VORIJECT 200 MG IV INFUZYON COZELTISI ICIN LIYOFILIZE TOZ ICEREN FLAKON (1 FLAKON)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
VORİJECT® 200 mg İV infüzyon çözeltisi için liyofilize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Vorikonazol 200 mg

Yardımcı maddeler:

Hidroksipropil-β-siklodekstrin……………………. 3000 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
VORİJECT infüzyon çözeltisi için liyofilize toz içeren flakondur.

30 ml’lik şeffaf cam flakonlarda sunulan, 200 mg vorikonazole eşit beyaz liyofilize bir tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
VORİJECT, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:

İnvazif aspergillozun tedavisinde,
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,
C. krusei ve özofajiyal ve sistemik Candida enfeksiyonları (hepatosplenik kandidiyazis, yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil, ciddi Candida enfeksiyonlarının tedavisinde.

Scedosporium türleri (S. apiospermum ve S. prolificans) ve Fusarium türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde,

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların (Aspergillus türleri, C. albicans, Albicans dışı türler [C. krusei ve C. glabrata], S. apiospermum, S. prolificans ve Fusarium türleri) tedavisinde.

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

hidroksipropil-β-siklodekstrin,

glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk’nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda VORİJECT i.v. kullanımı kontrendikedir.

Pozoloji
VORİJECT IV’nin saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir.

Bolus enjeksiyon için uygun değildir. IV infüzyon için dilüe edilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde kullanım
Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, Vorikonazol tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (% 96; bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir.

İntravenöz

Orala (tablet ve süspansiyon)

40 kg ve
üzerindeki hastalarda

40 kg’ın altındaki hastalarda*

Yükleme Doz Rejimi Bütün endikasyonlar için
(ilk 24 saat)

Her 12 saatte bir 6 mg/kg

Her 12 saatte bir 400 mg (10 ml)

Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml)

İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra)

Ciddi invazif
Candida/İnvazif
aspergilloz/
Scedosporium ve
Fusarium
enfeksiyonları/Diğer ciddi mantar
enfeksiyonlarıb

Her 12 saatte bir 4 mg/kg

Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml)

Her 12 saatte bir 3-4 mg/kgc

Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml)

Özofajiyal Candida enfeksiyonları

Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml)

*15 yaş ve üstü hastaları da kapsamaktadır.

a. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 3 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAτ) sağlamıştır. 12 saatte bir verilen 300 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 4 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAτ) sağlamıştır. (Bkz. Bölüm 5.2)
b. Invazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında IV vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 10 gündür (2-85 gün aralığı). Oral vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 76 gündür (2-232 gün aralığı) (Bkz. Bölüm 5.1)

c. Klinik çalışmalarda, kandidemi hastaları birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kg alırken diğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kg almışlardır. Uygun doz enfeksiyonun ciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.

Doz ayarlaması
Eğer hastalar 12 saat arayla 4 mg/kg dozunu tolere edemiyorlarsa, idame dozu 12 saat arayla 3 mg/kg’a azaltılır.

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg’a

yükseltilebilir. 40 kg’dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg’a yükseltilebilir.

Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 kez 300 mg

oral gibi), oral idame dozu 50 mg’ lık kademelerle günde iki kez 200 mg’ a (40 kg’dan

az olan hastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için 12 saat arayla 5mg/kg’a çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Fenitonin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise % 50, örneğin 300 mg’a (günde 1 kez) düşürülmelidir. Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenzin başlangıç dozuna dönülmelidir. (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri (Dermatolojik Reaksiyonlar) ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler (Tedavi süresi)).

Uygulama şekli:
VORİJECT’in, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

VORİJECT infüzyon çözeltisinin bolus enjeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği
Hidroksipropil-β-siklodekstrin glomerüler filtrasyon yolu ile elimine edilir bu nedenle ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi ˂ 30 ml/dk) Voriject İV kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

İntravenöz vorikonazol kullanımı, hastaya olan risk/fayda değerlendirmesini haklı çıkarmadıkça, bu hastalara oral vorikonazol verilmelidir. Bu hastalarda serum kreatinin düzeyleri yakından izlenmelidir ve eğer artış görülürse, oral vorikonazol tedavisine geçilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 ml/dk’lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatif hesaplamalar baz alınırsa ( 1. Dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğu var sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50’sini vücuttan uzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz % 75’ini uzaklaştırır.

Hidroksipropil-β-siklodekstrin klerensi böbrek yetmezliği olan hastalarda azalmıştır bu da hastanın daha fazla hidroksipropil-β-siklodekstrin’e maruziyetine neden olur. Bu hastalarda uygulanan ardışık infüzyonlar hidroksipropil-β-siklodekstrin’in birikmesine neden olabilir. Hidroksipropil-β-siklodekstrin hemodiyalize edilir.

Karaciğer yetmezliği
Hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart vorikonazol yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.

Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP] veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon test değerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda VORİJECT’in güvenliliği ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.

Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir. Bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda sadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir ( bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Pediyatrik popülasyon:
2 – < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş grubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.

İntravenöz

Oral

Yükleme dozu (ilk 24 saat)

Her 12 saatte bir 9 mg/kg

Önerilmez.

İdame dozu (ilk 24 saatten sonra)

Günde 2 kere 8 mg/kg

Günde 2 kere 9 mg/kg
(maksimum doz günde 2 kere 350 mg)

Not: 2- <12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12- <17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.

Tedavi intravenöz rejim ile başlanmalı ve oral tedavi sadece klinik olarak anlamlı bir düzelme görüldüğü taktirde düşünülmelidir. IV uygulanan 8mg/kg vorikonazolün 9 mg/kg oral doza nazaran yaklaşık 2 kat daha fazla maruziyet yarattığı unutulmamalıdır.

Çocuklar için bu oral doz önerileri vorikonazolün oral süspansiyon için toz formunda uygulanması ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Tablet ve oral süspansiyon için toz arasındaki biyoeşdeğerlik çocuk popülasyonunda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyonda tahmin edilen sınırlı gastro-enterik geçiş zamanı düşünüldüğünde tabletlerin emilimi yetişkinler ile karşılaştırıldığında farklı olabilir. Bu yüzden 2-12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda oral süspansiyon formunun kullanılması önerilir.

2 yaşın altındaki hastalarda VORİJECT’in etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2 – <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (≥ 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş ) yetişkin dozu uygulanır.

Doz ayarlaması
Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg’lık basamaklar halinde arttırılmalıdır.

Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg’lık basamaklar halinde azaltılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.3. Kontrendikasyonlar
Vorikonazole veya VORİJECT’in içeriğindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Yardımcı madde hidroksipropil-β-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 ml/dk’nın altında) VORİJECT İV kontrendikedir.

Vorikonazolün CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi QTc’nin uzamasına ve seyrek olarak da torsades de pointes oluşumuna neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi

nedeniyle birlikte kullanımı kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler

ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

ile birlikte kullanılması

kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol

ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (bkz.

Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından

kaçınılmalıdır.

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

St John’s Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Yüksek doz Ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (bkz. bölüm 4.5, düşük doz için bkz bölüm 4.4)

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte

kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol

plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (bkz. bölüm 4.5, düşük doz

için bkz bölüm 4.4) Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde

arttırır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Aşırı duyarlılık
Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORİJECT reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Tedavi süresi:
İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Kardiyovasküler istenmeyen etkiler
Vorikonazolün QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmişlerdir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak torsades de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık risk faktörlerine sahip ciddi vakalardı.

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

– Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması
– Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda
– Sinüs bradikardisi
– Mevcut semptomatik aritmi
– QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Gerekli durumlarda, vorikonazol tedavisi öncesi ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir ( bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Günlük dozun 4 katına kadar uygulanan tek doz vorikonazolün, sağlıklı gönüllülerde QT aralığına olan etkisine bakılan bir çalışma yapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlı olan eşik değer olan 500 msn’ yi geçen bir aralık saptanmamıştır. (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar
Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Karaciğer toksisitesi

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında ciddi karaciğer toksisitesine dair

vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği) görülmüştür. Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddi bir medikal durumu

(çoğunlukla hematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı not edilmiştir. Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici

karaciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri

dönüşlü olmuştur.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi
VORİJECT kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. VORİJECT ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik

fonksiyonlar (özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa

olmalıdır ancak tedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Bu tür durumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise

aylık olarak izlenebilir.

Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk- yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORİJECT

tedavisi durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.

Görme ile ilgili istenmeyen etkiler
Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemi dahil uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler
Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, buna bağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimali bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz VORİJECT uygulanmasına karar verilebilir.

Böbrek Yetmezliği

Hidroksipropil-β-siklodekstrin intravenöz yolla uygulandığında glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk’nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda VORİJECT i.v. kullanımı kontrendikedir (Bkz. 4.3 ve 5.2).

Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi

Hastalar anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu

kontroller özellikle serum kreatinini gibi laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (bkz.

Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Pankreatik fonksiyonların takibi

Akut pankreatit riski bulunan hastaların özellikle çocukların (örn. yakın zamanda kemoterapi

tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastaların),

VORİJECT tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum

amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.

Dermatolojik reaksiyonlar
Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİJECT kesilmelidir.

Ayrıca VORİJECT, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere

fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. VORİJECT tedavisi sırasında çocuklar da dahil olmak

üzere hastaların tümünün doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygun

olduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları

önerilir.

Uzun süreli kullanım:

180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi

bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, VORİJECT tedavisine

kısıtlama gerekip gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve

Uygulama Şekli, bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler – Tedavi süresi). VORİJECT tedavisinin uzun dönem kullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:

Skuamoz hücreli karsinom (SHK):
Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamoz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkması halinde VORİJECT ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hasta dermatoloğa yönlendirilmelidir. VORİJECT tedavisinin sonlandırılması ve alternatif bir antifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasına rağmen VORİJECT tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak ve premalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamoz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa, VORİJECT tedavisi sonlandırılmalıdır.

İskelet sistemi ile ilgili yan etkiler
Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili bir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirme sonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.

Pediyatrik kullanım
İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.1 Farmakodinamik özellikler). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2-<12 yaş arası çocuklarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz vorikonazol önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK’ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkı ölçümler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde, tedavi sonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)
Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’ a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg’ a (günde 1 kez) düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)
Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, hasta için yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, yüksek dozlar için bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)
Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisinde bulunmak için eldeki veriler yetersizdir. (bkz bölüm 4.5)

Metadon (CYP3A4 substratı)
Vorikonazol ile metadonun birlikte kullanılması ile metadon seviyesi artar bu yüzden QT uzaması dahil olmak üzere metadon ile ilişkili toksik durumların ve yan etkilerin vorikonazol ile birlikte kullanılması durumunda sıklıkla izlenmesi önerilmektedir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn.sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Alfentanil vorikonazol ile beraber kullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA0-∞ değerinde artmaya sebep olduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.

Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Flukonazol (CYP2CP, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)
Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA’sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir. (bkz. bölüm 4.5)

Diğer

Yardımcı madde hidroksipropil-β-siklodekstrinin uzun süreli kullanımının taşıdığı güvenlilik riskleri nedeniyle, ürünün 21 günlük kullanım sonrasında, hekim tarafından gerekli

belirlenmesi

gerekmektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya da indükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu doz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ile bağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3’e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile, ‘belirlenmemiş’ ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilen okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (↔︎), altında (↓) ya da üstünde (↑) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimi gösterir. EAAτ, EAAt ve EAA0-∞, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir

farmakokinetik etkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin ve terfenadin

[CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak bu tıbbi ürünlerin plazma
konsantrasyonlarının
yükselmesi QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes’e yol açabilir.

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn. fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450 indükleyicileri]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak
karbamazepin ve uzun
etkili barbitüratların
vorikonazol plazma
konsantrasyonlarını
anlamlı düzeyde düşürme olasılığı vardır.

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptaz
inhibitörü) [CYP450
indükleyicisi; CYP3A4
inhibitörü ve substratı]

Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efavirenz
400 mg Günde 1 kez

Efavirenz 300 mg QD,
vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama*

Efavirenz Cmax ↑ %38 Efavirenz EAAτ ↑ %44

Vorikonazol Cmaks ↓ %61 Vorikonazol EAAτ ↓ %77

Efavirenz 600 mg QD’ye kıyasla,

Efavirenz Cmaks ↔︎
Efavirenz EAAτ ↑ %17

Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,

Vorikonazol Cmaks ↑ %23 Vorikonazol EAAτ ↓ %7

Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veya daha
yüksek efavirenz ile kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID’e çıkarılır ve efavirenz dozu 300 mg
QD’ye düşürülürse
vorikonazol efavirenz ile birlikte uygulanabilir.

Vorikonazol tedavisi
durdurulduktan sonra
efavirenzin başlangıç dozuna geri dönülmelidir (bkz.

Bölüm 4.2 ve 4.4).

Ergot alkaloidleri (örn.

ergotamin ve
dihidroergotamin)
[CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak
vorikonazolün ergot
alkaloidlerinin plazma
konsantrasyonlarını yükseltme ve ergotizme yol açma olasılığı vardır.

