VITRAKVI 100 MG SERT KAPSUL (56 KAPSUL)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
VITRAKVI® 100 mg sert kapsül
2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her bir sert kapsül 100 mg larotrektinibe eşdeğer 122,9 mg larotrektinib sülfat içerir.

Yardımcı madde(ler):
Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM
Sert kapsül (kapsül)
Kapsül gövdesi üzerinde mavi renkli BAYER logosu ve “100 mg” baskısı bulunan, kapsül boyut 0 (22 mm uzunluk x 7 mm genişlik) olan, beyaz renkte, opak sert jelatin kapsül.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.Terapötik endikasyonlar
VITRAKVI, Nörotrofik Tirozin Reseptör Kinaz (NTRK) gen füzyonlu, lokal ileri veya metastatik solid tümörleri olup en az bir basamak tedavi ile progresyon gelişmiş ve tatmin edici tedavi seçeneği olmayan, pediyatrik ve performans durumu ECOG 0-3 olan erişkin hastalarda monoterapi olarak endikedir.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli
VITRAKVI tedavisi, antikanser tedavilerinin uygulanmasında deneyimli hekimler tarafından başlatılmalıdır.

VITRAKVI ile tedaviye başlamadan önce, tümör numunesinde NTRK gen füzyonunun varlığı valide edilmiş bir test ile teyit edilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Erişkinler
Erişkinler için önerilen doz, hastalık ilerleyene kadar veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar günde iki kez 100 mg larotrektinibdir.

1

Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik hastalarda doz uygulaması vücut yüzey alanına göre yapılmaktadır. Pediyatrik hastalarda önerilen doz, hastalık ilerleyene kadar veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar doz başına en fazla 100 mg olmak üzere günde iki kez 100 mg/m2 larotrektinibdir.

Unutulan doz
Bir dozun unutulması halinde, hasta unutulan dozu telafi etmek için aynı anda iki doz almamalıdır. Hastaların takip eden dozu planlanan zamanda alması gerekmektedir. Bir dozu aldıktan sonra hastanın kusması halinde, hasta bunu telafi etmek üzere ek doz almamalıdır.

Doz ayarlaması
Tüm 2. derece advers reaksiyonlar için, sürekli doz uygulanması uygun olabilir bununla birlikte toksisitenin kötüleşmemesini sağlamak için hastaların yakından izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri ile ilgili olmayan 3. ve 4. derece advers reaksiyonlar için:
– Advers reaksiyon başlangıç ya da 1. dereceye gelene kadar veya düzelene kadar VITRAKVI’ye ara verilmelidir. Dört hafta içinde düzelme meydana gelirse bir sonraki doz ayarlamasından devam edilir.

– Bir advers reaksiyonun 4 hafta içinde düzelmemesi durumunda VITRAKVI kalıcı olarak bırakılmalıdır.

VITRAKVI için advers reaksiyonlara yönelik önerilen doz ayarlamaları Tablo 1’de sunulmuştur.

VITRAKVI için advers reaksiyonlara yönelik önerilen doz ayarlamaları

Doz ayarlaması

Erişkin hastalar ve vücut yüzey alanı en az 1.0 m2 olan pediyatrik hastalar

Vücut yüzey alanı 1.0 m2’den az olan pediyatrik hastalar

Birinci

Günde iki defa 75 mg

Günde iki defa 75 mg/m2

İkinci

Günde iki defa 50 mg

Günde iki defa 50 mg/m2

Üçüncü

Günde bir defa 100 mg

Günde iki defa 25 mg/m2 a

a Günde iki defa 25 mg/m2 olarak dozlanan pediyatrik hastalar, tedavi sırasında vücut yüzey alanları 1.0 m2’den fazla olsa dahi bu dozda kalmalıdır. Üçüncü doz ayarlamasında maksimum doz günde iki defa 25 mg/m2 olmalıdır.

Üç doz ayarlamasının ardından VITRAKVI’yi tolere edemeyen hastalarda VITRAKVI kalıcı olarak bırakılmalıdır.

VITRAKVI ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik olması durumunda tavsiye edilen doz değişiklikleri Tablo 2’de sunulmaktadır.

2

Tablo 2: Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri için tavsiye edilen VITRAKVI doz modifikasyonları ve yönetimi

Laboratuvar parametreleri

Tavsiye edilen önlemler

Derece 2 ALT ve/veya AST (>3xULN ve ≤5x ULN)

– Derece 2 toksisitenin gözlenmesinden sonra, toksisite ortadan kalkana kadar, dozun kesilmesinin veya azaltılmasının gerekli olup

değerlendirmeleri yapılır.

Derece 3 ALT ve/veya AST (>5xULN ve ≤20x ULN)
veya

ULN

olduğu Derece 4 ALT ve/veya AST (>20 ULN)

– Advers reaksiyon düzelinceye veya başlangıç seviyesine ulaşana kadar tedaviye ara verilir. Karaciğer fonksiyonu, düzelme sağlanana veya başlangıç seviyesine dönene kadar sık sık takip edilir. Advers reaksiyon düzeltmezse, tedavi kalıcı olarak durdurulur.

– Advers reaksiyon düzelirse, bir sonraki doz modifikasyonu ile devam edilir. Tedavi, hastalarda yalnızca yararın riskten fazla olduğu durumlarda yeniden başlatılmalıdır.

– Tedaviye yeniden başlandıktan sonra 4. derece ALT ve/veya AST artışı meydana gelirse, tedavi kalıcı olarak durdurulmalıdır.

ULN

olduğu ALT ve/veya AST (≥3x ULN)

– Düzelme sağlanana veya başlangıç seviyesine dönene kadar, tedaviye ara verilir ve karaciğer fonksiyonu sık sık takip edilir. – Tedavinin kalıcı olarak durdurulması değerlendirilir.

– Tedavi, hastalarda yalnızca yararın riskten fazla olduğu durumlarda yeniden başlatılmalıdır.

– Tedaviye yeniden başlanırsa, bir sonraki daha düşük dozla başlanır. Yeniden başlanmasını takiben karaciğer fonksiyonu sık sık takip edilir.

– Tedavinin yeniden başlatılmasından sonra advers reaksiyon nüksederse, tedavi kalıcı olarak durdurulur.

Alanin aminotransferaz
Aspartat aminotransferaz
Normalin üst limiti

Uygulama şekli:
VITRAKVI oral yoldan kullanım içindir.

VITRAKVI, eşdeğer oral biyoyararlanımı olan kapsül ya da oral çözelti şeklinde mevcuttur ve birbirlerinin yerine kullanılabilir.

Hastaya, kapsülü bir bardak su ile bütün halinde yutması gerektiği belirtilmelidir. Acı tadı nedeniyle kapsül açılmamalı, çiğnenmemeli veya kırılmamalıdır.

Kapsüller yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir; ancak greyfurt ya da greyfurt suyuyla birlikte alınmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2)

Karaciğer yetmezliği:
VITRAKVI’nin başlangıç dozu, orta (Child-Pugh B) ila ciddi (Child-Pugh C) derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda %50 oranında azaltılmalıdır. Hafif derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

3

Geriyatrik popülasyon:
Geriyatrik hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulama
Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulama gerekliyse, VITRAKVI dozu %50 azaltılmalıdır. İnhibitör alımı 3 ila 5 eliminasyon yarılanma ömrü boyunca bırakıldıktan sonra, VITRAKVI’ye, CYP3A4 inhibitörüne başlanmadan önce alınan doz ile tekrar başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

4.3.Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tümör türlerinde etkililik
VITRAKVI’nin faydası, tümörleri NTRK gen füzyonu sergileyen, oldukça küçük bir hasta popülasyonunu kapsayan tek kollu çalışmalarda kanıtlanmıştır. VITRAKVI’nin olumlu etkileri, sınırlı sayıda bir tümör tiplerinde genel yanıt oranı ve yanıt süresi esas alınarak gösterilmiştir. Etki, eşzamanlı genetik değişikliklerin yanı sıra tümör tipine bağlı olarak kantitatif olarak farklı olabilir (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, VITRAKVI sadece, klinik faydanın kanıtlandığı başka tedavi seçeneklerinin bulunmadığı ya da bu tür tedavi seçeneklerinin tükendiği (yani tatmin edici tedavi seçeneği bulunmuyorsa) durumlarda kullanılmalıdır.

