kararınızla aniden bırakmamalısınız.
4. Olası yan etkiler nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, XAGRİLYN’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
Aşağıdakilerden biri olursa, XAGRİLYN’i kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:
Yaygın olmayan:
•Kalp yetmezliği (belirtiler şunları içerir: nefes darlığı, göğüs ağrısı, sıvı birikiminden kaynaklı bacaklarda şişme),
•Kalp atış ritminde ya da hızında ciddi problem (ventriküler taşikardi, supraventriküler taşikardi ya da atriyal fibrilasyon),
•Şiddetli karın ağrısı ve sırt ağrısına sebep olan pankreasta iltihaplanma (pankreatit), •Kan kusma ya da kanlı veya siyah dışkı,
•Zayıflık, morarma, kanama ya da enfeksiyonlara sebep olabilecek kan hücrelerinde ciddi düşüş (pansitopeni),
•Akciğer yüksek tansiyonu (belirtiler şunları içerir: nefes darlığı, bacaklar veya ayak bileğinde şişme ve dudaklar ve deri mavimsi renge döner).
Seyrek:
•Böbrek yetmezliği (az ya da hiç idrar yapmadığınız), •Kalp krizi
Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.
Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sınıflandırılmıştır: Çok yaygın : 10 hastanın en az birinde görülebilir.
Yaygın : 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir. Yaygın olmayan : 100 hastanın birinden az, fakat 1.000 hastanın birinden fazla görülebilir.
: 1.000 hastanın birinden az görülebilir. Seyrek
Çok seyrek : 10.000 hastanın birinden az görülebilir. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.
5
Çok yaygın:
•Baş ağrısı
Yaygın:
•Baş dönmesi,
•Yorgunluk,
•Hızlı kalp atışı,
•Düzensiz ya da güçlü kalp atışı (palpitasyon), •Hasta hissetme (bulantı),
•İshal,
•Karın ağrısı,
•Gaz çıkarma,
•Kusma,
•Alyuvar sayısında düşüş (anemi),
•Ödem,
•Döküntü.
6
•Balgam;
•Saç kaybı,
•Deride kaşıntı ya da renk değişikliği,
•Cinsel güçsüzlük,
•Göğüs ağrısı,
•Kan tombositlerinde düşüş, buna bağlı olarak kanama veya morarma riskinde artış (trombositopeni),
•Akciğerlerde sıvı birikimi ya da karaciğer enzimlerinde artış. Doktorunuz, karaciğer enzimlerinizdeki artışı gösterebilecek bir kan testi yapmak isteyebilir.
Seyrek:
•Dişeti kanaması,
•Kilo artışı,
•Ciddi göğüs ağrısı (anjina pektoris),
•Kalp kası hastalığı (belirtiler şunları içerir: yorgunluk, göğüs ağrısı ve çarpıntı), •Kalp büyümesi,
•Kalp çevresinde sıvı birikimi,
•Kalpteki kan damarlarının ağrılı spazmı (dinlenme sırasında, genellikle gece veya
sabahın erken saatlerinde) (Prinzmetal anjin)
•Koordinasyon kaybı,
•Konuşmada güçlük,
•Cilt kuruluğu,
•Migren,
•Görme bozukluğu ya da çift görme,
•Kulak çınlaması,
•Ayağa kalınca baş dönmesi (özellikle oturma ya da yatar pozisyondayken kalkışta), •Özellikle gece idrar yapma ihtiyacında artış,
•Ağrı,
•Grip benzeri belirtiler,
•Uyku hali,
•Kan damarlarında genişleme,
•Kalın bağırsakta iltihaplanma (belirtiler şunları içerir: ishal (genellikle kan ve mukus ile), karın ağrısı, ateş),
•Midede iltihaplanma (belirtiler şunları içerir: ağrı, mide bulantısı, kusma),
•Akciğerde anormal yoğunluk alanı,
•Böbrek problemi anlamına gelebilecek kan testlerinde kreatin seviyesinde artış.
Bilinmiyor:
•Tehlikeli olabilecek, düzensiz kalp atışı (torsade de pointes),
•Karaciğerde iltihaplanma, belirtiler şunları içerir: mide bulantısı, kusma, kaşınma, deri ve gözlerde sarılaşma, dışkı ve idrarda renk kaybı (hepatit),
•Akciğerde iltihaplanma (belirtiler şunları içerir: ateş, öksürme, nefes almada zorluk, hırıltılı solunum; bu da akciğerlerde yaralanmaya sebep olur) (alerjik alveolit, interstisyel akciğer hastalığı, pnömoni dahil),
•Böbrek iltihaplanması (tubulointerstisyel nefrit),
•İnme (Bkz Bölüm 2).
7
Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçen ve geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız, doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.
Yan etkilerin raporlanması
Kullanma Talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yan etkileri www.titck.gov.tr sitesinde yer alan “İlaç Yan Etki Bildirimi” ikonuna tıklayarak ya da 0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın güvenliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.
5. XAGRİLYN’in saklanması
XAGRİLYN’i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
25°C altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.
Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.
Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra XAGRİLYN’i kullanmayınız.
Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz XAGRİLYN’i kullanmayınız.
Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre, Şehircilik ve İklim Değişikliği Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.
Ruhsat sahibi:
Üretim yeri:
Ideogen İlaç Sanayi A.Ş.
Şişli / İstanbul
Farma-Tek İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Kızılcıkdere Köyü Mevkii Merkez / Kırklareli
Bu kullanma talimatı …/…/…… tarihinde onaylanmıştır.
Doktorlar İçin Kullanma Talimatı
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
XAGRİLYN 0,5 mg sert kapsül
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde: Her bir sert kapsül 0,5 mg anagrelide eşdeğer 0,61 mg anagrelid hidroklorür içerir.
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) Laktoz anhidröz (inek sütü kaynaklı)
50 mg
37,14 mg
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Sert kapsül.
Beyaz beyaza yakın ince toz içeren beyaz renkli sert jelatin kapsül (kapsül no:2).
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.Terapötik endikasyonlar
XAGRİLYN, hidroksiüre ve aspirin tedavisine yanıt vermeyen, venöz trombozu olan veya hidroksiüre kullanımı sonrası tolere edilemeyecek derecede anemi ve/veya lökopeni gelişen yüksek vasküler riskli esansiyel trombositemi tedavisinde endikedir.
Ayrıca, XAGRİLYN, miyeloproliferatif hastalıklar (miyelofibrosiz, polisitemia vera, kronik myeloid lösemi, trombositozla giden atipik myeloproliferatif/ myelodisplastik sendromlu) seyrinde gelişen trombositoz tedavisinde, yukarıdaki koşullarda hidroksiüre ile yanıt elde edilemezse kullanılabilir.
4.2.Pozoloji ve uygulama şekli
XAGRİLYN ile tedavi, esansiyel trombositemi hastalığının tedavisinde deneyimli bir tabip tarafından başlatılmalıdır.
Pozoloji:
Anagrelid için önerilen başlangıç dozu 1 mg/gündür, bu doz oral olarak günde iki defa alınarak sağlanır (0,5 mg/doz).
Anagrelid ile tedavinin etkileri düzenli bir şekilde takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer başlangıç dozu >1 mg/gün ise, trombosit sayımı tedavinin ilk haftasında iki günde bir gerçekleştirilmelidir ve sonrasında stabil bir tedaviye ulaşılmasını takiben haftada en az bir defa sayım yapılmalıdır. Genellikle, trombosit sayısındaki düşüş tedavi başlangıcından itibaren 14-21 gün içinde gözlenir ve hastaların çoğunda, yeterli terapötik cevap 1-3 mg/gün yitilikte görülür (klinik etkilerle ilgili daha ayrıntılı bilgi için Bkz. Bölüm 5.1).
Uygulama şekli:
XAGRİLYN oral kullanım içindir. Kapsüller bütün halde yutulmalıdır. Kapsül kırılmamalı içeriği bir sıvı içerisinde seyreltilmemelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Bu hasta popülasyonu için sınırlı farmakokinetik veri bulunmaktadır. Böbrek yetersizliği olan bir hastada anagrelid tedavisinin potansiyel riskleri ve faydaları tedaviye başlanmadan önce değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).
Karaciğer yetmezliği:
Bu hasta popülasyonu için sınırlı farmakokinetik veri bulunmaktadır. Ancak, hepatik metabolizma, anagrelid klerensi için temel yolu temsil etmektedir ve bu yüzden karaciğer fonksiyonunun bu prosesi etkilemesi beklenir. Bu yüzden orta ya da ciddi düzeyde karaciğer rahatsızlığı bulunan hastaların anagrelid tedavisi almaması önerilmektedir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda anagrelid tedavisinin potansiyel riskleri ve faydaları, tedaviye başlanmadan önce değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).
Pediyatrik popülasyon:
Anagrelidin çocuklarda kullanımında etkinliği ve güvenilirliği değerlendirilmemiştir. Çocuklar ve adölesanlarda deneyim oldukça kısıtlıdır; anagrelid bu hasta grubunda dikkatle kullanılmalıdır. Spesifik pediyatrik kılavuzların yokluğunda, WHO yetişkinlerde ET (Esansiyel trombositemi) için tanı kriterlerinin, pediyatrik popülasyon ile ilintili olduğu kabul edilir. Esansiyel trombositemi için tanı kılavuzları dikkatle takip edilmeli ve emin olmama durumunda periyodik olarak tanı yeniden değerlendirilmelidir (genetik analiz ve kemik iliği biyopsisi ile olabilir), herediter ya da sekonder trombositozu ayırt edebilmek için bir çaba gösterilmelidir.
Genellikle yüksek riskli pediyatrik hastalarda, sitoredüktif tedavi düşünülmektedir.
Anagrelid tedavisi yalnızca, tromboz hastalığını çeken ya da hastalık belirtilerinin ilerlediği görülen hastalarda başlatılmalıdır. Eğer tedavi başlatılırsa, anagrelid ile tedavinin faydaları ve riskleri düzenli bir şekilde takip edilmeli ve devam eden tedaviye olan ihtiyaç periyodik olarak değerlendirilmelidir.