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Rifabutin

[güçlü CYP450 indükleyicisi]

300 mg QD

300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikte uygulama)*

300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)*

Vorikonazol Cmaks ↓ %69 Vorikonazol EAAτ ↓ %78

Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,

Vorikonazol Cmaks ↓ % 4 Vorikonazol EAAτ ↓ %32

Rifabutin Cmaks ↑ %195 Rifabutin EAAτ ↑ %331

Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,

Vorikonazol Cmaks ↑ % 104 Vorikonazol EAAτ ↑ %87

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlar dışında
vorikonazol ve rifabutin
birlikte kullanılmamalıdır.

Vorikonazolün idame dozu
intravenöz BID olarak 5
mg/kg’a veya oral BID (40 kg altı hastalarda 100 mg’dan 200 mg oral BID’e) olarak 200
mg’dan 350
mg’a arttırılabilir. Vorikonazol ve rifabutinin beraber
kullanılacağı durumlarda tam kan sayımı ve rifabutin ile
ortaya çıkabilecek istenmeyen etkilerin (örn. üveit) dikkatlice izlenmesi önerilir.

Rifampisin (600 mg QD)
[güçlü CYP450 indükleyicisi]

Vorikonazol Cmaks ↓ %93 Vorikonazol EAAτ ↓ %96

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Ritonavir (proteaz inhibitörü) [güçlü CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı]

Yüksek doz (400 mg BID)

Düşük doz (100 mg BID)*

Ritonavir Cmaks ve EAAτ ↔︎ Vorikonazol Cmaks ↓ %66 Vorikonazol EAAτ ↓ %82

Ritonavir Cmaks ↓ %25
Ritonavir EAAτ ↓%13
Vorikonazol Cmaks ↓ %24 Vorikonazol EAAτ ↓ %39

Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400 mg ve üstü
BID) birlikte uygulanması
kontrendikedir (bkz.

Bölüm 4.3).

Hasta için yarar/risk
değerlendirmesi vorikonazol kullanımı için gerekçe
sağlamadığı takdirde
vorikonazol ve düşük dozda ritonavirin (100 mg BID)
birlikte uygulanmasından
kaçınılmalıdır.

Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

St John’s Wort [CYP450 indükleyicisi; P-gp
indükleyicisi]
300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ile birlikte uygulama)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,

Vorikonazol EAA0-∞ ↓ %59

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Everolimus
[CYP3A4 substratı, P-gP substratı]

Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün
everolimus plazma konsantrasyonunu
anlamlı düzeyde
yükseltme olasılığı vardır.

Vorikonazol ve everolimusun birlikte uygulanması tavsiye edilmez, çünkü vorikonazolün everolimus
konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde yükseltmesi beklenir (bkz. Bölüm 4.4).

Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü]

Vorikonazol Cmaks ↑ %57 Vorikonazol EAAτ ↑ %79

Flukonazol Cmaks ND Flukonazol EAAτ ND

Bu etkiyi yok edecek
azaltılmış vorikonazol ve flukonazol dozu ve/veya sıklığı belirlenmemiştir.

Vorikonazol flukonazolden sonra ardışık şekilde
kullanılıyorsa vorikonazol ile ilişkili advers olaylar
açısından izleme yapılması tavsiye edilir.

Fenitoin
[CYP2C9 substratı ve güçlüCYP450 indükleyicisi]

300 mg QD

300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)*

Vorikonazol Cmaks ↓ %49 Vorikonazol EAAτ ↓ %69

Fenitoin Cmaks ↑ %67 Fenitoin EAAτ ↑ %81

Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,

Vorikonazol Cmaks ↑ %34 Vorikonazol EAAτ ↑ %39

Yarar riske göre ağır
basmıyorsa vorikonazol ve fenitoinin eşzamanlı
kullanımından kaçınılmalıdır. Fenitoin plazma düzeylerinin dikkatle izlenmesi tavsiye
edilir.

Vorikonazolün idame dozu
5 mg/kg IV BID’e ya da
200 mg’dan 400 mg oral
BID’e, (vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalarda
100 mg’dan 200 mg oral
BID’e) çıkarılırsa fenitoin
vorikonazol ile birlikte
uygulanabilir (bkz. Bölüm
4.2).

Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Antikoagülanlar

Varfarin (30 mg tez doz,

300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama)

[CYP2C9 substratı]

Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol)

[CYP2C9 ve CYP3A4 substratları]

Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır;
ancak,
vorikonazol kumarinlerin
plazma konsantrasyonlarını
yükseltebilir; bu da protrombin zamanında artışa neden olabilir.

Protrombin zamanının ya da diğer uygun
antikoagülasyon testlerinin yakından izlenmesi tavsiye edilir. Antikoagülan dozu
uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Benzodiazepinler (örn.

midazolam, triazolam,

alprazolam)

[CYP3A4 substratları]

Bu konuda klinik çalışma
yapılmamıştır; ancak
vorikonazolün CYP3A4
tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin plazma
konsantrasyonlarını yükseltme ve sedatif etkide uzamaya yol açma olasılığı vardır.

Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

İmmünosupresanlar

[CYP3A4 substratları]

Sirolimus (2 mg tek doz)

Siklosporin (Kronik
siklosporin tedavisi
uygulanan stabil renal transplant alıcılarında)

Siklosporin Cmaks ↑ %13 Siklosporin EAAτ ↑ %70

Vorikonazol ve sirolimusun birlikte uygulanması
kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Siklosporin kullanmakta olan hastalarda vorikonazol
tedavisine başlanırken
siklosporin dozunun yarıya indirilmesi ve siklosporin
düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Siklosporin
düzeylerinde yükselme
nefrotoksisite ile ilişkili
bulunmuştur. Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra

Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Takrolimus (0.1 mg/kg tek doz)

siklosporin düzeyleri
dikkatle izlenmeli ve doz
gerektiği şekilde artırılmalıdır.

Takrolimus kullanmakta olan hastalarda vorikonazol
tedavisine başlanırken
takrolimus dozunun orijinal dozunun üçte birine
düşürülmesi ve takrolimus
düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Takrolimus
düzeylerinde yükselme
nefrotoksisite ile ilişkili
bulunmuştur. Vorikonazol
tedavisi kesildikten sonra
takrolimus düzeyleri
dikkatle izlenmeli ve doz
gerektiği şekilde artırılmalıdır.

Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları]

Oksikodon (10 mg tek doz)

Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatların (örn. hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Opiyat ile ilişkili advers olaylar açısından sıklıkla izleme
yapılması gerekebilir.

Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı]

Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından (QT
uzaması dahil) sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir.

Metadon dozunun azaltılması gerekebilir.

Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Steroid Dışı Antiinflamatuvar

[CYP2C9

substratları]

İbuprofen (400 mg tek doz)

Diklofenak (50 mg tek doz)

S-İbuprofen Cmaks ↑ %20
S-İbuprofen EAA0-∞ ↑ %100

Diklofenak Cmaks ↑ %114 Diklofenak EAA0-∞ ↑ %78

NSAİİ’ler ile ilgili advers
olaylar ve toksisite açısından sıklıkla izleme yapılması
tavsiye edilir. NSAİİ’lerin dozunun azaltılması
gerekebilir.

Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4 substratı]

Omeprazol Cmaks ↑ %116 Omeprazol EAAτ ↑ %280

Vorikonazol Cmaks ↑ %15 Vorikonazol EAAτ ↑ %41

Vorikonazol, CYP2C19
substratları olan diğer proton pompası inhibitörlerini de
inhibe edebilir ve bu tıbbi
ürünlerin plazma
konsantrasyonlarının
yükselmesine neden olabilir.

Vorikonazolde doz
ayarlaması tavsiye edilmez.

40 mg ya da daha yüksek
dozlarda omeprazol almakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken
omeprazol dozunun yarıya indirilmesi tavsiye edilir.

Oral Kontraseptifler* [CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü]

Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0.035 mg QD)

Etinilöstradiol Cmaks ↑ %36 Etinilöstradiol EAAτ ↑ %61

Noretisteron Cmaks ↑ %15 Noretisteron EAAτ ↑ %53

Vorikonazol Cmaks ↑ %14 Vorikonazol EAAτ ↑ %46

Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgili advers olaylar açısından
izleme yapılması tavsiye edilir.

Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Kısa Etkili Opiyatlar

[CYP3A4 substratları]

Alfentanil (20 μg/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ile
birlikte)

Fentanil (5 µg/kg tek doz)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,

Alfentanil EAA0-∞ ↑ 6 kat

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,

Fentanil EAA0-∞ ↑ 1.34 kat

Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanile benzeyen ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer kısa etkili
opiyatların (örn. sufentanil)
dozunun azaltılması
düşünülmelidir. Solunum
depresyonu ve opiyat ile ilişkili diğer advers olaylar açısından uzun süreli ve sık olarak izleme yapılması tavsiye edilir.

Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları]

Bu konuda klinik çalışma
yapılmamıştır; ancak
vorikonazolün CYP3A4
tarafından metabolize edilen statinlerin plazma
konsantrasyonlarını yükseltme ve rabdomiyolize neden olma olasılığı vardır.

Statinlerin dozunun
azaltılması düşünülmelidir.

Sülfonilüreler (örn.

tolbutamid, glipizid, gliburid)

[CYP2C9 substratları]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak
vorikonazolün
sülfonilürelerin plazma
konsantrasyonlarını
yükseltme ve hipoglisemiye neden olma olasılığı vardır.

Kan glukoz düzeyinin
dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Sülfonilürelerin
dozunun azaltılması
düşünülmelidir.

Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak
vorikonazolün vinka
alkaloidlerinin plazma
konsantrasyonlarını yükseltme ve nörotoksisiteye yol açma olasılığı vardır.

Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir, amprenavir ve nelfinavir)* [CYP3A4
substratları ve inhibitörleri]

Bu konuda klinik çalışma
yapılmamıştır. İn vitro
çalışmalar, vorikonazolün HIV proteaz inhibitörlerinin
metabolizmasını inhibe
edebileceğini, ayrıca
vorikonazolün
metabolizmasının HIV proteaz inhibitörleri tarafından inhibe edilebileceğini göstermektedir.

Tüm ilaç toksisitesi olayları
ve/veya etkisizlik açısından
dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir.

Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü
(NNRTI’ler) (örn. delavirdin, nevirapin)*
[CYP3A4 substratları,
inhibitörleri ya da CYP450 indükleyicileri]

Bu konuda klinik çalışma
yapılmamıştır. İn vitro
çalışmalar, vorikonazolün
metabolizmasının NNRTI’ler tarafından inhibe
edilebileceğini ve
vorikonazolün NNRTI’lerin metabolizmasını inhibe
edebileceğini göstermektedir.

Efavirenzin vorikonazol
üzerindeki etkisi hakkındaki bulgular, vorikonazolün
metabolizmasının bir
NNRTI tarafından
indüklenebileceğini
düşündürmektedir.

Tüm ilaç toksisitesi olayları
ve/veya etkisizlik açısından
dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir.

Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450 inhibitörüdür ve mide pH derecesini artırır]

Vorikonazol Cmaks ↑ %18 Vorikonazol EAAτ ↑ %23

Doz ayarlaması yok

Digoksin (0.25 mg QD) [P-gp substratı]

Digoksin Cmaks ↔︎ Digoksin EAAτ ↔︎

Doz ayarlaması yok

İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü ve substratı]

Indinavir Cmaks ↔︎
Indinavir EAAτ ↔︎
Vorikonazol Cmaks ↔︎ Vorikonazol EAAτ ↔︎

Doz ayarlaması yok

Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü]

Azitromisin (500 mg QD)

Vorikonazol Cmaks ve EAAτ ↔︎

Vorikonazol Cmaks ve EAAτ ↔︎

Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki
etkisi bilinmemektedir.

Doz ayarlaması yok

Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferaz substratı]

Doz ayarlaması yok

Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı]

Prednizolon Cmaks ↑ %11 Prednizolon EAA0-∞ ↑ %34

Doz ayarlaması yok

Ranitidin (150 mg BID)
[mide pH derecesini artırır]

Doz ayarlaması yok

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi
Vorikonazolün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VORİJECT gerekli olmadıkça ( anneye olan yararı fetüse olan potansiyel

riskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORİJECT tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite
Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri) gözlenmiştir. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
VORİJECT’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi olabilir.

Vorikonazol, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma olasılığına karşı hastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır.