Nörolojik reaksiyonlar
Larotrektinib alan hastalarda, sersemlik, yürüme güçlüğü ve parestezi gibi nörolojik reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Nörolojik reaksiyonların çoğunluğu tedavinin ilk üç ayı içinde ortaya çıkmıştır. Bu semptomların şiddetine ve kalıcılığına bağlı olarak VITRAKVI dozuna ara verilmesi, azaltılması veya bırakılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Hepatotoksisite
Larotrektinib alan hastalarda ALT, AST, alkalin fosfataz (ALP) ve bilirubin artışı dahil olmak üzere, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ALT ve AST artışların çoğunluğu tedaviye başladıktan 3 ay sonra meydana gelmiştir.

Erişkin hastalarda, ALT ve/veya AST’de 2, 3 veya 4.derece artış ve bilirubinde ≥ 2x ULN artışı ile birlikte hepatotoksisite vakaları rapor edilmiştir. Karaciğer transaminaz artışı olan hastalarda, artışın şiddetine bağlı olarak VITRAKVI dozu değiştirilir, tedaviye ara verilir veya tedavi kalıcı olarak durdurulur (bkz. Bölüm 4.2.).

ALT, AST, ALP ve bilirubin dahil olmak üzere karaciğer fonksiyonu, ilk dozdan önce, sonra tedavinin ilk ayı boyunca 2 haftada bir, daha sonra tedavinin ilk 6 ayı boyunca ayda bir ve sonrasında tedavi boyunca periyodik olarak takip edilmelidir. Transaminaz yükselmesi görülen hastalarda daha sık test gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

CYP3A4/P-gp indükleyiciler ile birlikte uygulama
Azalan maruziyet riski nedeniyle, güçlü veya orta güçte CYP3A4/P-gp indükleyicilerin VITRAKVI ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

4

Kadınlarda ve erkeklerde kontrasepsiyon
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, VITRAKVI alırken ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az bir ay boyunca etkinliği yüksek bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6).

Çocuk doğurma potansiyeli olan ve gebe olmayan kadın partneri olan üreme potansiyeli bulunan erkeklere, VITRAKVIile tedavi sırasında ve son dozdan sonraki en az bir ay boyunca etkinliği yüksek bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların larotrektinib üzerindeki etkileri

CYP3A, P-gp ve BCRP inhibitörlerinin larotrektinib üzerindeki etkisi
Larotrektinib, sitokrom P450 (CYP) 3A, P-glikoprotein (P-gp) ve meme kanserine direnç proteininin (BCRP) bir substratıdır. VITRAKVI’nin güçlü veya orta dereceli CYP3A inhibitörleri, P-gp ve BCRP inhibitörleri (örn., atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromisin, troleandomisin, vorikonazol veya greyfurt) ile birlikte kullanılması larotrektinib plazma konsantrasyonlarını artırabilir (bkz. Bölüm 4.2). Sağlıklı erişkin bireylerden elde edilen klinik veriler, tek bir 100 mg VITRAKVI dozunun 7 gün boyunca günde bir kez 200 mg itrakozanol (güçlü bir CYP3A inhibitörü ve P-gp ve BCRP inhibitörü) ile birlikte uygulanmasının, larotrektinib Cmaks ve EAA değerini sırasıyla 2,8 kat ve 4,3 kat artırdığını göstermektedir.

Sağlıklı erişkin bireylerden elde edilen klinik veriler, tek bir 100 mg VITRAKVI dozunun tek bir 600 mg rifampisin dozu (bir P-gp ve BCRP inhibitörü) ile birlikte uygulanmasının larotrektinib Cmaks ve EAA değerini sırasıyla 1,8 kat ve 1,7 kat artırdığını göstermektedir.

CYP3A ve P-gp indükleyicilerin larotrektinib üzerindeki etkisi
VITRAKVI’nin güçlü veya orta derecede CYP3A indükleyicileri ve güçlü P-gp indükleyiciler (örn., karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampisin veya St. John’s Wort) ile birlikte kullanımı larotrektinib plazma konsantrasyonlarını düşürebilir ve bu nedenle birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Sağlıklı erişkin bireylerden elde edilen klinik veriler, tek bir 100 mg VITRAKVI dozunun 11 gün boyunca günde bir kez 600 mg rifampisin (güçlü bir CYP3A ve P-gp indükleyici) ile birlikte uygulanmasının larotrektinib Cmaks ve EAA değerini sırasıyla %71 ve %81 oranında azalttığını göstermektedir. Orta derecede indükleyicilerin etkisine ilişkin klinik veriler mevcut olmamasına karşın larotrektinib maruziyetinde azalma beklenmektedir.

Larotrektinibin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

Larotrektinibin CYP3A substratları üzerindeki etkileri
Sağlıklı erişkin bireylerden elde edilen klinik veriler, VITRAKVI’nin (10 gün boyunca günde iki kez 100 mg) birlikte verilmesinin tek başına midazolam ile karşılaştırıldığında oral midazolamın Cmaks ve EAA değerlerini 1,7 kat arttırdığını göstermektedir, bu da larotrektinibin zayıf bir CYP3A inhibitörü olduğunu ortaya koymaktadır.

5

VITRAKVI alan hastalarda, dar terapötik aralığa sahip CYP3A substratların (örn., alfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus veya takrolimus) eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Eğer VITRAKVI alan hastalarda dar terapötik aralığa sahip bu CYP3A substratlarının eşzamanlı kullanımı gerekiyorsa, advers reaksiyonlar nedeniyle CYP3A substratlarının dozlarının azaltılması gerekebilir.

Larotrektinibin CYP2B6 substratları üzerindeki etkisi
İn vitro çalışmalar, larotrektinibin CYP2B6’yı indüklediğini göstermektedir. Larotrektinibin CYP2B6 substratları (örn., bupropiyon, efavirenz) ile birlikte kullanımı, bunların maruziyetini azaltabilir.

Larotrektinibin diğer taşıyıcı substratlar üzerindeki etkileri
İn vitro çalışmalar, larotrektinibin bir OATP1B1 inhibitörü olduğunu göstermektedir. OATP1B1 substratları ile etkileşimi araştırmak için herhangi bir klinik çalışma yürütülmemiştir. Bu nedenle, larotrektinibin OATP1B1 substratları (örn., valsartan, statinler) ile birlikte kullanımının bunların maruziyetini arttırma ihtimali göz ardı edilemez.

Larotrektinibin PXR tarafından regüle edilen enzimlerin substratları üzerindeki etkisi İn vitro çalışmalar, larotrektinibin PXR tarafından regüle edilen enzimlerin (örn., CYP2C ailesi ve UGT) zayıf indükleyicisi olduğunu göstermiştir. Larotrektinibin CYP2C8, CYP2C9 veya CYP2C19 substratları (örn., repaglinid, varfarin, tolbutamid veya omeprazol) ile birlikte kullanımı bunların maruziyetini azaltabilir.

Hormonal kontraseptifler
Halihazırda larotrektinibin sistemik etkili hormonal kontraseptiflerin etkililiğini azaltıp azaltmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle, sistemik etkili hormonal kontraseptif kullanan kadınlara ek olarak bir bariyer metodu doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

4.6.Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Etki mekanizmasına dayanarak, gebe kadınlara larotrektinib uygulanırken fetal zarar göz ardı edilemez. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, VITRAKVI ile tedaviye başlamadan önce gebelik testi yaptırmalıdır.