Hedeflenen trombosit, tedavi eden tabip tarafından bireysel olarak hastaya göre belirlenir.
Yaklaşık 3 ay sonrasında tedaviye tatmin edici bir şekilde cevap vermeyen pediyatrik hastalarda tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.
Mevcut veri bölümler 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2’de bulunmaktadır ancak pozoloji üzerine bir öneri yapılamamaktadır.
Geriyatrik popülasyon:
ET hastası yaşlı ve genç nüfus arasında gözlenen farmakokinetik farklılıklar (Bkz. Bölüm 5.2), bireysel hastaya göre düzenlenmiş anagrelid rejimine ulaşmak için gerekli farklı doz titrasyonu ya da farklı başlangıç rejimini garantilemez.
Klinik geliştirme esnasında, anagrelid verilen hastaların yaklaşık %50’si 60 yaşın üzerindeydi ve bu hastalarda yaş spesifik bir değişikliğe ihtiyaç duyulmamıştır. Ancak, beklendiği üzere bu yaş grubundaki hastalarda, ciddi yan etkilerin görülme sıklığı iki katı gözlenmiştir (temel olarak kardiyak).
4.3.Kontrendikasyonlar
Anagrelide ya da bölüm 6.1’de sıralanan ürün içerisindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı hassasiyeti olan hastalarda,
Orta ya da ciddi düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda,
Orta ya da ciddi düzeyde böbrek yetmezliği olan (kreatin klerensi <50 ml/dk) hastalarda kontrendikedir.
4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Karaciğer yetmezliği
Anagrelid tedavisine başlamadan önce hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda potansiyel riskler ve faydalar değerlendirilmelidir. Transaminaz düzeylerinde artış olan hastalarda önerilmemektedir (normal üst sınırın 5 katından fazla) (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).
Böbrek yetmezliği
Tedaviye başlanmadan önce böbrek rahatsızlığı olan hastalarda potansiyel riskler ve faydalar değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).
Trombotik Risk
Serebral enfarktüs gibi potansiyel olarak ölümcül trombotik komplikasyonlara yol açabilecek trombosit sayısındaki ani artış riski nedeniyle, ani tedavinin kesilmesinden kaçınılmalıdır. Hastalara, serebral enfarktüs gibi trombotik komplikasyonları düşündüren erken belirti ve semptomları nasıl tanıyacakları ve semptomlar ortaya çıkarsa tıbbi yardım almaları önerilmelidir.
Tedavinin kesilmesi
Dozaj kesilmesi veya tedavinin bırakılması durumunda, trombosit sayısındaki toparlanma değişkendir, ancak trombosit sayısı, anagrelid ile tedaviyi bıraktıktan sonraki 4 gün içinde Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.
tedavi öncesi seviyelerine dönecektir. Bu nedenle trombositler sık sık izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).
Takip
Tedavi; tam kan sayımı (hemoglobin, akyuvar ve trombosit sayısı), karaciğer fonksiyonu değerlendirmesi (ALT ve AST), böbrek fonksiyonları (serum kreatin ve üre) ve elektrolitlerin (potasyum, magnezyum ve kalsiyum) değerlendirilmesini de içerecek şekilde hastanın yakın şekilde klinik takibini gerektirmektedir.
Kardiyovasküler
Torsade de pointes, ventriküler taşikardi, kardiyomiyopati, kardiomegali ve konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler advers etkiler raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8).
Doğuştan uzun QT sendromu olan, zamanla kazanılan QTc uzaması hikayesi, QTc aralığını uzatabilecek beşeri tıbbi ürünlerin alımı ve hipokalemi gibi bilinen QT aralığının uzaması için risk faktörlerine sahip olan hastalarda anagrelid kullanımında dikkat edilmelidir.
Anagrelid ya da onun aktif metaboliti 3-hidroksi-anagrelid maksimum plazma konsantrasyonu daha yüksek (Cmaks) olabilecek popülasyonlarda da (örneğin karaciğer yetmezliği ya da CYP1A2 inhibitörleri ile birlikte kullanım) anagrelid alımında dikkat edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).
QTc aralığına etkisinin yakından izlenmesi önerilmektedir.
Anagrelid tedavisine başlamadan önce, tedavi öncesi temel EKG ve ekokardiyografiyi de içeren kardiyovasküler değerlendirme önerilmektedir. Tedavi boyunca, daha ayrıntılı kardiyovasküler araştırma ve değerlendirme gerektirebilecek kardiyovasküler etkileri gözlemlemek için tüm hastalar düzenli olarak (örneğin EKG ya da ekokardiyografi ile) takip edilmelidir. Anagrelid alımı öncesinde hipokalemi ya da hipomagnezemi varsa düzeltilmelidir ve tedavi boyunca düzenli olarak takip edilmelidir.
Anagrelid, siklik AMP fosfodiesteraz III’ün bir inhibitörüdür ve pozitif inotropik ve kronotropik etkileri sebebiyle, anagrelid, kalp rahatsızlığı olan ya da olma şüphesi olan tüm yaş gruplarında dikkatle kullanılmalıdır. Dahası, ciddi kardiyovasküler advers olaylar, bilinen bir kalp rahatsızlığı olmayan ve normal tedavi öncesi kardiyovasküler sonuçları olan hastalarda dahi gözlenmiştir.