Hastalara vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler
Vorikonazolün güvenliliği, 2000’den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan) elde edilen güvenilirlik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları, özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonlu hastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleri içeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş

ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik

verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar

görülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan

etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış

1873 yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (≥1/10); Yaygın (≥1/100 ila

<1/10); Yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); Seyrek (≥1/10000 ila <1/1000); Çok

seyrek (<1/10000) ve Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın : Sinüzit
Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere) Bilinmiyor : Skuamöz hücreli karsinom (SHK)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın : Agranülositoz1, pansitopeni, trombositopeni2, lökopeni, anemi Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili
Seyrek : Disemine intravasküler koagülasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık
Seyrek : Anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan : Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm

Seyrek : Hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : Periferik ödem

Yaygın : Hipoglisemi, hipokalemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : Depresyon, halüsinasyon, anksiyete, uykusuzluk, ajitasyon,

konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın Yaygın

Yaygın olmayan

:Baş ağrısı
:Konvülziyon, senkop, titreme, hipertoni3, parestezi, somnolans, baş

dönmesi
:Beyin ödemi, ensefalopati4, ekstrapiramidal sendrom5, periferik

nöropati, ataksi, hipoestezi, tat almada bozukluk

Seyrek

Göz hastalıkları Çok yaygın
Yaygın
Yaygın olmayan

: Hepatik ensefalopati, Guillain Barre Sendromu, nistagmus

:Görmede bozukluk6

: Retinal kanama

: Optik sinir bozuklukları7 , papilla ödemi8, okülogirasyon kriz, diplopi,

siklerit, blefarit

Seyrek : Optik atrofi, korneada opaklaşma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Hipoakuzi, vertigo, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın :Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi

Yaygın olmayan :Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi,

elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi

Seyrek :Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu,

nodalritim

Vasküler hastalıklar

Yaygın :Hipotansiyon, flebit

Yaygın olmayan :Tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın :Solunum zorluğu9

Yaygın :Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem,

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Diyare, kusma, abdominal ağrı, bulantı

Yaygın : Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık, diş eti iltihabı

Yaygın olmayan : Peritonit, pankreatit, dilde ödem, duodenit, gastroenterit, dil iltihabı

Hepato-biliyer hastalıklar

: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik : Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit10

: Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Çok yaygın :Döküntü
Yaygın :Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem Yaygın olmayan :Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema
Seyrek :Toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü
Bilinmiyor :Kutanöz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıklarıYaygın :Sırt ağrısı
Yaygın olmayan :Artrit
Bilinmiyor :Periostit*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın :Akut böbrek yetmezliği, hematüri
Yaygın olmayan :Böbrek tübüler nekrozu, proteinüri, nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

: Pireksi
: Göğüs ağrısı, yüz ödemi11, asteni, ürperme

: İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Laboratuvar bulguları

: Kan kreatinin düzeyinin artışı
:Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış

*Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.

1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil
2. İmmün trombositopenik purpura dahil
3. Nukal rijidite ve tetani dahil
4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil
5. Akatizi ve parkinsonizm dahil
6. Bölüm 4.8’deki “Görme Bozuklukları” paragrafına bakınız
7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4.

8. Bkz. Bölüm 4.4
9.Dispne ve efor dispnesi dahil
10.İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme ve hepatotoksisite dahil
11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil

Seçilen yan etkilerin tanımı

Görme bozuklukları
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında hale görmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma, görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır. Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozukluk, genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yol açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması süresince ERG’deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Dermatolojik reaksiyonlar
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar çok yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birlikte kullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisi sırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu, (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kutanöz deri reaksiyonları gelişmiştir.

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİJECT kesilmelidir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir. (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer fonksiyon testleri
Vorikonazol klinik programında >3 X ULN transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol ile tedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18.0 (319/1768) ve pediyatrik hastalarda %25.8 ( 73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği vakaları dahildir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar
Sağlıklı kişilerde VORİJECT’in intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahil
anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler).

Pediyatrik kullanım
Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 – <12 (169) ve 12- < 18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır. Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 – < 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolün güvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda %14.2 iken yetişkin hastalarda %5.3’dür). Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem) yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem (1).

Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10 dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir.

Vorikonazol 121 mL/dak.lık bir klerensle hemodiyaliz edilir. Hidroksipropil-beta-siklodekstrin hemodiyalize edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazol ve hidroksipropil-beta­ siklodekstrin’in vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antimikotikler – Triazol türevleri

ATC kodu: J02AC03

Etki mekanizması:
Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa- sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücre membranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdır ve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokrom P-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan daha selektif olduğu gösterilmiştir.

Mikrobiyoloji
Vorikonazol in vitro olarak, Candida türlerine (flukonazole dirençli C. krusei ve dirençli C. glabrata ve C. albicans suşları dahil) karşı antifungal potens ve test edilen tüm Aspergillus türlerine karşı fungisid aktivite ile geniş spektrumlu antifungal aktivite göstermektedir. Vorikonazol ayrıca, mevcut antifungal ajanlara sınırlı duyarlılığa sahip olan Scedosporium ya da Fusarium dahil olmak üzere yeni ortaya çıkan fungal patojenlere karşı in vitro fungisid aktivite göstermektedir.

A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans dahil Aspergillus türleri, C. albicans,

C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ve sınırlı sayıda C dubliniensis,

C.inconspicua ve C. guilliermondii dahil Candida türleri, S. apiospermum, S. prolificans dahil

Scedosporium türleri ve Fusarium türleri için klinik etkililiği (kısmi veya tam yanıt, olarak

tanımlanır) gösterilmiştir.

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır;

Alternaria türlerine ait izole vakalar, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,

Cladosporium türleri, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus

neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella

mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffei dahil Penicillium türleri, Phialophora

richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ve T. beigelii enfeksiyonları dahil Trichosporon

türleri.

türleri,

Cladophialophora türleri ve Histoplasma capsulatum için in vitro aktivite göstermiştir. Bu

suşların büyük çoğunluğu 0.05 – 2 mcg/mL aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında

inhibe olmuştur.

Curvularia türleri ve Sporothrix türleri için in vitro etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Sınır Değerler

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve

belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar

çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları

gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği

şekilde ayarlanmalıdır.

İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ve C. krusei’dir; bunların tümünde vorikonazol için minimum inhibitör konsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L’nin altındadır.

Bununla birlikte, vorikonazolün Candida türlerine karşı in vitro aktivitesi eşit değildir. Spesifik olarak C. glabrata için, flukonazole dirençli izolatlarda vorikonazolün MİK değerleri flukonazole duyarlı izolatlarınkine göre daha yüksektir. Bu nedenle, Candida tür ayrımına gitmek için her türlü çalışma yapılmalıdır. Antifungal duyarlılık testi mevcutsa, EUCAST (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) tarafından belirlenen MİK bulguları sınır değer kriterleri kullanılarak yorumlanabilir.

