TRUVADA 30 FİLM TABLET (245 MG + 200 MG)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TRUVADA® 200 mg/245 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler: Her bir film kaplı tablet 200 mg emtrisitabin ve 245 mg tenofovir disoproksile eşdeğer 300 mg tenofovir disoproksil fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:
Laktoz (anhidr eşdeğeri olarak) (inek sütünden elde edilen laktoz): 91,2 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir tarafında “GILEAD”, diğer tarafında da “701” işaretli mavi, 19 mm x 8,5 mm boyutlarında, kapsül şeklinde, film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

TRUVADA®, HIV-1 ile enfekte olmuş 18 yaş üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer anti-retroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

Antiretroviral tedavide emtrisitabin ve tenofovir disoproksil kombinasyonunun faydasının gösterimi, yalnızca daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan çalışmalara dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Yetişkinler: Günde 1 kere, 1 tablet.

TRUVADA bileşenlerinden biriyle tedavinin kesilmesinin gerektiği veya doz modifikasyonunun gerektiği durumlarda, emtrisitabin ve tenofovir disoproksilin ayrı preparatları HIV-1 tedavisi için mevcuttur. Lütfen bu tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Uygulama şekli:

Oral yolla alınır. TRUVADA’nın yiyeceklerle birlikte alınması tercih edilmelidir. TRUVADA tablet yaklaşık 100 mL su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritilip hemen alınabilir.

1

Eğer TRUVADA dozu atlanmışsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 12 saatin içindeyse, TRUVADA en kısa sürede alınmalı ve normal dozlama planına devam edilmelidir. TRUVADA dozunun atlanmasından bu yana 12 saatten fazla zaman geçmişse ve yeni doz saati yaklaştıysa, atlanan doz alınmamalı ve normal dozlama planına devam edilmelidir.

Hasta TRUVADA’yı aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa, başka bir tablet alınmalıdır. Hasta TRUVADA’yı almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa, başka bir doz alması gerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: Emtrisitabin ve tenofovir, böbreklerden itrah yoluyla vücuttan atılır ve böbrek işlev bozukluğu olan kişilerde emtrisitabin ve tenofovire maruziyet artar (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). TRUVADA yalnızca kreatinin klerensi < 80 mL/dk olan kişilerde tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Bakınız Tablo 1.

Tablo 1: Renal fonksiyon bozukluğu olan kişiler için dozlam önerileri

HIV-1 enfeksiyonu tedavisi

Hafif renal fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dk):

Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, günde bir kez TRUVADA uygulanmasının uygun olduğunu destekler (bkz. Bölüm 4.4).

Orta derecede renal fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi 30-49 ml/dk):

Her 48 saatte bir TRUVADA alımı önerilir, bu öneri değişen derecelerde renal fonksiyon
bozukluğu bulunan HIV ile enfekte olmamış
hastalarda emtrisitabin ve tenofovir disoproksil için tek doz farmakokinetik verilerin modellemesine dayanır (bkz. Bölüm 4.4).

Şiddetli renal fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) ve hemodiyaliz hastaları:

Uygun doz azaltımları kombinasyon tablet ile elde edilemediğinden, şiddetli böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi < 30 ml/dk.) ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalara TRUVADA önerilmez.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediatrik popülasyon:
18 yaşından küçük çocuklarda TRUVADA’nın güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:
Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere veya yardımcı maddelerden (bkz. Bölüm 6.1) herhangi birine aşırı duyarlılık.

2

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

HIV-1 mutasyonu olan hastalar

K65R mutasyonu olan HIV-1 ile enfekte, daha önce anti-retroviral kullanmış hastalarda, TRUVADA kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Hepatit B veya C virüsü ile enfekte olan hastalar

HIV-1 ile enfekte, anti-retroviral tedavi görmüş kronik hepatit B veya C hastaları, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonlar açısından artmış bir risk altındadır. Hekimler, hepatit B virüsü (HBV) veya hepatit C virüsü (HCV) ile ko-enfekte olmuş HIV-1 hastalarının tedavisi için mevcut HIV tedavi kılavuzlarına başvurmalıdır.

Hepatit B veya C için eş zamanlı antiviral tedavi durumunda, lütfen aynı zamanda bu tıbbi ürünlerle ilgili Kısa Ürün Bilgilerine başvurun. Ledipasvir ve sofosbuvir veya sofosbuvir ve velpatasvir ile kullanım başlığının altında da bulabilirsiniz.

Tenofovir disoproksil HBV tedavisinde endikedir ve emtrisitabin farmakodinamik çalışmalarda HBV’ye karşı aktivite göstermiştir ancak kronik HBV enfeksiyonunun tedavisi açısından TRUVADA’nın güvenliliği ve etkililiğispesifik olarak belirlenmemiştir.

HBV ile enfekte hastalarda TRUVADA tedavisinin kesilmesi, hepatit semptomlarının ciddi akut kötüleşmesiyrle ilişkilendirilebilir. HBV ile enfekte olmuş hastalar, TRUVADA ile tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuar takibi açısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesiyle hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.

Karaciğer hastalığı

Altta yatan önemli karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda, TRUVADA’nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Tenofovirin farmakokinetiği karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda incelenmiştir; bu hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Emtrisitabinin farmakokinetiği hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda incelenmemiştir. Emtrisitabinin böbrek yolundan eliminasyonuna ve minimal hepatik metabolizmasına dayanarak, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda TRUVADA için doz ayarlamasına gerek duyulması pek olası değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Kronik aktif hepatit dahil olmak üzere, önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan HIV-1 ile enfekte hastalarda, , karaciğer fonksiyon anormalliklerindeki sıklık kombine antiretroviral tedavi (KART) sırasında artmıştır ve standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda, karaciğer hastalığının kötüleşmesine dair kanıt görülür ise, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin durdurulması düşünülmelidir.

Yetişkinlerde renal ve kemik etkiler

Renal etkiler
Emtrisitabin ve tenofovir, esas olarak böbreklerden glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile vücuttan atılır. Tenofovir disoproksilin kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek

3

fonksiyon bozukluğu, kreatinin düzeyinde artış, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Renal izleme
HIV-1 enfeksiyonu için TRUVADA tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda kreatinin klerensinin hesaplanması önerilir.

Renal risk faktörü taşımayan hastalarda, böbrek fonksiyonunun (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedaviden 2 – 4 hafta sonra, ardından her üç ayda bir ve sonrasında her 3-6 ayda bir izlenmesi önerilir.

Böbrek hastalığı riski olan hastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesi gereklidir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanım için aşağıdakilere bakınız.

HIV-1 ile enfekte olmuş hastalarda renal yönetim
TRUVADA alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) veya kreatinin klerensi < 50 mL/dk olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrarda şeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi 50 mL/dk’nın veya serum fosfat düzeyi 1,0 mg/dl’nin (0,32 mmol/L) altına düşen hastalarda TRUVADA tedavisine ara verilmesi de düşünülmelidir. Böbrek işlevlerinde progresif azalma olması ve başka bir neden bulunamaması durumunda da TRUVADA tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi < 80 mL/dk) hastalarda, TRUVADA’nın renal güvenliliği çok sınırlı düzeydeincelenmiştir. Kreatinin klerensi 30-49 ml/dk olan hastalarda doz aralığı ayarlamalarının yapılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Sınırlı düzeydeki klinik çalışma verileri, uzatılmış dozlam aralığının optimum olmadığını ve toksisitede artışa ve muhtemelen yetersiz cevaba yol açabileceğini göstermektedir. Ayrıca, yapılan küçük bir klinik çalışmada, kreatinin klerensi 50 ila 60 mL/dk arasında olan ve her 24 saatte bir emtrisitabinle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil alan hastalardan oluşan bir alt grupta 2-4 kat daha yüksek tenofovir maruziyeti ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme görülmüştür (bkz. Bölüm 5.2). Dolayısıyla, TRUVADA’nın kreatinin klerensi < 60 ml/dk olan hastalarda kullanımı sırasında dikkatli bir fayda-risk değerlendirmesinin yapılması ve böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi gerekir. Ayrıca, uzun dozlam aralıklarıyla TRUVADA alan hastalarda tedaviye verilen klinik cevap yakından izlenmelidir. Kombinasyon tabletiyle gereken doz azaltımı yapılamadığından, TRUVADA’nın şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Kemik üzerine etkileri

Kemik anormallikleri (ısrarcı ya da kötüleşen belirgin kemik ağrısı ve seyrek şekilde kırıklara katkıda bulunan osteomalazi gibi) tenofovir disoproksil ile indirgenen proksimal renal tübülopatiyle ilişkilendirilebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorsa veya tespit edildiyse, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

4

HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi

HIV veya HBV ile enfekte hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile 144 haftaya kadar süren randomize kontrollü klinik çalışmalarda, kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalmalar gözlemlenmiştir. KMY’deki bu düşüşler genellikle tedavinin kesilmesinden sonra iyileşmiştir.