Anagrelid ancak, potansiyel tedavi faydaları, potansiyel risklerden daha ağır bastığında kullanılmalıdır.
hastalık belirtileri ve semptomları için değerlendirilmelidir.
Pediyatrik popülasyon
Anagrelidin pediyatrik popülasyonda kullanımı üzerine oldukça sınırlı veri bulunmaktadır ve bu hasta grubunda anagrelid dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.8, 5.1 ve 5.2).
Yetişkin popülasyonda olduğu gibi, tedavi öncesi ve tedavi süresince düzenli olarak tam kan sayımı ve kardiyak, hepatik ve renal fonksiyon değerlendirmesi yapılmalıdır. Hastalık miyelofibroz ya da AML’ye ilerleyebilir. Bu şekilde bir ilerlemenin oranı bilinmese de, çocuklar daha uzun hastalık seyrine sahiptir ve bu yüzden yetişkinlere kıyasla kötü huyluluğa geçiş evresi için daha yüksek riskte olabilir. Hastalığın seyrini gözlemlemek için çocuklar düzenli olarak, fiziksel muayene, ilgili hastalık belirtilerinin değerlendirilmesi ve kemik iliği biyopsisi gibi standart klinik uygulamalara göre izlenmelidir.
Herhangi bir anormallik hızla değerlendirilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır, bu önlemler dozun düşürülmesi, ilaca ara verilmesi ya da ilacın kesilmesi şeklinde olabilir.
Klinik olarak ilişkili etkileşimler
Anagrelid, siklik AMP fosfodiesteraz III’ün (PDE III) bir inhibitörüdür. Anagrelidin, milrinon, amrinon, enoksimon, olprinon ve silostazol gibi diğer PDE III inhibitörleri ile birlikte alımı önerilmemektedir.
Anagrelidin, asetilsalisilik asit ile birlikte alımı majör hemorajik olaylar ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5).
Laktoz uyarısı:
XAGRİLYN laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Anagrelid ve diğer beşeri tıbbi ürünler arasında olası etkileşimleri inceleyen farmakokinetik ve/veya farmakodinamik çalışmalar oldukça kısıtlıdır.
Diğer etkin maddelerin anagrelid üzerindeki etkileri
•İnsanlarda yürütülen in-vivo çalışmalar, digoksin ve varfarin’in, anagrelidin farmakokinetik özelliklerini etkilemediğini göstermiştir.
CYP1A2 inhibitörleri
•Anagrelid öncelikle CYP1A2 tarafından metabolize edilir. CYP1A2’nin fluvoksamin ve enoksasinin de aralarında bulunduğu birtakım beşeri tıbbi ürünler tarafından inhibe edildiği bilinmektedir ve bu beşeri tıbbi ürünler teorik olarak anagrelid klerensini olumsuz yönde etkiler.
CYP1A2 indükleyiciler Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.
bölüm 5.2). Anagrelid etkililik ve güvenliliği üzerindeki sonuçları değerlendirilmemiştir. Bu yüzden, anagrelid ile birlikte CYP1A2 indükleyicilerinin alımında klinik ve biyolojik takip yapılmalıdır. Gerekirse, anagrelid doz ayarlaması yapılmalıdır.
Anagrelidin diğer etkin maddeler üzerindeki etkileri
•Anagrelid sınırlı düzeyde CYP1A2’ye karşı inhibitör etki gösterir, bu da teorik olarak, bu klerens mekanizmasını paylaşan beşeri tıbbi ürünler ile birlikte alımında olası bir etkileşim gösterebilir, örn. teofilin.
•Anagrelid bir PDE III inhibitörüdür. İntroplar milrinon, enoksimon, amrinon, olprinon ve silostazol gibi benzer özelliğe sahip beşeri tıbbi ürünleri etkileri anagrelid tarafından artırılabilir.
•İnsanlarda, in vivo etkileşim çalışmaları, anagrelidin digoksin ya da varfarinin farmakokinetik özelliklerini etkilemediğini göstermiştir.
•Esansiyel trombositemi tedavisinde kullanım için önerilen dozlarda, anagrelid trombosit fonksiyonlarını inhibe eden veya değiştiren diğer beşeri tıbbi ürünlerin etkilerinin gücünü artırabilir, örn. asetilsalisilik asit.
•Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik etkileşim çalışmasında, günde bir defa 1 mg anagrelidin tekrarlanan dozunun günde bir defa 75 mg asetilsalisilik asit ile birlikte alımında, her bir etkin maddenin anti-trombosit agregasyon etkilerini, tek başına asetilsalisilik asit alımına göre daha güçlendirdiğini göstermiştir. Asetilsalisilik asit ve anagrelidi birlikte alan bazı ET hastalarında majör hemoraji gözlenmiştir. Bu yüzden, anagrelidin asetilsalisilik asit ile birlikte alımında özellikle de tedavi başlamadan önce hemoraji için yüksek risk profili olan hastalarda potansiyel riskler değerlendirilmelidir. •Anagrelid bazı hastalarda intestinal rahatsızlığa sebep olabilir ve hormonal oral kontraseptiflerin absorpsiyonunu zayıflatabilir.
Gıda etkileşimleri
•Gıda alımı, anagrelid absorpsiyonunu geciktirir, fakat sistemik maruziyeti belirgin bir şekilde değiştirmemektedir.
•Yiyecek alımının biyoyararlanım üzerindeki etkisi, anagrelid kullanımında klinik olarak ilintili kabul edilmemektedir.
Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon
Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.
4.6.Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
hormonal oral kontraseptiflerin absorpsiyonunu zayıflatabilir.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, anagrelid tedavisi sırasında uygun doğum kontrol yöntemlerini kullanmalıdır.
Gebelik dönemi
Hamile kadınlarda anagrelid kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yürütülen çalışmalar, üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. Bu yüzden XAGRİLYN hamilelik esnasında önerilmemektedir. Eğer hamilelik esnasında anagrelid kullanılırsa ya da anagrelid kullanan hasta hamile kalırsa, ilacın fetüse vereceği potansiyel zararlar ile ilgili hasta bilgilendirilmelidir.
Laktasyon dönemi
Anagrelidin/metabolitlerinin, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen mevcut veri, anagrelid/metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Yeni doğan/infantlar için risk göz ardı edilemez. Anagrelid ile tedavi esnasında emzirme kesilmelidir.
Üreme yeteneği/ Fertilite
Anagrelidin insan fertilitesi üzerindeki etkileri ile ilgili veri bulunmamaktadır. Erkek sıçanlarda, fertilite ya da üreme performansında anagrelidin bir etkisi görülmemiştir. Dişi sıçanlarda, terapötik aralığın eksez dozu verildiğinde, anagrelid uygulaması döllenmiş yumurtanın implantasyonunu engellemiştir. (Bkz. Bölüm 5.3).
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Klinik geliştirme esnasında, yaygın olarak baş dönmesi raporlanmıştır. Anagrelid aldığında baş dönmesi yaşayan hastalara araç sürmemeleri ve makine kullanmamaları önerilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profili özeti
Anagrelidin güvenliliği, 4 açık etiketli klinik çalışma ile çalışılmıştır. Bu çalışmalardan 3’ünde yaklaşık 2 mg/gün ortalama anagrelid dozu alan 942 hasta güvenlilik için değerlendirilmiştir. Bu çalışmalardan 22 hasta, 4 yıla kadar anagrelid almıştır.
Diğer çalışmada yaklaşık 2 mg/gün ortalama dozunda anagrelid 3660 hastaya verilmiş ve güvenlilik değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 34 hasta, anagrelidi 5 yıla kadar kullanmıştır.
Anagrelid alımında raporlanan en temel advers etkiler: Yaklaşık %14 kişide baş ağrısı, yaklaşık %9’da çarpıntı, yaklaşık %6’da hem mide bulantısı hem de sıvı tutulumu birlikte, %5’te ishal olmuştur. Bu advers ilaç reaksiyonları, anagrelid farmakolojisine bağlı olarak beklenir (PDE III’ün engellenmesi). Kademeli doz titrasyonu, bu etkilerin hafifletilmesine yardımcı olabilir (Bkz. Bölüm 4.2).
Advers etkiler tablosu Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.
aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.
Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
MedDRA
Sistem Organ Sınıfı
Çok
yaygın
Yaygın
Yaygın olmayan
Seyrek
Bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi
hastalıkları
Anemi
Pansitopeni
Trombositopeni Ekimoz
Kanama
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Sıvı
tutulumu
Kilo kaybı Ödem
Kilo artışı
Sinir sistemi hastalıkları
Depresyon
Amnezi
Konfüzyon
Insomnia
Parestezi
Hipoestezi
Sinirlilik
Ağız kuruluğu
Migren
Dizartri
Uyuklama
Koordinasyon bozukluğu
Serebral
enfarktüs*
Göz
hastalıkları
Diplopi
Görme bozukluğu
Kulak ve iç kulak
hastalıkları
Kulak çınlaması
Kardiyak
hastalıklar
Taşikardi Çarpıntı
Ventriküler
taşikardi
Konjestif kalp
yetmezliği
Atrial fibrilasyon Supraventriküler taşikardi
Aritmi
Hipertansiyon
Senkop
Miyokard
enfarktüsü
Kardiyomiyopati Kardiomegali
Perikard efüzyonu Anjina pektoris
Postural
hipotansiyon
Vazodilatasyon
Prinzmetal anjina
Torsade de pointes
Solunum,
göğüs
bozuklukları ve mediastinal
hastalıklar
Pnömoni
Plevral efüzyon Nefes darlığı
Burun kanaması Pulmoner