EUCAST tarafından belirlenmiş olan sınır değerler

Candida Türleri

≤S (Duyarlı)

>R (Dirençli)

Candida albicans1

Candida tropicalis1

Candida parapsilosis1

Candida glabrata2

Candida krusei3

Diğer Candida spp.4

1 MİK değerleri Duyarlı (S) sınır değerinin üzerinde olan suşlar nadirdir ya da henüz bildirilmemiştir. Bu izolatların tümünde tanıma ve antimikrobiyal duyarlılık testleri tekrarlanmalı ve sonuç doğrulandığı takdirde izolat bir referans laboratuara gönderilmelidir.

2 Klinik çalışmalarda, C glabrata enfeksiyonları olan hastalarda vorikonazole yanıt C. albicans,

C. parapsilosis ve C. tropicalis’e kıyasla %21 daha düşük bulunmuştur. Bununla birlikte, bu azalmış yanıt ile yükselmiş MİK değerleri arasında korelasyon saptamamıştır.

3 Klinik çalışmalarda, C. krusei enfeksiyonlarında vorikonazole yanıt C. albicans, C. parapsilosis ve

C. tropicalis’e benzer bulunmuştur. Bununla birlikte, EUCAST analizi için yalnızca 9 vaka mevcut olduğundan, C. krusei için klinik sınır değerlerin belirlenmesi için kanıtlar halen yetersizdir.
4 EUCAST, vorikonazol için türle ilgili olmayan sınır değerler belirlememiştir.

Klinik Deneyim
Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Aspergillus enfeksiyonları – kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik: Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalı etkinliği ve sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immünokompromize hasta üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir. Vorikonazol, ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bunun ardından minimum 7 gün boyunca 12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yolla uygulanmıştır. Bunun ardından tedavide 12 saatte bir 200 mg dozda oral formülasyona geçilmesine izin verilmiştir. IV vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. IV vorikonazol tedavisinden sonra, PO vorikonazol tedavisinin medyan süresi 76 gün (aralık: 2-232 gün) olmuştur.

Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53’ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç

noktasında

işaretlerin,

radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84 günlük sağkalım oranı, karşılaştırma ilacı ile elde edilen sağkalım oranından istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksektir.

Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgularını doğrulamaktadır.

Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi: Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta (12 yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248’ine vorikonazol tedavisi verilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazol grubundan 5 hastada da ayrıca mikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır. Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolunda medyan tedavi süresi 15 gündür. Primer analizde çalışma görülmeden DRC (Veri değerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilen başarılı cevap tedavinin bitiminden (TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derin dokulardaki Candida eredikasyonu ile enfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarında iyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTS sonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalar başarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinin tamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundaki hastaların %41’inde başarılı yanıt görülmüştür.

DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS, veya TTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla % 65 ve % 71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir. Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiği tablo aşağıda verilmiştir.

Zaman

Vorikonazol (N=248)

Amfoterisin B →flukonazol (N=122)

TTS

178 (%72)

88 (%72)

TTS’den sonra 2. hafta

125 (% 50)

62 (% 51)

TTS’den sonra 6. hafta

104 (%42)

55 (%45)

TTS’den sonra 12. hafta

104 (%42)

51 (%42)

Ciddi refrakter Candida enfeksiyonları:
Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik Candida enfeksiyonları (kandidemi, yaygın ve diğer invazif kandidiyazlar dahil) bulunan 55 hastayı içermektedir. 24 hastada başarılı sonuçlar görülmüştür (15 tam, 9 kısmi yanıt). Flukonazole dirençli albicans harici türlerde, C. krusei enfeksiyonları için 3/3 başarılı sonuç (tam yanıt), C. glabrata enfeksiyonları için ise 6/8 (5 tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılık verileriyle desteklenmiştir.

Scedosporium ve Fusarium enfeksiyonları:
Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

Scedosporium türleri: S. apiospermum enfeksiyonu bulunan 28 hastanın 16’sında (6 tam, 10 kısmi yanıt) ve S. prolificans enfeksiyonu bulunan 7 hastanın 2’sinde (ikisi de kısmi yanıt) vorikonazole başarılı yanıt elde edilmiştir. Ek olarak Scedosporium türlerinin de dahil olduğu birden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3’ünde başarılı yanıt elde edilmiştir.

Fusarium türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonu ve 3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariosisi olan ilave 4 hasta birçok organizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2’sinden başarılı sonuçlar alınmıştır.

Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıt vermemiştir.

Tedavinin süresi
Klinik çalışmalarda, 561 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 136 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda deneyim
2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14’ü kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31 kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17’si MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli ve primer veya kurtarma tedavisi gerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir. İA’lı hastalar için 6 haftada global yanıtın toplam oranı % 64.3 (9/14) olmuştur. 2- < 12 yaş arası hastalarda global yanıt oranı %40 (2/5), 12- < 18 yaş arasındaki hastalarda ise % 77.8 (7/9)’dir. İnvazif kandidiyazisli hastalarda toplam global yanıt oranı tedavinin sonunda %85.7 (6/7) ve özofajiyal kandidiyazisli hastalar için global yanıt oranı tedavinin sonunda %70 (7/10)’dir. Toplam yanıt oranı (invazif kandidiyazis ve özofajiyal kandidiyazis birlikte) 2 – < 12 yaş için %88.9, 12- < 18 yaş için %62.5 olmuştur.

QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar
Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışma gerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyasla plaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5.1, 4.8 ve 8.2 milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7.0 milisaniye olmuştur. Grupların hiçbirinde ve hiçbir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışı görülmemiştir. Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500 milisaniyelik eşik değerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel Farmakokinetik Karakteristikler

Vorikonazolün çözünürlüğünü artırmak üzere, vorikonazolün her bir 200 mg’lık dozu 3 g hidroksipropil-β-siklodekstrin içerir.

Hidroksipropil-β-siklodekstrin

VORİJECT İV intravenöz formülasyonun içeriğinde yer alan hidroksipropil-β-siklodekstrinin farmakokinetik profili, böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda 1-2 saatlik kısa bir yarılanma ömrüne sahiptir ve birbirini izleyen günlük dozlar sonrasında vücutta birikmez. Sağlıklı bireylerde ve hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 8 g dozdaki hidroksipropil-β-siklodekstrin büyük bir kısmı (˃ % 85) idrarla atılır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda, tek doz 200 mg intravenöz vorikonazol uygulaması sonrası hidroksipropil-β-siklodekstrinin klirensi düşer ve hidroksipropil-β-siklodekstrine maruziyet artar. Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda yarılanma ömrü sırasıyla yaklaşık 2, 4 ve 6 kat artar. Bu hastalarda, birbirini izleyen infüzyonlar sonrası kararlı duruma ulaşıncaya kadar hidroksipropil-β-siklodekstrin birikimi olabilir. Hidroksipropil-β-siklodekstrin hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir.