Üreme potansiyeli olan kadınlara, VITRAKVI tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az bir ay boyunca etkinliği yüksek bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Halihazırda larotrektinibin sistemik etkili hormonal kontraseptiflerin etkililiğini azaltıp azaltmadığı bilinmediğinden, sistemik etkili hormonal kontraseptif kullanan kadınlara ek olarak bir bariyer metodu doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan ve gebe olmayan kadın partneri olan üreme potansiyeli bulunan erkeklere, VITRAKVI ile tedavi sırasında ve son dozdan sonraki en az bir ay boyunca etkinliği yüksek bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

6

Gebelik dönemi
Larotrektinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yürütülen araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Önlem olarak, gebelik sırasında VITRAKVI kullanımından kaçınılması tercih edilmektedir.

Laktasyon dönemi
Larotrektinibin/metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Yenidoğanlarda/infantlarda risk göz ardı edilmemelidir.

VITRAKVI tedavisi sırasında ve son dozu takip eden 3 gün boyunca emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite
Larotrektinibin fertilite üzerinde etkisi ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Tekrarlı-doz toksisite çalışmalarında fertilite üzerinde ilgili bir etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VITRAKVI araç ve makine kullanımı üzerinde orta seviyede etkiye sahiptir. Larotrektinib alan hastalarda, tedavinin ilk 3 ayında genellikle 1. ve 2. derece sersemlik ve yorgunluk bildirilmiştir. Bu durum, bu süre zarfında araç ve makine kullanımı yeteneğini etkileyebilir. Hastalara VITRAKVI tedavisinin kendilerini olumsuz etkilemediğinden emin oluncaya kadar, araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

4.8.İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
VITRAKVI’nin en yaygın advers ilaç reaksiyonları (≥ %20) azalan sıklık sıralamasına göre ALT artışı (%33), AST artışı (%31), kusma (%28), anemi (%27), konstipasyon (%27), diyare (%25), bulantı (%23), yorgunluk (%22) ve sersemlik (%20) olmuştur.

Advers reaksiyonların çoğunluğu 2. veya 3. derece olmuştur. 4. derece, nötrofil sayısında azalma (%2), ALT artışı, AST artışı, lökosit sayısında azalma, trombosit sayısında azalma, kas güçsüzlüğü ve kan alkalen fosfatazda artış (her biri <%1) advers reaksiyonları için bildirilen en yüksek derecedir. Anemi (%7), kilo artışı (%4), diyare (%3), yürüme güçlüğü (%3) ve yorgunluk, sersemlik, parestezi, bulantı, miyalji ve kusma advers reaksiyonları (her biri <%1) için bildirilen en yüksek derece, 3. derece olmuştur.

Tedavi gerektiren advers reaksiyonlar için VITRAKVI’nin kalıcı olarak bırakılması, hastaların %2’sinde meydana gelmiştir (2 adet nötrofil sayısında azalma vakası; her biri birer vaka olmak üzere ALT artışı, AST artışı, yürüme güçlüğü, kusma, kas güçsüzlüğü, yorgunluk ve bulantı). Dozun azaltılmasına yol açan advers reaksiyonların çoğunluğu tedavinin ilk üç ayında meydana gelmiştir.

7

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi
VITRAKVI’nin güvenliliği, Çalışma 1, Çalışma 2 (“NAVIGATE”) ve Çalışma 3 (“SCOUT”) ve olmak üzere devam eden üç klinik çalışmadan birinde ve pazarlama sonrasında TRK füzyonu-pozitif 335 kanser hastasında değerlendirilmiştir. Güvenlilik popülasyonu karakteristikleri, medyan yaşı 39,0 olan (aralık: 0,1, 90) hastalardan oluşup bu hastaların %37’si pediyatrik hastalardır. Genel güvenlilik popülasyonu (n= 335) için medyan tedavi süresi 14,5 ay (aralık: 0,0, 75,2) olmuştur.

VITRAKVI ile tedavi edilen hastalarda (n= 335) bildirilen advers ilaç reaksiyonları Tablo 3 ve Tablo 4’te gösterilmektedir.

Advers ilaç reaksiyonları, Sistem Organ Sınıfı’na göre sınıflandırılmıştır. Sıklık grupları şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

8

Tablo 3: Önerilen dozda VITRAKVI ile tedavi edilen TRK füzyonu-pozitif kanser hastalarında ve pazarlama sonrası bildirilen advers ilaç reaksiyonları (genel güvenlilik popülasyonu, n= 335)

Sistem organ sınıfı

Sıklık

3. ve 4. Derece

Kan

hastalıkları

Çok yaygın

Anemi

Nötrofil

azalma

(Nötropeni)

Lökosit

azalma

(Lökopeni)

Yaygın

Anemi

Nötrofil

(Nötropeni)a

Yaygın
olmayan

Lökosit

(Lökopeni)a,b
Trombosit sayısında azalma (Trombositopeni)a

Sinir sistemi

hastalıkları

Çok yaygın

Yaygın

Yürüme güçlüğü

Yaygın
olmayan

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın

Yaygın

Diyare

Yaygın
olmayan

Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor

Karaciğer hasarıd

Kas-iskelet bozuklukları,

bağ

hastalıkları

Çok yaygın

Yaygın

Bilinmiyor

Miyalji
Kaslarda güçsüzlüka,b

Genel

uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın

olmayan

Yorgunluk

Araştırmalar

Çok yaygın

Yaygın

Alanin aminotransferaz (ALT) artışıa

Aspartat

(AST)

artışıa
Kilo artışı (Anormal kilo alımı)

Yaygın
olmayan

Kan alkalen fosfotaz artışıa, b

a 4. derece reaksiyonlar bildirilmiştir.

b Her bir derecenin sıklığı <%1’den düşük olmuştur.

c ADR disguzi, “disguzi” ve “tat bozukluğu” tercih edilen terimlerini içermektedir. d ALT/AST’si ≥3x ULN ve bilirubini ≥2x ULN olan vakaları içermektedir.

9

Tablo 4: Önerilen dozda VITRAKVI ile tedavi edilen TRK füzyonu-pozitif pediyatrik kanser hastalarında bildirilen advers ilaç reaksiyonları (n= 124); tüm dereceler

Sıklık

İnfantlar ve yeni yürümeye
başlayan
çocuklar
(n= 42)a

Çocuklar (n= 59)b

Ergenler
(n= 23)c

Pediyatrik hastalar
(n= 124)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok
yaygın

Anemi
Nötrofil sayısında azalma
(Nötropeni)
Lökosit sayısında azalma
(Lökopeni)
Trombosit
sayısında azalma (Trombositopeni)

Anemi
Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni) Lökosit sayısında azalma (Lökopeni)

Nötrofil sayısında

azalma (Nötropeni)

Lökosit sayısında

azalma (Lökopeni)

Anemi
Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni) Lökosit sayısında azalma (Lökopeni) Trombosit
sayısında
azalma (Trombositopeni)

Yaygın

Trombosit
sayısında azalma (Trombositopeni)

Trombosit sayısında azalma
(Trombositopeni)

Sinir sistemi

hastalıkları

Çok
yaygın

Sersemlik

Yaygın

Sersemlik

Sersemlik
Parestezi
Yürüme güçlüğü

Parestezi
Yürüme güçlüğü

Sersemlik
Parestezi
Yürüme güçlüğü

Gastrointestinal hastalıklar

Çok
yaygın

Bulantı
Konstipasyon Kusma
Diyare

Bulantı
Konstipasyon Kusma
Diyare

Bulantı
Konstipasyon Kusma
Diyare

Bulantı
Konstipasyon Kusma
Diyare

Yaygın

Disguzi

Disguzi

Kas-iskelet

bozuklukları, bağ

doku ve kemik

hastalıkları

Çok
yaygın

Miyalji

Miyalji

Yaygın

Kaslarda güçsüzlük

Miyalji
Kaslarda güçsüzlük

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok
yaygın

Yorgunluk

Yorgunluk

Yorgunluk

Yorgunluk

Araştırmalar

Çok
yaygın

Alanin
aminotransferaz (ALT) artışı Aspartat
aminotransferaz (AST) artışı
Kilo
artışı (Anormal kilo alımı)
Kan alkalen fosfataz artışı

Alanin
aminotransferaz
(ALT) artışı Aspartat
aminotransferaz
(AST) artışı
Kilo
artışı (Anormal kilo alımı)

Alanin
aminotransferaz
(ALT) artışı Aspartat aminotransferaz
(AST) artışı
Kan alkalen fosfataz artışı

Alanin
aminotransferaz
(ALT) artışı Aspartat
aminotransferaz
(AST) artışı
Kilo
artışı (Anormal kilo alımı)
Kan alkalen fosfataz artışı

Yaygın

Kan alkalen

fosfataz artışı

Kilo artışı
(Anormal kilo alımı)

a İnfantlar/yeni yürümeye başlayan çocuklar (28 günlük ila 23 aylık): 5 adet 4. derece Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni) reaksiyonu ve 2 adet Kan alkalen fosfataz artışı bildirilmiştir. 3. derece reaksiyonlar 12 adet Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni) vakasını, her biri 3’er adet olmak üzere anemi, ALT artışı ve kilo artışı (anormal kilo alımı) vakasını ve her biri 2’şer adet olmak üzere Kan alkalin fosfataz artışı, Diyare ve kusma vakasını ve 1 adet AST artışı vakasını içermektedir.

b Çocuklar (2 ila 11 yaş): bir adet 4. derece Lökosit sayısında azalma vakası bildirilmiştir. 6 adet Nötrofil sayısında

10

azalma (Nötropeni) vakası; her biri 2 vaka olmak üzere Anemi ve Diyare, her birinden 1 vaka olmak üzere ALT artışı, AST artışı, Yürüme güçlüğü, Kusma, Kilo artışı (anormal kilo alımı), Parestezi ve Miyalji olmak üzere 3. derece reaksiyonlar bildirilmiştir.

c Ergenler (12 ila < 18 yaş): 4. derece reaksiyon bildirilmemiştir. Her biri 1’er vakada görülen yorgunluk, yürüme güçlüğü ve kas zayıflığı 3. derece reaksiyonları bildirilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Nörolojik reaksiyonlar
Genel güvenlilik veri tabanında (n= 335), gözlemlenen en yüksek nörolojik advers reaksiyon seviyesi, yürüme güçlüğünü (4 hasta, %1), sersemliği (3 hasta, %1) ve paresteziyi (3 hasta, %1) içeren ve hastaların 10’unda (%3) görülen 3. veya 4. derece olmuştur. Genel insidans sersemlik için %20, parestezi için %7 ve yürüme güçlüğü için %5 olmuştur. Doz ayarlamalarına veya doz kesintilerine neden olan nörolojik reaksiyonlar sersemliği (≤%1) ve paresteziyi (≤%1) içerir. Bir hasta, 3. derece yürüme güçlüğü nedeni ile tedaviyi kalıcı olarak bırakmıştır. Biri dışında tüm vakalarda, doz azaltılması gereken anti-tümör aktivitesi kanıtı olan hastalar, azaltılmış bir dozda ve/veya programda devam edebilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatotoksisite
VITRAKVI ile tedavi edilen hastalarda ALT, AST, ALP ve bilirubin dahil olmak üzere karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler gözlenmiştir.

Genel güvenlilik veri tabanında (n= 335), gözlemlenen en yüksek seviye transminaz artışı 6 hastada (%2) 4. derece AST artışı ve 3 hastada (%1) 4. derece ALT artışı olmuştur. 3. derece ALT artışı 17 (%5) hastada ve 3. derece AST artışı 16 (%5) hastada görülmüştür. 3. derece artışların çoğunluğu tedavinin ilk üç ayında görülen ve 3-4 aya kadar 1. dereceye düşen geçici artışlar olmuştur. 2. derece ALT ve AST artışları sırasıyla 34 (%10) hastada ve 32 (%10) hastada ve 1. derece ALT ve AST artışları da sırasıyla 157 (%47) ve 158 (%47) hastada gözlemlenmiştir.

Doz ayarlamasına veya doz kesintilerine neden olan ALT ve AST artışları sırasıyla 13 (%5) hastada ve 12 (%5) hastada görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). 3. ila 4. derece ALT ve AST artışları nedeniyle 1 hasta tedaviyi kalıcı olarak bırakmıştır.

Erişkin hastalarda 2, 3 veya 4. derece ALT ve/veya AST artışı ve bilirubinde ≥ 2x ULN artışla seyreden hepatotoksisite vakaları bildirilmiştir. Bazı vakalarda, VITRAKVI dozu durdurulmuş ve azaltılmış bir dozla yeniden başlanmıştır; bazı vakalarda ise tedavi kalıcı olarak kesilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:
VITRAKVI ile tedavi edilen 335 hastanın 124’ü (%37) yeni doğan ila <18 yaş aralığındadır (yeni doğan ila <3 aylık n= 13, ≥3 ay ila <6 aylık n= 4, ≥6 ay ila <12 aylık n= 17, ≥12 ay ila <2 yaş aralığında n= 8, ≥2 yaş ila <6 yaş aralığında n= 27, ≥6 yaş ila <12 yaş aralığında n= 32 ve ≥12 yaş ila <18 yaş aralığında n= 23). Advers reaksiyonların çoğunluğu 1. veya 2. derece şiddetindedir ve VITRAKVI doz ayarlaması veya tedaviye ara verme olmaksızın düzelmiştir. Derece 3 veya 4 şiddetindeki advers reaksiyonlar genellikle 6 yaşından küçük hastalarda daha sık gözlenmiştir. Bu advers reaksiyonlar yeni doğan ila <3 aylık hastaların %69’unda ve ≥3 ay ila <6 yaşındaki hastaların %48’inde bildirilmiştir. Nötrofil sayısındaki azalmanın çalışma ilacının durdurulmasına, doz modifikasyonuna ve doz kesilmesine yol açtığı bildirilmiştir.

11

Geriyatrik popülasyon:
VITRAKVI alan genel güvenlilik popülasyonundaki 335 hastanın 65’i (%19) 65 yaş ve üzerindedir ve 20’si (%6) 75 yaş ve üzerindedir. Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) güvenlilik profili daha genç hastalarda görülenler ile tutarlıdır. Baş dönmesi (tüm erişkinlerde %28’e karşı %32), anemi (tüm erişkinlerde %25’e karşı %32), kaslarda güçsüzlük (tüm erişkinlerde %11’e karşı %14), ve yürüme güçlüğü (tüm erişkinlerde %5’e karşı %8) 65 yaş ve üstü hastalarda daha sık görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9.Doz aşımı ve tedavisi

VITRAKVI ile sınırlı doz aşımı deneyimi bulunmaktadır. Doz aşımı semptomları belirlenmemiştir. Doz aşımı durumunda, hekimlerin genel destekleyici önlemleri almaları ve semptomatik tedavi uygulamaları gerekmektedir.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastikler ve immünomodülatör ajanlar, antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhbitörleri
ATC kodu: L01EX12

Etki mekanizması
Larotrektinib, hedef dışı kinazlar ile aktiviteyi engellemek üzere rasyonel bir şekilde tasarlanmış adenosin trifosfat (ATP)-kompetitif ve selektif tropomiyosin reseptör kinaz inhibitörüdür. Larotrektinibin hedefi sırasıyla NTRK1, NTRK2 ve NTRK3 genleri tarafından kodlanan TRKA, TRKB ve TRKC dahil olmak üzere, TRK protein ailesidir. Geniş bir saflaştırılmış enzim testleri grubunda, larotrektinib, TRKA, TRKB ve TRKC’yi 5-11 nM arası IC50 değerleriyle inhibe etmiştir. Diğer tek kinaz aktivitesi 100 kat daha yüksek konsantrasyonlarda meydana gelmiştir. İn vitro ve in vivo tümör modellerinde larotrektinib, gen füzyonundan, bir protein düzenleyici domenin silinmesinden kaynaklanan TRK proteinleri konstitütif aktivasyonuna sahip hücrelerde ya da aşırı TRK protein ekspresyonu olan hücrelerde antitümör aktivite göstermiştir.