Başka çalışmalarda (prospektif ve kesitsel) KMY’deki en bariz azalmalar güçlendirilmiş proteaz inhibitörü içeren rejimin parçası olarak tenofovir disoproksil ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür. Sonuç olarak, tenofovir disoproksil ile ilişkilendirilen kemik anormallikleri açısından ve tenofovir disoproksilin uzun vadede kemik sağlığı ve kırık riski üzerindeki etkileri hakkındaki limitli veri göz önüne alındığında, osteoporozlu veya kemik kırığı geçmişi olan hastalar için alternatif tedavi rejimleri düşünülmelidir.

Laktik Asidoz/Steatozla birlikte Şiddetli Hepatomegali

TRUVADA’nın bileşenleri, tenofovir DF ve emtrisitabin dahil olmak üzere nükleozid analogların tek başına ya da diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde kullanımıyla laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali, ölümcül vakalar da dahil, bildirilmiştir. Laktik asidozu veya belirgin hepatotoksisiteyi (belirgin transaminaz yükselmeleri olmadığında da oluşan hepatomegali ve steatozu içerebilir) düşündüren klinik veya laboratuvar bulguları geliştiren tüm hastalarda veya enfekte olmamış kişilerde TRUVADA ile tedaviye ara verilmelidir.

Vücut ağırlığı ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığında ve kan lipidleri ve glukoz düzeylerinde bir artış meydana gelebilir. Bu gibi değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam biçimine bağlı olabilir. Lipidler için, bazı durumlarda bir tedavi etkisine dair kanıt vardır ancak vücut ağırlığı artışını herhangi bir belirli tedaviyle ilişkilendiren güçlü bir kanıt yoktur. Kan lipidleri ve glukozun izlenmesinde belirlenmiş HIV tedavi kılavuzlarına başvurulmaktadır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

In utero maruziyetin ardından mitokondriyal disfonksiyon

Nükleo(t)id analogları bir dereceye kadar mitokondriyal fonksiyonu etkileyebilir, bu etki en çok stavudin, didanozin ve zidovudin ile belirgindir. İn utero ve/veya postnatal nükleozid analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğu vakaları bildirilmiştir. Rapor edilen başlıca advers reaksiyonlar hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik (hiperlaktatemi, hiperlipazemi) bozukluklardır. Bu etkiler genellikle geçici olmuştur. Seyrek olarak geç başlayan nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Bu tür nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. Bu bulgular nükleoz(t)id analoglarına in utero olarak maruz kalan ve özellikle nörolojik bulgular gibi etiyolojisi bilinmeyen şiddetli klinik bulguları olan çocuklarda dikkate alınmalıdır. Bu bulgular, gebe kadınlarda HIV’in vertikal transmisyonunu önlemek için mevcut antiretroviral tedavi kullanımına yönelik önerileri etkilememiştir.

İmmün Reaktivasyon Sendromu

KART başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve

5

ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu tip reaksiyonlar, KART tedavisi başlatılmasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonları ve Pneumocystis jirovecii pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, immün reaktivasyon durumunda otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) meydana geldiği bildirilmiştir; bununla birlikte, rapor edilen başlangıç zamanı oldukça değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir.

Fırsatçı enfeksiyonlar

TRUVADA veya diğer anti-retroviral tedavilerden birini alan hastalarda, fırsatçı enfeksiyonlar ve diğer HIV enfeksiyonu komplikasyonları gelişmeye devam edebilir; bu nedenle, HIV ile ilişkili hastalıkların tedavisinde deneyimli hekimler tarafından yakın klinik gözetim altında tutulmalıdırlar.

Osteonekroz

Etiyolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, daha yüksek vücut kitle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen, osteonekroz özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya KART’a uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda bildirilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı, eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması

Yakın zamanda veya eş zamanlı olarak nefrotoksik ilaç kullanan hastalarda TRUVADA kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). TRUVADA ile nefrotoksik ajanların eş zamanlı kullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonu haftada bir izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil ile tedavi edilen ve renal disfonksiyon risk faktörleri bulunan HIV-1 ile enfekte hastalarda yüksek doz veya birden çok nonsteroid antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) başlandıktan sonra akut böbrek yetmezliği olguları rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil bir NSAİİ ile birlikte uygulanacaksa böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Bir ritonavirle veya kobisistatla güçlendirilmiş bir proteaz inhibitörüyle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil alan HIV-1 ile enfekte hastalarda böbrek yetmezliği riskinin arttığı bildirilmiştir. Bu hastalarda böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.5). Böbrek risk faktörleri bulunan HIV-1 hastalarda tenofovir disoproksilin güçlendirilmiş bir proteaz inhibitörüyle birlikte uygulanması dikkatle değerlendirilmelidir.

TRUVADA, tenofovir disoproksil, tenofovir alafenamid, emtrisitabin veya lamivudin gibi diğer sitidin analogları içeren başka tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5). TRUVADA adefovir dipivoksil ile beraber kullanılmamalıdır.

Ledipasvir ve sofosbuvir, sofosbuvir ve velpatasvirveya sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir ile kullanım
Tenofovir disoproksilin ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir veya

6

sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ile birlikte uygulanmasının, özellikle tenofovir disoproksil ve bir farmakokinetik güçlendirici (ritonavir veya kobisistat) içeren HIV rejimi ile birlikte kullanıldığında tenofovirin plazma konsantrasyonlarını artırdığı gösterilmiştir.

Tenofovir disoproksilin ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir veya sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ve bir farmakokinetik güçlendirici ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir. Ledipasvir/sofosbuvirin tenofovir disoproksil ve güçlendirilmiş HIV proteaz inhibitörü (örn. atazanavir veya darunavir) ile birlikte uygulanmasıyla ilişkili potansiyel riskler ve faydalar, özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu riski yüksek hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. Ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir veya sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ile eş zamanlı tenofovir disoproksil ve güçlendirilmiş HIV proteaz inhibitörü alan hastalar, tenofovir disoproksil ile ilişkili advers reaksiyonlar açısından izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil ve didanozinin birlikte uygulanması:
Tenofovir disoproksil ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Üçlü nükleozid tedavisi

HIV-1 hastalarında tenofovir disoproksil, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, yüksek oranda virolojik yetmezlik ve erken aşamada direnç geliştiği bildirilmiştir. Lamivudine ile emtrisitabin arasında yapısal benzerlik vardır, bu iki ajanın farmakokinetiği ve farmakodinamiğinde de benzerlikler vardır. Bu nedenle, TRUVADA, üçüncü bir nükleozid analoğuyla birlikte uygulanırsa aynı sorunlar görülebilir.

Yaşlılar

TRUVADA65 yaş üstü hastalarda incelenmemiştir. Ancak yaşlılarda, böbrek işlevlerinin azalma olasılığı fazla olduğu için, yaşlı hastaların TRUVADA ile tedavisi sırasında bu açıdan dikkat edilmelidir.

Yardımcı maddeler
TRUVADA, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinler üzerinde yapılmıştır.

TRUVADA emtrisitabin ve tenofovir disoproksil içerdiğinden, bu ajanlarla ayrı olarak tanımlanan her etkileşim TRUVADA kullanımıyla da meydana gelebilir. Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Emtrisitabin ve tenofovir disoproksil, tek başına uygulanan her tıbbi ürün dozuna karşılık birlikte uygulandığında emtrisitabin ve tenofovirin kararlı durum farmakokinetiği etkilenmemiştir.

İn vitro ve klinik farmakokinetik etkileşim çalışmaları, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil ile

7

diğer tıbbi ürünlerin, CYP450 aracılı etkileşim olasılığının düşük olduğunu göstermiştir.

Eş zamanlı kullanım önerilmeyen ilaçlar

TRUVADA, emtrisitabin, tenofovir disoproksil, tenofovir alafenamid veya diğer sitidin analogları; lamivudin (bkz. Bölüm 4.4) gibi herhangi birini içeren diğer tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

TRUVADA, adefovir dipivoksille eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Didanozin: TRUVADA’nın didanozin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve tablo 2).

Böbrek yoluyla itrah edilen tıbbi ilaçlar: Emtrisitabin ve tenofovir, esasen böbrek yoluyla itrah edildiğinden dolayı, TRUVADA’nın böbrek işlevlerini azaltan ya da aktif tübüler sekresyon (örn: sidofovir) için yarışan ilaçlar ile birlikte kullanımı emtrisitabinin, tenofovirin ya da diğer birlikte kullanılan tıbbi ilaçların serum konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.