hipertansiyon
Pnömonit ve
alerjik alveolit
dahil interstisyel akciğer hastalığı
Gastrointestina l hastalıklar
oğrulama Kodu: 1ZW56SH
Bu Y3ZmxXM0Fya
İshal
Kusma
Karın ağrısı Bulantı
Midede gaz
belge, güvenli elektro
k1UZmxXZW56Zmx
Gastrointestinal kanama
Pankreatit
Anoreksi
Dispepsi
Kabızlık
nik imza ile imzalanmıştır. Gastrointestinal
Kolit
Gastrit
Dişeti kanaması
ttps://www.turkiye.gov.tr/sag
lik-titck-ebys
Hepato-biliyer hastalıklar
Hepatik enzimlerde artış
Hepatit
Deri ve deri altı doku
hastalıkları
Döküntü
Saç dökülmesi Kaşıntı
Deride renk
değişikliği
Deride kuruluk
Kas iskelet
bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları
Artralji
Miyalji
Sırt ağrısı
Böbrek ve
idrar yolu
hastalıkları
Cinsel güçsüzlük
Böbrek
yetmezliği Noktüri
Tubulointerstisyel nefrit
Genel
bozukluklar ve uygulama
bölgesine
ilişkin
hastalıklar
Yorgunluk
Göğüs ağrısı
Ateş
Üşüme
Halsizlik
Fiziksel zayıflık
Grip benzeri semptomlar Ağrı
Asteni
Araştırmalar
Kan kreatininde artış
*Serebral enfarktüs (Bkz. Bölüm 4.4 Trombotik risk)
Pediyatrik popülasyon
6-17 yaş aralığında 48 hasta (19 çocuk ve 29 adölesan), klinik çalışmalar ya da hastalık kaydının bir parçası olarak 6.5 yıl anagrelid almışlardır (Bkz. Bölüm 5.1).
Gözlenen advers etkilerin büyük kısmı KÜB’de listelenenler arasındadır. Ancak, güvenlilik verisi sınırlıdır ve yetişkinler ile pediyatrik hastalar arasında anlamlı bir karşılaştırma yapmaya izin vermemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Pazarlama sonrası kasıtlı anagrelid doz aşımı vakaları raporlanmıştır. Raporlanan belirtiler, sinüs taşikardi ve kusmayı içermektedir. Semptomlar, belirtilere yönelik destek tedavi ile çözülmüşlerdir.
Tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda anagrelidin, kan basıncında düşüşe ve nadiren de görülse hipotansiyon durumuna sebep olduğu gösterilmiştir. Tek doz 5 mg anagrelid, genellikle baş dönmesi ile birlikte kan basıncında düşüşe sebep olabilir.
Anagrelid için spesifik bir antidot belirlenmemiştir. Doz aşımı durumunda, hasta için yakın klinik gözetim gerekmektedir; bu da trombositopeni için trombosit sayımının takibini içerir.
durdurulmalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastikler ve immünomodülatör ajanlar, Diğer antineoplastik ajanlar
ATC kodu: L01XX35
Etki mekanizması
Anagrelidin, kan trombosit sayısını düşürme mekanizması bilinmemektedir. Hücre kültür çalışmalarında, anagrelid, nihai olarak trombosit üretimini düşürmeyle sonuçlanacak, megakaryositopoiez için gerekli GATA-1 ve FOG-1’i de içeren transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunu baskılamıştır.
İn vitro, insan megakaryositopoiez çalışmaları, insanda trombosit oluşumu üzerindeki inhibitör etkinliğinin, megakaryositlerin olgunlaşmasının geciktirilmesi ve boyutlarını ve ploidi küçülterek olduğunu göstermiştir. Benzer in vivo etkinlikler, tedavi edilen hastalardan, kemik iliği biyopsi örneklerinde de gözlenmiştir.
Anagrelid, siklik AMP fosfodiesteraz III’ün bir inhibitörüdür.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Bir trombosit sayısını azaltıcı ajan olarak anagrelidin etkililik ve güvenliliği 4.000’den fazla miyeloproliferatif rahatsızlığı (MPD) olan hastada, dört açık etiketli, kontrolsüz çalışmada değerlendirilmiştir (çalışma numaraları 700-012, 700-014, 700-999 ve 13970-301). Esansiyel trombositemi hastalarında tam cevap, trombosit sayısında ≤ 600 x 109/l değerine düşüş ya da temel seviyeden ≥%50 azalma ve en az 4 hafta boyunca bu azalmanın muhafaza edilmesi olarak tanımlanmıştır. 700-012, 700-014, 700-999 ve 13970-301 çalışmalarında, tam cevap süresi 4-12 hafta aralığında değişmektedir. Trombohemorajik olaylar anlamında klinik fayda tatmin edici bir şekilde gösterilmemiştir.
Kalp atım hızı ve QTc aralığına etkisi
Sağlıklı yetişkin kadın ve erkeklerde yapılan, çift kör, randomize, plasebo ve aktif kontrollü çapraz bir çalışmada anagrelidin 0,5 mg ve 2,5 mg (tek doz) doz düzeylerinin kalp atım hızı ve QTc intervaline etkileri değerlendirilmiştir.
Doza bağlı kalp atım hızında artış, anagrelidin maksimum konsantrasyona ulaştığı zaman en yüksek olmak üzere, ilk 12 saatte gözlenmiştir. Ortalama kalp atım hızında maksimum değişim uygulamadan 2 saat sonra meydana gelmiş ve 0,5 mg için +7,8 bpm (dakikadaki atış sayısı), 2,5 mg için +29,1 bpm olmuştur.
QTc’de geçici artış her iki doz için de kalp atım hızının arttığı periyot süresince gözlemlenmiş olup, ortalama QTcF’de (Friderya düzeltmesi) maksimum değişim 0,5 mg için 2 saatte +5,0 msn, 2,5 mg için 1 saatte +10,0 msn’dir.
Pediyatrik popülasyon Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.
yıl boyunca anagrelid almış hastalar bulunmaktadır) gerçekleştirilen açık etiketli bir klinik çalışmada, 12 haftalık tedavi sonrasında ortalama trombosit sayısı kontrol düzeyine inmiştir. Ortalama günlük doz, adölesanlarda daha yüksek olma eğilimi göstermiştir.
Bir pediyatrik kayıt çalışmasında, anagrelid tedavisi ile ortalama trombosit sayısı tanıdakine göre azaltılmış ve 18 aya kadar 14 pediyatrik ET hastasında (4 çocuk ve 10 adölesan) sağlanan düzeyde tutulabilmiştir. Daha öncesinde, açık etiketli çalışmalarda, 3 ay ve 6,5 yıllık tedavide 7 çocuk ve 9 adölesanda ortalama trombosit sayısında düşüş gözlenmiştir.
Pediyatrik ET hastalarında tüm çalışmalarda ortalama toplam günlük anagrelid dozu son derece değişkendi, fakat genelde veriler, adölesanların, yetişkinler ile benzer başlangıç ve idame dozu takip edebileceğini ve 6 yaş üzeri çocuklar için 0,5 mg/gün’lük daha düşük başlangıç dozunun daha uygun olacağını göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). Tüm pediyatrik hastalarda, hasta-spesifik bir günlük doza dikkatle titrasyon yapılması gerekmektedir.
5.2.Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Anagrelidin oral alımını takiben, en az %70’i, gastrointestinal yoldan absorbe olur. Açlık koşullarında, pik plazma düzeyine ilacın alımından yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Sağlıklı gönüllülerden elde edilen farmakokinetik veriye göre, gıda alımı anagrelid Cmaks değerini %14 düşürürken, EAA değerini %20 artırmaktadır. Gıda aynı zamanda aktif metabolit 3-hidroksi anagrelide ait Cmaks değerini %29 düşürürken, EAA değeri üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.
Dağılım:
Anagrelid yüksek dağılım hacmine sahiptir (12 l/kg). Plazma proteinine bağlanması gibi, farklı komponentlerdeki dağılımı konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadır.
Biyotransformasyon:
Anagrelid başlıca CYP1A2 tarafından metabolize edilir ve 3-hidroksi anagrelidi oluşturur, bu metabolit de CYP1A2 tarafından metabolize edilir ve inaktif metabolit olan 2-amino-5,6-dikloro-3,4-dihidrokuinazoline dönüştürülür.
Bir CYP1A2 indükleyicisi olan omeprazolün anagrelidin farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 20 sağlıklı gönüllüde çoklu dozu takiben günde 40 mg doz ile araştırılmıştır. Sonuçlar omeprazol varlığının, anagrelidin EAA(0-∞), EAA(0-t) ve Cmaks değerlerini sırasıyla %27, %26 ve %36 azalttığını ve anagrelidin metaboliti olan 3-hidroksi anagrelide karşılık olan değerleri sırasıyla %13, %14 ve %18 düşürdüğünü göstermektedir.
Eliminasyon:
Anagrelidin yarılanma ömrü kısadır, yaklaşık 1,3 saattir ve yarılanma ömründen beklendiği üzere, anagrelidin plazmada biriktiğine dair bir kanıt bulunmamaktadır. %1’den az bir miktarı idrarda anagrelid olarak geri kazanılır. İdrarda 2-amino-5,6-dikloro-3,4-dihidrokuinazolin’in ortalama geri kazanımı alınan dozun yaklaşık %18-35’idir.
Ek olarak, bu sonuçlar anagrelid klerensinin otoindüksiyonu olmadığını göstermiştir.
Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:
0,5 mg – 2 mg doz aralığında doz orantısallık gözlenmektedir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Pediyatrik popülasyon
Esansiyel trombositopenisi olan çocuk ve adolesanlarla (yaş aralığı: 7-16) açlık koşullarında elde edilen farmakokinetik veriler, anagrelidin Cmaks ve EAA için alınan doza göre normalize edilmiş maruziyetinin, çocuk ve adolesanlarda, yetişkinlere kıyasla daha yüksek olma eğiliminde olduğunu göstermektedir. Benzer şekilde, aktif metabolit için de doza göre normalize edilmiş maruziyetin daha yüksek olma eğilimi gözlenmiştir.
Geriyatrik popülasyon
Esansiyel trombositopenili yaşlı hastalarda (yaş aralığı: 65-75) aç karnına elde edilen farmakokinetik veriler, açlık koşullarındaki yetişkin hastalar (yaş aralığı 22-50) ile karşılaştırılmış ve yaşlı hastalarda anagrelid Cmaks ve EAA değeri sırasıyla %36 ve %61 daha yüksek çıkarken, aktif metabolit 3-hidroksi anagrelid için %42 ve %37 daha düşük bulunmuştur. Bu farklılıkların sebebi, yaşlı hastalarda anagrelidin, 3-hidroksi anagrelide daha düşük presistemik metabolizasyonu olabilir.
5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri
Tekrarlanan doz toksisitesi
Anagrelidin 1 mg/kg/gün ya da daha yüksek dozlarda tekrarlanan uygulamasının ardından, erkek ve dişi köpeklerde (erkeklerde daha hassas şekilde) subendokardiyal hemoraji ve fokal miyokardiyal nekroz oluşmuştur. Erkek köpekler için gözlemlenmeyen etki seviyesi (NOEL) (0,3 mg/kg/gün), insanlarda 2 mg/gün dozda görülen anagrelid, BCH24426 ve RL603 EAA değerleri için sırasıyla 0,1, 0,1 ve 1,6 katına karşılık gelmektedir.
Üreme toksisitesi
Fertilite
Erkek sıçanlarda, 240 mg/kg/gün (vücut yüzey alanına göre, 2 mg/gün’ün >1000 katı) oral anagrelid dozunun, fertilite ve üreme performansı üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Dişi sıçanlarda 30 mg/kg/gün dozda implantasyon öncesi ve sonrası kayıplarda artış ve ortalama canlı embriyo sayısında düşüş gözlenmiştir. Bu etki için NOEL (10 mg/kg/gün), insanda 2 mg/gün oral anagrelid alımındaki EAA değerinin, anagrelid ve metabolitler BCH24426 ve RL603 dozlarında sırasıyla 143, 12 ve 11 kat yükseğiydi.
Embriyofetal geliştirme çalışmaları
Anagrelidin sıçanlar ve tavşanlarda maternal olarak toksik düzeyleri, artan embriyo rezorpsiyonu ve fetal mortalite ile ilişkilidir.
Dişi sıçanlarda yürütülen doğum öncesi ve sonrası geliştirme çalışmalarında, anagrelidin oral ≥10 mg/kg dozlarında, gebelik süresinde non-advers artış görülmüştür. NOEL dozunda (3mg/kg/gün), anagrelid, metabolitleri BCH24426 ve RL603 için EAA değerleri 2mg/gün anagrelid oral dozu alımında insandaki EAA’nin, 14, 2 ve 2 kat fazlası görülmüştür.
≥60 mg/kg dozda anagrelid, anne hayvan ve fetüste sırasıyla doğum süresini ve mortaliteyi artırmıştır. NOEL dozda (30 mg/kg/gün), anagrelid ve metabolitleri BCH24426 ve RL603 için EAA değerleri, 2 mg/gün anagrelid oral dozu alan insanda EAA değerinin sırasıyla 425-, 31- ve 13- kat daha fazlasıdır.
Mutajenik ve karsinojenik potansiyel
Anagrelidin genotoksik potansiyeli üzerinde yapılan çalışmalar, mutajenik veya klastojenik etkiler göstermemiştir.
İki yıllık sıçan karsinojenite çalışmasında neoplastik ve neoplastik olmayan bulgular gözlenmiş olup, abartılı bir farmakolojik etkiye bağlanmış ya da atfedilmiştir. Bunlar arasında, adrenal feokromositoma insidansı tüm doz düzeylerinde (≥3 mg/kg/gün) erkeklerde ve 10 mg/kg/gün ve üzerinde doz alan kadınlarda, kontrole göre göreceli olarak artmıştır. Erkeklerdeki en düşük doz (3 mg/kg/gün), günde iki kez 1 mg’lık dozdan sonra oluşan insan EAA’sının 37 katına karşılık gelmektedir. Uterus adenokarsinomlarının epigenetik kaynağı, CYP1 ailesinin bir enzim indüksiyonuyla ilişkili olabilir. Bunlar günde iki kez 1 mg dozdan sonra oluşan insan EAA’sının 572 katına karşılık gelen 30 mg/kg/gün doz alan kadınlarda gözlendi.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddeleri listesi
Povidon K-30
Laktoz anhidröz
Laktoz monohidrat
Mikrokristalin selüloz
Krospovidon Tip A
Sert jelatin kapsül*
* Sert jelatin kapsül içeriği:
Titanyum dioksit
Jelatin (sığır kaynaklı)
6.2. Geçimsizlikler
Bu ürün için geçerli değildir.
6.3. Raf ömrü
36 aydır.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
100 kapsül içeren PP çocuk korumalı kapaklı, HDPE şişelerde kullanma talimatı ile birlikte
6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Ideogen İlaç Sanayi A.Ş.
Şişli / İstanbul
Tel: 0212 354 64 00
Faks: 0212 741 59 70
8. RUHSAT NUMARASI(LARI)
2019/396
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 18.08.2019
Ruhsat yenileme tarihi: –
10. KÜB’ÜN YENİLEME TARİHİ
–