İnsan genleri NTRK1, NTRK2 ve NTRK3’‘ün kromozomal yeniden düzenlenmesinden kaynaklanan çerçeve içi gen füzyonu olayları, onkojenik TRK füzyon proteinlerinin oluşumuna neden olur. Sonuçta ortaya çıkan bu yeni kimerik onkojenik proteinler anormal bir şekilde eksprese edilir ve konstitütif kinaz aktivitesine yol açarak akabinde hücre proliferasyonu ve sağ kalımında yer alan aşağı yönde hücre sinyalleşme yollarını aktive ederek TRK füzyonu pozitif kansere neden olur.

TRK inhibitörlerinde progresyonun ardından edinilmiş direnç mutasyonları gözlenmiştir. Larotrektinib, klinik olarak tanımlanan edinilmiş direnç mutasyonu G595R dahil olmak üzere TRKA kinaz domeninde nokta mutasyonları olan hücre hatlarında minimal aktiviteye sahiptir.

12

Larotrektinibe karşı klinik olarak tanımlanmış, edinilmiş dirence sahip TRKC kinaz domenindeki nokta mutasyonlarına G623R, G696A ve F617L dahildir.

Larotrektinibe primer direncin moleküler sebepleri bilinmemektedir. Bu sebeple, NTRK gen füzyonuna ek olarak, onkojenik faktör varlığının TRK inhibisyonunu etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Eşzamanlı herhangi bir genomik alterasyonun, larotrektinib etkililiği üzerindeki ölçülen etkisi aşağıda verilmiştir (bkz. Klinik etkililik).

Farmakodinamik etki

Kardiyak elektrofizyoloji
Yüz mg’dan 900 mg’a değişen tek doz verilen 36 sağlıklı erişkin bireyde VITRAKVI, QT aralığını klinik açıdan anlamlı ölçüde uzatmamıştır.

200 mg dozu, kararlı durumda günde iki kez 100 mg larotrektinib ile gözlemlenene benzer bir doruk maruziyetine (Cmaks) karşılık gelir. VITRAKVI doz uygulamasıyla, maksimum ortalama etkinin Cmaks’ın ardından 3 ile 24 saat arasında ve QTcF’te başlangıç değerinden -13,2 msn’lik (aralık -10 ila -15,6 msn) bir geometrik ortalama azalma gözlemlenmesiyle QTcF’te bir kısalma gözlemlenmiştir. Bu bulgunun klinik önemi tespit edilmemiştir.

Klinik etkililik

Çalışmaların genel özeti
VITRAKVI’nin etkililiği ve güvenliliği üç adet çok merkezli, açık etiketli, tek kollu klinik çalışmada erişkin ve pediyatrik kanser hastalarında çalışılmıştır (Tablo 5). Çalışmalar, halen devam etmektedir.

Çalışma 1 ve Çalışma 3 (“SCOUT”)’e NTRK gen füzyonu belgelenmiş olan ve olmayan hastaların katılmasına izin verilmiştir. Çalışma 2’ye (“NAVIGATE”) kaydedilen hastaların TRK-füzyonu pozitif kanseri olması gerekmiştir. Birleştirilmiş etkililik primer analiz grubu, Temmuz 2022’den itibaren RECIST v1.1 ile değerlendirilen ölçülebilir hastalığı olan, primer olmayan santral sinir sistemi (SSS) tümörü olan ve en az bir doz larotrektinib almış, üç çalışmaya kaydedilmiş TRK-füzyonu pozitif kanseri olan 272 hastayı içermektedir. Bu hastaların daha önce tümör türlerine ve hastalığın aşamasına uygun standart tedavi görmüş olması ya da araştırmacının görüşüne göre ilerlemiş hastalık tablosunda mevcut standart bakım tedavilerinden klinik açıdan anlamlı bir fayda sağlamaları veya tolere etmeleri muhtemel olmayacak ya da radikal bir cerrahi prosedürden geçmesi gerekecek (uzuv ampütasyonu, yüz rezeksiyonu veya paralize sebep olan prosedür gibi) hastalar olması gerekmiştir. Ana etkililik sonuç ölçümleri, kör bağımsız bir inceleme komitesi (BIRC) tarafından belirlenen genel yanıt oranı (ORR) ve yanıt süresi (DOR) olmuştur.

Ayrıca, başlangıç anında primer SSS tümörü ve ölçülebilir hastalığı olan 41 hasta, Çalışma 2 (“NAVIGATE”) ve Çalışma 3’te (“SCOUT”) tedavi edilmiştir. 41 primer SSS tümörü hastasından 40’ı daha önce kanser tedavisi görmüştür (cerrahi, radyoterapi ve/veya önceki sistemik tedavi). Tümör yanıtları, RANO veya RECIST v1.1 kriterleri kullanılarak araştırmacı tarafından değerlendirilmiştir.

NTRK gen füzyonlarının tanımlanması, moleküler test yöntemlerinin doku numunelerine dayanmaktadır: yeni nesil sekanslama (NGS) 276 hastada, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) 14 hastada, floresan in situ hibridizasyon (FISH) 18 hastada ve diğer test yöntemleri (Sekanslama, Nanostring, Sanger dizilimi veya Kromozom Mikroarray) 5 hastada kullanılmıştır.

13

Tablo 5: Solid ve primer SSS tümörlerinde etkililik analizine katkıda bulunan klinik çalışmalar

hasta

popülasyonu

Doz ve

formülasyon

Etkililik analizine dahil edilen

tümör türleri

n

Çalışma 1
NCT02122913

•Faz 1, açık etiketli, doz yükseltme ve uzatma çalışması; uzatma fazı NTRK gen füzyonu olan tümörleri gerektirmiştir.

•NTRK gen füzyonlu ilerlemiş solid tümörleri olan erişkin (18 yaş ve üzeri) hastalar

Günde bir veya iki

mg’a

varan dozlar (25 mg, 100 mg kapsül veya 20 mg/mL oral çözelti)

13

Çalışma 2 “NAVIGATE” NCT02576431

•Faz 2 çok uluslu, açık etiketli, tümör “basket” tipi çalışma
•Bir NTRK gen füzyonlu ilerlemiş solid tümörleri olan erişkin ve 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalar

Günde iki defa 100 mg (25 mg, 100 mg

çözelti)

Yumuşak doku sarkomu (n= 27)
Tiroid (n= 25)b
NSCLC (n= 24)b,c
Tükürük bezi (n= 22)
Kolon (n= 18)
Primer SSS (n= 15)
Melanom (n= 8)b
Pankreas (n= 6)
Meme, non sekretuvar (n= 6)b
Meme, sekretuvar (n=4)
Kolanjiyokarsinom (n= 4)
GIST (n= 3)a
Prostat (n= 2)
Apandis
Atipik karsinoid akciğer kanseri
Kemik sarkomu
Serviks
Hepatike
Duodenal, Dış işitme kanalıb, Mide, Özofagus, SCLCb,d, Rektal, Timus,

Primeri

Ürotelyal, Uterus (her biri n=1)

Çalışma 3 “SCOUT”
NCT02637687

•Faz 1/2 çok uluslu, açık etiketli, doz yükseltme ve uzatma çalışması; Faz 2 uzatma kohortu lokal olarak ilerlemiş infantil fibrosarkom dahil olmak üzere NTRK gen füzyonu olan tümörleri gerektirmiştir.

•İlerlemiş kanseri ve primer SSS tümörleri olan ≥ 1 aylık ila 21 yaş pediyatrik hastalar

Günde iki defa 100 mg/m2’ye varan dozlar (25 mg, 100 mg kapsül veya

çözelti)

Toplam hasta sayısı (n)*

* IRC tümör yanıtı değerlendirmesi olan 272 hasta ve araştırmacı tümör yanıtı değerlendirmesiyle SSS tümörü olan 41 hastadan oluşur (astrositom, gangliyogliyoma, gliyoblastom, gliyoma, glionöronal tümörler, nöronal ve karışık nöronal-gliyal tümörler ve primitif nöro-ektodermal tümör, belirtilmemiş) dahil olmak üzere)
a GIST: gastrointestinal stromal tümör
b beyin metastazları şu tümör türlerine sahip bazı hastalarda gözlenmiştir: akciğer (NSCLC, SCLC), tiroid, melanoma, meme (non-sekretuvar), dış işitme kanalı ve yumuşak doku sarkomu
c NSCLC: küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
d SCLC: küçük hücreli akciğer kanseri
e hepatosellüler karsinom

14

NTRK gen füzyonlu solid tümörü olan 272 hastanın başlangıç karakteristikleri şu şekildedir: medyan yaş 41 (aralık 0 – 90 yaş); %35’i 18 yaşından küçük ve %65’i 18 yaş ve üzerinde; %57’si beyaz ırktan ve %49’u erkek ve ECOG PS 0-1 (%89), 2 (%9) veya 3 (%2). Hastaların %92’si daha önce ameliyat, radyoterapi veya sistemik tedavi olarak tanımlanan bir kanser tedavisi almıştır. Bunların, %72’si 1 sistemik tedavi rejiminin medyanı ile önceden sistemik tedavi görmüştür. Tüm hastaların yüzde 26’sı daha önce herhangi bir sistemik tedavi almamıştır. Bu 272 hastada görülen en yaygın tümör türleri yumuşak doku sarkomu (%25), infantil fibrosarkom (%18), tiroid kanseri (%11), tükürük bezi tümörü (%9) ve akciğer kanseri (%10) olmuştur.

Araştırmacı tarafından değerlendirilen NTRK gen füzyonlu primer SSS tümörleri olan 41 hastanın başlangıç karakteristikleri şu şekildedir: medyan yaş 11 (aralık 1 – 79 yaş); 18 yaşından küçük 28 hasta ve 18 yaş ve üzerinde 13 hasta; 28 hasta beyaz ırktan ve 20 hasta erkek ve ECOG PS 0-1 (36 hasta) veya 2 (4 hasta). 40 hasta (%98) daha önce ameliyat, radyoterapi veya sistemik tedavi olarak tanımlanan bir kanser tedavisi almıştır. Önceden 1 sistemik tedavi rejiminin medyanı alınmıştır.

Etkililik sonuçları
Primer analiz popülasyonunda (n= 272) ve primer SSS tümörlü hastaların (n= 41) post-hoc eklenmesiyle birleştirilmiş popülasyonda (n= 313), genel yanıt oranı, yanıt süresi ve ilk yanıt süresi için birleştirilmiş etkililik sonuçları Tablo 6 ve Tablo 7’de sunulmuştur.

Tablo 6: Primer SSS tümörleri dahil ve hariç olarak solid tümörlerde birleştirilmiş etkililik sonuçları

Etkililik parametresi

Primer SSS tümörleri hariç solid tümör analizi (n= 272)a

Primer SSS tümörleri dahil solid tümör analizi (n= 313)a,b

Genel yanıt oranı (ORR) % (n) [%95 GA]

%67 (182)
[61, 72]

%61 (191)
[55, 66]

Tam yanıt (CR)

%23 (62)

%20 (63)

Patolojik tam yanıtc

%5 (13)

%4 (13)

Kısmi yanıt (PR)

%39 (107)

%37 (115)

İlk yanıt süresi (medyan, ay) [aralık]

1.84
[0,89, 22,90]

Yanıt süresi (medyan, ay) [aralık]
≥ 12 ay süre ile %
≥ 24 ay süre ile %
≥ 36 ay süre ile %

43,3
[0,0+, 65,4+]
%80
%66
%54

+ devam ettiğini bildirir.

a Primer SSS tümörleri hariç solid tümörler için RECIST v1.1 ile bağımsız inceleme komitesi analizi (272 hasta). b Primer SSS tümörleri için (41 hasta) RANO ya da RECIST v1.1 kriterleri kullanılarak araştırmacı değerlendirmesi.

c Patolojik bir CR, larotrektinib ile tedavi edilen ve sonrasında uygulanabilir tümör hücresi ve cerrahi sonrası patoloji değerlendirmesinde negatif sınırlar olmaksızın cerrahi rezeksiyon uygulanan hastalardan elde edilen CR idi. Bu hastalar için cerrahi öncesi en iyi yanıt, cerrahi sonrası RECIST v.1.1’i takiben yeniden sınıflandırılmış patolojik CR idi.

15

Tablo 7: Tümör türüne göre genel yanıt oranı ve yanıt süresi*

ORRa

DOR

%

%95 GA

Aylar

68

%68

%55, %78

49

%92

%80, %98

41

%22

%11, %38

30

%63

%44, %80

27

%74

%54, %89

25

%84

%64, %95

18

%50

%26, %74

%86

%86

11

Non-sekretuvarc

6

%50

%12, % 88

% 67

% 67

Sekretuvarb

5

%80

%28, %99

%75

%75

9

%44

%14, %79

%50

Ulaşılamadı

6

%17

%0, %64

%0

%0

%80

%428, %99

3

%33

%1, %91

Konjenital mezoblastik

nefroma

2

%100

%16, %100

%100

%100

DOR: yanıt süresi
GD: sayının düşük olması veya yanıt olmaması dolayısıyla geçerli değildir
*Şu tümör türleri için veri mevcut değildir: kolanjiyokarsinom (n=4); prostat, bilinmeyen primer kanser (her biri n=2); apandis, serviks, hepatik, duodenal, dış işitme kanalı, gastrik, özofagus, rektal, timus, ürotelyal, uterus (her biri n=1)
+ yanıtın devam ettiğini bildirir.

a primer SSS tümörü olan hastalar RANO veya RECIST v1.1 kriterleri kullanılarak araştırmacı tarafından değerlendirilen hastalar hariç tüm tümör tipleri için RECIST v1.1 tarafından bağımsız inceleme komitesi analizine göre değerlendirildi.

b 3 tam, 1 kısmi yanıt ile
c 1 tam, 2 kısmi yanıt ile

TRK füzyonu pozitif kanserin nadirliğinden dolayı, hastalar bazı tümör türlerinde sınırlı sayıda hastayla birden fazla tümör türünde çalışılmış ve bu da tümör türüne göre ORR tahmininde belirsizliğe sebep olmuştur. Toplam popülasyondaki ORR belli bir tümör türünde beklenen yanıtı yansıtmayabilir.

Erişkin alt popülasyonda (n= 178), ORR %58 olmuştur. Pediyatrik alt popülasyonda (n= 94), ORR %84 olmuştur.

Larotrektinib tedavisinden önce yaygın moleküler karakterizasyonu olan 238 hastada, NTRK gen füzyonuna ek olarak başka genomik alterasyonları olan 128 hastada ORR %52 ve başka genomik alterasyonu olmayan 110 hastada ORR %76 olmuştur.

Birleştirilmiş primer analiz grubu
Birleştirilmiş primer analiz grubu 272 hastadan oluşmuş ve primer SSS tümörlerini içermemiştir. Hastalık progresyonundan önce medyan tedavi süresi Temmuz 2022 veri kesim tarihi esas alındığında 19,6 ay (aralık: 0,10 ila 75,2 ay) olmuştur. Hastaların %57’si, 12 ay boyunca veya daha uzun bir süre VITRAKVI almış, %34’ü 24 ay veya daha uzun bir süre VITRAKVI almış ve %21’i ise 36 ay boyunca veya daha uzun bir süre VITRAKVI almıştır ve analiz süresince takipleri devam etmektedir. Analiz süresince, medyan yanıt süresi 43,3 aydır (aralık:0,0+ ila 65,4+), yanıtların %80’inin [%95 GA: 74, 86] 12 ay veya daha uzun süre, %66’sının [%95 GA: 58, 74] 24 ay veya daha uzun süre ve %51’inin ise [%95 GA: 42, 60] 36 ay veya daha uzun süre devam edeceği tahmin edilmiştir. Tedavi edilen hastaların %86’sı [%95

16

GA: 82, 90] tedavinin başlangıcından bir yıl sonra %77’si [%95 GA: 72, 82] tedavinin başlangıcından iki yıl sonra ve %72’si ise [%95 GA: 66, 78] tedavinin başlangıcından üç yıl sonra hayattadır ve genel sağkalım için medyan değerine henüz ulaşılamamıştır. Medyan progresyonsuz sağ kalım; 1 yıl sonra %65 [%95 GA: 59, 71], 2 yıl sonra %56 [%95 GA: 49, 62] ve 3 yıl sonra %43 [%95 GA: 36, 50] progresyonsuz sağ kalım oranı ile analiz sırasında 30,8 aydır.

Birleştirilmiş primer analiz grubunda tümör boyutunda medyan değişiklik, %79’luk bir azalmadır.

Primer SSS tümörü olan hastalar
Veri kesilme anında, primer SSS tümörü olan 41 hastanın 9’unun (%22) doğrulanmış yanıt; 41 hastanın 1’inin (%2) tam yanıt ve 8 hastanın (%20) kısmi yanıt verdiği gözlemlenmiştir. Diğer 20 hastanın (%49) stabil hastalığı bulunmaktadır. 12 hastanın (%29) ilerleyen hastalığı bulunmaktadır. Veri kesilme anında, tedavi süresi 1,7 ila 50,9 ay arasında değişiklik göstermiş olup, 41 hastanın 13’ünde tedavi devam etmekte olup, bu hastalardan biri progresyon sonrası tedavi görmektedir.

5.2.Farmakokinetik özellikler

VITRAKVI kapsül verilen kanser hastalarında, larotrektinibin doruk plazma seviyelerine (Cmaks) doz uygulandıktan yaklaşık 1 saat sonra ulaşılmaktadır. Yarılanma ömrü (t½) yaklaşık 3 saattir ve kararlı duruma 1,6 kat bir sistemik birikme ile 8 gün içinde ulaşılmaktadır. Günde iki defa alınan önerilen 100 mg dozda, kararlı durum aritmetik ortalaması (± standart sapma) erişkinlerde Cmaks 914 ± 445 ng/mL ve günlük EAA 5410 ± 3813 ng*sa/mL olmuştur. İn vitro

çalışmalar larotrektinibin OATP1B1 veya göstermektedir.

OATP1B3’ün bir substratı olmadığını

İn vitro çalışmalar, larotrektinibin CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6’yı klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda inhibe etmediğini ve bu CYP’lerin substratlarının klerensini etkileme olasılığının düşük olduğunu göstermektedir.

İn vitro çalışmalar, larotrektinibin BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 ve MATE2-K taşıyıcılarını klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda inhibe etmediğini ve bu taşıyıcıların substratlarının klerensini etkileme olasılığının düşük olduğunu göstermektedir.

Genel özellikler:

Emilim:
VITRAKVI, kapsül ve oral çözelti formülasyonu şeklinde mevcuttur.

Larotrektinibin tek bir 100 mg oral dozun ardından ortalama mutlak biyoyararlanımı %34 (aralık: %32 ila %37) olmuştur. Sağlıklı erişkin bireylerde, oral çözelti formülasyonunda larotrektinibin EAA’sı kapsülünkine benzer olurken, oral çözelti formülasyonu ile Cmaks %36 daha yüksek olmuştur.

Yüksek yağlı ve yüksek kalorili bir öğünün ardından VITRAKVI uygulanan sağlıklı bireylerde, sabah açlığı Cmaks ve EAA değerleriyle karşılaştırıldığında larotrektinib Cmaks değeri yaklaşık %35 azalmıştır ve EAA üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir.

17

Gastrik pH artırıcı ilaçların larotrektinib üzerindeki etkisi
Larotrektinib pH’ya bağımlı çözünürlüğe sahiptir. İn vitro çalışmalar gastrointestinal (GI) kanalla ilgili sıvı hacimlerinde larotrektinibin GI kanalının tüm pH aralığında tamamen çözünür olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, larotrektinibin pH-modifiye edici ilaçlardan etkilenmesi muhtemel değildir.

Dağılım:
Sağlıklı erişkin bireylerde 100 mg oral dozla birlikte bir IV mikrotracer’ın intravenöz yoldan uygulanmasının ardından larotrektinibin ortalama dağılım hacmi 48 litre olmuştur. Larotrektinibin insan plazma proteinlerine in vitro bağlanması, ilaç konsantrasyonundan bağımsız olarak yaklaşık %70 olmuştur. Kan-plazma konsantrasyon oranı yaklaşık 0,9 olmuştur.

Biyotransformasyon:
Larotrektinib in vitro ortamda ağırlıklı olarak CYP3A4/5 tarafından metabolize edilmiştir. Tek bir 100 mg radyoaktif işaretli larotrektinib dozunun sağlıklı erişkin bireylere oral yoldan uygulanmasının ardından, değişmemiş larotrektinib (%19) ile hidroksipirolidin-üre kısmının kaybının ardından oluşan O-glukuronid (%26) sirküle olan önemli radyoaktif ilaç bileşenleri olmuştur.

Eliminasyon:
Günde iki kez 100 mg VITRAKVI verilen kanser hastalarının plazmalarında larotrektinibin yarılanma ömrü yaklaşık 3 saat olmuştur. VITRAKVI’nin 100 mg’lık bir oral dozu ile birlikte IV bir microtracerin intravenöz yoldan uygulanmasının ardından larotrektinibin ortalama klerensi yaklaşık 34 L/saat olmuştur.

Atılım:
100 mg radyoaktif işaretli larotrektinibin sağlıklı erişkin bireylere oral yoldan verilmesinin ardından, uygulanan radyoaktivitenin %58’i feçeste ve %39’u idrarda geri kazanılmıştır ve bir IV microtracer dozu 100 mg’lik bir oral larotrektinib dozu ile birlikte verildiğinde, verilen radyoaktivitenin %35’i feçeste ve %53’ü idrarda geri kazanılmıştır. Değişmemiş ilaç olarak idrarla atılan fraksiyon, IV microtracer dozunun ardından %29 olmuştur, bu da doğrudan renal atılımın toplam klerensin %29’una karşı geldiğini göstermektedir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:
Sağlıklı erişkin bireylerde tek bir dozun ardından larotrektinib plazma konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alanı (EAA) ve maksimum plazma konsantrasyonu Cmaks, 400 mg’a kadar dozla orantılı ve 600 ila 900 mg’lık dozlarda bu orantısal değerin biraz üzerinde olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:
Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, en fazla günde iki kez 100 mg ile önerilen 100 mg/m2 dozunda pediyatrik hastalarda maruziyet (Cmaks ve EAA), günde iki kez 100 mg dozu verilen erişkinlerdekinden (yaş ≥18) daha fazla olmuştur (bkz. Tablo 8).

Önerilen dozda, küçük çocuklarda (1 aylık ila <2 yaş) maruziyeti belirleyen veriler sınırlıdır (n= 40).

18

En fazla iki defa 100 mg/m2’lik tavsiye edilen günlük dozda yaşa göre gruplandırılan hastalardaki maruziyet (Birinci gündeki Cmaks ve EAAa)

Yaş grubu

Cmaks

EAAa

1 ay ila <3 ay

9

4.2

4.5

3 ay ila <6 ay

4

2.6

2.5

6 ay ila <12 ay

18

2.5

1.9

1 yaş ila <2 yaş

9

2

1.4

2 yaş ila <6 yaş

31

2

1.4

26

1.5

1.2

27

1.2

1

≥18 yaş

224

1

1

a1. günde 24 saat boyunca plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan
b26 Kasım 2020 veri kesim tarihinden itibaren hasta sayısı
cKat fark belirtilen yaş grubunun ≥18 yaş grubuna oranıdır. 1 kat fark, fark olmadığı anlamına gelir.

Geriyatrik hastalar:
Geriyatrik hastalarda veri sınırlıdır. 65 yaş üstü sadece 2 hastanın farmakokinetik verileri mevcuttur.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Yaş, vücut kütle indeksi ve cinsiyetleri denk, hafif (Child-Pugh A), orta (Child-Pugh B) ve ciddi (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği olan bireylerde ve karaciğer fonksiyonları normal sağlıklı erişkin kontrol bireylerinde bir farmakokinetik çalışması yürütülmüştür. Tüm bireylere 100 mg’lık tek bir larotrektinib dozu verilmiştir. Hafif, orta ve ciddi karaciğer yetmezliği olan bireylerde, karaciğer fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığında larotrektinib EAA0-inf’te sırasıyla 1,3, 2 ve 3,2 kat bir artış gözlemlenmiştir. Cmaks’ın sırasıyla 1,1, 1,1 ve 1,5 kat arttığı gözlemlenmiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Yaş, vücut kütle indeksi ve cinsiyetleri denk, diyaliz gerektiren son evre böbrek yetmezliği olan bireylerde ve böbrek fonksiyonları normal sağlıklı erişkin kontrol bireylerinde bir farmakokinetik çalışması yürütülmüştür. Tüm bireylere 100 mg’lık tek bir larotrektinib dozu verilmiştir. Böbrek yetmezliği olan bireylerde, böbrek fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığında larotrektinib Cmaks ve EAA0-inf’te sırasıyla 1,25 ve 1,46 kat bir artış gözlemlenmiştir.

Diğer özel popülasyonlar:
Cinsiyetin larotrektinib farmakokinetik özelliklerini klinik açıdan anlamlı bir seviyede etkilemediği görülmüştür. Irkın larotrektinibin sistemik maruziyeti üzerindeki olası etkisini araştırmak için yeterli veri bulunmamaktadır.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemik toksisite
Sıçanlarda ve maymunlarda 3 aya kadar günlük oral uygulama yapılan çalışmalarda sistemik toksisite değerlendirilmiştir. Doz sınırlayıcı deri lezyonları sadece sıçanlarda görülmüştür ve mortalite ve morbiditeden esas olarak sorumlu olmuştur. Maymunlarda deri lezyonları görülmemiştir.

19

Gastrointestinal toksisitenin klinik belirtileri maymunlarda doz sınırlayıcı olmuştur. Sıçanlarda, önerilen klinik dozda insan EAA’sının 1 ila 2 katına karşılık gelen dozlarda şiddetli toksisite (STD10) gözlemlenmiştir. Maymunlarda, tavsiye edilen klinik dozda insan EAA’sının 10 katından daha fazlasına karşılık gelen dozlarda anlamlı sistemik toksisite gözlemlenmemiştir.

Embriyotoksisite / Teratojenisite
Gebe sıçanlara ve tavşanlara organojenez döneminde maternotoksik, yani önerilen klinik dozda insan EAA’sının 32 katına (sıçan) ve 16 katına (tavşan) karşılık gelen dozlarda her gün verildiğinde, larotrektinib teratojenik ve embriyotoksik olmamıştır. Larotrektinib her iki türde de plasentaya geçmektedir.

Üreme toksisitesi
Larotrektinib ile fertilite çalışması gerçekleştirilmemiştir. 3 aylık toksisite çalışmalarında, larotrektinibin sıçanlarda ve maymunlarda, önerilen klinik dozda insan EAA’sınn yaklaşık 7 (erkek sıçanlar) katına ve 10 (erkek maymunlar) katına karşılık gelen test edilen en yüksek dozlarda erkek üreme organları üzerinde herhangi bir histolojik etkisi olmamıştır. Ayrıca, larotrektinibin sıçanlarda spermatojenez üzerinde de herhangi bir etkisi olmamıştır.

Sıçanlarda gerçekleştirilen 1 aylık bir tekrarlı doz çalışmasında korpus luteumda azalma, anestrus insidansında artış ve uterin atrofisi ile uterin ağırlığında azalma gözlemlenmiştir ve bu etkiler geri çevrilebilir olmuştur. Önerilen klinik dozda insan EAA’sının yaklaşık 3 (dişi sıçanlar) katına ve yaklaşık 17 (dişi maymunlar) katına karşılık gelen dozlarda sıçanlarda ve maymunlarda 3 aylık toksisite çalışmalarında dişi üreme organları üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir.

Larotrektinib, juvenil sıçanlara doğumu takip eden (PND) 7 ila 70. gün arasında verilmiştir. Sütten kesilme öncesinde mortalite (PND 21 öncesinde) tavsiye edilen dozda EAA’nın 2,5 ila 4 katına karşılık gelen yüksek doz seviyesinde gözlemlenmiştir. Büyüme ve sinir sistemi üzerinde etkiler tavsiye edilen dozda EAA’nın 0,5 ila 4 katına karşılık gelen doz seviyesinde görülmüştür. Sütten kesilme öncesinde erkek ve dişi yavrularda kilo alma azalmış ve sütten kesilmenin ardından dişilerde maruziyet nihayetinde artmışken, erkeklerde sütten kesilme sonrasında da herhangi bir düzelme olmaksızın kilo almada azalma görülmüştür. Erkeklerde büyümede azalma geciken ergenlik ile ilişkilendirilmiştir. Sinir sistemi etkileri (yani değişen arka bacak işlevi ve muhtemelen göz kapağının kapanmasında artış) kısmi iyileşme sergilemiştir. Yüksek doz seviyesinde normal çiftleşmeye rağmen gebelik oranında bir azalma da bildirilmiştir.

Genotoksisite ve karsinojenisite
Larotrektinib ile karsinojenisite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Larotrektinib, bakteriyel ters mutasyon (Ames) testlerinde ve in vitro memeli mutajenez testlerinde mutajenik olmamıştır. Larotrektinib, in vivo fare mikronükleus testinde 500 mg/kg’lık tolere edilen en yüksek dozda negatif olmuştur.

Güvenlilik farmakolojisi
Farklı türlerde kardiyovasküler, santral sinir sistemi, solunum ve gastrointesinal sistemler üzerindeki etkilerini değerlendiren çeşitli in vitro ve in vivo çalışmalarda larotrektinibin güvenlilik farmakolojisi değerlendirilmiştir. Larotrektinibin, insan terapötik maruziyetlerinin yaklaşık 6 katı maruziyetlerde (Cmaks) maymunlarda hemodinamik parametreler ve EKG aralıkları üzerinde herhangi bir advers etkisi olmamıştır. Larotrektinib, insan maruziyetinin en az 7 katı maruziyette (Cmaks) erişkin hayvanlarda (sıçanlar, fareler, sinomolgus maymunları)

20

nörodavranışsal bulgulara sebep olmamıştır. Larotrektinibin, sıçanlarda, insan terapötik maruziyetinin en az 8 katı maruziyetlerde (Cmaks) respiratuvar fonksiyon üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. Sıçanlarda, larotrektinib intestinal geçişi hızlandırmış ve gastrik sekresyon ve asiditeyi artırmıştır.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1.Yardımcı maddelerin listesi
Kapsül kabuğu
Jelatin (sığır ve/veya domuz kaynaklı)
Titanyum dioksit (E 171)
Baskı boyası
Şellak
İndigo karmin alüminyum lak (E 132)
Titanyum dioksit (E 171)
Propilen glikol (E 1520)
Dimetikon
6.2.Geçimsizlikler
Geçerli değildir.

6.3.Raf ömrü
36 ay
6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler
25 °C altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği
Polietilen (PE) ısı yalıtım tabakası olan çocuk emniyetli polipropilen (PP) vidalı kapaklı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe
Her bir karton kutuda, 56 sert kapsül içeren bir şişe bulunmaktadır.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ
Bayer Türk Kimya Sanayii Limited Şirketi
Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad. No:53
34770 Ümraniye/İSTANBUL
Tel : +90 216 528 36 00
Faks : +90 216 645 39 50

21

8.RUHSAT NUMARASI
2022/123
9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 19.03.2022
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

22