Genel özellikler
Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır.

Emilim:
Oral uygulamanın ardından, vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oral biyoyararlanımının % 96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birlikte tekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmaks ve eğri altı alan (EAA) sırasıyla % 34 ve % 24 oranlarında azalır.

Oral dozun günde iki kez 200 mg’dan günde iki kez 300 mg’ a yükseltilmesi, etkiyi (EAA), yaklaşık olarak ortalama 2.5 kat arttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg IV uygulamaya benzer bir vorikonazol maruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalar için 150 mg) oral idame dozu, 4 mg/kg IV uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır.

Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda, yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazol konsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır.

Gastrik pH’nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım:
Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4.6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın % 58 olduğu tahmin edilmektedir.

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir.

Biyotransformasyon:
İn vitro çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

İn vivo çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında CYP2C19’un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20’ sinin zayıf metabolize ediciler olması beklenir. Beyaz ve siyah ırkta zayıf metabolize edicilerin prevalansı % 3-5’dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıf metabolize edicilerin, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna göre ortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir. Heterozigot yaygın metabolize ediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.

Vorikonazolün ana metaboliti N-oksit’tir, bu, plazmada sirküle eden radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin %72’ sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliği vardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:
Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun %2’den azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 80’ ine, tekrarlanan dozlar halinde oral uygulanmasından sonra ise % 83’ üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenöz uygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (> % 94) ilk 96 saat içinde atılmıştır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanma ömrü, vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak, hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:
Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla %83 ve %113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada,

sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (≥65 yaş) arasında Cmaks ve EAA’sında hiçbir bir anlamlı değişiklik görülmemiştir.

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeple cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar:
Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (≥ 65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, % 61 ve % 86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklı yaşlı kadınlarla (≥ 65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA’da önemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlı ve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Çocuklar:
Çocuk ve adölesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaşlarındaki 112 immun yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12- <17 yaşlarındaki 26 immun yetmezliği olan adölesan hastanın yer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır. Günde iki kez 3, 4, 6, 7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde iki kez 4 mg/kg, 6 mg/kg ve 200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için toz formülasyonu kullanılarak), 3 pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Günde iki kez olmak üzere 1. günde 6 mg/kg IV olarak uygulanan intravenöz yükleme dozlarının ardından günde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tablet uygulaması, bir adolesan farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrik hastalarda gözlenen gönüllüler arası değişkenlik erişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur.

Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAAτ) erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ile karşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8 mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez 3 ve 4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idame dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oral uygulamayı takiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenöz dozun sağladığı vorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır.

IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrik hastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır.

Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş grubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Adolesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte,

vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adolesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazol maruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çok çocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücut ağırlığı 50 kg’ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adolesanların çocuklar için belirlenen dozları almaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek Bozukluğu:
Sağlıklı bireylerde ve böbrek yetmezliği (hafif-orta-ciddi) bulunan hastalarda 8 g dozda hidroksipropil-beta-siklodekstrin’in büyük kısmı (>%85) idrar ile elimine edilir. Renal fonksiyonları bozuk hastalarda hidroksipropil-beta-siklodekstrin’in klerensi azalır ve hasta daha yüksek oranda hidroksipropil-beta-siklodekstrin maruziyeti yaşar. Hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliğinde hidroksipropil-beta-siklodekstrin yarılanma ömürleri sırasıyla 2,4 ve 6 kat artar. Bu hastalarda ardışık infüzyonlar plato fazına ulaşmadan hidroksipropil-beta-siklodekstrin birikimine neden olabilir. Hidroksipropil-beta-siklodekstrin hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer Bozukluğu:
Oral bir tek dozun (200 mg) ardından, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre % 233 daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh sınıf B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullanan ve karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu (Child- Pugh sınıf C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki
10 terapötik çalışmanın tümünde tek tek gönüllülerdeki ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyan değeri sırasıyla 2425 ng/ml (kartiller arası aralık 1193 ila 4380 ng/ml) ve 3742 ng/ml (kartiller arası aralık 2027 ila 6302 ng/ml) olarak bulunmuştur.

Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ya da minimum plazma vorikonazol konsantrasyonu ile etkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır.

Klinik çalışma verilerinin Farmakokinetik-Farmakodinamik analizlerinde, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon test anormallikleri hem de görme bozuklukları arasında pozitif ilişkiler saptanmıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilene benzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerde vorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilen preklinik veriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir.

Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilen eşit sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğu gösterilmiştir. Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarla elde edilenlerden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gestasyon ve doğum süresini uzatmış, maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularının perinatal sağkalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerinde azalmayı da içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azol antifungal ilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

Hidroksipropil-β-siklodekstrin

Tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme ve gelişme toksisitesi için yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan veriler, insanlara yönelik özel bir risk olmadığını göstermektedir. Bir sıçan karsinogenisite çalışmasında hidroksipropil-β-siklodekstrinin kalın bağırsak adenokarsinomuna ve ekzokrin pankreatik adenokarsinomuna neden olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular benzer bir fare karsinogenisite çalışmasında gözlenmemiştir. Kalın bağırsak adenokarsinomlarının klinik ilgisi düşüktür, ekzokrin pankreatik adenokarsinomlarının mekanizması ise insanlarla ilişkili düşünülmemektedir.

Çözücü yardımcı madde olarak kullanılan hidroksipropil-beta-siklodekstrin, 500, 2000 veya 5000 mg/kg/gün dozlarında 25 ay boyunca sıçanlara oral yolla uygulandığında pankreatik ekzokrin hiperplazi ve neoplaziye neden olduğu bulunmuştur. Tedavi uygulanan hayvanlarda oluşan ekzokrin pankreas adenokarsinoma, tedavi görmeyen grupta görülmemiştir ve geçmiş kontrollerde raporlanmamıştır. Bu tümörlerin gelişimi kolesistokinin mitojenik aksiyonu ile ilgili olabilir. Bu bulgular, 22-23 ay süren 500, 2000 veya 5000 mg/kg/gün dozlarındaki fare karsinojenite çalışmasında gözlenmemiştir; bununla birlikte bu bulguların klinik ilgisi bilinmemektedir. Vücut yüzey alan karşılaştırmalarına bağlı olarak, hidroksipropil-beta-siklodekstrinin önerilen klinik dozda insanda maruziyeti, yaklaşık olarak sıçan çalışmasındaki en düşük dozun 1.7 katına eşdeğerdir. Oral uygulanan hidroksipropil-beta-siklodekstrinin potansiyel karsinojenik etkileri ile ilgili bulguları kesin değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Hidroksipropil-β-siklodekstrin (HPBCD)
Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler
VORİJECT, diğer ilaç infüzyonları ile aynı yoldan veya kanülden uygulanmamalıdır. İnfüzyon tamamlandığında, diğer intravenöz ilaç aynı yoldan uygulanabilir.