Yakın zamanda veya eş zamanlı olarak nefrotoksik ilaç kullanan hastalarda TRUVADA kullanımından kaçınılmalıdır. Aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 örnek olarak verilebilir, ancak örnekler bunlarla sınırlı değildir (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer etkileşimler
TRUVADA veya tek tek bileşen(ler)i ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 2’de sıralanmıştır (artış “↑” ile, düşüş “↓” ile, değişim olmaması “↔︎” ile, günde iki kez “b.i.d.” ile ve günde bir kez “q.d.” ile gösterilmektedir). Varsa, % 90 güven aralıkları parantez içinde gösterilmiştir.

8

Tablo 2: TRUVADA’nın tek tek bileşenleri ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

ANTİ-ENFEKTİFLER

Antiretroviraller

Proteaz inhibitörleri

Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproksil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Atazanavir/Ritonavir/Emtrisitabin

Atazanavir:
EAA: ↓ % 25 (↓ 42 ila ↓ 3)
Cmaks: ↓ % 28 (↓ 50 ila ↑ 5)
Cmin: ↓ % 26 (↓ 46 ila ↑ 10)

Tenofovir:
EAA: ↑ % 37
Cmaks: ↑ % 34
Cmin: ↑ % 29
Etkileşim
araştırılmamıştır.

Doz ayarlaması önerilmez.

Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek fonksiyon bozukluklarını da içeren dahil, tenofovirle ilişkili
advers olayları artırabilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproksil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Darunavir/Ritonavir/Emtrisitabin

Darunavir:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 22
Cmin: ↑ % 37
Etkileşim
araştırılmamıştır.

Doz ayarlaması önerilmez.

Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek fonksiyon bozukluklarını da içeren, tenofovirle ilişkili advers olayları artırabilir. Böbrek
fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproksil
(400 mg b.i.d./100 mg
b.i.d/245 mg q.d.)

Lopinavir/Ritonavir/Emtrisitabin

Lopinavir/Ritonavir: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↓ % 32 (↓ 25 ila ↓ 38)
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↓ % 51 (↓ 37 ila ↑ 66)
Etkileşim
araştırılmamıştır.

Doz ayarlaması önerilmez.

Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek fonksiyon bozukluklarını da içeren, tenofovirle ilişkili advers olayları artırabilir. Böbrek
fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

9

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

NRTI’ler

Didanozin/Tenofovir disoproksil

Didanozin/Emtrisitabin

Lamivudin/Tenofovir disoproksil

Tenofovir
disoproksil ile
didanozinin birlikte uygulanması
didanozine sistemik maruziyette % 40-60 artışa neden olur.

Etkileşim
araştırılmamıştır.

Lamivudin:
EAA: ↓ % 3 (↓ % 8 ila ↑ 15)
Cmaks: ↓ % 24 (↓ 44 ila ↓ 12)
Cmin: NC

Tenofovir:
EAA: ↓ % 4 (↓ 15 ila ↑ 8)
Cmaks: ↑ % 102 (↓ 96 ila↑ 108)
Cmin: NC

TRUVADA ile didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Didanozine karşı artmış sistemik maruziyet, didanozine bağlı advers reaksiyon riskini artırabilir. Bazen ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz olayları seyrek olarak rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil ile didanozinin günlük 400 mg
dozunda birlikte uygulanması,
muhtemelen fosforile edilmiş
(etkin) didanozini artıran
intrasellüler etkileşimden dolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı
düşüşle ilişkilendirilmiştir.

Tenofovir disoproksil tedavisiyle birlikte uygulanan 250 mg’lık
azaltılmış didanozin dozu, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için test edilen birkaç kombinasyonda
yüksek oranda virolojik başarısızlık raporlarıyla ilişkilendirilmiştir.

Lamivudin ve TRUVADA birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

10

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

Efavirenz/Tenofovir disoproksil

ANTİ-ENFEKTİFLER
Hepatit B virüs (HBV) antiviral ajanlar
Adefovir dipivoksil /Tenofovir disoproksil

Hepatit C virüs antiviral ajanlar

İlaç düzeyleri
üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin
değerlerindeki
ortalama değişim yüzdesi, varsa % 90 güven aralıkları ile birlikte
(mekanizma)
Efavirenz:
EAA: ↓ % 4 (↓ 7 ila ↓ 1)
Cmaks: ↓ % 4 (↓ 9 ila ↑ 2)
Cmin: NC

Tenofovir:
EAA: ↓ % 1 (↓ 8 ila ↑ 6)
Cmaks: ↑ % 7 (↓ 6 ila ↑ 22)
Cmin: NC

Adefovir dipivoksil: EAA: ↓ % 11 (↓ 14 ila ↓ 7)
Cmaks: ↓ % 7 (↓ 13
ila ↓ 0)
Cmin: NC

Tenofovir:
EAA: ↓ % 2 (↓ 5 ila ↑ 0)
Cmaks: ↓ % 1 (↓ 7 ila ↑ 6)
Cmin: NC

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Efavirenz için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Adefovir dipivoksil ve TRUVADA birlikte uygulanmamalıdır (bkz.
Bölüm 4.4).

11

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtirisitabin /Tenofovir
disoproksil
(200 mg/245 mg q.d.)1

İlaç düzeyleri
üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin
değerlerindeki
ortalama değişim yüzdesi, varsa % 90 güven aralıkları ile birlikte
(mekanizma)
Ledipasvir:
EAA: ↑ % 96 (↑ 74 ila ↑ 121)
Cmaks: ↑ % 68 (↑ 54 ila ↑ 84)
Cmin: ↑ % 118 (↑ 91 ila ↑ 150)

Sofosbuvir: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎

GS 3310072:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↑ % 42 (↑ 34 ila ↑ 49)

Atazanavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↑ % 63 (↑ 45 ila ↑ 84)

Ritonavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↑% 45 (↑ 27 ila ↑ 64)

Emtirisitabin: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↑ % 47 (↑ 37 ila ↑ 58)
Cmin: ↑ % 47 (↑ 38 ila ↑ 57)

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Tenofovir disoproksilin
ledipasvir/sofosbuvir ve
atazanavir/ritonavir ile birlikte
uygulanmasının sonucu olarak
tenofovirin yükselen plazma
konsantrasyonları, böbrek
bozukluklarını da içeren advers
reaksiyonların artmasına sebebiyet verebilir. Tenofovir disoproksilin ledipasvir/sofosbuvir ve bir
farmakokinetik güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında güvenliliği
belirlenmemiştir.

Başka alternatiflerin uygun
olmaması halinde, sık renal izleme yapılması uyarısıyla birlikte
kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

12

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtirisitabin /Tenofovir
disoproksil
(200 mg/245 mg q.d.)1

İlaç düzeyleri
üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin
değerlerindeki
ortalama değişim yüzdesi, varsa % 90 güven aralıkları ile birlikte
(mekanizma)
Ledipasvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Sofosbuvir:
EAA: ↓ % 27 (↓ 35 ila ↓ 18)
Cmaks: ↓ % 37 (↓ 48 ila ↓ 25)

GS 3310072: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Darunavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Ritonavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↑ % 48 (↑ 34 ila ↑ 63)

Emtirisitabin: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 50 (↑ 42 ila ↑ 59)
Cmaks: ↑ % 64 (↑ 54 ila ↑ 74)
Cmin: ↑ % 59

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Tenofovir disoproksilin
ledipasvir/sofosbuvir ve
atazanavir/ritonavir ile birlikte
uygulanmasının sonucu olarak
tenofovirin yükselen plazma
konsantrasyonları, böbrek
bozukluklarını da içeren advers
reaksiyonların artmasına sebebiyet verebilir. Tenofovir disoproksilin ledipasvir/sofosbuvir ve bir
farmakokinetik güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında güvenliliği
belirlenmemiştir.

Başka alternatiflerin uygun
olmaması halinde, sık renal izleme yapılması uyarısıyla birlikte
kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

13

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Efavirenz/ Emtirisitabin /Tenofovir disoproksil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

İlaç düzeyleri
üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin
değerlerindeki
ortalama değişim yüzdesi, varsa % 90 güven aralıkları ile birlikte
(mekanizma)
Ledipasvir:
EAA: ↓ % 34 (↓ 41 ila ↓ 25)
Cmaks: ↓% 34 (↓ 41
ila ↑ 25)
Cmin: ↓ % 34 (↓ 43
ila ↑ 24)

Sofosbuvir: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎

GS 3310072: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Efavirenz:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Emtirisitabin: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 98 (↑ 77 ila ↑ 123)
Cmaks: ↑ % 79 (↑ 56 ila ↑ 104)
Cmin: ↑ % 163 (↑ 137 ila ↑ 197)

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Doz ayarlaması önerilmemektedir.

Tenofovir maruziyetindeki artış
böbrek bozuklukları dahil tenofovir disoproksil ile ilişkili advers
reaksiyonları güçlendirebilir.

Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

14

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtirisitabin/Rilpivirine/Tenofovir disoproksil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

İlaç düzeyleri
üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin
değerlerindeki
ortalama değişim yüzdesi, varsa % 90 güven aralıkları ile birlikte
(mekanizma)
Ledipasvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Sofosbuvir: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎

GS 3310072: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Emtirisitabin: EAA: ↔︎
Cmaks : ↔︎
Cmin: ↔︎

Rilpivirine: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 40 (↑ 31 ila ↑ 50)
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↑ % 91 (↑ 74 ila ↑ 110)

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Doz ayarlaması önerilmemektedir.

Tenofovir maruziyetindeki artış
böbrek bozuklukları dahil tenofovir disoproksil ile ilişkili advers
reaksiyonları güçlendirebilir.

Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

15

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtirisitabin/Tenofovir
disoproksil
(200 mg/245 mg q.d.)

İlaç düzeyleri
üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin
değerlerindeki
ortalama değişim yüzdesi, varsa % 90 güven aralıkları ile birlikte
(mekanizma)
Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎

GS-3310072 EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Ledipasvir: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Dolutegravir: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Emtirisitabin: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 65 (↑ 59 ila ↑ 71)
Cmaks: ↑% 61 (↑ 51 ila ↑ 72)

115

(↑ 105 ila ↑ 126)

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Doz ayarlaması önerilmemektedir.

Tenofovir maruziyetindeki artış
böbrek bozuklukları dahil tenofovir disoproksil ile ilişkili advers
reaksiyonları güçlendirebilir.

Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

16

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtirisitabin/Tenofovir
disoproksil
(200 mg/245 mg q.d.)

İlaç düzeyleri
üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin
değerlerindeki
ortalama değişim yüzdesi, varsa % 90 güven aralıkları ile birlikte
(mekanizma)
Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎

GS-3310072:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↑ % 42 (↑ 37 ila ↑ 49)

Velpatasvir:
EAA: ↑ % 142 (↑ 37 ila ↑ 49)
Cmaks: ↑ % 55 (↑ 41 ila ↑ 71)
Cmin: ↑ % 301 (↑ 41 ila ↑ 71)

Atazanavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↑ % 39 (↑ 15 ila ↑ 44)

Ritonavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↑ % 29

Emtirisitabin: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↑ % 55 (↑ 15 ila ↑ 44)
Cmin: ↑ % 39 (↑ 15 ila ↑ 44)

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Tenofovir disoproksilin
sofosbuvir/velpatasvir ve
atazanavir/ritonavir ile birlikte
uygulanmasının sonucu olarak
tenofovirin yükselen plazma
konsantrasyonları, böbrek
fonksiyon bozukluklarını da içeren advers reaksiyonların artmasına
sebebiyet verebilir. Tenofovir
disoproksilin sofosbuvir/velpatasvir ve bir farmakokinetik güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir.

Başka alternatiflerin uygun
olmaması halinde, böbrek
fonksiyonlarının sık olarak
izlenmesi uyarısıyla birlikte
kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

17

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtirisitabin/Tenofovir
disoproksil
(200 mg/245 mg q.d.)

İlaç düzeyleri
üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin
değerlerindeki
ortalama değişim yüzdesi, varsa % 90 güven aralıkları ile birlikte
(mekanizma)
Sofosbuvir:
EAA: ↓% 28 (↓ 34
ila ↓ 20)
Cmaks: ↓ % 38 (↓ 46 ila ↓ 29)

GS-3310072: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Velpatasvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↓ % 24 (↓ 35 ila ↓ 11)
Cmin: ↔︎

Darunavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Ritonavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Emtirisitabin: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 39 (↑ 33 ila ↑ 44)
Cmaks: ↑% 55 (↑ 45 ila ↑ 66)
Cmin: ↑ % 52 (↑ 45 ila ↑ 59)

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Tenofovir disoproksilin
sofosbuvir/velpatasvir ve
darunavir/ritonavir ile birlikte
uygulanmasının sonucu olarak
tenofovirin yükselen plazma
konsantrasyonları, böbrek
fonksiyon bozukluklarını da içeren advers reaksiyonların artmasına
sebebiyet verebilir. Tenofovir
disoproksilin sofosbuvir/velpatasvir ve bir farmakokinetik güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir.

Başka alternatiflerin uygun
olmaması halinde, böbrek
fonksiyonlarının sık olarak
izlenmesi uyarısıyla birlikte
kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

18

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) + Emtirisitabin/Tenofovir disoproksil
(200 mg/245 mg q.d.)

İlaç düzeyleri
üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin
değerlerindeki
ortalama değişim yüzdesi, varsa % 90 güven aralıkları ile birlikte
(mekanizma)
Sofosbuvir:
EAA: ↓ % 29 (↓ 36 ila ↓ 22)
Cmaks: ↓ % 41 (↓ 51 ila ↓ 29)

GS-3310072: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Velpatasvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↓ % 30 (↓ 41 ila ↓ 17)
Cmin: ↑ % 63 (↑ 43 ila ↑ 85)

Lopinavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Ritonavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Emtirisitabin: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↑ % 42 (↑ 27 ila ↑ 57)
Cmin: ↔︎

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Tenofovir disoproksilin
sofosbuvir/velpatasvir ve
lopinavir/ritonavir ile birlikte
uygulanmasının sonucu olarak
tenofovirin yükselen plazma
konsantrasyonları, böbrek
fonksiyon bozukluklarını da içeren advers reaksiyonların artmasına
sebebiyet verebilir. Tenofovir
disoproksilin sofosbuvir/velpatasvir ve bir farmakokinetik güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir.

Başka alternatiflerin uygun
olmaması halinde, böbrek
fonksiyonlarının sık olarak
izlenmesiuyarısıyla birlikte
kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

19

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir
(400 mg b.i.d) +
Emtirisitabin/Tenofovir disoproksil
(200 mg/245 mg q.d.)

İlaç düzeyleri
üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin
değerlerindeki
ortalama değişim yüzdesi, varsa % 90 güven aralıkları ile birlikte
(mekanizma)
Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎

GS-3310072: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Velpatasvir: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Raltegravir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↓ % 21 (↓ 58 ila ↑ 48)

Emtirisitabin: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 40 (↓ 58 ila ↑ 48)
Cmaks: ↑ % 46 (↓ 58 ila ↑ 48)
Cmin: ↑ % 70 (↑ 61 ila ↑ 79)

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Doz ayarlaması önerilmemektedir.

Tenofovir maruziyetindeki artış böbrek fonksiyon bozuklukları
dahil tenofovir disoproksil ile
ilişkili advers reaksiyonları
güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

20

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtirisitabin/
Tenofovir disoproksil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

İlaç düzeyleri
üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin
değerlerindeki
ortalama değişim yüzdesi, varsa % 90 güven aralıkları ile birlikte
(mekanizma)
Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↑% 38 (↑ 14
ila ↑ 67)

GS-3310072: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Velpatasvir:
EAA: ↓ % 53 (↓ 61 ila ↓ 43)
Cmaks: ↓ % 47 (↓ 57 ila ↓ 36)
Cmin: ↓ % 57 (↓ 64 ila ↓ 48)

Efavirenz:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Emtirisitabin: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 81 (↑ 68 ila ↑ 94)
Cmaks: ↑ % 77 (↑ 68 ila ↑ 94)
Cmin: ↑ % 121
(↑ 100 ila ↑ 143)

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Sofosbuvir/velpatasvir ve
efavirenzin birlikte uygulanmasının velpatasvirin plazma
konsantrasyonlarını düşürmesi
beklenmektedir.

Sofosbuvir/velpatasvirin
efavirenz ile birlikte uygulanacağı tedaviler önerilmemektedir.

21

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtirisitabin/Rilpivirine/
Tenofovir disoproksil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

İlaç düzeyleri
üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin
değerlerindeki
ortalama değişim yüzdesi, varsa % 90 güven aralıkları ile birlikte
(mekanizma)
Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎

GS-3310072: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Velpatasvir: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Emtirisitabin: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Rilpivirine: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 40 (↑ 34 ila ↑ 46)
Cmaks: ↑ % 44 (↑ 33 ila ↑ 55)
Cmin: ↑ % 84 (↑ 76 ila ↑ 92)

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek fonksiyon bozuklukları
dahil tenofovirle ilişkili advers
olayları güçlendirebilir. Renal
fonksiyon yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

22

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voksilaprevir (400 mg/100 mg/
100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtrisitabin/Tenofovir
disoproksil (200 mg/245 mg q.d.)

İlaç düzeyleri
üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin
değerlerindeki
ortalama değişim yüzdesi, varsa % 90 güven aralıkları ile birlikte
(mekanizma)
Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↓ % 30
Cmin: N/A

GS-3310072: EAA: ↔︎
Cmaks:↔︎
Cmin: N/A

Velpatasvir: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Voksilaprevir: EAA: ↑ % 143 Cmaks:↑ % 72
Cmin: ↑ % 300

Darunavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↓ % 34

Ritonavir:
EAA: ↑ % 45 Cmaks: ↑ % 60 Cmin: ↔︎

Emtricitabine: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 39 Cmaks: ↑ % 48 Cmin: ↑ % 47

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Tenofovir disoproksilin
sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ve darunavir/ritonavir ile birlikte uygulanmasının sonucu olarak
tenofovirin yükselen plazma
konsantrasyonları, böbrek
fonksiyon bozukluklarını da içeren advers reaksiyonların artmasına
sebebiyet verebilir. Tenofovir
disoproksilin
sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ve bir farmakokinetik güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir.

Kombinasyon böbrek
fonksiyonlarının yakından
izlenmesiuyarısıyla birlikte
kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

23

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtirisitabin /Tenofovir disoproksil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ribavirin/Tenofovir disoproksil

Herpes virüsü antiviral ajanlar

İlaç düzeyleri
üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin
değerlerindeki
ortalama değişim yüzdesi, varsa % 90 güven aralıkları ile birlikte
(mekanizma)
Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↓ % 19 (↓ 40 ila ↑ 10)

GS 3310072:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↓ % 23 (↓ 30 ila ↑ 16)

Efavirenz:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Emtirisitabin: EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↑ % 25 (↑ 8 ila ↑ 45)
Cmin: ↔︎

Ribavirin:
EAA: ↑ % 26 (↑ 20 to ↑ 32)
Cmaks: ↓% 5 (↓ 11 to ↑ 1)
Cmin: NC

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Doz ayarlaması gerekmemektedir.

Ribavirin için doz ayarlaması gerekmemektedir.

24

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

Famsiklovir/Emtrisitabin

İlaç düzeyleri
üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin
değerlerindeki
ortalama değişim yüzdesi, varsa % 90 güven aralıkları ile birlikte
(mekanizma)
Famciclovir:
EAA: ↓ % 9 (↓ 16 to ↓ 1)
Cmaks: ↓ % 7 (↓ 22 to ↑ 11)
Cmin: NC

Emtrisitabin:
EAA: ↓ % 7 (↓ 13 to ↓ 1)
Cmax: ↓ % 11 (↓ 20 to ↑ 1)
Cmin: NC

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Famsiklovir için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Antimikobakteriyaller

Rifampisin/Tenofovir disoproksil

Tenofovir:
EAA: ↓ % 12 (↓ 16 ila ↓ 8)
Cmaks: ↓ % 16 (↓ 22 ila ↓ 10)
Cmin: ↓ % 15 (↓ 12 ila ↓ 9)

Doz ayarlaması gerekmemektedir.

ORAL KONTRASEPTİFLER

Norgestimat/Etinil
östradiol/Tenofovir disoproksil

Norgestimat:
EAA: ↓ % 4 (↓ 32 ila ↑ 34)
Cmaks: ↓ % 5 (↓ 27
ila ↑ 24)
Cmin: NC

Ethinyl estradiol:
EAA: ↓ % 4 (↓ 9 ila ↑ 0)
Cmaks: ↓ % 6 (↓ 13 ila ↑ 0)
Cmin: ↓ % 2 (↓ 9 ila ↑ 6)

25

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

TRUVADA ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneriler
(emtrisitabin 200 mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

IMMÜNOSÜPRESANLAR

Takrolimus/Tenofovir disoproksil /Emtrisitabin

NARKOTİK ANALJEZİKLER Metadon/Tenofovir disoproksil

Takrolimus:
EAA: ↑ % 4 (↓ 3 ila ↑ 11)
Cmaks: ↑ % 3 (↓ 3 ila ↑ 9)
Cmin: NC

Emtrisitabin:
EAA: ↓ % 5 (↓ 9 ila ↓ 1)
Cmaks: ↓ % 11 (↓ 17 to ↓ 5)
Cmin: NC

Tenofovir:
EAA: ↑ % 6 (↓ 1 ila ↑ 13)
Cmaks: ↑% 13 (↑ 1 ila ↑ 27)
Cmin: NC

Metadon:
EAA: ↑ % 5 (↓ 2 ila ↑ 13)
Cmaks: ↑ % 5 (↓ 3 ila ↑ 14)
Cmin: NC

Takrolimus için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Metadon için doz ayarlaması gerekmemektedir.

NC = Hesaplanmamıştır
N/A = Uygulanabilir değildir
1 Ledipasvir/sofosbuvirin eş zamanlı dozlamasından ortaya çıkan veriler. Aşamalı uygulama (12 saat arayla) benzer sonuçlar vermiştir.

2 Sofosbuvirin dolaşımdaki baskın metaboliti.

3 HCV ile enfekte hastalarda beklenen voksilaprevir maruziyetini elde etmek için 100 mg ek voksilaprevir ile yapılan çalışma.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:
Veri bulunmamaktadır.

26

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

TRUVADA tedavisi sırasında gebe kalma olasılığı varsa, etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi
Emtrisitabin ile tenofovir disoproksil üzerine hayvan çalışmaları üreme toksisitesine işaret etmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Çok sayıda (1000’den fazla gebelik sonucu) gebelikte maruz kalma olgularına ilişkin veriler, TRUVADA’nın gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi
Tenofovir ve emtrisitabinin anne sütüne geçtiği görülmüştür. Emtrisitabin ve tenofovirin yenidoğan/bebekler üzerindeki etkisiyle ilgili yeterli veri yoktur. Bu nedenle, TRUVADA ile tedavi edilen annelerin bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

HIV’in bebeğe bulaşmasını engellemek için HIV ile yaşayan kadınların bebeklerini emzirmemesi önerilir.

Üreme yeteneği / Fertilite
İnsanlarda TRUVADA’nın etkisine ilişkin veriler bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları emtrisitabin veya tenofovir disoproksilin fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, kişiler, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil tedavisi sırasında baş dönmesi gözlendiğinin bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934, bkz. Bölüm 5.1). muhtemelen emtrisitabin ve/veya tenofovir disoproksil ile ilgili olduğu düşünülen en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar bulantı (% 12) ve ishal (% 7) olmuştur. Bu çalışmada emtrisitabin ve tenofovir disoproksilin güvenlilik profili, bu ajanların her birinin diğer antiretroviral ajanlarla birlikte uygulandığı önceki deneyimlerle tutarlılık göstermiştir.

27

Tablolanmış güvenlilik profili özeti

HIV-1 ile enfekte hastalarda klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanarak, TRUVADA’nın bileşenleriyle, en azından muhtemelen, ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar, aşağıda Tablo 3’de vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyete göre sunulmaktadır. Sıklıklar, çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100, < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1000, < 1/100), seyrek (≥ 1/10,000, < 1/1000).

Tablo 3: Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyimlere dayanılarak Truvada’nın ayrı bileşenleriyle ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Sıklık

Emtrisitabin

Tenofovir disoproksil

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:

Yaygın

nötropeni

Yaygın olmayan

anemi2

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın

alerjik reaksiyon (hırıltılı

solunum, şişme (yüzde ve

boğazda) veya baş dönmesi gibi)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Çok yaygın

hipofosfatemi1

Yaygın

Yaygın olmayan

hipokalemi1

Seyrek

laktik asidoz

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın

uykusuzluk, anormal rüyalar

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın

baş ağrısı

sersemlik hali

Yaygın

sersemlik hali

baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın

ishal, bulantı

ishal, kusma, bulantı

Yaygın

pankreatik amilaz artışı dahil amilaz düzeylerinde artış, serum lipazda artış, kusma, karın ağrısı, dispepsi

karın ağrısı, karında şişkinlik

Yaygın olmayan

pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar:

Yaygın

serum aspartat aminotransferaz (AST) düzeyinde ve/veya serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyinde artış, hiperbilirubinemi

transaminazlarda artış

Seyrek

hepatosteatoz, hepatit

Deri bozuklukları ve derialtı doku hastalıkları:

Çok yaygın

döküntü

Yaygın

vezikülobüllöz döküntü, püstüler

döküntü, makülopapüler

döküntü, döküntü, pruritus,

28

ürtiker, cilt renginde bozulma (pigmentasyon artışı)2

Yaygın olmayan

anjiyoödem3

Seyrek

anjiyoödem

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları:

Çok yaygın

kreatin kinazda artış

Yaygın

kemik
azalması

mineral

yoğunluğu

Yaygın olmayan

rabdomiyoliz1, kas zayıflığı1

Seyrek

osteomalazi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve nadir olarak kırıklara katkıda bulunur)1,3miyopati1

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan

kreatininde artış, proteinüri,

Fanconi sendromu dahil

proksimal renal tübülopati

Seyrek

böbrek yetmezliği (akut ve

kronik), akut tübüler nekroz,

nefrit (akut interstisyel nefrit

dahil)3, nefrojenik diabetes

insipidus

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi hastalıkları:

Çok yaygın

asteni

Yaygın

ağrı, asteni

1 Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığın yokluğunda, tenofovir disoproksil tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabul edilmez.

2 Pediyatrik hastalara emtrisitabin uygulandığında anemi yaygın olarak ve cilt renginde bozulma (pigmentasyon artışı) çok yaygın olarak gözlenmiştir.

3 Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetim sürecinde tanımlanmıştır ancak emtrisitabin için yetişkinlerdeki randomize, kontrollü klinik çalışmalarda veya pediyatrik HIV klinik çalışmalarında veya tenofovir disoproksile ilişkin randomize kontrollü klinik çalışmalarda veya tenofovir disoproksil genişletilmiş erişim programında gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, randomize kontrollü klinik çalışmalarda emtrisitabine maruz kalan (n = 1563) veya randomize kontrollü klinik çalışmalarda ve genişletilmiş erişim programında tenofovir disoproksile maruz kalan toplam hasta sayısına (n = 7319) dayalı bir istatistiksel hesaplamadan tahmin edilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklamaları:

Böbrek yetmezliği: TRUVADA böbrek hasarına neden olabileceğinden dolayı böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4). Tenofovir disoproksil kesildikten sonra proksimal renal tübülopati genellikle düzelmiş veya iyiye gitmiştir. Ancak, bazı HIV-1 ile enfekte hastalarda kreatin klerensindeki düşüşler tenofovir disoproksil kesilmesine rağmen tam olarak düzelmemiştir. Böbrek yetmezliği riski altındaki hastalarda (başlangıç renal risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı olan hastalar veya eş zamanlı nefrotoksik ilaçlar alan hastalar gibi) tenofovir disoproksil kesilmesine rağmen böbrek fonksiyonlarının tam olarak düzelmeme riski yüksektir (bkz. Bölüm 4.4).

Laktik asidoz: Tenofovir disoproksilin tek başına veya diğer antiviraller ile kombinasyon halinde kullanılması sonucunda, laktik asidoz vakaları rapor edilmiştir. Dekompoze karaciğer hastalığı olan hastalar veya laktik asidozisi uyardığı bilenen eşlikçi ilaçlar alan hastaların, tenofovir disoproksil tedavisi boyunca ölümcül sonuçları da içeren ciddi laktik asidoz deneyimlediği görülmüştür.

29

Metabolik parametreler: Ağırlık,kan lipit ve glukoz düzeyleri antiretroviral tedavi sırasında yükselebilir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün Reaktivasyon Sendromu: KART başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı ve otoimmun hepatit gibi) bildirilmiştir; bununla birlikte, bildirilen başlangıçzamanı daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir(bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz: Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya KART’a uzun süreli maruziyeti olan hastalarda bildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

TRUVADA’nın bu popülasyonda kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Diğer özel popülasyonlar

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan kişiler: Tenofovir disoproksil renal toksisiteye neden olabileceğinden, TRUVADA ile tedavi edilen ve böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan kişilerde renal fonksiyonun yakından izlenmesi önerilir. (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).

HIV/HBV veya HCV ko-enfekte hastalar: HIV ile GS-01-934 çalışmasındaki HBV (n=13) veya HCV ile (n=26) ko-enfekte sınırlı sayıda hastada emtrisitabin ve tenofovir disoproksilin advers reaksiyon profili, ko-enfeksiyon olmaksızın HIV ile enfekte hastalarda gözlenen profille benzerdir. Ancak, bu hasta popülasyonunda beklenildiği gibi, AST ve ALT’de yükselmeler genel HIV ile enfekte popülasyona kıyasla daha yaygın görülmüştür.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitte kötüleşmeler: HBV ile koenfekte olan hastalarda, tedavinin kesilmesinden sonra hepatitle ilgili klinik kanıtlar ve laboratuvar kanıtları ortaya çıkmıştır (bkz. bBölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:
İlacın ruhsatlandırılmasından sonra şüpheli advers reaksiyonların raporlanması önemlidir. Bu uygulama ilacın fayda/risk dengesinin sürekli izlenmesine olanak tanır. Sağlık uzmanlarından her türlü şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) üzerinden raporlamaları istenmektedir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, kişi toksisite belirtileri açısından izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

30

Emtrisitabin dozunun en fazla % 30’u ve tenofovir dozunun yaklaşık % 10’u hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Tenofovir veya emtrisitabinin periton diyaliziyle atılıp atılmayacağı bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik özellikler.

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral; HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar
ATC kodu: J05AR03.

Etki mekanizması

Emtrisitabin, sitidinin bir nükleozid analoğudur. Tenofovir disoproksil in vivo olarak adenozin monofosfatın bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan tenofovire dönüştürülür. Hem emtrisitabin hem de tenofovir, insan immün yetmezlik virüsü (HIV-1 ve HIV-2) ve HBV virüsüne karşı spesifik aktiviteye sahiptir.

Emtrisitabin ve Tenofovir, sırasıyla emtrisitabin trifosfat ve tenofovir difosfat oluşturmak üzere hücre enzimleri tarafından fosforile edilir. İn vitro çalışmalarhem emtrisitabin ve tenofovir hücrelerde birleştirildiğinde tamamen fosforile olabildiğini göstermiştir. Emtrisitabin trifosfat ve tenofovir difosfat, kompetitif olarak HIV-1 revers transkriptazı inhibe ederek DNA zincirinin sonlanmasına neden olurlar.

Hem emtrisitabin trifosfat hem de tenofovir difosfat,, memeli DNA polimerazlarının zayıf inhibitörleridir ve mitokondrilere in vitro ve in vivo toksisitesi üzerine hiçbir kanıt yoktur.

İn vitro antiviral aktivite: İn vitro olarak tenofovir ve emtrisitabinin kombinasyonu ile sinerjistik antiviral aktivite gözlenmiştir. Proteaz inhibitörleri ile ve HIV revers transkriptazın nükleozid ve non-nükleozid analog inhibitörleri ile kombinasyon çalışmalarında sinerjistik etkilerin arttığı gözlenmiştir.

Direnç

In vitro:Emtrisitabin ile M184V/I mutasyonunun veya tenofovir ile K65R mutasyonunun gelişmesi nedeniyle HIV-1 ile enfekte bazı hastalarda in vitro olarak direnç görülmüştür. M184V/I mutasyonuna sahip emtrisitabin-dirençli virüsler lamivudine karşı çapraz dirençlidir ancak didanozin, stavudin, tenofovir, ve zidovudine duyarlılıklarını kaybetmemişlerdir. K65R mutasyonu abakavir veya didanozin ile de seçilebilir ve bu ajanlara ek olarak lamivudin, emtrisitabin ve tenofovire duyarlılıkta azalmayla sonuçlanabilir. Tenofovir disoproksil, K65R mutasyonuna sahip HIV-1 hastalarında kullanılmamalıdır. Ayrıca, tenofovir tarafından HIV 1 revers transkriptazında bir K70E substitüsyonu seçilmiştir ve abakavir, emtrisitabin, lamivudin ve tenofovire düşük alt düzey duyarlılıkla sonuçlanır. M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunu içeren, timidin analoğuyla ilişkili üç veya daha fazla mutasyonları (TAM’ler) bulunan HIV-1 ekspresyonu, tenofovir disoproksile azalan duyarlılık göstermiştir.

İn vivo: Daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalarda açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934), genotipleme 48, 96 veya 144 haftada veya çalışma ilacının erken

31

kesilmesi sırasında, doğrulanmış HIV RNA > 400 kopya/ml’ye sahip tüm hastalardan alınan plazma HIV-1 izolatları üzerinde gerçekleştirilmiştir. 144. hafta itibariyle:

•

•

•

M184V/I mutasyonu, emtrisitabin/tenofovir disoproksil/efavirenz grubundaki hastalardan analiz edilen izolatların 2/19’sinde (% 10,5) ve lamivudin/zidovudin/efavirenz grubundan analiz edilen izolatların 10/29’unda (% 34,5) gelişmiştir (p değeri < 0,05, tüm hastalar arasında emtrisitabin+tenofovir disoproksil grubunu lamivudin/zidovudin grubuyla karşılaştıran Fisher kesin olasılık testi).

Analiz edilen virüslerin hiçbirinde K65R veya K70E mutasyonu yoktur.

Efavirenze karşı genotipik direnç, baskın olarak K103N mutasyonu, emtrisitabin/tenofovir disoproksil /efavirenz grubundaki hastalardan 13/19’ünde (% 68) ve karşılaştırmalı grupta hastaların 21/29’inde (% 72) gelişmiştir.

Klinik veriler

Açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934) daha önce antiretroviral tedavi almamış, HIV-1 ile enfekte olmuş hastalar günde bir kez emtrisitabin, tenofovir disoproksil ve efavirenz (n=255) rejimi veya günde iki kez uygulanan lamivudin ve zidovudinin sabit bir kombinasyonu ile günde bir kez efavirenz (n=254) almıştır. Emtrisitabin ve tenofovir disoproksil grubundaki hastalara 96. haftadan 144. haftaya kadar TRUVADA ve efavirenz verilmiştir. Başlangıçta, randomize gruplar benzer ortanca plazma HIV-1 RNA (5,02 ve 5,00 log10 kopya/mL) ve CD4 sayımlarına sahiptir (233 ve 241 hücre/mm3). Bu çalışmanın birincil etkinlik sonlanım noktası, 48 hafta sonunda 400 kopya/mL’den az, doğrulanmış HIV-1 RNA konsantrasyonlarının elde edilmesi ve korunmasıdır. 144 hafta sonunda ikincil etkinlik analizleri 400 veya 50 kopya/mL’den az HIV-1 RNA konsantrasyonları olan hastaların yüzdesini ve CD4 hücre sayımında başlangıca göre değişimi içermiştir.

48. hafta birincil sonlanım noktası verileri, Tablo 4’de gösterildiği gibi, efavirenzle sabit lamivudin ve zidovudin kombinasyonuna kıyasla, emtrisitabin, tenofovir disoproksil ve efavirenzin kombinasyon tedavisinin daha üstün antiviral etkililik sağladığını göstermiştir. 144. hafta ikincil sonlanım noktası verileri de Tablo 4’de sunulmaktadır.

Tablo 4: Emtrisitabin, tenofovir disoproksil ve efavirenzin HIV-1 enfeksiyonlu, daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalara uygulandığı GS-01-934 çalışmasından alınan 48 ve 144 haftalık etkililik verileri

GS-01-934
48 hafta boyunca tedavi

GS-01-934
144 hafta boyunca tedavi

Emtrisitabin+
tenofovir
disoproksil+efavirenz

Lamivudin+
zidovudin+efavirenz

Emtrisitabin+
tenofovir
disoproksil+efavirenz*

Lamivudin+
zidovudin+efavirenz

HIV-1 RNA
< 400 kopya/mL (TLOVR)

% 84 (206/244)

% 73 (177/243)

% 71 (161/227)

% 58 (133/229)

p değeri

0,002**

0,004**

32

% fark (% 95 GA)

% 11 (% 4 ila % 19)

% 13 (% 4 ila % 22)

HIV-1 RNA
< 50 kopya/mL (TLOVR)

% 80 (194/244)

% 70 (171/243)

% 64 (146/227)

% 56 (130/231)

p değeri

0,021**

0,082**

% fark (% 95 GA)

% 9 (% 2 ila % 17)

% 8 (% 1 ila % 17)

CD4 hücre sayımında
başlangıca göre ortalama
değişim

+190

+158

+312

+271

p değeri

0,002a

0,089a

Fark (% 95 CI)

32 (9 ila 55)

41 (4 ila 79)

* Emtrisitabin, tenofovir disoproksil ve efavirenz alan hastalara 96. haftadan 144. haftaya kadar TRUVADA artı efavirenz verilmiştir.

** Cochran-Mantel-Haenszel Testine dayanan p-değeri başlangıç CD4 hücre sayımına göre gruplandırılmıştır.

TLOVR=Virolojik Cevabın Kaybına Kadar Geçen Süre
a: Van Elteren Testi

Bir randomize klinik çalışmada (M02-418), daha önce antiretroviral tedavi almamış 190 yetişkin günde bir veya iki kez lopinavir/ritonavir ile kombinasyon halinde verilen günde bir kez emtrisitabin ve tenofovir disoproksil ile tedavi edilmiştir. 48. haftada, hastaların % 70’i ve % 64’ü, sırasıyla günde bir kez ve iki kez lopinavir/ritonavir rejimleriyle 50 kopya/mL’den az HIV-1 RNA göstermiştir. CD4 hücre sayımında başlangıca göre ortalama değişiklikler, sırasıyla +185 hücre/mm3 ve +196 hücre/mm3 olmuştur.

HIV ve HBV ile ko-enfekte olan hastalardaki sınırlı klinik deneyim, emtrisitabin veya tenofovir disoproksil ile kombine antiretroviral tedavisinin, HIV enfeksiyonunu kontrol ettiğini ve HBV DNA’da (sırasıyla 3 log10 azalma ya da 4’den 5’e log10 azalma) bir azalmaya neden olduğunu göstermektedir (bkz. Bölüm 4.4).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Absorpsiyon:

Bir TRUVADA film kaplı tabletin, bir emtrisitabin 200 mg sert kapsül ve bir tenofovir disoproksil 245 mg film kaplı tablet ile biyoeşdeğerliği sağlıklı gönüllülere aç karnına tek doz uygulamanın ardından belirlenmiştir. Sağlıklı gönüllülere oral TRUVADA uygulamasının ardından, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil hızla emilir ve tenofovir disoproksil, tenofovire dönüştürülür. Serumda maksimum emtrisitabin ve tenofovir konsantrasyonları, aç karnına doz verildikten sonra 0,5 ila 3 saat içinde gözlenir. TRUVADA yiyecek ile birlikte alındığında, aç

33

karnına uygulamaya kıyasla, yağ içeriği yüksek veya düşük yemekle uygulandığında, maksimum tenofovir konsantrasyonlarına erişim ve tenofovir EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla yaklaşık % 35 ve % 15’lik artış yaklaşık bir saatin dörtte üçü kadar bir gecikmeyle sonuçlanmıştır. Tenofovirin absorpsiyonunu optimize etmek için TRUVADA’nın yemekle birlikte alınması önerilir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamanın ardından, emtrisitabin ve tenofovirin kararlı durum dağılım hacmi sırasıyla yaklaşık 1,4 L/kg ve 0,800 mL/kg’dır. Emtrisitabin veya tenofovir disoproksilin oral uygulamasından sonra, tenofovir ve emtrisitabin vücutta yaygın olarak dağılır. Emtrisitabinin in vitro olarak insan plazma proteinlerine bağlanması % 4’ün altındadır ve 0,02 ila 200 µg/mL aralığındaki konsantrasyonda bağımsızdır. 0,01 ila 25 µg/mL tenofovir konsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma veya serum proteinine in vitro protein bağlanması sırasıyla % 0,7 ve % 7,2’den daha azdır.

Biyotransformasyon:

Emtrisitabin metabolizması sınırlıdır. Emtrisitabinin biyotransformasyonu, 3′-sülfoksit diastereomerler (dozun yaklaşık % 9’u) ve 2′-O-glukuronoit oluşturmak üzere glukuronik asitle konjugasyonunu (dozun yaklaşık % 4’ü) içerir. İn vitro çalışmalarda, tenofovir disoproksilin ve tenofovirin CYP450 enzimlerinin substratları olmadığı belirlenmiştir. Emtrisitabin ve tenofovir, ilaç biyotransformasyonunda yer alan ana insan CYP450 izoformlarının herhangi birisinin aracılık ettiği in vitro ilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir. Ayrıca, emtrisitabin glukuronidasyondan sorumlu enzim olan üridin-5′-difosfoglukuronil transferazı inhibe etmemiştir.

Eliminasyon:

Emtrisitabin primer olarak böbreklerden, tüm dozun geri alımı olacak şekilde idrardan (yaklaşık % 86) ve gaytayla (yaklaşık % 14) atılır. Emtrisitabin dozunun yüzde on üçü, idrarda üç metabolit olarak bulunur. Emtrisitabinin sistemik klerensi, ortalama 307 ml/dk’dır. Oral uygulamadan sonra, emtrisitabinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 10 saattir.

Tenofovir primer olarak böbreklerden hem filtrasyon ve aktif tübüler taşınma sistemi ile atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık % 70-80’i değişmemiş haldedir. Tenofovirin görünen klerensi ortalama yaklaşık 307 ml/dk’dır. Renal klerensin ise yaklaşık 210 ml/dk olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da aktif tübüler sekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oral uygulamadan sonra, tenofovirin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar

Yaşlılarda (65 yaşın üstündeki) emtrisitabin ve tenofovirin farmakokinetik çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

34

Cinsiyet

Emtrisitabin ve tenofovirin farmakokinetiği erkek ve kadın hastalarda benzerdir.

Etnik yapı:

Emtrisitabinin, klinik olarak önemli ırka bağlı herhangi bir farmakokinetik farklılığı belirlenmemiştir. Farklı etnik gruplarda tenofovirin (tenofovir disoproksil olarak alınan) farmakokinetiği özel olarak incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlarda (18 yaş altı) TRUVADA ile farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. TRUVADA’nın bu popülasyonda kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2). Tenofovirin kararlı durum farmakokinetiği vücut ağırlığı ≥ 35 kg olan HIV 1 ile enfekte 8 adolesan hastada (yaşları 12 ila < 18) ve yaşları 2 ila < 12 olan HIV 1 ile enfekte 23 çocukta değerlendirilmiştir. Oral günlük tenofovir disoproksil 245 mg veya maksimum 245 mg doza kadar 6,5 mg/kg vücut ağırlığı tenofovir disoproksil dozları alan bu pediyatrik hastalarda elde edilen tenofovir maruziyeti, günde bir kez tenofovir disoproksil 245 mg dozu alan yetişkinlerde elde edilen maruziyetlere benzerdir. 2 yaşın altındaki çocuklarda tenofovir disoproksil ile farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.Genel olarak, emtrisitabinin bebekler, çocuklar ve adolesanlardaki (4 aylıktan 18 yaşına kadar) farmakokinetiği yetişkinlerde görülenlerle benzerdir.

Emtrisitabin ve tenofovirin (tenofovir disoproksil olarak alınan) farmakokinetiğinin HIV-1 ile enfekte olmuş ve enfekte olmamış adölesanlarda, emtrisitabin ve tenofovire benzer maruziyeti olan HIV-1 ile enfekte adölesanlar ve yetişkinlere ve emtrisitabin ve tenofovire benzer maruziyeti olan HIV-1 ile enfekte ve enfekte olmayan yetişkinlere dayanarak, benzer olması beklenmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ayrı preparatların birlikte uygulanmasının veya TRUVADA olarak uygulamanın ardından emtrisitabin ve tenofovir için sınırlı farmakokinetik veri mevcuttur. Farmakokinetik parametreler temel olarak, başlangıçtaki kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan (CrCl> 80 mL/dk olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl=50-79 mL/dk olduğunda hafif böbrek fonksiyon bozukluğu; CrCl=30-49 mL/dk olduğunda orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu ve CrCl=10-29 mL/dk olduğunda ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olarak değerlendirilmiştir) çeşitli derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan non-HIV enfekte hastaya 200 mg emtrisitabinin veya 245 mg tenofovir disoproksilin tek doz uygulanmasından sonra belirlenmiştir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ortalama (% CV) emtrisitabin ilaç maruziyeti 12 (% 25) µg •sa/mL’den ve hafif, orta ve şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sırasıyla 20 (% 6) µg •sa/mL, 25 (% 23) µg •sa/mL ve 34 (% 6) µg •sa/mL’ye yükselmiştir. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ortalama (% CV) tenofovir ilaç maruziyeti 2,185 (% 12) ng•sa/mL’den ve hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan gönüllülerde sırasıyla 3,064 (% 30) ng•sa/mL, 6,009 (% 42) ng•sa/mL ve 15,985 (% 45) ng•sa/mL’ye yükselmiştir.

Orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda TRUVADA için artan doz aralığının, normal böbrek fonksiyonu olan HIV-1 ile enfekte hastalar ile kıyaslandığında, daha yüksek pik

35

plazma konsantrasyonlarına ve daha düşük Cmin seviyelerine yol açması beklenmektedir. Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı (ESRD) olan gönüllülerde, diyaliz arasında ilaç maruziyetleri emtrisitabinin 72 saatten sonra 53 (% 19) µg.sa/mL’ye ve tenofovirin 48 saatten sonra 42,857 (% 29) ng.sa/mL’ye yükselmesine neden olmuştur.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan HIV ile enfekte hastalarda emtrisitabinle kombinasyon halinde tenofovir disoproksilin güvenliliği, antiviral aktivitesini ve farmakokinetiğini değerlendirmek için küçük bir klinik çalışma yapılmıştır. Başlangıçtaki kreatinin klerensi 50 ila 60 mL/dk olan ve günde bir kez doz alan hastalardan oluşan bir alt grubun tenofovir maruziyetinde 2-4 kat artış ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme görülmüştür.

Emtrisitabin ve tenofovirin (tenofovir disoproksil olarak alınan) farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır. Doz ayarlaması için veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

gönüllülerde

Emtrisitabinin farmakokinetiği, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan non-HBV enfekte gönüllülerde incelenmemiştir. Genel olarak, HBV ile enfekte gönüllülerde emtrisitabinin farmakokinetiği, sağlıklı hastalardaki ve HIV’le enfekte hastalardakilerle benzerdir.

Tenofovir disoproksil 245 mg tek dozu Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan karaciğer fonksiyon bozukluğunun değişen derecelerindeki non-HIV enfekte gönüllülere uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığını ortaya koymaktadır. Normal hastalarda tenofovirin ortalama (CV %’si) Cmaks ve EAA 0-∞ değerleri sırasıyla 223 (% 34,8) ng/mL ve 2,050 (% 50,8) ng.saat/mL’dir; bu değerler, orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda 289 (% 46) ng/mL ve 2,310 (% 43,5) ng.saat/mL ve şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda 305 (% 24,8) ng/mL ve 2,740 (% 44) ng.saat/mL’dir.

5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri

Emtrisitabin: Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, üreme ve gelişim toksisitesi üzerine geleneksel çalışmalara dayalı klinik dışı emtrisitabin verileri insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Tenofovir disoproksil: Tenofovir disoproksil üzerine klinik dışı güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Klinik maruziyet düzeylerine eşit veya daha yüksek ve klinik kullanımla ilgili olabilecek maruziyet düzeylerinde sıçanlar, köpekler ve maymunlarda yapılan tekrarlı doz çalışmalarında böbrek ve kemik toksisitesi ve serum fosfat konsantrasyonunda bir azalma görülmüştür. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi (maymunlarda) ve kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalma (sıçanlar ve köpekler) ile koyulmuştur. Genç yetişkin sıçanlar ve köpeklerde kemik toksisitesi pediyatrik veya yetişkin hastalardaki maruziyetin ≥ 5 katı maruziyetlerde meydana gelmiştir; kemik toksisitesi juvenil enfekte maymunlarda subkütan dozlamanın ardından çok yüksek maruziyetlerde (hastalardaki maruziyetin ≥ 40 katı) meydana gelmiştir. Sıçan ve maymun çalışmalarındaki bulgular, KMY’de

36

potansiyel sekonder azalma ile birlikte fosfatın bağırsak absorpsiyonunda maddeyle ilişkili bir azalma olduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmaları in vitro fare lenfoma miktar tayininde pozitif sonuçlar, Ames testinde kullanılan suşlardan birinde belirsiz sonuçlar ve primer sıçan hepatositlerinde UDS testinde zayıf pozitif sonuçlar ortaya koymuştur. Ancak, in vivo fare kemik iliği mikronükleus miktar tayininde negatif bulunmuştur.

Sıçanlar ve farelerde oral karsinojenisite çalışmalarında sadece farelerde uygulanan aşırı yüksek dozda düşük insidansta duodenum tümörleri bulunmuştur. Bu tümörlerin insanlarla ilgili olması olası değildir.

Sıçanlar ve tavşanlarda üreme toksisitesi çalışmaları çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetal parametrelerde hiçbir etki ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, peri ve postnatal toksisite çalışmalarında maternal toksik dozlarda tenofovir disoproksil yavruların viabilite indeksini ve vücut ağırlığını azaltmıştır.

Emtrisitabin ile tenofovir disoproksilin kombinasyonu: Bu iki bileşenin kombinasyonuyla yapılan bir aylık genotoksisite ve tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, bileşenlerle ayrı ayrı yapılan çalışmalara kıyasla toksikolojik etkilerde kötüleşme bulunmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Kroskarmelloz sodyum (E468)
Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilen laktoz) Magnezyum stearat (E572)
Mikrokristalin selüloz (E460)
Prejelatinize nişasta (glutensiz)

Kaplama maddesi:
Gliserol triasetat (E1518)
Hipromelloz (E464)
İndigo karmin alüminyum lake (E132)
Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilen laktoz) Titanyum dioksit (E171)

6.2 Geçimsizlikler

Yok.

6.3 Raf ömrü

48 ay.

37

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklanmalıdır. Şişe sıkıca kapalı olarak saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocukların açamayacağı bir kapağı ve silika jel nem çekicisi bulunan ve 30 film kaplı tablet içeren yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine’ uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Gilead Sciences İlaç Tic. Ltd. Şti.

İçerenköy Mah. Umut Sk. Quick Tower Sitesi No: 10-12 İç Kapı No: 21 Ataşehir/İstanbul
Tel: 0216 559 03 00
Faks: 0216 504 87 39

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.06.2007
Ruhsat yenileme tarihi: 29.04.2013

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

38