Kan Ürünleri ve Konsantre Elektrolit Takviyesi
VORİJECT tedavisine başlanılmadan önce hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları düzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

VORİJECT iki infüzyon ayrı yollardan uygulanıyor olsa dahi, herhangi bir kan ürünüyle veya kısa süreli konsantre elektrolit takviyesi ile eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır

Total Parenteral Beslenme (TPB)
VORİJECT infüzyon çözeltisi ile birlikte reçete edilen total parenteral beslenme (TPB) çözeltileri ayrı yoldan infüze edilmek koşuluyla uygulanabilir. Multipl-lumen kateter ile infüze edilirse, TPB, VORİJECT için kullanılandan farklı yoldan verilmelidir.

VORİJECT, % 4.2’lik Sodyum bikarbonat infüzyonu ile seyreltilmemelidir. Diğer konsantrasyonlardaki çözelti ile geçimli olup olmadığı bilinmemektedir.

Bu ilaç Bölüm 6.6.’da bahsedilen ilaçlar haricindeki diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü
24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar
VORİJECT İV İnfüzyon Çözeltisi için Liyofilize Toz çözülmeden önce 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

Toz eritildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, 2°C-8°C arasında (buzdolabında) 36 saate kadar muhafaza edilebilir. Toz eritildikten sonra uygun bir infüzyon çözeltisi ile sulandırılması gerekir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Şişe : Saydam, renksiz, Tip I cam flakon (30 ml) Tıpa : Bromobütil kauçuk liyofilizasyon tıpası Kapak : Flip-off kapak

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
VORİJECT 200 mg İV İnfüzyon Çözeltisi için Liyofilize Toz İçeren Flakon tek kullanımlık flakonlar halinde piyasaya sunulmuştur. Beher ml’sinde 10 mg vorikonazol içeren berrak çözelti elde etmek için, flakon içeriğini 20 ml’ye tamamlayacak şekilde 19 ml enjeksiyonluk su ile veya 9 mg/ml (%0.9) infüzyonluk sodyum klorür ile sulandırılmalıdır. Eğer flakondaki vakum seyrelticiyi flakon içine çekmezse flakon atılmalıdır. 19 ml enjeksiyonluk su veya 9 mg/ml infüzyonluk sodyum klorürü tam olarak hazırlanması için 20 ml’lik şırınga kullanılmalıdır. Bu ürün tek kullanımlıktır ve kullanılmayan çözelti atılmalıdır. Sadece partikül içermeyen, berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

Uygulama için, gerekli hacimdeki sulandırılmış çözelti (tablo aşağıdadır) tavsiye edilen uyumlu bir infüzyon çözeltisine (detayları aşağıdadır) ilave edilir ve gereksinime göre 0.5-5 mg/ml konsantrasyondaki VORİJECT çözeltisi elde edilir.

10 mg/ml VORİJECT Konsantre Çözelti için Gerekli Hacimler

Vücut ağırlığı (kg)

VORİJECT Konsantre Çözelti (10 mg/ml) hacmi:

3 mg/kg
doz (flakon sayısı)

4 mg/kg doz (flakon
sayısı)

6 mg/kg doz (flakon
sayısı)

8 mg/kg doz (flakon sayısı)

9 mg/kg doz

(flako

10

–

4.0 ml (1)

–

8.0 ml (1)

9.0 ml (1)

15

–

6.0 ml (1)

–

12.0 ml (1)

20

–

8.0 ml (1)

–

16.0 ml (1)

25

–

10.0 ml (1)

–

20.0 ml (1)

30

9.0 ml (1)

12.0 ml (1)

18.0 ml (1)

24.0 ml (2)

35

14.0 ml (1)

21.0 ml (2)

28.0 ml (2)

40

16.0 ml (1)

24.0 ml (2)

32.0 ml (2)

45

18.0 ml (1)

27.0 ml (2)

36.0 ml (2)

50

20.0 ml (1)

30.0 ml (2)

40.0 ml (2)

55

22.0 ml (2)

33.0 ml (2)

44.0 ml (3)

60

24.0 ml (2)

36.0 ml (2)

48.0 ml (3)

65

26.0 ml (2)

39.0 ml (2)

52.0 ml (3)

70

28.0 ml (2)

42.0 ml (3)

–

–

75

30.0 ml (2)

45.0 ml (3)

–

–

80

32.0 ml (2)

48.0 ml (3)

–

–

85

34.0 ml (2)

51.0 ml (3)

–

–

90

36.0 ml (2)

54.0 ml (3)

–

–

95

38.0 ml (2)

57.0 ml (3)

–

–

100

40.0 ml (2)

60.0 ml (3)

–

–

VORİJECT 200 mg İV İnfüzyon Çözeltisi için Liyofilize Toz koruyucu içermeyen tek dozluk steril flakondur. Bu sebeple, mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, kullanıma hazır çözeltinin, kullanımdan önce saklama süreleri içinde ve şartlarında saklanması kullanıcının sorumluluğudur ve sulandırma işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlardaki bir yerde yapılmadığı sürece normal şartlarda 2°C – 8°C arasında 36 saatten uzun saklanamaz.

Sulandırılmış çözelti şunlarla seyreltilebilir:

% 0.9 izotonik sodyum klorür çözeltisinde
Laktatlı ringer çözeltisinde
%5 dekstroz – laktatlı ringer çözeltisinde
%5 dekstroz çözeltisinde
%0.45 izotonik sodyum klorür çözeltisinde
%5 dekstroz-%0.9 izotonik sodyum klorür çözeltisinde %5 dekstroz-20 mEq potasyum klorür
% 5 dekstroz -% 0.45 sodyum klorür çözeltisi

VORİJECT’in yukarıda veya bölüm 6.2. Geçimsizlikler’de belirtilen seyrelticiler dışında hangi seyrelticilerle geçimli olduğu bilinmemektedir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Tüm Ekip İlaç A.Ş.

Tuzla Kimya Sanayicileri
Organize Sanayi Bölgesi
Aromatik Cad. No.55 Tuzla / İstanbul
Tel : 0 216 593 24 25
: 0 216 593 31 41 Faks

8. RUHSAT NUMARASI
2015/930

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsatlandırma tarihi: 09.12.2015
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
KÜB Onay Tarihi: